PL167994B1 - Sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL167994B1
PL167994B1 PL91291618A PL29161891A PL167994B1 PL 167994 B1 PL167994 B1 PL 167994B1 PL 91291618 A PL91291618 A PL 91291618A PL 29161891 A PL29161891 A PL 29161891A PL 167994 B1 PL167994 B1 PL 167994B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compound
optionally substituted
Prior art date
Application number
PL91291618A
Other languages
English (en)
Other versions
PL291618A1 (en
Inventor
Xavier Emonds-Alt
Pierre Goulaouic
Vincenzo Proietto
Broeck Didier Van
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26228221&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL167994(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9011039A external-priority patent/FR2666335B1/fr
Priority claimed from FR9107824A external-priority patent/FR2678267B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PL291618A1 publication Critical patent/PL291618A1/xx
Publication of PL167994B1 publication Critical patent/PL167994B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe o wzorze Cy-N, w którym Cy oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub wieksza liczba jednakowych lub róznych podstawników stanowiacych atom wodoru lub chlorowca albo grupe hydroksylowa, C1 -C 4 alkoksy- lowa, C1 -C4 -alkilowa lub trójfluorometylowa albo Cy oznacza grupe C3-C7-cykloalkilowa, pirymidynylowa lub pirydylowa, wzglednie Y oznacza grupe o wzorze Ar-(CH2)x-C(-X), w którym Ar oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub wieksza liczba jed- nakowych lub róznych podstawników stanowiacych atom wodoru lub chlorowca albo grupe hydroksylowa, C 1 -C4 -alkoksylowa, . . . . zwiazków z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny tym, ze a) wolna amine o ogólnym wzorze 2, w którym m, Ar' i R maja wyzej podane znaczenie, a E oznacza grupe O-zabezpieczona, taka jak grupa tetra- hydropiranyl-2-oksylowa, lub grupa o wzorze 3, w któ- rym Y ma wyzej podane znaczenie, przy czym gdy Y oznacza grupe o wzorze Ar-(CH 2 )x -C(-X), w którym X oznacza grupe hydroksylowa, to grupa ta jest zabez- pieczona, lub amine o ogólnym wzorze 2'", w którym m, A r' i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w optycznie czystej postaci, poddaje sie reakcji z funkcyjna pochodna kwasu o ogólnym wzorze 4, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, b) z powstalego zwiazku o ogól- nym wzorze 5, gdy E oznacza grupe tetrahydropiranyl-2- oksylowa, usuwa sie grupe tetrahydropiranylowa dziala- jac kwasem, przy czym ewentualnie grupe . . . . Wzór 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin podstawionych różnymi funkcyjnymi ugrupowaniami estrów, amin lub amidów. Związki te są użyteczne jako środki lecznicze, zwłaszcza w leczeniu stanów patologicznych związanych z układem neurokinin.
167 994
Opisano ligandy endogeniczne receptorów neurokinin, takie jak substancja P(SP), neurokininaA(NKA) (S. J. Baileyiinni, 1983, SubstanceP, wyd. P. Skrabanck, 16- 17Book Press, Dublin) i neurokinina B (NKB) (S. P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797 - 808).
Receptory neurokinin poznano na licznych preparatach i obecnie dzieli się je na trzy typy: NKi, NK2 i NK 3. Podczas gdy większość dotychczas badanych preparatów wykazuje kilka typów receptorów, tak jak jelito kręte świnki morskiej (NK 1, NK 2 i NK3), niektóre z nich zawierają tylko jeden, tak jak tętnica szyjna psa (NK 1), tętnica płucna królika, pozbawiona śródbłonka (NK 2), żyła wrotna szczura (NK 3) (D. Regoli i inni, Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9,290 - 295 i Pharmacology, 1989,38,1-15). “
Dokładniejszą charakterystykę różnych receptorów umożliwiła niedawna synteza selektywnych agonistów. I tak [Sar9, Met-(O2)”]SP, [Nle1°]NKA4-10 oraz [MePhe7]-NKB wykazują względną selektywność wobec receptorów NK 1, NK 2 i NK3 (D. Regoli, 1988 i 1989, publikacje cytowane wyżej).
Receptor NK2 i neurokinina A mają związek np. z zapaleniem dróg oddechowych pochodzenia nerwowego (P. J. Barnes, Arch. Int. Pharmacodyn, 1990, 303, 67-82 i G. F. Joos i inni, Arch. Int. Pharmacodyn, 1990, 303, 132- 146).
Dotychczas opisano jedynie peptydowych antagonistów receptorów NK2. W swojej publikacji C. A. Maggi i inni, Br. J. Pharmacol., 1990, 100, 588-592, opisali peptydy będące selektywnymi antagonistami receptorów NK2.
W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0 347 802 opisano pochodne peptydowe będące antagonistami neurokininy A, użyteczne jako środki immunosupresyjne, w leczeniu zapalenia stawów, astmy, bolesnego zapalenia, nadmiernej pobudliwości żołądkowo-jelitowej, choroby Huntingtona, psychoz, nadciśnienia, migren pokrzywkowych itd.
W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0336 230 opisano również pochodne peptydowe będące antagonistami substancji P i neurokininy A, użyteczne w leczeniu i zapobieganiu astmie.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że pewne różnie podstawione aryloalkiloaminy mają interesujące właściwości farmakologiczne jako antagoniści receptorów neurokininy A i są szczególnie użyteczne w leczeniu patologii zależnych od neurokininy A.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe aryloalkiloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze Cy-N, w którym Cy oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom wodoru lub chlorowca albo grupę hydroksylową, C1-C 4-alkoksylową, C1-C 4-alkilową lub trójfluorometylową albo Cy oznacza grupę C3-C7-cykloalkilową, pirymidynylową lub pirydylową, względnie Y oznacza grupę o wzorze Ar-(CH2)x-C(-X), w którym Ar oznacza grupę fenylową ewentualnia podstawioną jednym lub większą lliczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom wodoru lub chlorowca albo grupę hydroksylową, C1-C 4-alkoksylową, Ci-C4 alkilową lub trójfluorometylową albo Ar oznacza grupę pirydylową lub tienylową, x oznacza zero lub 1, a X oznacza grupę hydoksylową, C1-C 4-alkoksylową, hydroksy-C1-C 4-alkilową, Ci -C4acyloksylową, fenyloacyloksylową, karboksylową, karbo-C1-C 4-alkoksylową, cyjanową, aminoC1-C 3-alkilenową, grupę o wzorze -N-(X1)2, w którym podstawniki Χ1 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C 4-alkil, grupę o wzorze -NH-C( —O)-Alk, w którym Alk oznacza C1-C6-alkil, grupę o wzorze -Alk1 -NH-C( — O)Alk-ι, w którym Alk-ι oznacza C-ι -C--alkil, grupę Ci -C--acylową , grupę o wzorze -S-X 2, w którym Χ2 oznacza atom wodoru lub C1-C 4-alkil, względnie X tworzy wiązanie podwójne z atomem węgla, z którym jest związany i z sąsiednim atomem węgla w pierścieniu heterocyklicznym, m oznacza 2 lub 3, Ar' oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym łub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom wodoru lub chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru, albo grupę trójfluorometylową, Ci-C4alkoksylową lub C1-C 4-alkilową, albo Ar'oznacza grupę tienylową, benzotienclową, naftylową lub grupę indolilową ewentualnie N-podstawioną C1-C 3-alkilem, R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6-alkilową, a Z oznacza atom wodoru albo grupę M lub OM, przy czym M oznacza grupę C1-C6-alkilową, grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom chlorowca, C1-C4-alkil lub Ci -C4zlkoksyl, grupę naftylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupę fenyloC1-C 3alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu aromatycznym atomem chlorowca, trójfluoro167 994 7 metylem, Ci-C4-alkilem, lub Ci-C4-alkoksylem, albo grupę tienylową, furylową, pirolilową lub tiadiazolilową a także sole tych związków z kwasami mineralnymi lub organicznymi.
W niniejszym opisie grupy alkilowe lub grupy alkoksylowe oznaczają grupy proste lub rozgałęzione.
Sole związków o wzorze 1 są to sole z kwasami mineralnymi lub organicznymi, umożliwiającymi wydzielenie lub dogodną krystalizację związków o wzorze 1, takim jak kwas pikrynowy lub szczawiowy albo kwas optycznie czynny, np. kwas migdałowy lub kamforosulfonowy oraz kwasami tworzącymi sole farmakologicznie dopuszczalne, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, dwuwodorofosforan, metanisulfonian, metylosiarczan, maleinian, fumaran, 2-naftalenosulfonian, glikolan, glukonian, cytrynian, izetionan.
Gdy Zoznacza grupę fenylową, może ona być korzystnie jedno- lub dwu- podstawiona, szczególnie w pozycji 2,4, ale również np. w pozycji 2,3; 4,5; 3,4; 3,5; może także być trójpodstawiona, szczególnie w pozycji 2,4,6, ale również np. w pozycji 2,3,4; 2,3,5 lub 2,4,5; 3,4,5; czteropodstawiona, np. w pozycji 2,3,4,5; lub pięciokrotnie podstawiona. Podstawnikami grupy fenylowej mogą być F, Cl, Br, J, C1-C 4-alkil, korzystnie metyl lub etyl, jak również np. n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, II-rz.-butyl lub III-rz.-butyl, C1-C4-alkoksyl, korzystnie metoksyl lub etoksyl, jak również n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, II-rz.-butoksyl lub III-rz.butoksyl.
Podstawnik Z może również oznaczać grupę naftylową, taką jak grupa 2- lub 2-naftylowa, ewentualnie zawierająca jeden lub kilka podstawników, takich jak atom chlorowca.
Podstawnik Z może również oznaczać grupę tienylową, furylową, pirolilową lub tiadiazolilową.
Grupa Z korzystnie oznacza grupę fenylową, ewentualnie dwupodstawioną atomem chlorowca, takim jak atom chloru, lub grupę tienylową, a grupa R korzystnie oznacza grupę metylową.
Korzystną grupę związków tworzą związki o wzorze 1, w którym Ar', R, Z i m mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza grupę o wzorze Ar-(CH2)x-C(-X), w którym Ar i x mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę hydroksylową, acetoksylową lub grupę o wzorze -NHC( = O)-Alk, w którym Alk oznacza C1-C6-alkil oraz ich sole z kwasami mineralnymi lub organicznymi.
Grupa Ar korzystnie oznacza grupę 3,4-dwuchlorofenylową.
Związkiem szczególnie korzystnym jest N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydynylo)-2-(3,4-dwuchlorofenylo)butylo]benzamid w postaci racematu lub jednego z enancjomerów (+) lub (—) jak również jego soli z kwasami mineralnymi lub organicznymi.
Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 i ich soli polega według wynalazku na tym, że a) wolną aminę o ogólnym wzorze 2, w którym m, Ar' i R mają wyżej podane znaczenie, a E oznacza grupę O-zabezpieczoną, taką jak grupa tetrahydropiranyl-2-oksylowa, lub grupa o wzorze 3, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, przy czym gdy Y oznacza grupę o wzorze Ar-(CH2)x-C(-X), w którym X oznacza grupę hydroksylową, to grupa ta jest zabezpieczona, lub aminę o ogólnym wzorze 2', w którym m, Ar' i R mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w optycznie czystej postaci, poddaje się reakcji z funkcyjną pochodną kwasu o ogólnym wzorze 4, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, b) z powstałego związku o ogólnym wzorze 5, gdy E oznacza grupę tetrahydropiranyl-2-oksylową, usuwa się grupę tetrahydropiranylową działając kwasem, przy czym ewentualnie grupę zabezpieczającą odszczepia się bezpośrednio ze związku o wzorze 2 i powstały związek o wzorze -2' poddaje reakcji ze związkiem o wzorze 4, c) na powstałą Npodstawioną alkanoloaminę o ogólnym wzorze 6, w którym m, Ar', R i Z mają wyżej podane znaczenie, działa się chlorkiem metanosulfonowym, d) powstały metanosulfonian o ogólnym wzorze 7, w którym m, Ar', R i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą drugorzędową o ogólnym wzorze 8, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie odbezpiecza się grupę hydroksylową, stanowiącą podstawnik X i ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego sól.
Jako funkcyjną pochodną kwasu o wzorze 4 stosuje się sam kwas odpowiednio zaktywowany, np. cykloheksylokarbodwuimiden lub sześciofluorofosforanem benzotriazolilo-N-oksytrisdwumetyloaminofosfoniowym (BOP), albo też pochodną funkcyjną reagującą z aminami, np. bezwodnik, mieszany bezwodnik, chlorek kwasowy lub zaktywowany ester. Gdy Zoznacza grupę OM,
167 994 jako kwas stosuje się kwas węglowy, a jako pochodną funkcyjną stosuje się jednochlorek, mianowicie chloromrówczan o wzorze Cl-CO-OM.
Gdy jako związek wyjściowy stosuje się związek o wzorze 2, w którym E oznacza grupę o wzorze 3, sposób według wynalazku można zilustrować schematem 1 objaśnionym szczegółowo poniżej.
Związek o wzorze 9, to jest chlorek kwasowy, uważa się za reaktywną pochodną kwasu o wzorze 4. Można również stosować inną pochodną funkcyjną lub wolny kwas o wzorze 4, sprzęgając związek o wzorze 2' z BOP (sześciofluorofosforan benzotriazolilo-N-oksytrisdwumetyloaminofosfoniowy), potem dodając kwas o wzorze 4 w obecności zasady organicznej, takiej jak np. trójetyloamina, w rozpuszczalniku, takim jak dwuchlorometan lub dwumetyloformamid, w temperaturze pokojowej. Otrzymany związek o wzorze 1 wyodrębnia się znanymi metodami, takimi jak np. chromatografia lub rekrystalizacja.
Gdy jako związek wyjściowy stosuje się związek o wzorze 2, w którym E oznacza grupę tetrahydropiranyloksylową, sposób według wynalazku można zilustrować schematem 2, objaśnionym szczegółowo poniżej.
Reakcje związku o wzorze 2 z reagentem o wzorach 9 prowadzi się tak jak opisano powyżej dla schematu 1, przy czym chlorek kwasowy o wzorze 9 można zastąpić innym związkiem funkcyjnym lub wolnym kwasem zaktywowanym np. przez BOP.
Z powstałego związku pośredniego o wzorze 5' usuwa się grupę zabezpieczającą przez łagodną hydrolizę kwasową, przeprowadzając go w wolny hydroksy-związek o wzorze 6, z którego otrzymuje się metanosulfonian o wzorze - i w wyniku reakcji podstawienia związkiem o wzorze 8 otrzymuje się związek o wzorze 1.
Ze związku o wzorze 2 można bezpośrednio odszczepić grupę tetrahydropiranylową przez hydrolizę. Uzyskany tak hydroksy-związek o wzorze 2' można bezpośrednio poddać reakcji ze związkiem o wzorze 9 i otrzymać związek o wzorze 6. Po przeprowadzeniu go w metanosulfonian o wzorze - i poddaniu go reakcji podstawienia aminą drugorzędową otrzymuje się związek o wzorze 1. Tak otrzymane produkty o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci wolnych zasad lub soli znanymi metodami.
Gdy związek o wzorze 1 otrzymuje się w postaci wolnej zasady, to można go przeprowadzić w sól działając wybranym kwasem w rozpuszczalniku organicznym. Działając na wolną zasadę, rozpuszczoną np. w alkoholu, takim jak izopropanol, roztworem wybranego kwasu w tym samym rozpuszczalniku, otrzymuje się odpowiednią sól, którą wyodrębnia się znanymi metodami. Tak otrzymuje się np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, dwuwodorofosforan, metanosulfonian, metylosiarczan, szczawian, maleinian, furman, 2-naftalenosulfonian.
Po zakończeniu reakcji związki o wzorze 1 można wyodrębnić w postaci soli, np. chlorowodorku lub szczawianu. W tym wypadku, jeśli to jest konieczne, wolną zasadę można otrzymać przez zobojętnienie soli zasadą mineralną lub organiczną, taką jak wodorotlenek sodowy lub trójetyloamina, albo węglanem lub wodorowęglanem alkalicznym, takim jak węglan lub wodorowęglan sodowy łub potasowy.
Rozdział mieszanin racemicznych i ewentualnie mieszanin diastereoizomerów o wzorze 1 pozwala wyodrębnić enancjomery lub diastereoizomery objęte zakresem wynalazku.
Rozdziałowi można poddawać też związki o wzorze 2 i 2', gdyż następne reakcje (schemat 2) nie powodują racemizacji. Korzystnie rozdziela się związek o wzorze 2', w którym R ma wyżej podane znaczenie, a korzystnie oznacza atom wodoru. Rozdział prowadzi się znanymi metodami, tworząc sól z kwasem optycznie czynnym, np. kwasem D-( +)- lub D-(—)-winowym, ^^c diastereoizomerycznie sole i prowadząc hydrolizę. Związkiem szczególnie nadającym się do rozdziału jest związek o wzorze 2', w którym R oznacza atom wodoru, a Ar'oznacza 2,4- lub korzystnie 3,4-dwuchlorofenyl.
Związki wyjściowe o wzorze 2 otrzymuje się z nitryli o wzorze 10, w którym m, E i Ar' mają wyżej podane znaczenie, przez ich redukcję.
Dla otrzymania związków o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, nitryle o wzorze 10 poddaje się uwodornieniu w alkanolu, takim jak etanol, w obecności katalizatora, takiego jak nikiel Raneya i wolną aminę pierwszorzędową wyodrębnia się znanymi metodami.
167 994
Gdy należy otrzymać związki o wzorze 2, w którym Rma znaczenie inne niż atom wodoru, działa się na wolną aminę, otrzymaną przez uwodornienie nitrylu o wzorze i0, jak opisano powyżej, chloromrówczanem, np. chloromrówczanem o wzorze Cl-CO-OR, w którym R ma wyżej podane znaczenie, dla otrzymania karbaminianów o wzorze ii, które następnie redukuje się znanymi sposobami, takimi jak działanie środkiem redukującym, np. wodorkiem metalu, takim jak wodorek sodowoglinowy, lub wodorek glinowo-litowy albo wodorkiem boru, takim jak dwumetylosiarczek borowodoru. Redukcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak eter, toluen lub tetrahydrofuran, w temperaturze pokojowej do 60°C. Tak otrzymaną aminę o wzorze 2 wyodrębnia się zwykłymi metodami.
Można również działać związkiem o wzorze 5, w którym m, E, Ar' i Z mają wyżej podane znaczenie, na halogenek alkilu w obecności mocnej zasady, takiej jak np. wodorek metalu, np. wodorek sodowy, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak tetrahydrofuran, ogrzewany do wrzenia w warunkach powrotu skroplin dla otrzymania związków o wzorze 5, w którym R ma znaczenie inne niż atom wodoru.
Nitryle o wzorze i0 otrzymuje się z nitryli o wzorze Ar'-CH 2-CN przez alkilowanie związkiem o wzorze E-(CH2)m-G, w którym m i E mają wyżej podane znaczenie, a G oznacza atom chlorowca, np. bromu, lub zabezpieczoną grupą hydroksylową.
Syntezę nitryli o wzorze i0, w którym E oznacza grupę tetrahydropiranyloksylową, prowadzi się wychodząc z pochodnej tetrahydropiranyloksylowej (IHP-O), otrzymanej w reakcji alkanolu o wzorze Br-(CH2)m-0H, w którym m ma wyżej podane znaczenie z dihydropiranem. Uzyskany związek o wzorze i2 następnie dodaje się, w obecności wodorku metalu alkalicznego, do pochodnej acetonitrylu w celu otrzymania związku o wzorze i3.
Syntezę nitryli o wzorze i0, w którym E oznacza grupę o wzorze 3, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, prowadzi się znanymi metodami przez dodanie do chloropochodnych o wzorze i4 pochodnej nitrylu o wzorze i5 w obecności amidku sodowego w rozpuszczalniku, takim jak toluen, w temperaturze 30-80°C.
Chloropochodną o wzorze i4 otrzymuje się działając reagentem chlorującym, takim jak chlorek tionylu, na hydroksyzwiązek o wzorze i6, uzyskany z aminy o wzorze 9, w którym jeśli X = OH, grupa hydroksylowa została zabezpieczona grupą O-zabezpieczającą zwykłymi metodami, w wyniku działania, jeśli m = 2, tlenkiem etylenu, a jeśli m = 3, 3-chlorowcopropanolem.
Związki o wzorze i były przedmiotem prób biochemicznych i farmakologicznych.
Właściwości antagonizujące wiązanie receptorów NK 2 wykazano w próbach na błonach dwunastnicy szczura według L. Bergstoma i innych, Mol. Pharmacol, i987, 32, 764-77i.
Przeprowadzono również próby na tętnicy płucnej królika, pozbawionej śródbłonka- mającej receptory NK2, których aktywacja prowadzi do skurczu mięśni. Badania na różnych wyizolowanych organach wykonano według D. Regoliego i innych, Trends Pharmacol, Sci., i 988, 9,290 - 295 i Pharmacology, i989, 38, i - i5.
Próby skurczu oskrzelowego u świnki morskiej wywołane przez agonistę NK 2 przeprowadzono według H. Konzetta i innych, Arch. Exp. Path. Pharm., i940, i95, 7i-4.
Związki o wzorze i zastępują [2i25(histydylo]neurokininę A w jej receptorze przy Ki w stężeniu od 3 do 0,50 nM.
Te same związki w próbach przeprowadzonych na tętnicy płucnej królika wykazały pA 2 od i0,4 do 9.
Te same związki w próbach skurczu oskrzelowego u świnki morskiej wykazały aktywność antagonizowania [Nlei°]neurokininy A po podaniu drogą dożylną w dawce 200pg/kg.
Biorąc pod uwagę to, że związki o wzorze i mają właściwości antagonistów neurokininy A, mogą one być użyteczne w leczeniu w każdej patologii zależnej od neurokininy A, a szczególnie zapalenia dróg oddechowych pochodzenia nerwowego, takiego jak np. astma lub zwężenie oskrzeli.
Związki o wzorze i są mało toksyczne; mianowicie ich toksyczność ostra daje się pogodzić ze stosowaniem jako leku. Przy takim stosowaniu ssakom podaje się skuteczną ilość związku o wzorze i lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
Związki o wzorze i zwykle podaje się w jednostkach dawkowanych. Jednostki dawkowane korzystnie sporządza się jako środki farmaceutyczne zawierające substancję czynną zmieszaną z
167 994 nośnikiem farmaceutycznym. Środki farmaceutyczne zawierają jako substancję czynną związek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
W środkach farmaceutycznych do podawania doustnego, podjęzykowo, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, śródskórnego, miejscowego lub doodbytniczego, substancje czynne można podawać zwierzętom i ludziom w postaci jednostek dawkowanych w mieszaninie ze znanymi nośnikami farmaceutycznymi. Jednostki dawkowania można stosować do podawania doustnego, w takiej postaci jak tabletki, kapsułki, proszki, granulki i roztwory lub zawiesiny, do podawania podjęzykowego i policzkowego, podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, donosowego lub śródocznego, podawania doodbytniczego, do inhalacji lub do stosowania na błonę śluzową nosa, gardła lub oskrzeli, np. w postaci aerozolu zawierającego substancję czynną do natryskiwania cieczą lub suchym proszkiem.
Aby uzyskać pożądany skutek, dawka substancji czynnej może wynosić 0,25 -1000, korzystnie 2-250 mg na dzień.
Każda jednostka dawkowana może zawierać 0,25-250 mg, korzystnie 1 -125 mg substancji czynnej, w połączeniu z nośnikiem farmaceutycznym. Taką jednostkę dawkowaną można podawać 1 - 4 razy dziennie.
Gdy preparat stały wytwarza się w postaci tabletek, to wówczas substancję czynną miesza §ie z nośnikiem farmaceutycznym, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezowy, guma arabska, talk itp. Tabletki można powlekać cukrem lub innymi odpowiednimi substancjami albo można je traktować tak, żeby miały działanie przedłużone lub opóźnione i w sposób ciągły uwalniały określoną ilość substancji czynnej.
Preparat w postaci kapsułek otrzymuje się mieszając substancję czynną z rozcieńczaniem i wprowadzając mieszaninę do kapsułek miękkich lub twardych.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać substancję czynną zmieszaną ze środkiem słodzącym, korzystnie niekalorycznym, metyloparabenem i propyloparabenem jako antyseptykami oraz środkiem smakowym i odpowiednim barwnikiem.
Proszki lub granulki dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną w mieszaninie ze środkami dyspergującymi lub zwilżającymi albo tworzącymi zawiesinę, takimi jak poliwinylopiroliden, jak też ze środkami słodzącymi lub polepszającymi smak.
Do podawania doodbytniczego służą czopki, które wytwarza się z użyciem substancji wiążących, topiących się w temperaturze odbytnicy, np. masła kakaowego lub polietylenoglikoli.
Do podawania pozajelitowego, donosowego lub śródocznego stosuje się wodne zawiesiny, izotoniczne roztwory soli albo jałowe i dające się wstrzykiwać roztwory, które zawierają farmakologicznie dopuszczalne środki dyspergujące i/lub zwilżające, takie jak np. glikol propylenowy lub glikol butylenowy..
Do podawania drogą inhalacji stosuje się aerozol zawierający np. trójoleinian sorbitanu lub kwas olejowy, jak również trójchlorofluorometan, dwuchlorodwufluorometan, dwuchloroczterofluorometan lub każdy inny gaz o takim działaniu, biologicznie dopuszczalny.
Substancję czynną można również podawać w postaci mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub kilkoma nośnikami lub środkami pomocniczymi.
Środki opisane powyżej mogą również zawierać inne produkty czynne, takie jak np. środki rozszerzające oskrzela, przeciwkaszlowe i przeciwhistaminowe.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót 1.1. oznacza temperaturę topnienia, Ac - acetyl, a AcO - acetoksyl.
Widma NMR uzyskano przy częstotliwości 200 M Hz w deuterowanym dwumetylosulfotlenku. W podanych widmach NMR stosowano następujące skróty: m - pełny, s - singlet, t - triplet i mult. - multiplet.
Przykład I. Chlorowodorek N-[3-(3,4-dwuchlorofenylo)-4-(4-hydroksy-4-fenylopiperydynylo)butylo]-2,4-dwuchlorobenzamidu (związek nr 1 1 wzórl: Ar' = wzór 1-, wzór3 = wzór 18, m = 2, R = H,Z = wzór 19)
a) cr-)Teit£lhyyiropiranyl-2-oksyetylo)-3,4--ΚνιιοΗ1θΓο1'οηγ1ο£ΐοο^ηϊίΓγ1.
16,5 g wodorku sodowego (80% zawiesina w oleju) zdyspergowano w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Do zawiesiny wkroplono w 20°C w ciągu 30 minut roztwór 100 g 3,4-dwuchlorobenzenoacetonitrylu w 500 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze
167 994 pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę oziębiono do -20°C i dodano do niej roztwór 118g 1-bromotetrahydroksypiranyl-2-oksyetanu w 100 ml tetrahydrofuranu, pozwalając by mieszanina osiągnęła temperaturę pokojową i po 2 godzinach dodano roztwór chlorku amonowego w 3 litrach wody. Całość wyekstrahowano 1,5 litra eteru, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad MgSCO i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako element dwuchlorometan i następnie dwuchlorometan/ octan etylu 95:5 (objętościowo), frakcje czystego produktu zatężono pod próżnią i otrzymano 118 g oleju.
b) e-(Tetrahydropiranvl-2-oksyetylo)-3,4-dwuchlorofenyloetyloamma.
118 nitrylu otrzymanego poprzednio rozpuszczono w 700 ml absolutnego etanolu. Do roztworu dodano 300 ml stężonego amoniaku, po czym w atmosferze azotu dodano nikiel Raneya (10% ilości wyjściowego nitrylu). Mieszaninę uwodorniano w atmosferze wodoru pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. 16 litrów wodoru uległo wchłonięciu w ciągu 4 godzin. Katalizator odsączono stosując celit, przesącz zatężono pod próżnią, a pozostałość dodano z nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po ekstrakcji eterem i wysuszeniu nad MgSCO otrzymano 112 g oleju.
c) N-[2-(3,4-Dwuchlorofenylo)-4-((etrahydropiranyl-2-oksy)butylo]-2,4-dwuchlorobenzamid.
g aminy otrzymanej poprzednio rozpuszczono w 800 ml dwu chloromeranu. RoztRÓr oziębiono do 0°C i dodano doń 38,4 ml trójetyloaminy, a następnie 55 g chlorku kwasu 2,4dwuchlorobeozóesówego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym przemyto wodą. Fazę organiczną zdekyotowano, wysuszono nad MgSO4 i zatężana pod próżnią, otrzymując 120 g oleju.
d) N-[2-(3,4-dwuchlorofenylo)-4-hydroksybutyla]-2,4-dwuchlorobenzamid.
120 g produktu otrzymanego poprzednio rozpuszczono w 1 litrze metanolu w obecności 12 g kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość zadano dwuchlorometanem i mieszaninę przemyto 10%o roztworem węglanu sodowego. Fazę organiczną zdekαntawαno i wysuszono nad MgSO4, otrzymując 106 g oleju.
e) N-[4-Metanosulfooyloksy-2-(3,4-dwuchlorofenylo)butylo]-2,4-dwuchlorobenzamid.
106 g alkoholu otrzymanego poprzednio rozpuszczono w 1 litrze dwuchlorometanu, po czym do roztworu oziębionego do 0°C dodano 44 ml trójetyloaminy i 24,2 ml chlorku metanasulfooylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C w ciągu 45 minut, przemyto trzykrotnie zimną wodą, zdekantawaoó, wysuszono nad MgSO4 i zatężona pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z eteru izopropylowego i otrzymano 95 g produktu o 1.1.93°C.
f) Związek nr 1.
Mieszaninę 1 g produktu otrzymanego poprzednio, 0,8 g 4-hydroksy-4-fenylopiperydyny i 1 ml dwumetyloformamidu ogrzewano w 60°C w ciągu 2 godzin. Po oziębieniu mieszaninę rozcieńczono eterem, przemyto rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego, a następnie wodą. Po wysuszeniu nad MgSO4 odparowano rozpuszczalniki, a pozostałość poddano chromatografii na 40 g krzemionki, stosując jako eluent dwuchlorometan, a następnie dwuchlorometan/metaoal 90:10 (objętościowo). Po zatężeniu czystych frakcji otrzymano 0,9 g produktu, który przeprowadzono w chlorowodorek w dwuchlarometaoie, dodając eterowy roztwór chlorowodoru do pH = 1. Osad odsączono, a następnie zestalono w eterze i otrzymano 0,95 g produktu.
Widmo NMR: 8,75 (t, 1H), 7,7-7 (m, 11H), 5,4 (s, 1H), 3,6-2,6 (m, 9H), 2,6- 1,6 (m, 6H).
Przykład II. Chlorowodorek N-[2-(3,4-dwuchlorofenylo)-4-(4-hydroksy-4-feoylopicerydyoylo)butylo]acetymidu (związek nr 2, wzór 1: Ar = wzór 17, wzór 3 = wzór 18, m = 2, R = H, Z = CH3)
N-[2-(3,4-Dwuchlarofenylo)-4-mezyloksybutylo]ycetamłd otrzymano postępując jak opisano w przykładzie I - etapy a), b), c), d) i e), zastępując w etapie c) chlorek kwasu 3,4-dwuchlarabenzoesowego chlorkiem acetylu.
Związek nr 2.
Mieszaninę 6,5 g produktu otrzymanego poprzednio, 6,8 g 4-hydroksy-4-fenylopiperydyoy i 10 ml rwumetylófórmαmiru ogrzewano do 60°C. Po upływie 1godzmy mieszaninę reakcyjną
167 994 wlano do wody i wyekstrahowano etanem etylu. Fazę organiczną zdekantowano wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując eluent metanol/dwuchlorometan 10:90 (objętościowo). Po zatężeniu frakcji czystego produktu otrzymano pozostałość, którą przeprowadzono w sól działając roztworem chlorowodoru w eterze i otrzymano 6 g chlorowodorku.
Widmo NMR: 7,95 (t, 1H), 7,7-7,0 (m, 8H), 3,6- 2,6 (m, 9H), 2,6-1,3 (m, 9H).
Przykład III. Chlorowodorek N-etylo-N-[2-(3,4-dwuchlorofenylo)-4-(hydroksy-4-fenylopiperydyzrlo)butylo]tiofezokarbozamidu-2 (związek nr3, wzórl: Ar'=17, wzór3: wzór 18, m = 2, R = -CH2CH3, Z — wzór 20).
a) Chlorowodorek N-etylo-(4-hydroksy-4-fenylopiperydynylo)-e-etylo-3,4-dwuchlorofenyloetyloaminy.
Do zawiesiny 0,96 g wodorku glinowo-litowego w 10 ml tetrahydrofuranu dodano roztwór
5,5 g związku 2 ouzymayego pop rzednio w 20 po czym nriysyaninę ni^^kcyjkc refluksowano w ciągu 2 godzin. Po oziębieniu poddano ją hydrolizie za pomocą 4 ml 4 n roztworu wodorotlenku sodowego, odsączono tlenek glinowy, przemyto tetrahrdcofucanem i odparowano. Po przeprowadzeniu w sól roztworem chlorowodorku w eterze, zestalono osad w mieszaninie izopropanol./eter izopropylowy i otrzymano 4,7 g produktu.
b) Związek nr 3.
Do roztworu 2,45 g produktu otrzymanego poprzednio w dwuchlorometanie dodano w 0°C 2,75 ml tcójetyloamizy, a następnie 0,8 g chlorku tenoilu. Po hydrolizie za pomocą 0,1 n roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrakcji dwuchlorometanem produkt oczyszczono chromatograficznie na krzemionce H, stosując jako eluent metanol/dwuchloromotan 2,5-97,5 (objętościowo). Czysty produkt przeprowadzono w sól działając roztworem chlorowodoru w eterze i otrzymano 1,0 g chlorowodorku.
Widmo NMR: 7,75-6,9 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,9 -2,55 (m, 11H), 2,55- 1,5 (m,6H), 0,95 (t, 3H).
Przykład IV. Chlorowodorek N-otylo-N-[2-(3,4-dwuchlorofenylo)-4-(4-hydroksy-4-fozylopiporydyzylo)butylo]-4-motoksybonzamidu.
Postępując według etapu b) przykładu III, wychodząc ze związku otrzymanego w etapie a) i zastępując chlorek 2-tlezoilu chlorkiem kwasu 4-metoksybozzoosowego, otrzymano związek nr 4, o t.t. 165°°2.
PrzykładV. Dwuchlorowodorek N-[4-(4-hydroksy-4-(pirydyzylo-2-metylo)piperydyzylo2-(3,4-dwuch]orofezylo)butylo]-2,4-dwuchlorobozzamidu (związek nr5, wzórl: Ar' = wzór 17, wzór 3 = wzór 21, m = 2, R = H, Z = wzór 19).
a) N-[2-(3,4-Dwuchlocofozylo)-4-(4,4-etylenodiksypiporydynylo)butylo]-2,4-dwuchlorobonzamid.
Mieszaninę 12,1 g mozylanu, otrzymanego w etapie o) przykładzie I i 8,6 g 4,4-etylezodiksrpiperydyny ogrzewano przoz 15 minut w 100°C. Mieszaninę ochłodzono, zadano dwuchlorometanem i przemyto wodą. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na krzomionco, stosując jako eluent motazol/dwuchloromotan 2:98 (objętościowo). Po zatężeniu czystych frakcji otrzymano 12,15 g produktu.
b) N-[2-(3,4-Dwuchlocofezylo)-4-(4-ketopiperydyzylo)butylo]-2,4-dwuchlorobenzamid.
Produkt otrzymany uprzodnio rozpuszczono w 100 ml acetonu i do roztworu dodaje się 100 ml z kwasu solnego, a po 2 godzinach dodano 1 litr wody i 1 litr otoru. Oddzielono fazę wodną i doprowadzają do pH= 100, dodając wodorotlenek sodowy, po czym wyekstrahowano 1 litrom otoru. Po wysuszeniu i odparowaniu fazy organicznej otrzymano 9,7 g czystego produktu.
c) Związek nr 5.
Do roztworu 1 g produktu otrzymanego uprzednio w 5 ml tetrahydrofuranu dodano w 25°C w atmosferze azotu 2,15 m roztwór pikolilo-2-litu w tetcahydcpfucazie aż do uzyskania trwałego czerwonego zabarwienia (patrz Synthosis str. 43, 1974). Po hydrolizio i ekstrakcji eterom, pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent metazol/dwuchlocomotan 15:85 (objętościowo). Po odparowaniu czystych frakcji i przeprowadzeniu w sól roztworem chlorowodoru w eterze otrzymano 400 mg białej pianki.
167 994
Widmo NMR: 8,8-7,i5 (m, iiH), 5,3(sszeroki, iH), 4-2,55(m, iiH), 2,35-i,4(m,6H).
Przykład VI. Chlorowodorek N-[4-(4-ben:zdo-4-hydroksypiperydynylo)-2-(3,4-dwuchlorofenylo)butylo]-N'-naftylo-i-mocznika (związek nr 6, wzór i:Ar' = wzór i7, wzór 3 = wzór 2i, m = 2, R = H, Z = wzór 22).
Do roztworu 7,6 g izocyjanianu i-naftylu w 50 ml toluenu dodano i2 g j8-(tetrahydropira^yl2-oksyetylo)-3,4-dwuchlorobenzenoetanoaminy w 50 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu i0 minut i po dodaniu 50 ml metanolu zatężono pod próżnią.
b) N-[4-Hydroksy-2-(3,4-dwuchlorofenvlo)butylo]-N'-naftyl°-i-mocznik.
Do roztworu produktu otrzymanego poprzednio dodano 2 g kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę refluksowano w ciągu i0 minut. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octanu etylu i otrzymano i3,i g bezbarwnego oleju.
c) N-[2-(3,4-Dwuchlorofenylo)-4-metyloksybutyloj-N'-naftylo-l-mocznik.
Do roztworu i3,i g produktu otrzymanego uprzednio w i00 ml dwuchlorometanu dodano w 0°C 5,37 ml trójetyloaminy i następnie 2,77 ml chlorku metylu. Roztwór przemyto trzykrotnie i00 ml lodowatej wody, po czym fazę organiczną wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano krystalizacji z izopropanolu, odsączono i przemyto eterem izopropylowym. Otrzymano 8 g produktu o 1.1. i20°C.
d) Związek nr 6.
Mieszaninę 4 g produktu uprzednio otrzymanego, 4 g 4-hydroksy-4-benzylopiperydyny i 4 ml dwumetyloformamidu ogrzewano w i00°C w ciągu 20 minut. Mieszaninę wlano do wody i całość wyekstrahowano dwuchlorometanem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent metanol/dwuchlorometan 4:96 (objętościowo). Po przeprowadzeniu w sól roztworem chlorowodoru w eterze otrzymano i,0 g czystego chlorowodoru.
Widmo NMR: 8,7 (s, iH), 8,2-6,8 (m, i6H), 3,5-2,5 (m, iiH), 2,3- i,3(m,6H).
Postępując w podobny sposób jak w przykładach I - V wytworzono związki przedstawione w tabelach i-3. Wszystkie te związki mają postać chlorowodorków'.
Tabela i Związki o wzorze 23
Związek nr Ar X Widmo NMR
7 wzór 24 i 8,54(t, iH), 7,7-7(m, iiH), 4,8(s szeroki, iH), 3,8-2,55(m, iiH), 2,4- i,25(m, 6H).
8 wzór 25 i 8,6(t, iH), 7,8-7,2(m, iOH), 4,9(s, iH), 3,7-2,6(m, iiH), 2,2-i,4(m, 6H).
9 wzór 26 0 8,55(t, iH), 7,8-7,2(m, iOH), 5,70(s, iH), 3,6-2,6(m, 9H), 2,6- i,6(m, 6H).
i0 wzór 27 i 8,7 (d, 2H), 8,45 (t, iH), 7815 (d, 2H), 7,6 - 7 (m, 6H), 5,3 (s szeroki.iH), 40 - 2,3 (m. i iH) , 2,2-0,6 (m, 6H).
Tabela 2 Związek o wzorze 28
Związek nr Grupa o wzorze 3 Widmo NMR
ii wzór 29 8,4 - 8,8 (m, 3H), 7,2 - 7,8 (m, 6H), 6,8 (t, iH), 4,7 (d, 2H), 2,6 - 3,8 (m, iiH), 2,2 (mult., 2H).
Tabela 3 Związki o wzorze 30
Związek nr R R'i x Widmo NMR
i2 H H i 7,8-6,8(m, iiH), 4,75(s, iH), 4,0-2,5(m, i4H), 2,3-i,3(m, 6H)
i3 4-OCH3 H 0 6,9-7,4 (m, 5H), 3,9-4,9 (m, iH), 0,6-2,6(m, iiH).
Przykład VII. Chlorowodorek N-metylo-N-[2-(3,4-dwuchlorofenylo)-4-(4-hydroksy-4fenylopiperydynylo)butylo-benzamidu (związek nr i4, wzór i:Ar' = wzór i7, wzór 3 = wzór i8, m = 2, R = -CH3, Z = wzór 24)
a) N-[2-(3.4-Dwuchlorofeny]o)-4--(eerahydropiranyl-2-oksy)butvlo]karbaminian etylu.
167 994
Do roztworu 80 g aminy otrzymanej w etapie b) przykładu I i 39 ml trójetyloaminy w 800 ml dwuchlorometanu oziębionego do -20°C wkroplono 26,4 ml chloromrówczanu etylu. Po 30 minutach mieszaninę przemyto dwukrotnie wodą, a następnie roztworem buforowym o pH = 2. Fazę organiczną zdekantowano i wysuszono nad MgSO 4, po czym zatężono pod próżnią i otrzymano 98 g produktu w postaci oleju.
b) N-(Metylo) (tetrahydropiranyl-2-oksy)-e-etylo-3,4-dwuchlorofenyloetyloamina.
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2 litrów, przedmuchanej azotem, wprowadzono 20 g wodorku glinowo-litowego zawieszonego w 200 ml tetrahydrofuranu, po czym w 20°C dodano roztwór 98 g karbaminianu otrzymanego uprzednio w 800 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę ogrzewano ostrożnie do wrzenia i refluksowano przez 18 godzin. Po oziębieniu do 0°C poddano ją hydrolizie za pomocą 35 ml wody, a następnie mieszaniny 1- ml stężonego roztworu wodorotlenku sodowego i 150 ml wody. Substancje mineralne odsączono, a pozostałość zatężono pod próżnią i otrzymano 80,5 g produktu w postaci oleju.
c) Chlorowodorek N-metylo-e-hydroksyetylo-3,4-dichlorofenyloaminy.
Do roztworu 50 g zabezpieczonego aminoalkoholu otrzymanego uprzednio 500 ml etanolu dodano 20 ml stężonego kwasu solnego. Po 2,5 godziny mieszaninę zatężono pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w 200 ml acetonitrylu i do roztworu powoli dodano 350 ml eteru. Całość mieszano w ciągu 1 godziny, po czym odsączono kryształy i przemyto je eterem. Otrzymano 32,8 g produktu o 1.1.152°C.
d) N-Metylo-N-[2-(3,4-dwuchlorofeny1o)-4-hydroksybuty1o]karbamiman III-rz.-butylu.
Do roztworu 32,8 g chlorowodorku otrzymanego uprzednio w 300 ml dioksanu i 30 ml wody dodano 20 ml trójetyloaminy, a następnie dodano 2- g BoC2O (węglan dwu-III-rz.-butylu). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut, po czym ogrzewano w 60°C przez 30 minut. Po zatężeniu do sucha, pozostałość zadano eterem, mieszaninę przemyto wodą, następnie roztworem buforowym o pH = 2 i znowu wodą. Po wysuszeniu nad MgSO4 i zatężeniu pod próżnią otrzymano 40 g oleju.
e) N-Metylo-N-[2-(3,4-dwuch1orofeny1o)-4-meianosulfony1oksybuty1o]karbamiman III-rz.butylu.
Do roztworu 40 g alkoholu otrzymanego uprzednio w 400' ml dwuchlorometanu dodano 1- ml trójetyloaminy, a po ochłodzeniu do 0°C wkroplono 9,3 ml chlorku metanosulfonylu. Po 15 minutach mieszaninę przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono nad MgSC4, odparowano do sucha i otrzymano 49 g oleju.
f) Chlorowodorek N-metylo-N-[2-(3,4-dwuchlorofenylo)-4-(4-hydroksy-4-fenylopiperydynylo)butylo]karbaminianu III-rz.-butylu.
Mieszaninę 20 g produktu otrzymanego poprzednio i 18 g 4)hydroksy-4-fenylopiperydyny w 40 ml dwumetyloformamidu ogrzewano w -0°C w ciągu 1,5 godziny. Następnie roztwór wlano do 300 ml lodowatej wody, osad odsączono i przemyto wodą. Substancję stałą rozpuszczono w eterze, roztwór wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent do elucji gradientowej metanol/dwuchlorometan (do 5%). Otrzymano 22 g czystego produktu.
g) Dwuchlorowodorek N-metylo-(4-hydroksy-4-fenylopiperydynylo)-e-etylo-3,4-dwuchlorofenyloetyloaminy.
Do roztworu 22 g pochodnej otrzymanej uprzednio w 100 ml metanolu dodano 100 ml stężonego kwasu solnego i 20 ml wody. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Uzyskaną piankę tarto z eterem i następnie wysuszono. Otrzymano 20,- g produktu.
b) Związek nr 14.
Do roztworu 2 g produktu otrzymanego poprzednio i 2 ml trójetyloaminy w 20 ml dwuchlorometanu w --8°C w atmosferze azotu dodano 0,51 ml chlorku benzoilu i mieszaninę mieszano w ciągu 10 minut. Po hydrolizie za pomocą 0,1 n roztworu wodorotlenku sodowego, ekstrakcji dwuchlorometanem, produkt oczyszczono chromatograficznie, stosując jako eluent metanol/dwuchlorometan 10:90 (objętościowo). Uzyskano 1,3- g czystego produktu, który przeprowadzono w chlorowodorek dodając roztwór chlorowodoru w eterze do · uzyskania pH = 1. Otrzymano 1,40 g chlorowodorku w postaci pianki.
Widmo NMR: -,--6,6 (m, 13H), 5,25 (s, 1H), 3,8-2,5 (m, 12H), 2,5 -1,5 (m, 6H).
167 994
Przykład VIII. Chlorowodorek N-metylo-N-[2-(3,4-dwuchlorofenylo)-4-(4-hydroksy-4fenylopiperydynylo)butylo]-N'-benzylomocznika. (Związek nr 15, wzór 1:Ar' = wzór 17, wzór 3 = wzór 18, m = 2, R = CH 3, Z = wzór 31).
Do roztworu 2g produktu otrzymanego uprzednio według etapu g) przykładu VII i 1,2 ml trójetyloaminy w 20 ml dwuchlorometanu w 0°C w atmosferze azotu dodano 0,60 ml izocyjanianu benzylu i mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny. Po przemyciu 0,1 n roztworem wodorotlenku sodowego, produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując eluent metanol/dwuchlorometan 6:94 (objętościowo), produkt przeprowadzono w sól działając roztworem chlorowodoru w eterze i otrzymano 1,8 g chlorowodorku.
Widmo NMR: 7,7-6,9(m, 13H), 6,75(t, 1H), 5,4 (s szeroki, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,7-2,5 (m, 12H), 2,5 - 1,4 (m, 6H).
Przykład IX. Chlorowodorek N-metylo-N-[2-(3,4-dwuchlorofenylo)-4-(4-hydroksy-4fenylopiperydynylo)butylo]karbaminianu etylu. (Związek nr 16, wzór 1:Ar' = wzór 17, wzór 3 = wzór 18, m = 2, R = -CH3, Z = -OCH2CH3).
Do roztworu 2g produktu otrzymanego uprzednio według etapu g) przykładu VII i 2 ml trójetyloaminy w 20 ml dwuchlorometanu w -78°C w atmosferze azotu dodano 0,44 ml chloromrówczanu etylu. Po 5 minutach mieszaninę poddano hydrolizie za pomocą 0,1 n roztworu wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano chlorometanem. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent metanol/dwuchlorometan 8:92 (objętościowo). Frakcje czyste zatężono pod próżnią i po dodaniu roztworu chlorowodoru w eterze otrzymano 1,1 g chlorowodorku w postaci białej pianki.
Widmo NMR: 7,7-7,1(m, 8H), 5,45(s, 1H), 4,1-2,6(m, 14H), 2,6-1,6(m,6H), 1,1(t,3H).
Postępując w podobny sposób jak w przykładach VII - IX wytworzono związki przedstawione w tabelach 4 i 5. Związki te mają postać chlorowodorków.
Tabela 4 Związki o wzorze 32
Związek nr M Ri m Widmo NMR lub t.t. (°C)
17 -CH3 H 2 7,8 - 7,1 (m, 8H), 3,7-2,65 (m, 12H), 2,65 -1,6 (m, 8H).
18 -CH2-CH2-CH3 H 2 7,7-7,00(m, 8H), 3,7-2,55(m, 12H), 2,55-0,5(m, 13H).
19 -CH(CH3)2 H 2 7,8-7,1 (m, 8H), 5,5(sszeroki, 1H), 3,9-2,65(m, 13H), 2,65-0,5 (m, 12H).
20 wzór 33 H 2 7,7-6,8(m, 13H), 5,35(s, 1H), 3,7-2,5(m, 14H), 2,5-1,5(m, 6H).
21 wzór 24 4-Cl 2 7,8-6,9 (m, 12H), 5,6 (s, 1H), 3,9-2,6 (m, 12H), 2,6-1,6 (m, 6H).
22 wzór 24 H 3 148.
23 wzór 24 H 2 198-200.
24 wzór 20 4-CH3 2 7,9-7,0(m, 10H), 5,40(m, 1H), 3,9-2,6(m, 12H), 2,6- 1,6(m, 9H).
25 wzór 34 H 2 7,9-6,5(m, 11H), 5,45(s,1H), 3,9-2,6(m, 12H), 2,6-1,6(m, 6H).
26 wzór 35 H 2 7,8-6,4(m, 11H), 5,3(s, 1H), 3,9-2,6(m, 12H), 2,4-1,6(m, 6H).
27 wzór 36 H 2 7,6-7,2(m, 8H), 6,8(s, 1H), 6,4(s, 1H), 6,05(s, 1H), 5,4(s, 1H), 3,7(m, 2H), 3,4-2,6 (m, 7H), 3,0 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,7 (m, 2H).
28 wzór 37 H 2 203.
29 wzór 38 H 2 198-200.
30 wzór 39 H 2 180 (rozkład)
Tabela 5 Związki o wzorze 40
Związek nr M Widmo NMR
31 wzór 33 7,6-6,9(m, 13H), 5,35(sszeroki, 1H), 5,1 -4,6 (m,2H), 3,7 - 2,5 (m, 12H), 2,5-1,5(m,6H).
32 wzór 24 7,7-7,0 (m, 11H), 6,85 (d, J = 8Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,8-2,6 (m, 12H),
2,4 (m, 2H), 2,1 (m,2H), 1,7(m,2H).
167 994
Przykład X. Chlorowodorek N-P-^Adwuchlorofenylo^-^-hydroksy^-fenylopiperydynylo)butylo]-N-metylo-tiofenokarbonamidu-2 (związek nr 33, wzór 1:Ar' = wzór 17, wzór 3 = wzór 18, m = 2, R = CH 3, Z = wzór 20).
a) N-[2-(3,4-Dwuchlorofenylo)-4--(etrapiranyl-2-oksy)butylo]tiofenokarbonamid-2.
Mieszaninę 4,77 g aminy otrzymanej według etapu b) z przykładu Ii 1,7 g trójetyloaminy w ml dwuchlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej. Po wkropleniu w tej temperaturze roztworu, 2,19 g chlorku 2-tenoilu w 20 ml dwuchlorometanu + mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią a pozostałość przemyto wodą, wyekstrahowano eterem. Ekstrakt przemyto 5% roztworem wodorowęglanu sodowego, następnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, zdekantowano fazę organiczną, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent metanol/dwuchlorometan 92:2 (objętościowo). Frakcje czyste zebrano zatężono pod próżnią. Pozostałość przemyto 5% roztworem wodorotlenku sodowego wyekstrahowano eterem i wysuszono. Otrzymano 4,6 g bezbarwnego oleju.
b) N-[2-(3,4-Dwuchlorofenylo)-4-(tetrahydropiranyl-2-oksy)butylo]-N-metylo-2-tiofenokarbonamid-2.
3,4 g amidu otrzymanego poprzednio i 0,45 g 55% wodorku sodowego w 10 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszanina reakcyjna zabarwiła na pomarańczowo i stała się klarowna. Po dodaniu 1,23 g jodometanu w 10 ml tetrahydrofuranu umieszczono ją przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i refluksowano przez 1 godzinę. Odpędzono tetrahydrofuran, pozostałość zadano wodą, mieszaninę przemyto dwukrotnie wodą i roztworem chlorku sodowego, po czym zatężono pod próżnią. Otrzymano 3,4 g produktu.
c) N-[2-(3,4-Dwuchlorofenylo)-4-hydroksybutylo]-N-metylotiofenokarbonamid-2.
3,5g produktu o^zymanego uprzedmo rozpuszczono w 30m- metanolu w obecność- 0,35g żywicy (Amberlyst H-15 Aldrich, sucha kwaśna żywica sulfonowa), po czym mieszaninę refluksowano w ciągu 1,5 godziny. Następnie przesączono ją przez celit, przesącz zatężono pod próżnią, a pozostałość przemyto heksanem i zadano mieszaniną eter/heksan. Otrzymano 2,6 g białych kryształów o 1.1.107 - 109°C.
d) N-[2-(3,4-Dwuchlorofenylo)-4-metanosulfonyloksybutylo]-N-metylotiofenokarbonamid-2.
2g alkoholu otrzymanego poprzednio i 0,65 g trójetyloaminy w 30 ml dwuchlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej. Po - wkropleniu roztworu 0,69 g chlorku metanosulfonylu w 10 ml dwuchlorometanu, mieszaninę refluksowano w ciągu 30 minut. Dwuchlorometan odparowano pod próżnią, a pozostałość zadano wodą, wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakt przemyto 5% roztworem wodorowęglanu sodowego, potem nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 1,2g produktu.
e) . Związek nr 33.
Mieszaninę 1 g produktu otrzymanego poprzednio, 1 g 4-hydroksy-4-fenylopiperydyny i 2 ml dwumetyloformamidu ogrzewa się w temperaturze 60°C w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu rozcieńczono ją eterem, przemyto wodą, a potem rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego, wysuszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalniki. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent dwuchlorometan, a potem dwuchlorometan z dodatkiem 2,5% metanolu. Otrzymano 0,7 g produktu, który przeprowadzono w chlorowodorek. Po rozpuszczeniu w dwuchlorometanie, dodano eterowy roztwór chlorowodoru do uzyskania pH= 1, a następnie roztwór zatężono pod próżnią i zestalono osad w eterze. Otrzymano 0,74 g chlorowodorku.
Widmo NMR: 7,8- 6,8 (m, 11H), 5,3 (s, 1H), 3,8-2,5 (m, 12H), 2,5-1,4 (m, 6H).
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie X wytworzono związki przedstawione w tabeli 6. Związki te mają postać chlorowodorków.
Przykład XI. Chlorowodorek N-metylo-N-^-^^-dwuchlorofenylo^-^-hydroksy-^r-)hydroksyfenylo(piperydynylo)butylo]tiofenokarbonamidu-2 (związek nr 34, wzór 1:Ar' = wzór 17, wzór 3 = wzór41, m = 2, R = CH3, Z = wzór20).
a) Wyywarzanie aminy: 4-hydroksy-4--4-hydroksyffnytołpiperydyny.
167 994
Etap 1. 4-Benzyloksybromobenzen.
32,6 g 4-bIΌmofeyolu, 34,2 g b2omko menzylu z C2 gw2glanu potasowego mieśmmno w 4Θ °C 40 ciągu 4 godzin. Następnie roztwór zatężono pod próżnią, pozostałość zadano wodą, mieszaninę wyekstrahowano eterem, ekstrakt przemyto wodą, zdekantowano, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z izopropanolu. Otrzymano 30 g produktu o t.t.61°C.
Etap 2. 1-Benzylo-4-(4-benzyloksyfenylo)-4-hydrokscpiperydyza.
g produktu otrzymanego poprzednio rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu i roztwór dodano do 1,2 g magnezu mieszanego z 20 ml tetrahydrofuranu w 60°C. Po zakończeniu dodawania utrzymywano temperaturę 60°C jeszcze w ciągu 2 godzin, po czym mieszaninę oziębiono do -10°C, wkroplono roztwór 10 g 4-yenzylopiperydonu i pozostawiono mieszaninę do osiągnięcia temperatury pokojowej. Następnie wlano ją do nasyconego roztworu chlorku amonowego, całość wyekstrahowano eterem, ekstrakt przemyto wodą, zdekantowano, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent dwuchlor o metan/metal 97,5:2,5 (objętościowo). Po zatężeniu czystych frakcji otrzymano 9 g produktu o 1.1.104- 107°C.
Etap 3. 4-Hydroksy-4-(4-hydroksyfezylo)piperydyna.
Roztwór 6 g produktu otrzymanego poprzednio w 200 ml etanolu uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności 10% palladu na węglu. Po pochłonięciu teoretycznej objętości wodoru, odsączono katalizator, zatężono przesącz pod próżnią, pozostałość zadano eterem i odsączono kryształy. Otrzymano 1,1 g produktu o 1.1.232-235°C.
b) Związek nr 34.
2,1g produktu orzzymanego popzzednio wedhig etapu d) s^r;zr^^e:^^łclu X ę 1g aminy ουζ\™3ηο| w etapie 3 powyżej i 1,1 g trójetyloaminy rozpuszczono w 5 ml dwumetyloformamidu i roztwór ogrzewano w 80°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią, pozostałość zadano wodą i mieszaninę zakwaszono do pH = 3 6n roztworem kwasu solnego, po czym ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt zdekantowano, wysuszono nad MgSOą i zatężono pod próżnią. Pozostałość zadano acetonem i zestalono osad w eterze. Otrzymano 0,7 g produktu.
Widmo NMR: 9,3 (s, 1H), 6,6- 8 (m, 10H), 5,2(s, 1H), 2,6-4(m, 12H), 1,6-2,4(m,6H).
Tabela 6 Związki o wzorze 42
Związek nr Grupa o wzorze 3 Widmo NMR
35 wzór 43 7,8 - 6,8(m, 10H) 5,5 (s, 1H), 4,0-2,6(m, 12H), 2,6-1,5 (m, 6H).
36 wzór 44 8-7 (m, DH), 5,8 (s, 1H),4-2,7(m, 12H), 2,7-1,7 (m, 6H).
37 wzór 45 7,85 (s, 1H), 7,75-7,2(m, 7H), 7,05(s, 1H), 5,8(s, 1H), 6,8-2,6(m, 12H), 2,6-1,6(m, 6H).
38 wzór 46 6,8-7,8 (m, 6H), 2,6-4(m, 17H), 0,8-2,2(m, 12H).
39 wzór 47 8,2(s, 2H), 6,7-7,8(m, 11H) 2-4(m, 18H).
40 wzór 48 6,7-7,8(m, 10H), 1,8-4(m, 10H).
41 wzór 49 7-8(m, 10H), 6,35(5, 1H),214,2(mι 16H).
PrzykładXII. Chlorowodorek N-[4-(4-yenzylo-4-acetyloksypiperydynylo)-2-(6,4-dwuchlorofezylo)butylo]-2,4-dwuchloIΌyenzamidu (związek nr 42, wzór 1:Ar' = wzór 17, wzór 3 = wzór 50, m = 2, R = H, Z = wzór 19).
Do 0,4 g chlorowodorku N-[4-(4-yenzylo-4-hydroksypiperydynylo)-2-(3,4-dwuahlorofenylo)yutylo]12,4-dwuchlorobezzamidu (związek nr 7) otrzymanego według przykładu I, rozpuszczonego w 10 ml dwuchlorometanu z dodatkiem 2 równoważników trójetyloaminy dodano 0,12 g chlorku acetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym masę reakcyjną przemyto wodą, zdekantowano fazę organiczną, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent dwuchloromatzn, a potem dwuchlorometan/metanol 95:5 (objętościowo). Frakcje czystego produktu zatężono pod próżnią, do pozostałości dodano eterowy roztwór chlorowodoru do uzyskania pH = 1 i odpędzono eter pod próżnią, a osad zestalono w eterze. Otrzymano 0,26 g chlorowodorku.
167 994
Widmo NMR: 8,5 (t, 1H), -,7-6,98(m, 11H), 3,6-2,6 (m, 11H), 2,4-1,8(m,9H).
Postępując w podobny sposób jak w przykładach I - XII wytworzono związki przedstawione w tabelach --10.
Tabela Związki o wzorze 51
Związek nr R1 X Widmo NMR
43 H -0-C( = 0))-0+ -,9-6,9(m, 11H), 4,0-2,65(m, 12H), 2,65-1,8(m,9H)
44 4-Cl -0-C( = 0)-0+ -,--6,9 (m, 10H), 3,8- 2,5 (m, 12H), 2,5-2,1 (m, 6H), 2,0(s,3H)
45 H -CN ---,9(m, 11H), 2-4,1 (m, 18H),
46 H -ClOyCH -,7-8(m, 11H), 1,8-4(m, 21H),
4- H -C( = 0>0CN2CH3 ---,9(m, 11H), 2-4,3(m, 20H), 1,15(t,3H)
Tabela 8
Związki o wzorze 52
Związek nr Ar' R Z1 Z2 Widmo NMR lub 1.1. (°C)
48 wzór 24 CH3 H H 186
49 wzór 38 H H H 148-152
50 wzór 38 CH3 H H 144-146
51 wzór 38 H OCH3 OCH3 8,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,0- -,- (m, 4H), -,---,2 (m, 8H), 6,6 (m, 2H), 5,4 (s, 1H), 4,1-2,8 (m, 9H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 2,5-2,2 (m, 4H), 1,8 (m, 2H)
52 wzór 38 CH3 OCH3 OCH3 140-145 (rozkład)
53 wzór 53 CH3 H H 118
54 wzór 54 CH3 H H -,7-6,-(m, 15H), 5,4(m, 1H), 4,0-2,6(m, 15H), 2,4-1,6 (m, 6H)
Tabela 9 Związki o wzorze 55
Związek nr Grupa o wzorze 3 Widmo NMR lub t. t.(°C)
1 2 3
55 wzór 56 -,8 - 6,9 (m, 12H), 3,9 - 2,- (m, 12H), 2,- -1,8 (m, 9H)
56 wzór 5- 200
5- wzór 58 -,8-6,8(m, 13H), 4,6 (m, 1H), 3,8-1,8(m,20H)
58 wzór 59 -,8-6,9(m, 13H), 3,8 2,6(m, 14H), 2,5-1,9(m, 6H), 1,1(t, J = 6Hz, 3H)
59 wzór 60 203
60 wzór 61 198
61 wzór 62 140
62 wzór 63 163
63 wzór 64 144
64 wzór 65 188-190
65 wzór 48 134
66 wzór 66 114-116
6- wzór 6- 128-130
167 994
Tabela 10 Związki o wzorze 68
Związek nr Grupa o wzorze 69 R Z Widmo NMR lub 1.1. (°C)
68 wzór 21 ch3 wzór 70 7,7-6,8 (m, 12H), 4,7 (s, 1H), 3,6-2,4(m, 16H), 2,2-l,4(m, 6H)
69 wzór 71 ch3 wzór 70 7,7 - 6,8 (m, 22H), 3,7 - 2,5 (m, 14H), 2,6 - 2,0 (m, 6H)
70 wzór 60 ch3 wzór 38 232
Przykład XIII. Chlorowodorek N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydynylo)-2(3,4-dwuchlorofenylo]benzamidu
A) Wytwarzanie aminy: Chlorowodorek 4-acetamido-4-fenylopiperydyny
a) Chlorowodorek 4-acetamido-4-fenylo-l-benzylopiperydyny.
Do zawiesiny 69 g l-benzylo-4-hydroksy-4-fenylopiperydyny w 300 ml acetonitrylu wkroplono 260 ml 95% kwasu siarkowego, utrzymując temperaturę 25-.30°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym wlano ją do lodu i zobojętniono 30% roztworem wodorotlenku sodowego. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono acetonem. Otrzymano 58 g produktu o 1.1.180,6- 182°C.
b) Chlorowodorek 4-acetamido-4-fenylopiperydyny.
Do 58 g produktu otrzymanego poprzednio, rozpuszczonego w 600 ml metanolu, dodano eterowy roztwór chlorowodoru do uzyskania pH = 1. Mieszaninę uwodorniano w obecności 6g 10% palladu na węglu w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Po pochłonięciu teoretycznej objętości wodoru, odsączono katalizator, a przesącz zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano krystalizacji z etanolu. Otrzymano 45 g produktu o t.t. = 286,5-288°C.
B) Wytwarzanie związku nr 71
a) N-[4-metanosulfonyloksy-2-(3,4-dwuchlorofenylo)butylo]-N-metylobenzamid.
Ten związek o 1.1.100 - 102°C według etapu e) przykładu I.
b) Związek nr 71.
l,4g 4-acetamido-4-fenylopiperydyny i l,4g metanosulfonianu otrzymanego powyżej 3 ml dwumetyloformamidu ogrzewano w 80°C w ciągu 2 godzin. Po dodaniu lodu mieszaninę wyekstrahowano dwuchlorometanem. Fazę organiczną zdekantowano i przemyto wodą, a potem nasyconym roztworem chlorku sodowego wysuszono nad MgSOą i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent dwuchlorometan/metanol 97:3 (objętościowo). Frakcje czystego produktu zatężono, pozostałość zadano metanolem i przeprowadza w chlorowodorek, działając nasyconym eterowym roztworem kwasu solnego. Otrzymano 0,8 g chlorowodorku.
Widmo NMR: 2(s, 3H, CH3-C( = O)-), 2,10-3,90(m, 18H, N-CH3, wszystkie grupy CH2, CH-CeHs), 6,00-7,80 (m, 13H, H aromatyczny), (s, 1H, NH-C( = O)-).
Przykład XIV. Chlorowodorek(-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydynylo)2-(3,4-dwuchlorofenylo)butylo]-benzamidu.
Etapl. a-(Tetrahydropiranylo-2-oksyetylo)-3,4-dwuchlorofenyloetyloamina.
Związek ten otrzymano według etapu a) przykładu I.
Etap 2. /3-(Tetrahydropiranylo-2-oksyetylo)-3,4-dwuchlorobenzenoetyloamina.
Związek ten otrzymano według etapu b) przykładu I.
Etap 3. /ł-Hydroksyetylo-3,4-dwuchlorofenyloetyloamina.
g produktu otrzymanego poprzednio według etapu 2 rozpuszczono w 38 ml metanolu i do roztworu dodano 80 ml nasyconego eterowego roztworu chlorowodoru, utrzymując temperaturę 20 - 25°C. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 250 ml wody, roztwór przemyto dwukrotnie eterem, zalkalizowano roztworem wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano dwuchlorometanem. Po wysuszeniu nad MgSOą roztwór odparowano do sucha, pozostałość zadano 800 ml eteru izopropylowego, substancje nierozpuszczalne odsączono stosując celit, roztwór zatężono pod próżnią do około 300 ml, wprowadzono zaszczepiono kryształami aminoalkoholu i mieszano przez noc. Osad odsączono i przemyto eterem izopropylowym, a potem pentanem. Otrzymano 30,2 g produktu o t. t. = 90-91°C.
167 994
Etap 4. ( + )-/3+ydrrc+yyeyylo-3,4-dwuchlorc)fenylloetyloamina.
Do wrzącego roztworu 29 g kwasu D-(-)-winowego w 800 ml metanolu dodano roztwór 44,8 g produktu otrzymanego poprzednio według etapu 3 w 300 ml metanolu. Całość pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny, po czym przesączono i przemyto etanolem, a potem eterem. Otrzymano 34,i g winianu. Po rekrystalizacji z i,75 litra metanolu otrzymano 26,6 g winianu o [a+25 = -4,2 (c = i, H 2 O). Winian zadano i20 ml wody, zalkalizowano roztworem wodorotlenku sodowego, wyekstrahowano dwukrotnie dwuchlorometanem, wysuszono nad MgSO 4 i odparowano do sucha. Pozostałość zadano niewielką ilością eteru izopropylowego i po dodaniu pentanu mieszaninę przesączono. Otrzymano i5,4 g produktu o 1.1.79 - 80°C. [α-025 = + 9,4 (c = i, CH 3OH).
Etap 5. N-[4-hydroksy-2-(3,4-dwuchlorofenylo)butylo]karbaminian etylu.
i5 g produktu otrzymanego poprzednio w etapie 4 rozpuszczono w 200 ml dwuchlorometanu i do roztworu dodano 9,9 ml trójetyloaminy. Po ochłodzeniu mieszaniny do 0°C wkroplono w tej temperaturze roztwór 6,3 ml chloromrówczanu etylu w 30 ml dwuchlorometanu. Po i5 minutach mieszaninę przemyto wodą, rozcieńczonym kwasem solnym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Po wysuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu do sucha otrzymano 20 g produktu w postaci oleju.
Etap 6. Chlorowodorek ( + )-N-metylo-e-hydroksyetylo-3,4-dwuchlorofenyloetyloaminy.
Do 5,i g wodoru glinowo-litowego, zawieszonego w 60 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano roztwór 20 g produktu otrzymanego poprzednio w etapie 5 w i50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, po czym mieszaninę refluksowano w ciągu i godziny. Mieszaninę poddano hydrolizie za pomocą 20 ml wody, odsączono substancję mineralną i przesącz odprowadzono do sucha. Otrzymany olej rozpuszczono w 100 ml acetonu i do roztworu dodano nasycony eterowy roztwór chlorowodoru do uzyskania pH = i i jeszcze eter do zmętnienia. Całość mieszano w ciągu i godziny, kryształy odsączono przemyto niewielką ilością acetonu i potem eterem. Otrzymano i i g produktu o 1.1. i29°C. [a-D5 = + 8,4 (c = i, CH3OH).
Etap 7. (-)-[4-hydroksy-2-(3,4-dwuchlorofenylo)butylo]-N-metylofenyloamina.
Do 8 ,i g produktu otrzymanego poprzednio w etapie 6, zawieszonego w i20 ml dwuchlorometanu, dodano 8,4 ml trójetyloaminy i po ochłodzeniu mieszaniny do 0°C wkroplono roztwór 3,4 ml chlorku benzoilu w 35 ml dwuchlorometanu. Po i5 minutach mieszaninę przemyto wodą, rozcieńczonym kwasem solnym i wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Po wysuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu do sucha, otrzymano substancję stałą, którą zadano eterem i odsączono. Otrzymano 9 g produktu o 1.1. i29°C. [a^5 = -i9 (c = i, CH3OH).
Etap 8. (-)-N-[4-metanosulfonyloksy-2-(3,4-dwuchlorofenylo)butylo]-N-metylobenzamid.
Do i0,5 g produktu otrzymanego poprzednio w etapie 7, rozpuszczonego w i20 ml dwuchlorometanu, dodano 4,8 ml trójetyloaminy i po ochłodzeniu do 0°C wkroplono 2,7 ml chlorku metanosulfonylu. Po i5 minutach mieszaninę przemyto dwukrotnie wodą, potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego. Po wysuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu do sucha otrzymano piankę. [α]ϋ25 = -2,3 (c= 1 ,CHCle).
Etap 9. Związek nr 72.
22,7 g chlorowodorku 4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyny rozpuszczono w 20 ml wody i do roztworu dodano i0 ml stężonego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie dwuchlorometanem i ekstrakt wysuszono nad MgSO4. Uzyskany roztwór dodano do produktu otrzymanego w etapie 8. Po odparowaniu do sucha i dodaniu do pozostałości 30 ml dwumetyloformamidu mieszaninę ogrzewano 70°C w ciągu i5 godzin. Roztwór bardzo powoli wlano do 30 ml wody z lodem. Osad odsączono, po czym kilkakrotnie zmieszano z wodą i odwirowano. Oczyszczono go chromatograficznie krzemionką, stosując jako eluent czysty dwuchlorometan, a potem dwuchlorometan z dodatkiem do 10 % metanolu.
Chlorowodorek: zasadę rozpuszczono w acetonie i do roztworu dodano nasycony eterowy roztwór chlorowodoru do uzyskania pH = i. Mieszaninę wlano do eteru izopropylowego, przesączono i wysuszono. Otrzymano iig produktu o [o}dZ5 = -29,5 (c = i, CH3OH).
Widmo NMR: i,85 (s, 3H, CH 3-C( = O)-), 2,00-3,75 (m, i8H, N-CH 3, wszystkie grupy CH 2, CH-CsH5), 6,80-7,70 (m, i3H, H aromatyczny), 8,i0 (s, iH, NH-C) = O)-).
167 994
Przykład-XV. Chlorowodorek (-)-N-metylo-N-[4-fenylo-4-acetyloaminopiperydynylo)-2(3,4-dwuchlorofenylo)butylo]benzamidu (związek nr 73) ( + )-enancjomer otrzymuje się w podobny sposób jak (-)-enancjomer w przykładzie XIV, zastępując w etapie 4 kwas D-(-)-winowy kwasem L-( + )-winowym. [a]D 25 — + 30,6 (c = 1, CH3OA).
Widmo NMR: 1,35 (s, 3H, CH3-C( = O)-), 2,00-3,75 (m, 18H, N-CH3, wszystkie grupy CH2, CH-C6H5), 6,80-7,70 (m, 13H, H aromatyczny), 8,20 (s, 1H, NH-C( = O)-).
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie XIV otrzymano chlorowodorek (-)-N-[2(2,4-dwuchlorofenylo)-(4-hydroksy-4-fenylopiperydynylo)butylo]-N-metylotiofenokarbonamidu-2 (związek nr 74). [a]D 25 = -51,0 (c = 1, CH3OH).
Postępując w podobny sposób jak w przykładach XIV i XV otrzymano chlorowodorek ( + )-N-[2-(2,4-dwuchlorofenylo)-4-(4-hydroksy-4-fenylopiperydynylo)butylo]-N-metylo-tiofenokarbonamidu-2 (związek nr 75). [ct]d25 = + 52,7 (c = 1, CH3OH).
Alkohole wytworzone według etapu d) przykładu I, lub według przykładu XII są ważnymi związkami w procesie wytwarzania związków o wzorze 1. Takie różne alkohole przedstawiono w tabeli 11.
Tabela 11 Związki o wzorze 72
Związek nr M R Widmo NMR
(a) wzór 24 ch3 6,8-7,8(m, 8H), 4,5(se, 1H), 2,6-4(m, 8H), 1,3-2,1 (m, 2H)
(b) wzór 73 ch3 6,8-7,6 (m, 6H), 3-4,2(m, 5H), 2,4(s, 3H), 1,4-2,2(m, 8H)
(c) wzór 20 ch3 6,8 - 7,8 (m, 6H), 4,4 (t, 1H), 2,6 - 4 (m, 8H), 1,4 -1,9 (se, 2H)
(d) wzór 38 ch3 l,3(m,2H), 2,6-5(m, 9H), 8,2-6,2(m, 10H), 5-2,6(m, 9H), l,3(m, 2H)
Y3l-(CH^-ęH-CH2-N-ę-Z
Ar1 , O Wzór 1
E-CCH^m- C-CH2-NH
Ar1
Wzór 2
HO-CO-Z
Wzór 4
Y NWzór 3
W F
E-fcH%rę-CH2-N-ę-Z
Ar1 0 R
Wzór 5 HO-CCH^- Ć-CHfN-ę-Z
Ar' O
f]-) R Wzór 6
CH^o-CcH^-ę-CHj-N-ę-z
Ar' O /—\ Wzór 7 y_nh
Wzór 8
H R
O~(CH2)m- GCH2-ŃH
Ar'
Wzór 2' ci-c-z u
o
Wzór 9 c-ch2-nAr1 o=o
Wzór 1
Schemat 1
167 994 ty >0<CH2 ę-CHjNH^HOJCH^C-CHjŃH
Ar Ar1
Wzór 2“
Cl-CO-Z
Wzór 9
Wzór 2' < yo-CcH2Vę-CH2-N-ę-z U Ar- o
Wzór 5' hydroliza (H+)
H R
HO-CCH^- C-CH2-Ń-C-Z
Γ '·Ί2 AT' W-rAr P 0 ci-co-z
Wzór 9
Wzór 6
CH3SO2CI
U R CH^są-o- (CH^-C-C^-N-C-Z
I Ar1 o związek o wzorze 1
Wzór 7
OH
Wzór 8
Schemat 2
Μ e-Cch^-c-cn
Ar'
Wzór 10
Br-WffOę)
Wzór 12 z
E-CO^kę-CH^NH-C-OR
Y^jKO-Oni-Cl
Wzór 14
H-C-CN i
\_HCH2)m0H
Wzór 16
Ar'
Wzór 15
ΪΊ
Wzór 20
Wzór 19
Wzór 22
Wzór 27
°Cl
-Cl •HCI
Cl
Wzór 28
QCńWzór 29
Wzór 32
Wzór 40
Cl
HO
Wzór 41
HO-< Nęf-b
Y^KC^-CH-OtN-G^
0'
PI •HCl
Wzór 42 Cl
GO
Wzór 46
Wzór 50
X ch3
R A 0
YG •HCl
Wzór 51 Cl
HO Ar' 0
Wzór 52
Wzór 53
Ύ
CH3
Wzór 54 ch3 θ- (CHMH-CHj-h-ę -0
Cl •HCl
Cl
Wzór 55
Cl-
N0 ę=o ch3 FOpHO Wzór 57
Wzór 56
Ν167994
O
ΟΗ^ΟΗβ
CH2 ι ό OH
CH3
Wzór 59
Wzór 61
//
HCH2-NH2
Wzór 63
Wzór 62
OtOch2
NH Wzór 64 Ć0-CH3
HO
Wzór 65 /OH
Wzór 67
Wzór 66 X
Ar-CCH^-Ćf^l·
Wzór 69
X F-?
Ar<CH2)^2K(CH2^CH-CH2-N-ę-Z ' O
Wzór 68
Cl
CHżO ci
Wzór 70
Ń‘
CN
Wzór 71
ch3 ch3
Wzór 73
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (22)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze CyN, w którym Cy oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom wodoru lub chlorowca albo grupę hydroksylową, Ci-C4-alkoksylową, C1-C 4-alkilową lub trójfluorometylową albo Cy oznacza grupę C 3-C 7-cykloalkilową,' pirymidynylową lub pirydylową, względnie Y oznacza grupę o wzorze Ar-(CH2)x-C(-X), w którym Ar oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom wodoru lub chlorowca albo grupę hydroksylową, Ci-C4-alkoksylową, Ci-C 4-alkilową lub trójfluorometylową albo Ar oznacza grupę pirydylową lub tienylową, x oznacza zero lub 1, a X oznacza grupę hydroksylową, Ci-C4-alkoksylową, Ci-C4-acyloksylową, karboksylową, karbo-Ci-C4-alkoksylową, cyjanową, grupę o wzorze -N-(Xi)2, w którym podstawniki Xi niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-C 4-alkil, grupę o wzorze -S-X2, w którym X 2 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil, względnie X tworzy wiązanie podwójne z atomem węgla, z którym jest związany i z sąsiednim atomem węgla w. pierścieniu heterocyklicznym, m oznacza 2 lub 3, Ar'oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom wodoru lub chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru, albo grupę trójfluorometylową, Ci-C 4-alkoksylową lub Ci-C 4-alkilową, albo Ar'oznacza grupę tienylową, benzotienylową, naftylową lub grupę indolilową, R oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Ce-alkilową, a Z oznacza atom wodoru albo grupę M lub OM, przy czym M oznacza grupę Ci-Ce-alkilową, grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom chlorowca, Ci-C 4-alkil lub Ci-C4-alkoksyl, grupę naftylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupę fenylo-Ci-C 3-alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu aromatycznym atomem chlorowca, trójfluorometylem, Ci-C 4-alkilem, hydroksylem lub Ci-C 4-alkoksylem, albo grupę tienylową, furylową, pirolilową lub tiadiazolilową, a także soli tych związków z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny tym, że a) wolną aminę o ogólnym wzorze 2, w którym m, Ar' i R mają wyżej podane znaczenie, a E oznacza grupę O-zabezpieczoną, taką jak grupa tetrahydropiranyl-2-oksylowa, lub grupa o wzorze 3, w którym
    Y ma wyżej podane znaczenie, przy czym gdy Y oznacza grupę o wzorze Ar-(CH2)x-C(-X), w którym X oznacza grupę hydroksylową, to grupa ta jest zabezpieczona, lub aminę o ogólnym wzorze 2', w którym m, Ar' i R mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w optycznie czystej postaci, poddaje się reakcji z funkcyjną pochodną kwasu o ogólnym wzorze 4, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, b) z powstałego związku o ogólnym wzorze 5, gdy E oznacza grupę tetrahydropiranyl-2-oksylową, usuwa się grupę tetrahydropiranylową działając kwasem, przy czym ewentualnie grupę zabezpieczającą odszczepia się bezpośrednio ze związku o wzorze 2 i powstały związek o wzorze 2' poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4, c) na powstałą N-podstawioną alkanoloaminę o ogólnym wzorze 6, w którym m, Ar', R i Z mają wyżej podane znaczenie, działa się chlorkiem metanosulfonylu, d) powstały metanosulfonian o ogólnym wzorze 7, w którym m, Ar', R i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą drugorzędową o ogólnym wzorze 8, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, po czym e) ewentualnie odbezpiecza się grupę hydroksylową stanowiącą podstawnik X i ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze i w jego sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się wolną aminę o wzorze 2, w którym E, m i R mają znaczenie podane w zastrz. i, a Ar' oznacza grupę 3,4-dwuchlorofenylową.
  3. 3. Sposób według zastrz. i, albo 2, znamienny tym, że stosuje się wolną aminę o wzorze 2, w którym Ar', m i R mają znaczenie podane w zastrz. i lub 2, a E oznacza grupę o wzorze 3, w którym
    Y oznacza grupę o wzorze Ar-(CH2)x-C(-X), w którym Ar ma znaczenie podane w zastrz. i, a X oznacza grupę hydroksylową lub acetoksylową.
    167 994 3
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że stosuje się aminę o wzorze 2, w którym E, m i Ar' mają znaczenie podane w zastrz. 1, 2 i 3, a R oznacza grupę metylową.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że stosuje się pochodną kwasu o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę tienylową.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że stosuje się pochodną kwasu o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 2 atomami chlorowca, korzystnie chloru.
  7. 7. Sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze Ar-(CH2)x-C(-X), w którym Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom wodoru lub chlorowca albo grupę hydroksylową, Cr-C4-alkoksylową, C1-C4--alkilową lub trójfluorometylową albo Ar oznacza grupę pirydylową lub tienylową, X oznacza zero lub 1, a X oznacza grupę o wzorze -NH-C( = O--Alk, w którym Alk oznazaa C--Ce-alkil, m oznazaa 2 lub3 , Ar' oznazaa grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom wodoru lub chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru, albo grupę trójfluorometylową, C1-C 4-alkoksylową lub C1-C 4-alkilową, albo Ar' oznacza grupę tienylową, benzotienylową, naftylową lub grupę indolilową, R oznacza atom wodoru lub grupę C1-Ce-alkilową, a Z oznacza atom wodoru albo grupę M lub OM, przy czym M oznacza grupę C1-C6-alkilową, grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom chlorowca, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksyl, grupę naftylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupę fenylo-Cr-C 3-alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu aromatycznym atomem chlorowca, trójfluorometylem, C1-C 4-alkilem, hydroksylem lub C1-C4-alkoksylem, albo grupę tienylową, fenylową, pirolilową lub tiadiazolilową, a także soli tych związków z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny tym, że a) wolną aminę o ogólnym wzorze 2, w którym m, Ar' i R mają wyżej podane znaczenie, a E oznacza grupę O-zabezpieczoną, taką jak grupa tetrahydropiranyl-2-oksylowa, lub grupa o wzorze 3, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, lub aminę o ogólnym wzorze 2', w którym m, Ar' i R mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w optycznie czystej postaci, poddaje się reakcji z funkcyjną pochodną kwasu o ogólnym wzorze 4, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, b) z powstałego związku o ogólnym wzorze 5, gdy E oznacza grupę tetrahydropiranyI-2-oksylową, usuwa się grupę tetrahydropiranylową działając kwasem, przy czym ewentualnie grupę zabezpieczającą odszczepia się bezpośrednio ze związku o wzorze 2 i powstały związek o wzorze 2' poddaje reakcji ze związkiem o wzorze 4, c) na powstałą N-podstawioną alkanoloaminę o ogólnym wzorze 6, w którym m, Ar', R i Z mają wyżej podane znaczenie, działa się chlorkiem metanosulfonylu, d) powstały metanosulfonian o ogólnym wzorze 7, w którym m, Ar', R i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą drugorzędową o ogólnym wzorze 8, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, po czym e) ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego sól.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się wolną aminę o wzorze 2, w którym E, m i R mają znaczenie podane w zastrz. 7, a Ar' oznacza grupę 3,4-dwuchlorofenylową.
  9. 9. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że stosuje się aminę o wzorze 2, w którym E, m i Ar' mają znaczenie podane w zastrz. 7 i 8, a R oznacza grupę metylową.
  10. 10. Sposób według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienny tym, że stosuje się pochodną kwasu o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę tienylową.
  11. 11. Sposób według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienny tym, że stosuje się pochodną kwasu o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 2 atomami chlorowca, korzystnie chloru.
  12. 12. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że w etapie a) aminę o wzorze 2, w którym E oznacza grupę tetrahydropiranyloksylową, m oznacza 2, Ar'oznacza grupę 3,4-dwuchlorofenylową, R oznacza grupę metylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę fenylową, a w etapie d) stosuje się aminę drugorzędową o wzorze 8, w którym Y oznacza grupę 4-acetyloamizofenylową, z wytworzeniem N-metylo-[4-(4-fezylo-4-acetyloamizopiperydynylo)-2-(3,4-dwuchlorofezylo)butylo]bezzamidu.
    167 994
  13. 13. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym E oznacza grupę tetrahydropiranyloksylową, m oznacza 2, Ar'oznacza grupę 3,4-dwuchlorofenylową, a R oznacza grupę metylową, z aminy o wzorze 2 usuwa się grupę zabezpieczającą z wytworzeniem odpowiedniego hydroksyzwiązku o wzorze 2', aminę o wzorze 2' rozdziela się działając kwasem optycznie czynnym i uzyskany związek optycznie czynny poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę fenylową oraz postępuje się jak w etapie c), d) i e) określonych w zastrz. 7 z wytworzeniem (-)-N-metylo-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydynylo)2-(3,4-dwuchlorofenylo)butylo]benzamidu i jego soli z kwasem mineralnym łub organicznym albo (+ )-N-metylo-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydynylo)-2-(3,4-dwuchlorofenyło)butyło]benzamidu i jego soli z kwasem mineralnym lub organicznym.
  14. 14. Sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze Cy-N, w którym Cy oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom wodoru lub chlorowca albo grupę hydroksylową, Ci-C 4-alkoksylową, Ci-C 4-alkilową lub trójfluorometylową albo Cyoznacza grupę C3-C7-cykloalkilową, pirymidynylową lub pirydylową, względnie Y oznacza grupę o wzorze Ar-(CH 2)x-C(-X), w którym Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom wodoru lub chlorowca albo grupę hydroksylową, Ci-C 4-alkoksylową, Ci-C 4-alkilową lub trójfluorometylową, albo Ar oznacza grupę pirydylową lub tienylową, x oznacza zero lub 1, a X oznacza grupę hydroksylową, C1-C 4-alkoksylową, hydroksy-Cr-C 4-alkilową, C1-C 4-acyloksylową, fenyloacyloksylową, karboksylową, karbo-C1-C 4-alkoksylową, cyjanową, amino-C1-C 3-alkilenową, grupę o wzorze -N-(X1)2, w którym podstawniki Χ1 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C 4-alkil, grupę o wzorze -NH-C( = O--Alk , w jk^toy^m Allk oznazza C--Ce-alkil, grup- o wzorze -Akc-NHI-C( = O)Alk, w którym Alk1 oznacza C1-C 3-alkil, grupę C1-C4-acylową, grupę o wzorze -S-X 2-, w którym X 2 oznacza atom wodoru lub C1-C 4-alkil, względnie X tworzy wiązanie podwójne z atomem węgla, z którym jest związany i z sąsiednim atomem węgla w pierścieniu heterocyklicznym, m oznacza 2 lub 3, Ar' oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom wodoru lub chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru, albo grupę trójfluorometylową, C1-C4-alkoksylową lub C1-C4-alkilową, albo Ar' oznacza grupę tienylową, benzotienylową, naftylową lub grupę indolilową ewentualnie Npodstawioną Cr-C 3-alkilem, R oznacza atom wodoru lub grupę C1-Ce-alkilową, a Z oznacza atom wodoru albo grupę M lub OM, przy czym M oznacza grupę C1-Ce-alkilową, grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom chlorowca, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksyl, grupę naftylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupę fenylo-C1-C 3-alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu aromatycznym atomem chlorowca, trójfluorometylem, C1-C 4-alkilem, hydroksylem lub C1-C 4-alkoksylem, albo grupę tienylową, furylową, pirolilową lub tiadiazolilową, z wyjątkiem przypadku gdy Y oznacza grupę o wzorze Cy-N, w którym Cy oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom wodoru lub chlorowca albo grupę hydroksylową, C1-C 4-alkoksylową, Ch-C 4-alkilową lub trójfluorometylową albo Cy oznacza grupę C3-C7-cykloalkilową, pirymidynylową lub pirydylową, względnie Y oznacza grupę o wzorze Ar-(CH 2)x-C(-X), w którym Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom wodoru lub chlorowca albo grupę hydroksylową, C1-C 4-alkoksylową, C1 -C 4alkilową lub trójfluorometylową albo Ar oznacza grupę pirydylową lub tienylową, x oznacza zero lub 1, a X oznacza grupę hydroksylową, C1-C4-alkoksylową, C1-C4-acyloksylową, karboksylową, karbo-C1 -C4-alkoksylową, cyjanową, grupę o wzorze -N-(X1 )2, w którym podstawniki X1 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil, grupę o wzorze -NH-C( = O)-Alk, w którym Alk oznacza C1-C6-alkil, grupę o wzorze -S-X2, w którym X 2 oznacza atom wodoru lub C1-C 4-alkil, względnie X tworzy wiązanie podwójne z atomem węgla, z którym jest związany i z sąsiednim atomem węgla w pierścieniu heterocyklicznym, m oznacza 2 lub 3, Ar'oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom wodoru lub chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru, albo grupę trójfluorometylową, C1-C4-alkoksylową lub C1-C 4-alkilową, albo Ar'oznacza grupę tienylową, benzotienylową, naftylową lub grupę indolilową, R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6-alkilową,
    167 994 a Z oznacza atom wodoru albo grupę M lub OM, przy czym M oznacza grupę C-i-C 6-alkilową, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników stanowiących atom chlorowca, Ci-C4-alkil lub Ci-C4-alkoksyl, grupę naftylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupę fenylo-Ci-C 3-alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu aromatycznym atomem chlorowca, trójfluorometylem, Ci-C 4-alkilem, hydroksylem lub Ci-C 4-alkoksylem, albo M oznacza grupę tienylową, furylową, pirolilową lub tiadiazolilową, a także soli tych związków z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny tym, że a) wolną aminę o ogólnym wzorze 2, w którym m, Ar' i R mają wyżej podane znaczenie, a E oznacza grupę O-zabezpieczoną, taką jak grupa tetrahydropiranyl-2-oksylowa, lub grupa o wzorze 3, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, przy czym gdy Y oznacza grupę o wzorze Ar-(CH 2)x-C(-X), w którym X oznacza grupę hydroksylową, to grupa ta jest zabezpieczona, lub aminę o ogólnym wzorze 2', w którym m, Ar' i R mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w optycznie czystej postaci, poddaje się reakcji z funkcyjną pochodną kwasu o ogólnym wzorze 4, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, b) z powstałego związku o ogólnym wzorze 6, gdy E oznacza grupę tetrahydropiranyl-2-oksylową, usuwa się grupę tetrahydropiranylową działając kwasem, przy czym ewentualnie grupę zabezpieczającą odszczepia się bezpośrednio ze związku o wzorze 2 i powstały związek o wzorze 2' poddaje reakcji ze związkiem o wzorze 4, c) na powstałą Npodstawioną alkanoloaminę o ogólnym wzorze 6, w którym m, Ar', R, T i Z mają wyżej podane znaczenie, działa się chlorkiem metanosulfonylu, d) powstały metanosulfonian o ogólnym wzorze?, w którym m, Ar', R, T i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą drugorzędową o ogólnym wzorze 8, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, po czym e) ewentualnie odbezpiecza się grupę hydroksylową stanowiącą podstawnik X i ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego sól.
  15. 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się wolną aminę o wzorze 2, w którym E, m i R mają znaczenie podane w zastrz. 14, a Ar'oznacza grupę 3,4-dwuchlorofenylową.
  16. 16. Sposób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że stosuje się wolną aminę o wzorze 2, w którym Ar', m i Rmają znaczenie podane w zastrz. 14 lub 15, a E oznacza grupę o wzorze 3, w którym Y oznacza grupę o wzorze Ar-(CHz)x-C(-X), w którym Ar' i X mają znaczenie podane w zastrz. 14, a X oznacza grupę hydroksylową, acetoksylową lub grupę o wzorze -NH-C( = O--Alk w którym Alk oznacza C1-C 4-alkil.
  17. 17. Sposób według zastrz. 14 albo 15, albo 16, znamienny tym, że stosuje się aminę o wzorze 2, w którym E, m i Ar' mają znaczenie podane w zastrz. 14, 15 i 16, a R oznacza grupę metylową.
  18. 18. Sposób według zastrz. 14 albo 15, albo 16, znamienny tym, że stosuje się pochodną kwasu o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę tienylową.
  19. 19. Sposób według zastrz. 14 albo 15, albo 16, znamienny tym, że stosuje się pochodną kwasu o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną 2 atomami chlorowca, korzystnie chloru.
  20. 20. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się wolną aminę o wzorze 2, w którym m i Rmają znaczenie podane w zastrz. 14, Ar'oznacza grupę indolilową N-podsta wioną C1 -C 3alkilem, E oznacza grupę o wzorze 3, w którym Y oznacza grupę o wzorze Ar-(CH 2 )x-C(-X), w którym Ar i x mają znaczenie podane w zastrz. 14, a X oznacza grupę hydroksylową.
  21. 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że stosuje się N-metylo-4-(4-hydroksy-4-fenylopiperydynylo)-2-(N-metyloimidolilo)butyloaminę.
  22. 22. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że stosuje się pochodną kwasu o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę fenylową.
PL91291618A 1990-09-05 1991-09-04 Sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin PL PL PL PL PL PL PL167994B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9011039A FR2666335B1 (fr) 1990-09-05 1990-09-05 Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR9107824A FR2678267B1 (fr) 1991-06-25 1991-06-25 Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL291618A1 PL291618A1 (en) 1992-08-24
PL167994B1 true PL167994B1 (pl) 1995-12-30

Family

ID=26228221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91291618A PL167994B1 (pl) 1990-09-05 1991-09-04 Sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin PL PL PL PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5236921A (pl)
EP (1) EP0474561B1 (pl)
JP (1) JP2620435B2 (pl)
KR (1) KR100194823B1 (pl)
AT (1) ATE174332T1 (pl)
AU (1) AU657272B2 (pl)
BR (1) BR9103802A (pl)
CA (1) CA2050639C (pl)
CZ (1) CZ285994B6 (pl)
DE (1) DE69130597T2 (pl)
DK (1) DK0474561T3 (pl)
ES (1) ES2127722T3 (pl)
FI (1) FI98457C (pl)
GR (1) GR3029435T3 (pl)
HK (1) HK1005290A1 (pl)
HU (2) HU222351B1 (pl)
IE (1) IE913082A1 (pl)
IL (1) IL99320A (pl)
LV (1) LV10606B (pl)
MY (1) MY142065A (pl)
NO (1) NO177226C (pl)
NZ (1) NZ239661A (pl)
PL (1) PL167994B1 (pl)
PT (1) PT98849B (pl)
RU (1) RU2070196C1 (pl)
SG (1) SG47703A1 (pl)
UA (1) UA27224C2 (pl)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
AU638264B2 (en) * 1989-08-10 1993-06-24 Aventis Inc. Cyclic neurokinin a antagonists
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688218A1 (fr) * 1992-03-03 1993-09-10 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2700472B1 (fr) * 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5869496A (en) * 1993-01-28 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as tachykinin receptor antagonists
US5512680A (en) * 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
CN1081635C (zh) * 1993-05-06 2002-03-27 默里尔药物公司 取代的吡咯烷 －3－基－烷基－哌啶
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
WO1995011880A1 (en) * 1993-10-27 1995-05-04 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6403577B1 (en) * 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
EP0739336B1 (en) * 1994-01-13 1998-08-26 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists
GB2287404A (en) * 1994-03-15 1995-09-20 Pfizer Antiinflammatory and analgesic compositions
FR2717477B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Sanofi Elf Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717478B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-21 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2718136B1 (fr) * 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
BR9508375A (pt) * 1994-07-12 1997-10-28 Lilly Co Eli Antagonista de receptor de taquicinina heterociclica
AU3162695A (en) * 1994-08-03 1996-03-04 Asta Medica Aktiengesellschaft Indol, indazol, pyridopyrrol and pyridopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
ES2132709T3 (es) 1994-08-25 1999-08-16 Merrell Pharma Inc Nuevas piperidinas substituidas utiles para el tratamiento de las enfermedades alergicas.
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9505084D0 (en) * 1995-03-14 1995-05-03 Pfizer Ltd Benzamide derivative
EP0815105B1 (en) * 1995-03-15 2001-10-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists
US6294537B1 (en) * 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
DE69633442T2 (de) * 1995-04-13 2006-01-05 Aventis Pharmaceuticals Inc. Neue substituierte piperazinderivate mit tachykininrezeptor-antagonistischer wirkung
US5716970A (en) * 1995-04-27 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Company Diuretic compound
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5719156A (en) * 1995-05-02 1998-02-17 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5795894A (en) * 1995-05-02 1998-08-18 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
DE69626123T2 (de) * 1995-06-06 2003-10-09 Schering Corp Substituierte benzokondensierte heterocyclen als neurokinin antagonisten
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
RU2135494C1 (ru) 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
CN1096460C (zh) * 1996-02-21 2002-12-18 阿温蒂斯药物公司 用于治疗过敏性疾病的新的取代的n－甲基－n－(4－(哌啶－1－基)－2－(芳基)丁基)苯甲酰胺
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
CN1143856C (zh) * 1996-02-21 2004-03-31 阿温蒂斯药物公司 可用于治疗过敏性疾病的新的取代的 n－甲基 － n － ( 4 － ( 4 － ( 1 h－苯并咪唑 － 2 －基 ) [ 1 , 4 ]二氮杂环庚烷－1－基)－2－(芳基)丁基)苯甲酰胺类化合物
US5869488A (en) * 1996-05-01 1999-02-09 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5691362A (en) * 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
WO1998018761A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5968929A (en) * 1996-10-30 1999-10-19 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5945428A (en) * 1996-11-01 1999-08-31 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
JP2001508798A (ja) * 1997-01-21 2001-07-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしての３，３−二置換ピペリジン類
SK7602000A3 (en) * 1997-11-21 2001-01-18 Schering Corp Substituted oximes as neurokinin antagonists
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
FR2779429B1 (fr) * 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
CN1309638A (zh) 1998-07-10 2001-08-22 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为神经激肽受体拮抗剂的n－取代的萘甲酰胺
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922519D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
FR2784377B3 (fr) * 1998-10-09 2000-11-17 Sanofi Sa Nouveaux composes derives d'ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US6063926A (en) * 1998-11-18 2000-05-16 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
GB9826941D0 (en) * 1998-12-09 1999-02-03 Zeneca Pharmaceuticals Compounds
WO2000035918A1 (fr) * 1998-12-16 2000-06-22 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Procedes de preparation de nouveaux derives de naphtyridine
CA2346933A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Dupont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6605623B1 (en) * 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2350730A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6486180B1 (en) 1998-12-18 2002-11-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
WO2001047910A1 (fr) * 1999-12-24 2001-07-05 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Procede de preparation de tetrahydropyranyloxyamines
CN1440402A (zh) 2000-06-30 2003-09-03 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 作为趋化因子受体活性调节剂的n－脲基杂环烷基－哌啶
US6511994B2 (en) * 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
EP1370520A1 (en) 2001-03-21 2003-12-17 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity
PE20021081A1 (es) 2001-04-12 2002-12-18 Pharmacopeia Drug Discovery Aril y biaril piperidinas con actividad moduladora mch
AU2002259147A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
DE60217363T2 (de) 2001-09-06 2007-10-11 Schering Corp. 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitoren zur behandlung von androgen-abhängigen erkrankungen
DZ3292A1 (fr) 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes
ATE471315T1 (de) * 2001-10-17 2010-07-15 Schering Corp Piperidin- und piperazinacetamide als inhibitoren der 17beta-hydroxysteroiddehydrogenase des typs 3 zur behandlung androgenabhängiger krankheiten
CA2535646C (en) 2003-08-15 2010-08-10 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as nk3 receptor antagonists
CN102659774A (zh) 2005-08-15 2012-09-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物
US7592344B2 (en) * 2005-11-30 2009-09-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
WO2007136323A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Albireo Ab A novel process suitable for large-scale production of phenyl propan derivatives of formula i
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20090076083A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saredutant
CZ301920B6 (cs) * 2009-06-16 2010-07-28 Zentiva, K. S. Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu
WO2016100940A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL254248A (pl) * 1959-07-29
NL6710477A (pl) * 1966-07-29 1968-01-30
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
AT376669B (de) * 1982-11-26 1984-12-27 Laevosan Gmbh & Co Kg Verfahren zur herstellung neuer thienylessigsaeureamid-derivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeureadditionssalze davon
ZA842753B (en) * 1983-05-18 1984-11-28 Upjohn Co 2-dihydropyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics
US4920116A (en) * 1985-06-28 1990-04-24 Schering A.G. N-(aminoalkyl)-substituted(N or C alkyl)-aryl-4(methylsulfonylamino)benzamides
US4751327A (en) * 1985-06-28 1988-06-14 Xerox Corporation Photoconductive imaging members with unsymmetrical squaraine compounds
GB8618188D0 (en) * 1986-07-25 1986-09-03 Ici Plc Diamine compounds
DE3766335D1 (de) * 1986-09-17 1991-01-03 Zambeletti Spa L N-1-acylierte-(1-(phenyl- oder benzyl-))-1,2-aethylendiamine.
FR2613719B1 (fr) * 1987-04-10 1991-03-22 Sanofi Sa Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
GB8801304D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Diamine compounds
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present

Also Published As

Publication number Publication date
IE913082A1 (en) 1992-03-11
NO913469D0 (no) 1991-09-04
RU2070196C1 (ru) 1996-12-10
ATE174332T1 (de) 1998-12-15
JPH04261155A (ja) 1992-09-17
HU222351B1 (hu) 2003-06-28
CA2050639A1 (en) 1992-03-06
FI98457C (fi) 1997-06-25
HU211893A9 (en) 1995-12-28
IL99320A0 (en) 1992-07-15
AU657272B2 (en) 1995-03-09
LV10606A (lv) 1995-04-20
NO913469L (no) 1992-03-06
DE69130597D1 (de) 1999-01-21
FI914174A (fi) 1992-03-06
CA2050639C (en) 1997-12-02
SG47703A1 (en) 1998-04-17
MY142065A (en) 2010-08-30
US5350852A (en) 1994-09-27
EP0474561A1 (fr) 1992-03-11
IL99320A (en) 1995-07-31
GR3029435T3 (en) 1999-05-28
HK1005290A1 (en) 1998-12-31
PT98849A (pt) 1992-07-31
LV10606B (en) 1996-04-20
FI914174A0 (fi) 1991-09-04
NO177226C (no) 1995-08-09
KR100194823B1 (ko) 1999-06-15
NO177226B (no) 1995-05-02
ES2127722T3 (es) 1999-05-01
PL291618A1 (en) 1992-08-24
JP2620435B2 (ja) 1997-06-11
CS272491A3 (en) 1992-03-18
DK0474561T3 (da) 1999-08-16
DE69130597T2 (de) 1999-05-20
UA27224C2 (uk) 2000-08-15
FI98457B (fi) 1997-03-14
HUT59098A (en) 1992-04-28
PT98849B (pt) 1999-02-26
CZ285994B6 (cs) 1999-12-15
EP0474561B1 (fr) 1998-12-09
US5236921A (en) 1993-08-17
KR920006314A (ko) 1992-04-27
BR9103802A (pt) 1992-05-19
AU8354291A (en) 1992-03-12
NZ239661A (en) 1994-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL167994B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin PL PL PL PL PL PL
EP0655055B1 (en) Tachykinin antagonists
RU2089547C1 (ru) Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина
RU2083574C1 (ru) Полициклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры, способ получения полициклических аминосодержащих соединений, циклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам нейрокинина
AU668018B2 (en) Intermediates useful for preparing aromatic amine compounds
AU664188B2 (en) Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
US5726313A (en) Substituted arylaliphatic compounds, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
US5942523A (en) Compounds which are selective antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
CA2255966A1 (en) Non-peptide bombesin receptor antagonists
JP2818763B2 (ja) Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物
JP2003522814A (ja) アミノアルコール誘導体
JP2829306B2 (ja) ２―アミノ―７―ヒドロキシテトラリンエーテル誘導体
FR2678267A1 (fr) Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2666335A1 (fr) Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH08208595A (ja) スルホンアミド化合物、その製造法および剤
CA2261808A1 (en) 1-azoniabicyclo¬2.2.1|heptane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR19980703590A (ko) 5-ｈｔ1ａ 수용체에 대한 높은 친화도를 갖는 페녹시에틸아민유도체, 그의 제조, 그의 약물로서의 용도 및 상기 유도체를 함유하는 제약 조성물
IL128918A (en) Derivatives of phenoxyethylamine, a process for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing them
EP0509005A1 (en) Diphenylsulphoximine muscarinic receptor antagonists
NZ245411A (en) Aromatic substituted amines, amides and ureas
FR2717477A1 (fr) Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.