JPH04261155A - アリールアルキルアミン類、その製造方法およびこれを含有する薬剤組成物 - Google Patents

アリールアルキルアミン類、その製造方法およびこれを含有する薬剤組成物

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JPH04261155A
JPH04261155A JP3254730A JP25473091A JPH04261155A JP H04261155 A JPH04261155 A JP H04261155A JP 3254730 A JP3254730 A JP 3254730A JP 25473091 A JP25473091 A JP 25473091A JP H04261155 A JPH04261155 A JP H04261155A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアミノ基で置換され、ま
た種々のエステル、アミン又はアミド官能基を有する新
規な芳香族誘導体に関する。
【０００２】本発明はまた、治療薬剤組成物における本
発明の化合物の使用、特に、ニューロキニン系（ｎｅｕ
ｒｏｋｉｎｉｎ　ｓｙｓｔｅｍ）　を含む病理学的現象
での使用関する。
【０００３】
【従来の技術】サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニ
ンＡ（ＮＫＡ；Ｓ．Ｊ．ＢＡＩＬＥＹ　ｅｔ　ａｌ，．
１９８３，Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ，Ｐ．Ｓｋｒａｂａ
ｎｃｋｅｄ．，１６−１７　Ｂｏｏｌｅ　Ｐｒｅｓｓ，
Ｄｕｂｌｉｎ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ；Ｗ．Ｐ
．ＷＡＴＳＯＮ，Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８
３，２５，７９７−８０８）のような、ニューロキニン
受容体に対する内因性リガンドが知られている。
【０００４】ニューロキニン受容体は多数の検体（ｐｒ
ｅｐａｒａｔｉｏｎ）について認識されており、現在は
ＮＫ１　、ＮＫ２　およびＮＫ３　の三つのタイプに分
類されている。いままで研究された殆どの検体は、モル
モット回腸（ＮＫ１　、ＮＫ２　およびＮＫ３　）のよ
うに数種類のタイプの受容体を有している。しかし、犬
頸動脈（ＮＫ１　）、兎肺動脈ベレフトの内皮（ｒａｂ
ｉｔ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｙ　ｂｅｒｅｆ
ｔ　ｏｆ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ）（ＮＫ２　）及び
ラット門脈（ＮＫ３　）のように、その幾つかは一つの
タイプのみを有している（Ｄ．ＲＥＧＯＬＩ　ｅｔ　ａ
ｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，
１９８８，９，２９０−２９５及びＰｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ，１９８９，３８，１−１５　）。
【０００５】最近の選択的作動薬の合成によって、異な
った受容体のより正確な特徴付けが可能である。こうし
て、［Ｓａｒ９　，Ｍｅｔ−（Ｏ２　）１１］ＳＰ、［
Ｎｌｅ１０］ＮＫＡ４−１０および［Ｍｅ　　Ｐｈｅ７
　］ＮＫＢは、ＮＫ１　、ＮＫ２　およびＮＫ３　受容
体に対して夫々選択性を示すように思える（上記のＤ．
ＲＥＣＯＬＩ，１９８８　ａｎｄ　１９８９参照）。
【０００６】現在、或る種のアミノ化された誘導体およ
び種々の置換芳香族誘導体は、ニューロキニン受容体拮
抗剤として有利な薬理学的性質を有ており、特にニュー
ロキニンＡ依存性病理の治療に有用であることが知られ
ている。
【０００７】ＮＫ２　受容体およびニューロキニンＡは
、例えば呼吸管の神経性炎症に関与している（Ｐ．Ｊ．
ＢＡＲＮＥＳ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄ
ｙｎ．，１９９０，３０３，６７−８２　及び　Ｇ．Ｆ
．ＪＯＯＳ　ｅｔａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｄｙｎ．，１９９０，３０３，１３２−１４６
　）。
【０００８】今日まで、ＮＫ２　受容体のペプチド拮抗
剤のみが知られている。Ｃ．Ａ．ＭＡＧＧＩ　ｅｔａｌ
．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０，１０
０，５８８−５９２　には、ＫＮ２　受容体の選択的拮
抗剤であるペプチドが記載されている。
【０００９】ヨーロッパ特許出願第０，３４７，８０２
　号には、ニューロキニンＡ拮抗剤であって、免疫抑制
剤として、関節炎、喘息、炎症痛、胃腸管過剰運動性、
ハンチングトン病、精神病、高血圧、片頭痛、じんまし
ん等の治療に有用なペプチド誘導体が記載されている。
【００１０】また、ヨーロッパ特許出願第０，３３６，
２３０　号には、サブスタンスＰ及びニューロキニンＡ
拮抗剤であって、喘息の治療および予防に有用なペプチ
ド誘導体が記載されている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題およびこれを解決するた
めの手段】その一つの側面に従えば、本発明は、下記化
４に示す一般式（Ｉ）の種々に置換された芳香族アミノ
化合物、またはその無機酸もしくは有機酸との塩に関す
る。
【００１２】
【化４】 上記一般式（Ｉ）において、Ｙ、ｍ、Ａｒ´、Ｒ、Ｔお
よびｚは下記のものを表す。
【００１３】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　｜　　Ｙ：Ｃｙ−Ｎ基またはＡｒ
−（ＣＨ２　）ｘ　−Ｃ基である。
【００１４】但し、 ・Ｃｙは非置換フェニル基；水素、ハロゲン原子、ヒド
ロキシル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ、Ｃ１　〜Ｃ４　
アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選ばれ
る同一もしくは異なった一以上の置換基を有する置換フ
ェニル基；Ｃ３　〜Ｃ７　シクロアルキル基；またはピ
リミジニル基もしくはピリジル基を表す。
【００１５】・Ａｒは非置換フェニル基；水素、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ、ト
リフルオロメチル及びＣ１〜Ｃ４　アルキルからなる群
から選ばれる同一もしくは異なった一以上の置換基を有
する置換フェニル基；ピリジル基；またはチエニル基を
表す。
【００１６】・ｘはゼロまたは１である。
【００１７】・Ｘはヒドロキシル；Ｃ１　〜Ｃ４　アル
コキシ；アルキルがＣ１　〜Ｃ３　基であるようなヒド
ロキシアルキル；Ｃ１　〜Ｃ４　アシロキシ；フェンア
シロキシ（ｐｈｅｎａｃｙｌｏｘｙ）　；カルボキシル
；Ｃ１　〜Ｃ４　カルボアルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏ
ｘｙ）；シアノ；アルキレンがＣ１　〜Ｃ３　基である
ようなアミノアルキレン；Ｘ１　が独立に水素もしくは
Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルを表すとして、−Ｎ−（Ｘ１　
）２　基；ＡｌｋがＣ１　〜Ｃ６　アルキルを表すとし
て、Ａｌｋ１　がＣ１　〜Ｃ３　アルキレンであり、Ａ
ｌｋ´１　がＣ１　〜Ｃ３　アルキルであるとして、 Ｃ１　〜Ｃ４　アシル；または、Ｘ２　が水素もしくは
Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル基を表すとして、−Ｓ−Ｘ２　
基を表す。或いは、Ｘはそれが結合する炭素原子と複素
環内の隣接炭素との間で二重結合を形成する。
【００１８】ｍ：２または３である。
【００１９】Ａｒ´：非置換フェニル基；水素、ハロゲ
ン原子（好ましくは、塩素またはフッ素原子）、トリフ
ルオロメチル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ及びＣ１　〜
Ｃ４　アルキルからなる群から選ばれる同一もしくは異
なった一以上の置換基を有する置換フェニル基；チエニ
ル基；ベンゾチエニル基；ナフチル基；インドリル基；
Ｃ１　〜Ｃ３　アルキルでＮ−置換されたインドリル基
である。
【００２０】Ｒ：水素またはＣ１　〜Ｃ４　アルキルで
ある。
【００２１】 　　　　　　　　Ｏ　　　　　　　　　　　　Ｗ　　　
　　　　　‖　　　　　　　　　　　　‖　　Ｔ：−Ｃ
−　　及び　　−Ｃ−ＮＨ−　　からなる群から選ばれ
る基である。
【００２２】但し、Ｗは酸素原子または硫黄原子を表す
。
【００２３】 または
【００２４】（但し、ＭはＣ１　〜Ｃ６　アルキル；ア
ルキルがＣ１　〜Ｃ３　基であるフェニルアルキルであ
って、その芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、
Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１　〜Ｃ４
　アルコキシからなる群から選ばれた置換基で任意に置
換されたもの；アルキルがＣ１　〜Ｃ３　基であるピリ
ジルアルキル；アルキルがＣ１　〜Ｃ３　基であるナフ
チルアルキルであって、そのナフチル環システム上にハ
ロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル
、ヒドロキシル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシからなる群
から選ばれた置換基で任意に置換されたもの；アルキル
がＣ１　〜Ｃ３　基であるピリジルチオアルキル；スチ
リル；任意に置換された単環性、二環性または三環性の
芳香族または複素芳香族基を表す。）本明細書の記述に
おいて、アルキル基またはアルコキシ基は直鎖状または
分岐状である。
【００２５】本発明に従う式（Ｉ）の化合物の塩には、
式（Ｉ）の化合物の適切な結晶化または分離を可能とす
るピクリン酸または蓚酸のような無機酸または有機酸と
の塩が含まれる。また、光学活性な酸、例えばマンデル
酸またはカンファースルホン酸との塩が含まれる。更に
、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸二水素
塩、メタンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、グ
リコ−ル酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、イセチオン
酸塩のような調剤的に許容可能な塩を形成する酸との塩
が含まれる。
【００２６】特に、式（Ｉ）において、Ｚは一以上の置
換基を有することが可能な単環性、二環性もしくは酸環
性の芳香族基または複素環基を表わし、ここでは芳香族
炭素環または芳香族ヘテロ環の炭素原子はＴ基に直接結
合する。
【００２７】更に特定的には、Ｚ基は非置換または随意
に一以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基で
ある。
【００２８】Ｚがフェニル基であるとき、後者は、好ま
しくは一置換または二置換であり得る。特に、２，４−
−二置換であるが、例えば　２，３−　、４，５−、３
，４−または　３，５−　二置換でもよい；また三置換
でもよく、特に　２，４，６−　三置換であるが、例え
ば２，３，４−、２，３，５−、２，４，５−、または
　３，４，５−　三置換でもよい；四置換、例えば　２
，３，４，５−四置換でもよい；或いは、五置換でも良
い。フェニル基の置換基としては、例えば次のものが挙
げられる。即ち、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＯＨ；Ｎ
Ｈ２　；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２　；ＮＯ２　；ＣＯＮＨ２
　；ＣＦ３　；Ｃ１　〜Ｃ１０、好ましくはＣ１　〜Ｃ
４　のアルキルで、メチルまたはエチルが好ましく、こ
れ以外に、例えばｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−　
ブチル、ペンチル又はｎ−ペンチル、ヘキシル又はｎ−
ヘキシル、ヘプチル又はｎ−ヘプチル、オクチル又はｎ
−オクチル、並びにデシル又はｎ−デシル；炭素原子２
〜１０個、好ましくは２〜４個を含むアルケニル、例え
ば、ビニル、アリル、１−プロペニル、ｉｓｏ−プロペ
ニル、ブテニル又は１−ブテン−１−　，−２−　，−
３−　若しくは　−４−イル、２−ブテン−１−　イル
、２−ブテン−２−　イル、ペンテニル、ヘキセニルま
たはデセニル；炭素原子２〜１０個、好ましくは２〜４
個を含むアルキニル、例えばエチニル、１−プロピン−
１−　イル、プロパルギル、ブチニル又は２−ブチン−
１−　イル、ペンチニル、デシニル；炭素原子３〜８個
、好ましくは５又は６個を含むシクロアルキルで、シク
ロペンチル若しくはシクロヘキシルが好ましく、これ以
外に、例えばシクロプロピル、シクロブチル、１−，２
−若しくは３−メチルシクロペンチル、１−，２−，３
−若しくは４−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル
又はシクロオクチル；炭素原子４〜１１個、好ましくは
７個を含むビシクロアルキルで、ｅｘｏ−若しくはｅｎ
ｄｏ−２−　ノルボルニルが好ましく、これ以外に、例
えば２−イソボルニル又は５−カンフィル；炭素原子１
〜５個、好ましくは１〜２個を含むヒドロキシアルキル
で、ヒドロキシメチル及び１−若しくは２−ヒドロキシ
エチルが好ましく、これ以外に、例えば１−ヒドロキシ
−１−　プロピル、２−ヒドロキシ−１−　プロピル、
３−ヒドロキシ−１−プロピル、１−ヒドロキシ−２−
　プロピル、１−ヒドロキシ−１−　ブチル、１−ヒド
ロキシ−１−　ペンチル；炭素原子１〜１０個、好まし
くは１〜４個を含むアルコキシで、メトキシ又はエトキ
シが好ましく、これ以外に、例えばｎ−プロポキシ、ｉ
ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、
ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−　ブトキシ、ペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキ
シ、ノニルオキシ又はデシルオキシ；炭素原子２〜１０
個、好ましくは２〜６個を含むアルコキシアルキルで、
例えば、メトキシメチル又は　１−　若しくは２−メト
キシエチル、１−若しくは２−ｎ−ブトキシエチル、１
−若しくは２−ｎ−オクチルオキシエチル；炭素原子１
０個まで、好ましくは４〜７個を含むアルコキシアルコ
キシアルキル。例としては、例えば、２−メトキシエト
キシメチル、２−エトキシエトキシメチル、若しくは２
−イソプロポキシエトキシメチルのようなアルコキシア
ルコキシメチル、または例えば　２−（２−メトキシエ
トキシ）　エチル若しくは　２−（２−エトキシエトキ
シ）　エチルのようなアルコキシアルコキシエチル；炭
素原子２〜１０個、好ましくは３〜６個を含むアルコキ
シアルコキシで、例えば２−メトキシエトキシ、２−エ
トキシエトキシ、又は２−ｎ−ブトキシエトキシ；炭素
原子２〜１０個、好ましくは２〜４個を含むアルケニル
オキシで、アリルオキシが好ましく、これ以外に、例え
ばビニルオキシ、プロペニルオキシ、イソプロペニルオ
キシ、１−ブテン−１−　，−２−　，−３−　若しく
は　−４−イルオキシ、２−ブテン−１−　イルオキシ
、２−ブテン−２−　イルオキシのようなブテニルオキ
シ、ペンテニルオキシ、又はデセニルオキシ；炭素原子
１０個まで、好ましくは３〜６個を含むアルケニルオキ
シアルキルで、例えばアリルオキシメチル；炭素原子２
〜１０個、好ましくは２〜４個を含むアルキニルオキシ
で、プロパルギルオキシが好ましく、これ以外に、例え
ばエチニルオキシ、１−プロピン−１−　イルオキシ、
ブチニルオキシ若しくは２−ブチン−１−　イルオキシ
、ペンチニルオキシ、又はデシニルオキシ；炭素原子３
〜１０個、好ましくは３〜６個を含むアルキニルオキシ
アルキルで、例えばエチニルオキシメチル、プロパルギ
ルオキシメチル、又は　２−（２−ブチン−１−　イル
オキシ）エチル；炭素原子３〜８個、好ましくは５又は
６個を含むシクロアルコキシで、シクロペンチルオキシ
又はシクロヘキシルオキシが好ましく、これ以外に、例
えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、１−
，−２−　若しくは−３−　メチルシクロペンチルオキ
シ、１−，−２−　，−３−　若しくは４−メチルシク
ロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、又はシクロ
オクチルオキシ；炭素原子１〜１０個、好ましくは１〜
４個を含むアルキルチオで、メチルチオ又はエチルチオ
が好ましく、これ以外に、例えばｎ−プロピルチオ、ｉ
ｓｏ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチル
チオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−　ブチルチオ、
ペンチルチオ、ヘキシルチオ、オクチルチオ、ノニルチ
オ、又はデシルチオ；炭素原子２〜１０個、好ましくは
２〜６個を含むアルキルチオアルキルで、例えばメチル
チオメチル、２−メチルチオエチル、又は２−ｎ−ブチ
ルチオエチル；炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個
を含むアシルアミノ、即ちアルカノイルアミノで、ホル
ミルアミノ又はアセチルアミノが好ましく、これ以外に
、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ｉｓｏ−ブチ
リルアミノ、バレリルアミノ、カプロイルアミモノ、ヘ
プタノイルアミノ、アロイルアミノ又はベンゾイルアミ
ノ；炭素原子２〜８個、好ましくは３〜６個を含むアシ
ルアミノアルキル、好ましくはアルカノイルアミノアル
キルで、例えばホルミルアミノエチル、アセチルアミノ
エチル、プロピオニルアミノエチル、ｎ−ブチリルアミ
ノエチル、ホルミルアミノプロピル、アセチルアミノプ
ロピル、プロピオニルアミノプロピル、ホルミルアミノ
ブチル、アセチルアミノブチル、並びにプロピオニルア
ミノブチル、ブチリルアミノブチル；炭素原子１〜６個
、好ましくは２〜４個を含むアシルオキシで、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ又はブチリルオキシが好ま
しく、これ以外に、例えばホルミルオキシ、バレリルオ
キシ、カプロイルオキシ；炭素原子２〜５個、好ましく
は２又は３個を含むアルコキシカルボニルで、メトキシ
カルボニル及びエトキシカルボニルが好ましく、これ以
外に、例えばｎ−プロポキシカルボニル、ｉｓｏ−プロ
ポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉｓｏ−
ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、又
はｔｅｒｔ−　ブトキシカルボニル；炭素原子４〜８個
、好ましくは６又は７個を含むシクロアルコキシカルボ
ニルで、シクロペンチルオキシカルボニル及びシクロヘ
キシルオキシカルボニルが好ましく、これ以外に、シク
ロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカル
ボニル、又はシクロヘプチルオキシカルボニル；炭素原
子２〜４個を含むアルキルアミノカルボニルアミノ、例
えば、メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカ
ルボニルアミノ、プロピルアミノカルボニルアミノ；炭
素原子３〜７個、好ましくは３〜５個を含むジアルキル
アミノカルボニルアミノで、ジメチルアミノカルボニル
アミノが好ましく、これ以外に、ジ−ｎ−　プロピルア
ミノカルボニルアミノ、ジイソプロピルアミノカルボニ
ルアミノ；ピペジノカルボニルアミノ；炭素原子４〜８
個、好ましくは６〜７個を含むシクロアルキルアミノカ
ルボニルアミノで、シクロペンチルアミノカルボニルア
ミノ、シクロヘキシルアミノカルボニルアミノが好まし
く、これ以外に、シクロプロピルアミノカルボニルアミ
ノ、シクロブチルアミノカルボニルアミノ、シクロヘプ
チルアミノカルボニルアミノ；炭素原子３〜９個、好ま
しくは４〜７個を含むアルキルアミノカルボニルアミノ
アルキルで、メチルアミノカルボニルアミノエチル、エ
チルアミノカルボニルアミノエチル、エチルアミノカル
ボニルアミノプロピル、エチルアミノカルボニルアミノ
ブチルが好ましく、これ以外に、例えばメチルアミノカ
ルボニルアミノメチル、ｎ−プロオピルアミノカルボニ
ルアミノブチル、ｎ−ブチルアミノカルボニルアミノブ
チル；炭素原子４〜１１個を含むジアルキルアミノカル
ボニルアミノアルキルで、例えば、ジメチルアミノカル
ボニルアミノメチル、ジエチルアミノカルボニルアミノ
エチル、ジエチルアミノカルボニルアミノプロピル、ジ
エチルアミノカルボニルアミノブチル、ピロリジノカル
ボニルアミノエチル、ピペリジノカルボニルアミノエチ
ル；炭素原子５〜１２個、好ましくは８〜１１個を含む
シクロアルキルアミノカルボニルアミノアルキルで、シ
クロペンチルアミノカルボニルアミノエチル、シクロペ
ンチルアミノカルボニルアミノプロピル、シクロペンチ
ルアミノカルボニルアミノブチル、シクロヘキシルアミ
ノカルボニルアミノエチル、シクロヘキシルアミノカル
ボニルアミノプロピル及びシクロヘキシルアミノカルボ
ニルアミノブチルが好ましく、これ以外に、例えばシク
ロプロピルアミノカルボニルアミノメチル、シクロヘプ
チルアミノカルボニルアミノエチル；炭素原子３〜１２
個、好ましくは４〜９個を含むアルコキシカルボニルア
ミノアルキルで、メトキシカルボニルアミノエチル、エ
トキシカルボニルアミノエチル、ｎ−プロポキシカルボ
ニルアミノエチル、イソプロポキシカルボニルアミノエ
チル、ｎ−ブトキシカルボニルアミノエチル、イソブト
キシカルボニルアミノエチル、ｓｅｃ−ブトキシカルボ
ニルアミノエチル、ｔｅｒｔ−　ブトキシカルボニルア
ミノエチル、エトキシカルボニルアミノプロピル、ｎ−
ブトキシカルボニルアミノプロピル、エトキシカルボニ
ルアミノブチル、ｎ−ブトキシカルボニルアミノブチル
が好ましく、これ以外に、例えばｎ−プロポキシカルボ
ニルアミノプロピル、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ
ブチル、ｉｓｏ−プロポキシカルボニルアミノブチル；
炭素原子５〜１２個、好ましくは８〜１１個を含むシク
ロアルコキシカルボニルアミノアルキルで、シクリペン
チルオキシシカルボニルアミノエチル、シクロペンチル
オキシカルボニルアミノプロピル、シクロペンチルオキ
シカルボニルアミノブチル、シクロヘキシルオキシカル
ボニルアミノエチル、シクロヘキシルオキシカルボニル
アミノプロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルアミ
ノブチルが好ましく、これ以外に、例えば、シクロプロ
ピルオキシカルボニルアミノメチル、シクロヘプチルオ
キシカルボニルアミノエチル；炭素原子２〜５個、好ま
しくは２個を含むカルバモイルアルキルで、カルバモイ
ルメチルが好ましく、これ以外にカルバモイルエチル、
カルバモイルプロピル、カルバモイルブチル；炭素原子
３〜９個、好ましくは３〜６個を含むアルキルアミノカ
ルボニルアルキルで、メチルアミノカルボニルエチル、
エチルアミノカルボニルメチル、ｎ−プロピルアミノカ
ルボニルメチル、ｉｓｏ−プロピルアミノカルボニルメ
チル、ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル、ｉｓｏ−ブ
チルアミノカルボニルメチル、ｓｅｃ−ブチルアミノカ
ルボニルメチル、ｔｅｒｔ−　ブチルアミノカルボニル
メチルが好ましく、これ以外に、例えばエチルアミノカ
ルボニルエチル、エチルアミノカルボニルプロピル、エ
チルアミノカルボニルプロピル、ｎ−プロピルアミノカ
ルボニルブチル、ｎ−ブチルアミノカルボニルブチル；
炭素原子４〜１１個、好ましくは４〜８個を含むジアル
キルアミノカルボニルアルキルで、ジメチルアミノカル
ボニルメチル、ジエチルアミノカルボニルメチル、ジ−
ｎ−　プロピルアミノカルボニルメチル、ピロリジノカ
ルボニルメチル、ピペリジノカルボニルメチルが好まし
く、これ以外に、例えばジエチルアミノカルボニルエチ
ル、ピペリジノカルボニルエチル、ジエチルアミノカル
ボニルプロピル、ジエチルアミノカルボニルブチル；炭
素原子５〜１２個、好ましくは７又は８個を含むシクロ
アルキルアミノカルボニルアルキルで、シクロペンチル
アミノカルボニルメチル及びシクロヘキシルアミノカル
ボニルメチルが好ましく、これ以外に、例えばシクロプ
ロピルアミノカルボニルメチル、シクロブチルアミノカ
ルボニルメチル、シクロヘキシルアミノカルボニルメチ
ル、シクロヘキシルアミノカルボニルエチル、シクロヘ
キシルアミノカルボニルプロピル、シクロヘキシルアミ
ノカルボニルブチル；炭素原子３〜１０個、好ましくは
３〜５個を含むアルキルアミノカルボニルアルコキシで
、メチルアミノカルボニルメトキシが好ましく、これ以
外に、例えばメチルアミノカルボニルエトキシ、メチル
アミノカルボニルプロポキシ；炭素原子４〜１０個、好
ましくは４〜７個を含むジアルキルアミノカルボニルア
ルコキシで、例えば、ジメチルアミノカルボニルメトキ
シ、ジエチルアミノカルボニルエトキシ、（１−ピペリ
ジル）カルボニルメトキシ；炭素原子５〜１１個、好ま
しくは７又は８個を含むシクロアルキルアミノカルボニ
ルアルコキシで、例えば、シクロペンチルアミノカルボ
ニルメトキシ、シクロヘキシルアミノカルボニルメトキ
シである。
【００２９】Ｚ基はまた、１−若しくは２−ナフチル、
１−，２−，３−，４−，５−，６−若しくは７−イン
デニルのような二環性芳香族基を表わす。ここで、一以
上の結合は水素化されてもよく、また前記の基は非置換
であることも、アルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキ
シアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルキルカルボニ
ルアミノ、アルコキシカルボニル及びチオアルキル基（
これらの基におけるアルキルはＣ１　〜Ｃ４　基）のよ
うな一以上の置換基を随意に含んでいることも可能であ
る。
【００３０】また、Ｚ基はピリジル、チアジアゾリル、
インドリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミ
ダゾリル、キノリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソ
チアゾリル、イソキノリル、ベンズオキサゾリル、ベン
ズイソオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾジオ
キシニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾピラ
ニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、クロ
メニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジ
ニル、フタルアジニル、キナゾリニル、アクリジニル、
イソチアゾリル、イソクロマニル、クロマニル、カルボ
キシアリールであり得る。これらにおいて、一以上の二
重結合が水素化されてもよく、また前記の基は非置換で
あることも、アルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシ
アルキル、ヒドロキシル、アルキルカルボニルアミノ、
アルコキシカルボニル及びチオアルキル基（これらの基
におけるアルキルはＣ１　〜Ｃ４　基）のような一以上
の置換基を随意に含んでいることも可能である。
【００３１】Ｚ基は好ましくは、塩素のようなハロゲン
で任意に二置換されたフェニル基、またはチエニル基で
ある；Ｔ基は好ましくは　　＞Ｃ＝Ｏであり、Ｒ基は好
ましくはメチルである。
【００３２】本発明の好ましい化合物群は、Ａｒ´、Ｒ
、ＴおよびＺおよびｍが上記で定義した通りであり、か
つＹが次式の基である式（Ｉ）の化合物およびその無機
酸もしくは有機酸との塩で構成される。
【００３３】 　　　　　　　　式中、Ａｒおよびｘは上記で提示した
通りであり、Ｘはヒドロキシル、アセトキシ、または下
記式の基である。
【００３４】 　　　　　　　　但し、ＡｌｋはＣ１　〜Ｃ６　アルキ
ルを表す。
【００３５】特に好ましい化合物は、ラセミ体または（
＋）若しくは（−）エナンショマーの形の、Ｎ−メチル
−Ｎ−［４−（４−フェニル−４−アセチルアミノピペ
リジル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］
ベンズアミド、またはその無機酸もしくは有機酸との塩
である。
【００３６】別の観点に従えば、本発明は下記の事項ａ
）〜ｅ）を特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法に
関する。
【００３７】ａ）次式（ＩＩ）の遊離アミンを、　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　
　　　　　Ｒ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　｜　　　　　　　　　　｜　　　　Ｅ−（ＣＨ２
　）ｍ　−Ｃ−ＣＨ２　−ＮＨ　　　　　　　　　　（
ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　｜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ
ｒ´式（ＩＩ）において、ｍ、Ａｒ´及びＲは上記で定
義した通りであり、Ｅは、例えばテトラヒドロ−２−ピ
ラニルオキシ又は下記化５に示す基のようなＯ−保護基
である。
【００３８】
【化５】 但し、Ｙは上記で定義した通りであり、Ｘがヒドロキシ
ルであるとして 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜　　　　　
　　　Ｙが　　Ａｒ−（ＣＨ２　）ｘ　−Ｃ基を表すと
きは、このヒドロキシルが保護され得ると理解される。 次式（ＩＩＩ）で表される酸の官能誘導体または次式（
ＩＩＩ’）のイソチオシアネートの何れかで処理するこ
とにより、 ＨＯ−ＣＯ−Ｚ　　　　　　　　（ＩＩＩ）式（ＩＩＩ
）において、Ｚは請求項１で定義した通りである。この
酸の官能誘導体は、Ｔが−ＣＯ−である式（Ｉ）の化合
物を製造すべきときに用いられる。
【００３９】Ｗ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ　　　　　　　　（ＩＩＩ
’）式（ＩＩＩ’）　において、ＷおよびＺは請求項１
で定義した通りである。このイソチオシアネートは、Ｔ
が−Ｃ（Ｗ）−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を製造す
べきときに用いられる。次式（ＩＶ）の化合物を形成す
ることと、 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　
　　　　　　　　Ｒ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　｜　　　　　　　　　　｜　　　　Ｅ−（
ＣＨ２　）ｍ　−Ｃ−ＣＨ２　−Ｎ−Ｔ−Ｚ　　　　　
　　　　　（ＩＶ）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　｜　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　Ａｒ´ｂ）次に、Ｅがテトラヒドロピラニル
オキシを表すときは、該テトラヒドロピラニル基を酸の
作用によって除去することと、 ｃ）こうして得られた次式（Ｖ）のＮ−置換アルカノー
ルアミンを、メタンスルホニルクロライドで処理するこ
とと、 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ
　　　　　　　　　　Ｒ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　｜　　　　　　　　　　｜　　　
　ＯＨ−（ＣＨ２　）ｍ　−Ｃ−ＣＨ２　−Ｎ−Ｔ−Ｚ
　　　　　　　　（Ｖ）　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　｜　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　Ａｒ´ｄ）こうして得られた次式
（ＶＩ）のメシレートを、　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　
　　　　　　　　　Ｒ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜　　　
　　　　　　　｜　　　　ＣＨ３　ＳＯ２　−Ｏ−（Ｃ
Ｈ２　）ｍ　−Ｃ−ＣＨ２　−Ｎ−Ｔ−Ｚ　　　　（Ｖ
Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　｜　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ａｒ´下記化６に示す式（ＶＩＩ）の二級アミンと反応
させることと、
【００４０】
【化６】 式（ＶＩＩ）において、Ｙは上記で定義した通りである
。
【００４１】ｅ）適切な場合には、Ｘで表されるヒドロ
キシルの脱保護の後、これにより得られた生成物を任意
にその塩に転化することと。
【００４２】酸（ＩＩＩ）の官能誘導体としては、その
酸自体が、例えばシクロヘキシルカルボジイミドまたは
ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＰ
Ｏ）で適切に活性化されて用いられ、或いは、アミンと
反応する官能誘導体の一つ、例えば酸無水物、混合酸無
水物、酸クロライドまたは活性化エステルとして用いら
れる。ＺがＯＭ基であるとき、問題の酸は炭酸であり、
その官能誘導体としてモノクロライド、即ちクロロホル
メート（Ｃｌ−ＣＯ−ＯＭ）が用いられる。
【００４３】Ｅが下記の化７に示す基を表わす式（ＩＩ
）の化合物が出発物質として用いられるとき、
【００４
４】
【化７】 本発明の方法は下記の化８に示すスキーム１によって詳
細に表現される。
【００４５】
【化８】 上記式（ＩＩＩａ）において、酸クロライドは酸（ＩＩ
Ｉ）の反応性官能誘導体とみなされる。しかし、別の官
能誘導体を用いることも可能である。また遊離酸（ＩＩ
Ｉ）から出発して、（ＩＩ’）をＢＯＰ（ベンゾトリア
ゾリル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム・ヘキサフルオロホスフェート）とカップリングさ
せ、次いでジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド
のような溶媒中において、例えばトリエチルアミンのよ
うな有機塩基の存在下に、室温で酸（ＩＩＩ）を添加し
てもよい；得られた化合物（Ｉ）は、例えばクロマトグ
ラフィーまたは再結晶のような通常の方法に従って単離
および精製される。
【００４６】また、例えばベンゼンのような無水の不活
性溶媒中で、（ＩＩ’）とイソチオシアネートＷ＝Ｃ＝
Ｎ−Ｚ（ＩＩＩ’）　とを室温で一晩反応させ、次いで
反応混合物を通常の方法に従って処理し、化合物（Ｉ’
’）を得ることも可能である。
【００４７】出発物質として、Ｅがテトラヒドロピラニ
ルオキシ基である式（ＩＩ）の化合物を用いるとき、本
発明の方法はスキーム２を用いて説明される。
【００４８】化合物（ＩＩ’’）と試薬（ＩＩＩａ）お
よび（ＩＩＩ’）との反応は、上記のスキーム１で説明
したようにして進められるが、酸クロライド（ＩＩＩａ
）は他の官能誘導体または例えばＢＯＰで活性化された
遊離酸で置換えられてもよい。
【００４９】こうして得られた中間体（ＩＶ’）は、温
和な酸加水分解によって脱保護され、遊離のヒドロキシ
ル化合物（Ｖ）を生じる。
【００５０】テトラヒドロピラニルオキシ基の加水分解
によるこの脱保護は、式（ＩＩ’’）の化合物に対して
直接行われてもよい。こうして式（ＩＩＩ’’’）のヒ
ドロキシル化された化合物が得られる。次いで、下記化
９のスキーム２に示されるように、これを試薬（ＩＩＩ
ａ）または（ＩＩＩ’）と直接反応させることにより、
式（Ｖ）の化合物を生じる。
【００５１】式（Ｖ）の化合物から出発して、メシレー
ト（ＶＩ）が調製される。後者は式（ＶＩＩ）の二級ア
ミンによって置換され、最終的に本発明の化合物（Ｉ）
が得られる。
【００５２】
【化９】 これにより得られた式（Ｉ）の生成物は、従来の技術に
従って、遊離塩基または塩の形で単離される。
【００５３】式（Ｉ）の化合物が遊離塩基の形で得られ
るときは、有機溶媒中において、選択された酸で処理す
ることにより、塩化される。例えばイソプロパノールの
ようなアルコール中に溶解されたこの遊離塩基を、同じ
溶媒中の選択された酸溶液で処理することによって、対
応する塩が得られる。該塩は、従来の技術に従って単離
される。こうして、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、燐酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、
メチル硫酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、
または２−ナフタレンスルホン酸塩が調製される。
【００５４】反応の最後において、式（Ｉ）の化合物は
その一つの塩の形、例えば塩酸塩または蓚酸塩の形で単
離することができる；この場合に必要ならば、前記塩を
水酸化ナトリウム又はトリメチルアミンのような無機塩
基または有機塩基、或いはナトリウム又はカリウムのよ
うなアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩で中和するこ
とにより、遊離塩基を調製してもよい。
【００５５】ラセミ体混合物の分割および、適切であれ
ばジアステレオ異性体（Ｉ）混合物の分割によって、本
発明の一部を構成するエナンショマー及びジアステレオ
マーを単離することが可能である。
【００５６】この分割は、上記スキーム２における式（
ＩＩ’’）または（ＩＩ’’’）の化合物に対して行う
こともできる。何故なら、該スキームにおける後続の反
応はラセミ化を起こさないからである。この分割は、Ｒ
が上記で定義した通りであり、好ましくは水素である式
（ＩＩ’’’）の化合物に対して有利に行うことができ
る。該分割は公知の方法に従って、例えばＤ−（＋）酒
石酸またはＤ−（−）酒石酸のような光学的に純粋な酸
で塩を形成し、該塩を分割し、加水分解することにより
行われる。この分割に特に適した化合物は、Ｒが水素で
、Ａｒ´が２，４−若しくは３，４−ジクロロフェニル
基である式（ＩＩ’’’）の化合物である。
【００５７】式（ＩＩ）の出発化合物は、次式（ＶＩＩ
Ｉ）のニトリル類から、ニトリルの還元によって製造さ
れる。
【００５８】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　｜　　　　　　　　　　Ｅ−（ＣＨ２　
）ｍ　−Ｃ−ＣＮ　　　　　　　　　　（ＶＩＩＩ）　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　｜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　Ａｒ´但し、ｍ，ＥおよびＡｒ´は上記
で定義した通りである。
【００５９】Ｒが水素である式（ＩＩ）の化合物の製造
では、出発物質である式（ＶＩＩＩ）のニトリル類をエ
タノールのようなアルカノール中において、ラネーニッ
ケルのような触媒の存在下で水素化し、生じた遊離の一
級アミンを従来の方法に従って単離する。
【００６０】Ｒがメチル基である式（ＩＩ）の化合物を
調製することが望ましいときは、上記のようにニトリル
（ＶＩＩＩ）の水素化で得られた遊離アミンをクロロホ
ルメート、例えば式　　Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ１　（Ｒ１は
Ｃ１　〜Ｃ６　アルキル）で処理し、次式のカルバメー
トを得る：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　｜　　　　　　　　Ｅ−（ＣＨ２　）
ｍ　−Ｃ−ＣＨ２　−ＮＨ−Ｃ−ＯＲ１　　　　　　　
（ＶＩＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　｜　　　　　　　　　　　　　　　　
‖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　Ａｒ´　　　　　　　　　　　　Ｏ次いで、これを
還元剤、例えば水素化アルミニウムナトリウムまたは水
素化アルミニウムリチウムのような水素化金属、または
ボランジメチルスルヒドのような水素化ホウ素を作用さ
せる等の公知の方法で還元する。この反応はエーテル、
トルエンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中にお
いて、室温〜６０℃の温度で行われる。 これによって得られた次式のアミン（ＩＩ）は、通常の
方法に従って単離される。
【００６１】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　Ｈ　　　　　　　　　　Ｒ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　｜　　　　　　　　　　
｜　　　　　　　　Ｅ−（ＣＨ２　）ｍ　−Ｃ−ＣＨ２
　−Ｎ−Ｈ　　　　　　（ＩＩ，Ｒ＝ＣＨ３　）　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ａｒ´また、例えば水素化金属（例えば水素化ナトリウ
ム）のような強塩基の存在下に、次式の化合物をテトラ
ヒドロフランのような不活性溶媒中で加熱還流させ、ハ
ロゲン化アルキルと反応させることにより、Ｒが水素以
外である化合物（ＩＩ）を製造することも可能である。
【００６２】式（ＶＩＩＩ）のニトリル類は、次式（Ｘ
Ｉ）のニトリル類から調製される。
【００６３】 Ａｒ´−ＣＨ２　−ＣＮ　　　　　　　　　　　　（Ｘ
Ｉ）このニトリル（ＸＩ）を次式（ＸＩＩ）の化合物で
アルキル化することにより、所望の化合物（ＶＩＩＩ）
が与えられる。
【００６４】 Ｅ−（ＣＨ２　）−Ｇ　　　　　　　　　　　　　　（
ＸＩＩ）但し、ｍおよびＥは上記で定義した通りであり
、Ｇはハロゲン原子（例えば臭素原子）または保護され
たヒドロキシル基である。
【００６５】Ｅがテトラヒドロピラニルオキシ基である
式（ＶＩＩＩ）のニトリルの合成は、式Ｂｒ−（ＣＨ２
　）ｍ　−ＯＨのアルカノール（ｍは上記で定義した通
り）とジヒドロピランとの反応により得られた、テトラ
ヒドロピラニルオキシ（ＴＨＰ−Ｏ−）誘導体から行わ
れ、下記の化１０に示す式の化合物を得る。
【００６６】
【化１０】 次いで、これを水素化アルカリ金属の存在下にアセトニ
トリル誘導体（ＸＩ）に添加し、次式の中間体を調製す
る。
【００６７】
【化１１】 式（ＶＩＩＩ）のニトリル類であって、Ｅが下記の化１
２の基を表わすものの合成は、公知の方法に従って行わ
れる。
【００６８】
【化１２】 但し、Ｙは上記で定義した通りである。
【００６９】即ち、次式（ＸＩＩＩ）の塩素化誘導体に
対して、
【００７０】
【化１３】 次式のニトリル誘導体を、ナトリウムアミドの存在下に
、トルエンのような溶媒中において、３０〜８０℃の温
度で付加することにより行われる。
【００７１】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜　　　　
　　　　　　　　　　　　　　Ｈ−Ｃ−ＮＨ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　（ＸＩＩＩ）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　｜　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　Ａｒ´塩素化誘導体（Ｘ
ＩＩＩ）は、塩化チオニルのような塩素化剤を、下記化
１４の式に示すヒドロキシル誘導体に作用させることに
より調製される。
【００７２】
【化１４】 このヒドロキシル誘導体自体は、下記化１５の式（ＶＩ
Ｉ）に示すアミンから調製される。ここで、Ｘ＝ＯＨの
とき、該ヒドロキシル基は通常の方法に従い、Ｏ−保護
基で任意に保護される。
【００７３】
【化１５】 このアミンは、ｍ＝２であればエチレンオキサイドと反
応され、ｍ＝３であれば３−ハロプロパノールと反応さ
れる。
【００７４】本発明の化合物について、生物化学的およ
び薬理学的試験を行った。
【００７５】ＮＫ２　受容体に結合する拮抗剤特性は、
Ｌ．ＢＥＲＧＳＴＯＭ　ｅｔ　ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．，１９８７，３２，７６４−７７１に従
い、ラット十二指腸膜に対して行った試験により測定さ
れた。
【００７６】試験はまた、その活性化が筋肉収縮を導く
ＮＫ２　受容体をもった、兎肺動脈ベレフトの内皮に対
して行われた。異なった単離器官に対するこの試験は、
Ｄ．ＲＥＧＯＬＩ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９８８，９，２９０−２
９５及びＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８９，３８，
１−１５　に従って行われた。
【００７７】ＮＫ２　拮抗剤でモルモットに誘導された
気管支痙攣に対する試験は、Ｈ．ＫＯＮＺＥＴＴ　ｅｔ
　ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．Ｐｈａｒｍ．
，１９４０，１９５，７１−４　に従って行った。
【００７８】本発明の化合物は、３〜０．５０　ｎＭ　
のオーダーのＫｉで、［［　２−　１２５Ｉ］　ヒスチ
ジル］ニューロキニンＡをその受容体から置換する。
【００７９】兎肺動脈について行った試験においては、
同じ化合物が　１０．４　〜９　のｐＡ２　を示した。
【００８０】この同じ化合物は、モルモットの気管支痙
攣について行った試験において、静脈注射で２００　μ
ｇ／ｋｇを投与したとき、［Ｎｌｅ１０］　ニューロキ
ニンＡに関する拮抗剤活性を示した。
【００８１】本発明の化合物は、これに付与されたニュ
ーロキニンＡに関する拮抗剤特性の観点から、ニューロ
キニンＡ依存性のどのような病理にも有用であり、特に
呼吸管の神経性炎症、例えば喘息または気管支痙攣にお
いて有用である。
【００８２】本発明の化合物は低毒性である；特に、そ
の急性毒性は医薬品としての使用に適合する。このよう
な用途のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に
許容され得る塩の有効量が哺乳類に投与される。
【００８３】本発明の化合物は、一般に投与単位の形で
投与される。この投与単位は、好ましくは活性主薬が調
剤的賦形剤と混合された薬剤組成物として処方される。
【００８４】従って、他の観点に従えば、本発明は活性
主薬として式（Ｉ）の化合物またはその調剤的に許容さ
れ得る塩の一つを含む薬剤組成物に関する。
【００８５】経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投
与、静脈内投与、経皮投与、局所投与または直腸内投与
のための本発明の薬剤組成物において、活性成分は従来
の調剤担体と混合された単一投与量の投与形態で、動物
および人間に投与される。単一投与量の適切な投与形態
は、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および溶液ま
たは懸濁液のような口から接種される経口剤、舌下およ
びバッカル投与のための剤形、皮下、筋肉内、静脈内、
鼻腔内または眼内投与のための剤形、直腸内投与のため
の剤形、並びに、例えば活性主薬をスプレーまたは乾燥
粉末の形で含有するエアロゾルを用いた吸入または塗布
による鼻、咽喉または気管支のような粘膜への投与のた
めの剤形を含んでいる。
【００８６】望ましい効果を得るための活性主薬の投与
量は、１日当り、０．２５〜１０００ｍｇであり、好ま
しくは２〜２５０ｍｇ　である。
【００８７】夫々の単一投与量は、調剤担体と組み合わ
された活性主薬０．２５〜２５０ｍｇ　、好ましくは１
〜１２５ｍｇ　である。この単一投与量が１日に１〜４
回投与される。
【００８８】固形組成物が錠剤の形で製造されるとき、
活性成分はゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、アラビアゴム等の調剤的担体と混合さ
れる。該錠剤は、ショ糖または他の適切な物質でコート
されてもよく、或いは持続した若しくは遅延した活性を
有し、所定量の活性主薬を継続して放出するように処理
されても良い。
【００８９】ゼラチンカプセル形態の製剤は、活性成分
を稀釈剤と混合し、得られた混合物を軟質または硬質の
ゼラチンカプセル内に投入することによって製造される
。
【００９０】シロップまたはエリキシールの形の製剤は
、甘味剤（好ましくはエネルギー含量がゼロのもの）、
防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、
並びに香料および適切な着色剤と共に、活性成分を含有
し得る。
【００９１】水分散性の粉末または顆粒は、ポリビニル
ピロリドンのような分散剤、湿潤剤または懸濁剤、並び
に甘味または香料改良剤と共に混合されて、活性成分を
含有し得る。
【００９２】直腸内投与のためには、直腸温度で溶融す
るバインダ、例えばココアバターまたはポリエチレング
リコールで調整された座薬が用いられる。
【００９３】非経腸的投与、鼻腔内投与または眼内投与
のためには、薬理学的に適合した分散剤および／または
湿潤剤、例えばポリエチレングリコールまたはブチレン
グリコールを含有する水性懸濁液、等張生理食塩溶液ま
たは滅菌注射溶液が用いられる。
【００９４】吸入による投与のためには、例えばソルビ
タントリオレート又はオレイン酸、並びにトリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテ
ロラフルオロエタン又は他の何れかの生物学的に適合す
る噴射ガスを含有するエアロゾルが用いられる。
【００９５】また、適切であれば、活性主薬は一以上の
担体または添加剤と共にマイクロカプセルの形で処方さ
れてもよい。
【００９６】上記の組成物はまた、例えば気管支拡張剤
、鎮咳剤または抗ヒスタミン剤のような他の活性成分を
含んでもよい。
【００９７】
【実施例】以下、例によって本発明を例示するが、本発
明はこれに限定されるものではない。
【００９８】なお、以下の例においては下記の略号を用
いた。
【００９９】Ｍ．Ｐ．：摂氏で表現された瞬時融点Ａｃ
：アセチル ＡｃＯ：アセトキシ ＮＭＲスペクトルは、重水化されたジメチルスルホキシ
ド中で、２００　ＭＨｚで測定した。
【０１００】ｕｐ：非分解ピーク（ｕｎｒｅｓｏｌｖｅ
ｄ　ｐｅａｋｓ）ｓ：シングレット（一重線） ｂｓ：ブロードシングレット（広い一重線）ｔ：トリプ
レット（三重線） Ｍｕｌｔ：マルチプレット（多重線） 例　　１ Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−
　ヒドロキシ−４−　フェニルピペリジル）　ブチル］
−２，４−ジクロロベンズアミド塩酸塩
【０１０１】
【化１６】 ａ）α−（テトラヒドロ−２−　ピラニルオキシエチル
）−３，４−ジクロロベンゼンアセトニトリル オイル中の８０％水素化ナトリウム　１６．２　ｇを、
２００　ｍｌのドライテトラヒドロフラン中に懸濁させ
た。テトラヒドロフラン　５００ｍｌ　中の　３，４−
　ジクロロベンゼンアセトニトリル　１００ｇの溶液を
、２０℃で３０分かけて滴下した。次いで、反応混合物
を室温で２時間撹拌した。該混合物を−２０　℃に冷却
し、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の　１−　ブロモ
テトラヒドロ−２−　ピラニルオキシエタン　１１８ｇ
の溶液を添加し、該混合物を室温に戻した。その２時間
後に、水３リットル中の塩化アンモニウム　５０　ｇの
溶液を添加した。この混合物を　１．５リットルのエー
テルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
した。静置して沈静化した後に分離し、ＭｇＳＯ４　上
で乾燥し、減圧下で濃縮した。
【０１０２】その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフ
にかけた。溶出溶媒は、最初にジクロロメタン、次にジ
クロロメタン／酢酸エチル（９５：　５（ｖ／ｖ））を
用いた。純粋な生成物の画分を減圧下で濃縮し、１１８
　ｇのオイルを得た。
【０１０３】ｂ）β−（テトラヒドロ−２−　ピラニル
オキシエチル）−３，４−ジクロロベンゼンエタンアミ
ン上記で得たニトリル　１１８ｇをアブソリュートエタ
ノール　７００ｍｌ中に溶解した。濃アンモニア溶液　
３００ｍｌを添加し、次いで窒素気流下に、ラネーニッ
ケル（ニトリル初期量の１０％）を添加した。続いて、
この混合物を室温および大気圧の水素雰囲気下で水素化
した。
【０１０４】４時間で１６リットルの水素が吸収された
。 セライト上での濾過により触媒を分離し、濾液を減圧下
で濃縮し、その残渣を別の塩化ナトリウム溶液中にとっ
た。エーテルで抽出した後、ＭｇＳＯ４　上で乾燥し、
１１２　ｇのオイルが得られた。
【０１０５】ｃ）　Ｎ−［２−（３，４−　ジクロロフ
ェニル）−４−　（テロラヒドロ−２−　ピラニルオキ
シ）ブチル］−２，４−ジクロロベンズアミド 上記で得たアミン　８０　ｇを　８００ｍｌのジクロロ
メタン中に溶解した。該溶液を０℃に冷却し、トリエチ
ルアミン　３８．４　ｍｌを添加し、次いで２，４−ジ
クロロベンゾイルクロライド５５ｇを添加した。次いで
、反応混合物を室温で１時間撹拌した後に水で洗浄した
。沈静化した後に有機相を分離し、ＭｇＳＯ４　上で乾
燥し、減圧下で濃縮して　１２０ｇのオイルを得た。
【０１０６】ｄ）　Ｎ−［２−（３，４−　ジクロロフ
ェニル）−４−ヒドロキシブチル］−２，４−ジクロロ
ベンズアミド上記で得た生成物　１２０ｇを、パラトル
エンスルホン酸　１２ｇの存在下で１リットルのメタノ
ール中に溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し
、次いで減圧下に濃縮した。この残渣をジクロロメタン
中にとり、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。沈静
化した後に有機相を分離し、ＭｇＳＯ４　上で乾燥し、
　１０６ｇのオイルを得た。
【０１０７】ｅ）　Ｎ−［４−　（メタンスルホニルオ
キシ）−２−（３，４−　ジクロロフェニル）　チル］
−２，４−　ジクロロベンズアミド 上記で得たアルコール　１０６ｇを１リットルのジクロ
ロメタン中に溶解した。０℃に冷却したこの溶液中に、
トリエチルアミン　４４ｍｌ　及びメタンスルホニルク
ロライド　２４．２ｍｌ　を加えた。この反応混合物を
０℃で４５分間撹拌し、氷冷水で３回洗浄した。沈静化
した後に有機相を分離し、ＭｇＳＯ４　上で乾燥し、減
圧下で濃縮した。
【０１０８】その残渣をイソプロピルエーテルから再結
晶させた。
【０１０９】ｍ＝９５ｇ Ｍ．Ｐ．９３℃ ｆ）化合物１ 上記で得た生成物１ｇと、４−ヒドロキシ−４−　フェ
ニルピペリジン　０．８ｇと、ジメチルホルムアミド１
ｍｌとの混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却した後
にエーテルで稀釈し、稀塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
次いで水で洗浄した。続いて、ＭｇＳＯ４　上で乾燥し
た後、溶媒を留去し、残渣を４０ｇのシリカゲル上での
クロマトグラフィーにかけた。溶出溶媒としては、最初
にジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール（
９５：１０（ｖ／ｖ））を用いた。純粋な画分を濃縮す
ることにより、０．９　ｇの生成物が得られた。ジクロ
ロメタン中で、エーテル性塩化水素をｐＨ１まで添加す
ることによってその塩酸塩が製造された。
【０１１０】 　　　　　　　　ｍ＝０．９５ｇ 　　　　　　　　ＮＭＲ 　　　　　　　　　　　　　８．７５　（ｔ，　１Ｈ　
）；　７．７−７．０（ｕｐ，　１１Ｈ　）；　５．４
（ｓ，　１Ｈ　）；　　　　　　　　　　　　　３．６
−２．６（ｕｐ，　９Ｈ）；　２．６−１．６（ｕｐ，
　６Ｈ）例　　２ Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ）−４−（４−　ヒドロ
キシ−４−　フェニルピペリジル）　ブチル］　アセト
アミド塩酸塩
【０１１１】
【化１７】 ステップｃ）における２，４−ジクロロベンゾイルクロ
ライドをアセチルクロライドに置換えて、例１のステッ
プａ），ｂ），ｃ），ｄ）及びｅ）で説明した方法を用
いることにより、Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−メシルオキシブチル］　アセトアミドを調製
した。
【０１１２】化合物２ 上記で調製した生成物　６．５ｇと、４−ヒドロキシ−
４−　フェニルピリジンと、ジメチルホルムアミド　１
０ｍｌ　との混合物を６０℃に加熱した。
【０１１３】１時間後に反応混合物を水中に投入し、酢
酸エチルで抽出した。沈静化した後に有機相を分離し、
Ｎａ２　ＳＯ４　上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
た。 残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製
した。溶出溶媒としては、次にメタノール／ジクロロメ
タン（１０：９０（ｖ／ｖ））を用いた。純粋な生成物
の画分を濃縮して得た残渣をエーテル性塩化水素で塩形
成し、６ｇの塩酸塩を回収した。
【０１１４】 　　　　　　　　ＮＭＲ 　　　　　　　　　　　　　７．９５　（ｔ，　１Ｈ　
）；　７．７−７．０（ｕｐ，　８Ｈ）；　３．６−２
．６（ｕｐ，　９Ｈ）；　　　　　　　　　　　　　２
．６−１．６（ｕｐ，　６Ｈ）例　　３ Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（３，４−　ジクロロフェニル
）−４−（４−　ヒドロキシ−４−　フェニルピペリジ
ル）　ブチル］−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩
【０１１５】
【化１８】 ａ）Ｎ−エチル−　β−［　（４−ヒドロキシ−４−　
フェニルピペリジル）　エチル］−３，４−ジクロロベ
ンゼンエタンアミン塩酸塩 上記で得た化合物２　５．５ｇのテトラヒドロフラン　
２０ｍｌ　中の溶液を、テトラヒドロフラン　１０ｍｌ
　中の水素化アルミニウムリチウム　０．９６　ｇの懸
濁液中に添加し、反応混合物を２時間加熱還流させた。 続いてこれを冷却し、４ｍｌの４Ｎ水酸化ナトリウム溶
液で加水分解し、アルミナを濾別し、テトラヒドロフラ
ンで洗浄し、濾液を蒸発させた。エーテル性塩化水素溶
液で塩形成した後、イソプロパノール／イソプロピルエ
ーテル混合物中で塩酸塩を固化さることにより、４．７
　ｇを回収した。
【０１１６】ｂ）化合物３ 上記で得た生成物　２．４ｇのジクロロメタン溶液に、
２．７５ｍｌのトリエチルアミンを添加し、次いで　０
．８ｇの２−チエノイルクロライドを添加した。０．１
　Ｎ水酸化ナトリウム溶液で加水分解し、ジクロロメタ
ンで抽出した後、生成物をシリカＨ上のクロマトグラフ
ィーで精製した。溶出溶媒としては、メタノール／ジク
ロロメタン（２．５　：９７．５（ｖ／ｖ）　）を用い
た。この純水な生成物をエーテル性塩化水素溶液で塩形
成し、最終的に　１．０ｇの塩酸塩が回収された。
【０１１７】 　　　　　　　　ＮＭＲ 　　　　　　　　　　　　７．７５−６．９（ｔ，　１
１Ｈ）；５．３５（ｓ，　１Ｈ　）；３．９−２．５５
（ｕｐ，　１１Ｈ　）；　　　　　　　　　　　　２．
５５−１．５（ｕｐ，　６Ｈ）；０．９５（ｔ，　３Ｈ
　）例　　４ Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（３，４−　ジクロロフェニル
）−４−（４−　ヒドロキシ−４−　フェニルピペリジ
ル）　ブチル］−４−メトキシベンズアミド塩酸塩 例３のステップａ）で得た化合物から出発し、２−チエ
ニルクロライドを４−メトキシベンゾイルクロライドで
置換えて例３のステップｂ）を行うことにより、化合物
４を得た。
【０１１８】Ｍ．ｐ．　１６５℃ 例　　５ Ｎ−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（２−ピリジルメチ
ル）　ピペリジル］−２−（３，４−　ジクロロフェニ
ル）　ブチル｝−２，４−ジクロロベンズアミド塩酸塩
【０１１９】
【化１９】 ａ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（
４，４−　エチレンジオキシピペリジル）　ブチル］−
２，４−ジクロロベンズアミド例１ｅ）で得たメシレー
ト　１２．１　ｇと、８．６　ｇの４，４−エチレンジ
オキシピペリジンとの混合物を１００　℃で１５分間加
熱した。この混合物を冷却してジクロロメタン中にとり
、水で洗浄した。沈静化した後に有機相を分離し、Ｎａ
２　ＳＯ４　上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。 溶出溶媒としては、メタノール／ジクロロメタン（２：
９８（ｖ／ｖ）　）を用いた。
【０１２０】純粋な画分を濃縮することにより、期待さ
れた生成物　１２．１５ｇを得た。
【０１２１】ｂ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（４−オキソピペリジル）　ブチル］−２，
４−ジクロロベンズアミド上記で得た生成物を　１００
ｍｌのアセトン中に溶解し、次いで　１００ｍｌの６Ｎ
塩酸を添加した。２時間後、１リットルの水および１リ
ットルのエーテルを添加し、水相を回収した。水酸化ナ
トリウムを添加することにより、後者のｐＨを１０とし
た後、１リットルのエーテルで抽出した。有機相を乾燥
し、蒸発した後に　９．７ｇの純粋な生成物が得られた
。
【０１２２】ｃ）化合物５ テトラヒドロフラン中の　２−　ピコリルリチウム２．
１５Ｍ溶液を、２５℃の窒素雰囲気下において、上記で
得られた生成物１ｇのテトラヒドロフラン溶液　５　ｍ
ｌ　中溶液に、該溶液が持続して赤く着色されるまで添
加した（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．４３，１９７４参照
）。加水分解およびエーテル抽出の後、残渣をシリカゲ
ル上のクロマトグラフにかけた。溶出溶媒として、メタ
ノール／ジクロロメタン（１５：８５（ｖ／ｖ））を用
いた。純粋な画分を蒸発し、残渣をエーテル性塩化水素
溶液で塩形成した後に、４００ｍｇ　の白色泡状物が得
られた。
【０１２３】 ＮＭＲ ８．８−７．１５（ｕｐ，　１１Ｈ　）；　５．３（ｂ
ｒｏａｄｓ，　１Ｈ　）；４−２．５５（ｕｐ，　１１
Ｈ　）；２．３５−１．４（ｕｐ，６Ｈ）例　　６ Ｎ−［４−（４−ベンジル−４−　ヒドロキシピペリジ
ル）−２−（３，４−　ジクロロフェニル）　ブチル］
−Ｎ’−（１−ナフチル）　尿素塩酸塩
【０１２４】
【化２０】 ａ）Ｎ−［４−（テトラヒドロ−２−　ピラニルオキシ
）−２−（３，４−　ジクロロフェニル）　ブチル］−
Ｎ’−（１−ナフチル）尿素トルエン　５０ｍｌ　中の
β−（テトラヒドロ−２−　ピラニルオキシエチル）−
３，４−ジクロロベンゼンエタンアミン　１２　ｇを、
トルエン　５０ｍｌ　中の１−ナフチルイソシアネート
　７．６ｇの溶液に添加した。反応混合物を１０分間撹
拌した後、５０ｍｌのメタノールを添加してこの混合物
を減圧下に濃縮した。
【０１２５】ｂ）Ｎ−［４−　ヒドロキシ−２−（３，
４−ジクロロフェニル）　ブチル］−Ｎ’−（１−ナフ
チル）尿素上記で得た生成物の溶液に２ｇのｐ−トルエ
ンスルホン酸を添加し、該混合物を１０分間加熱還流し
た。この溶液を重炭酸ナトリウムで洗浄し、濃縮した乾
燥させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出溶
媒は酢酸エチル）によって残渣を精製した後に、１３．
１ｇの無色オイルが得られた。
【０１２６】ｃ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−メシルオキシブチル］−Ｎ’−（１−ナフチ
ル）尿素上記で得た生成物　１３．１　ｇをジクロロメ
タン　１００ｍｌ中に溶解した溶液に、０℃において、
５．３７ｍｌのトリメチルアミンを添加し、次いで　２
．７７ｍｌ　のメシルクロライドを添加した。この溶液
を　１００ｍｌの氷冷水で３回洗浄した後、その有機相
を乾燥し蒸発させた。次いで、その残渣をイソプロパノ
ール中で再結晶させ、濾過してイソプロピルエーテルで
洗った。
【０１２７】ｍ＝８ｇ Ｍ．ｐ．１２０　℃ ｄ）化合物６ 上記で得た生成物　４ｇと、４−ヒドロキシ−４−　ベ
ンジルピペリジン　４ｇと、ジメチルホルムアミド　４
ｍｌとの混合物を１００℃で２０分間加熱した。この全
体を水中に投入し、ジクロロメタンで抽出した。残渣を
シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。溶出溶
媒にはメタノール／ジクロロメタン（　４：９６（ｖ／
ｖ））混合液を用いた。エーテル性塩化水素溶液で塩形
成した後に、１．０　ｇの純粋な塩酸塩が回収された。
【０１２８】ＮＭＲ ８．７（ｓ，　１Ｈ　）；　８．２−６．８（ｕｐ，　
１６Ｈ　）；３．５−２．５（ｕｐ，　１１Ｈ　）；　
２．３−１．３（ｕｐ，　６Ｈ）下記の第１表、第２表
および第３表に記載した化合物は、例１〜５と同じ方法
で合成されたものである。これらの化合物は全て塩酸塩
である。
【０１２９】
【表１】
【０１３０】
【表２】
【０１３１】
【表３】 例１４ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３，４−　ジクロロフェニル
）−４−　（４−ヒドロキシ−４−　フェニルピペリジ
ル）　ブチル］　ベンズアミド塩酸塩
【０１３２】
【化２１】 ａ）エチル　　Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル
）−４−　（４−テトラヒドロ−２−　ピラニルオキシ
）　ブチル］　カルバメート例１ｂ）で得たアミン　８
０　ｇ及びトリエチルアミン　３９ｍｌ　を８００ｍｌ
　のジクロロメタン中に溶解した溶液を　−２０℃に冷
却しておき、この溶液中に２６．４ｍｌのエチルクロロ
ホルメートを滴下して加えた。３０分後、この混合物を
水で２回洗浄し、次いでｐＨ２の緩衝溶液で洗浄した。 沈静化後に有機相を分離し、ＭｇＳＯ４　上で乾燥し、
減圧下で濃縮することによりオイル状の生成物　９８　
ｇを得た。
【０１３３】ｂ）Ｎ−メチル−　β−［（　テトラヒド
ロ−２−ピラニルオキシ）　エチル］−３，４−ジクロ
ベンゼンエタンアミン ２００ｍｌ　のテトラヒドロフラン中に懸濁された２０
ｇの水素化アルミニウムリチウムを、窒素で清掃された
２リットルの三つ口フラスコ内に導入した。上記で得た
カルバメート　９８　ｇを　８００ｍｌのテトラヒドロ
フランに溶解した溶液を、２０℃で添加した。
【０１３４】この混合物を注意深く加熱還流させ、その
還流を１８時間維持した。
【０１３５】この混合物を０℃に冷却し、３５ｍｌの水
、次いで濃水酸化ナトリウム　１７ｍｌ　および水　１
５０ｍｌの混合物で加水分解した。無機物を濾別し、次
いで濾液を減圧下に濃縮することにより、オイル状の生
成物　８０．５　ｇを得た。
【０１３６】ｃ）Ｎ−メチル−　β−　ヒドロキシエチ
ル−　３，４−ジクロベンゼンエタンアミン塩酸塩上記
で得た保護されたアミノアルコールをエタノール　５０
０ｍｌ中に溶解した溶液に、濃塩酸　２０ｍｌ　を添加
した。２時間３０分後に、この混合物を減圧下で濃縮し
、その残渣を２００　ｍｌのアセトニトリル中に溶解し
た。次いで、３５０ｍｌ　のエーテルを徐々に加えた。 この混合物を１時間撹拌した後、結晶を濾別してエーテ
ルで洗浄した。
【０１３７】ｍ＝３２．８ｇ Ｍ．ｐ．　１５２℃ ｄ）　ｔｅｒｔ−ブチル　　Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（
３，４−　ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル
］　カルバメート上記生成物である塩酸塩　３２．８　
ｇをジオキサン　３００ｍｌ及び水　３０ｍｌ　中に溶
解した溶液に、２０ｍｌのトリエチルアミンを添加した
。次いで、２７ｇのＢｏｃ２　Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカーボネート）を添加した後、混合物を室温で１５
分間撹拌した。６０℃で３０分間加熱した。乾燥するま
で濃縮した後、残渣をエーテルにとり、有機相を水、次
いでｐＨ２の緩衝液、更に再度水で洗浄した。ＭｇＳＯ
４　上で乾燥し、減圧下で濃縮することにより４０ｇの
オイルを得た。
【０１３８】ｅ）ｔｅｒｔ−　ブチル　　Ｎ−メチル−
Ｎ−［２−（３，４−　ジクロロフェニル）−４−メタ
ンスルホニルオキシブチル］　カルバメート 上記生成物であるアルコール　４０　ｇをジクロロメタ
ン　４００ｍｌ中に溶解した溶液に、１７ｍｌのトリエ
チルアミンを添加した。この混合物を０℃に冷却し、９
．３ｍｌのメシルクロライドを滴下して加えた。１５分
後に該混合物を水で２回洗浄した。ＭｇＳＯ４　上で乾
燥し、乾燥するまで濃縮して４９ｇのオイルを得た。
【０１３９】ｆ）ｔｅｒｔ−　ブチル　　Ｎ−メチル−
Ｎ−［２−（３，４−　ジクロロフェニル）−４−　（
４−ヒドロキシ−４−　フェニルピペリジル）　ブチル
］　カルバメート塩酸塩４０ｍｌのジメチルホルムアミ
ド中に上記で得た生成物　２０　ｇおよび４−ヒドロキ
シ−４−　フェニルピペリジン　１８　ｇを添加し、こ
の混合物を７０℃で１時間３０分加熱した。この溶液を
３００ｍｌ　の氷冷水中に注ぎ、沈殿を濾別して水で洗
った。この固形物をエーテル中にとり、有機相をＭｇＳ
Ｏ４　上で乾燥して蒸発させた。こうして得た粗生成物
をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。溶出
溶媒としては、ジクロロメタン中のメタノール傾斜溶媒
（５％まで）を用いた。２２ｇの純粋な生成物が得られ
た。
【０１４０】ｇ）Ｎ−メチル−　β−［（４−　ヒドロ
キシ−４−　フェニルピペリジル）−エチル］−３，４
−ジクロロベンゼンメタンアミン二塩酸塩 上記で得た誘導体２２ｇをメタノール　１００ｍｌに溶
解した溶液中に、１００ｍｌ　の濃塩酸および２０ｍｌ
の水を添加した。１時間後、この反応混合物を減圧下で
濃縮した。これにより得られた泡状物をエーテル中で砕
き、次いで乾燥したｍ＝２０．７ｇ ｈ）化合物１４ 上記で得た生成物　２ｇ及びトリエチルアミン　２ｍｌ
をジクロロメタン　２０ｍｌ　中に溶解した溶液に、０
．５１　ｍｌ　のベンゾイルクロライドを窒素下に　−
７８℃で添加した。この混合物を１０分間撹拌した。　
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で加水分解し、ジクロロ
メタンで抽出した後、生成物をクロマトグラフィーで精
製した。溶出溶媒は、メタノール／ジクロロメタン（１
０：９０（ｖ／ｖ））である。これにより１．３７ｇの
純粋な生成物が回収された。これにエーテル性塩化水素
を添加してｐＨ１とすることにより、塩酸塩を調製した
。最終的に、１．４０ｇの塩酸塩が泡状物の形で得られ
た。
【０１４１】ＮＭＲ ７．７−６．６（ｕｐ，　１３Ｈ　）；５．３５（ｓ，
　１Ｈ　）；３．８−２．５（ｕｐ，　１２Ｈ　）；　
２．５−１．５（ｕｐ，　６Ｈ）例１５ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３，４−　ジクロロフェニル
）−４−　（４−ヒドロキシ−４−　フェニルピペリジ
ル）　ブチル］−Ｎ’−ベンジル尿素塩酸塩
【０１４２】
【化２２】 例１４ｇ）に従って得られた生成物　２ｇおよびトリエ
チルアミン　１．２ｍｌを２０ｍｌのジクロロメタン中
に溶解した溶液に、０．６０ｍｌのベンジルイソシアネ
ートを窒素下０℃で添加し、この混合物を１時間撹拌し
た。０．１　Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した後、生
成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。 溶出溶媒は、メタノール／ジクロロメタン（　６：９４
（ｖ／ｖ））である。生成物はエーテル性塩化水素で塩
形成され、１．８　ｇの塩酸塩が得られた。
【０１４３】 　　　　　　　　ＮＭＲ 　　　　　　　　　　　　　７．７−６．６（ｕｐ，　
１３Ｈ　）；６．７５（ｔ，　１Ｈ　）；　５．４（ｂ
ｒｏａｄ　ｓ，　１Ｈ　）；　　　　　　　　　　　　
　４．１（ｕｐ，　２Ｈ）；３．７−２．５（ｕｐ，　
１２Ｈ　）；　２．５−１．４（ｕｐ，　６Ｈ）例１６ エチル　　Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３，４−　ジクロ
ロフェニル）−４−　（４−ヒドロキシ−４−　フェニ
ルピペリジル）　ブチル］カルバメート塩酸塩
【０１４４】
【化２３】 例１４ｇ）に従って得られた生成物　２ｇおよびトリエ
チルアミン　２ｍｌを２０ｍｌのジクロロメタン中に溶
解した溶液に、０．４４ｍｌのエチルクロロホルメート
を窒素下　−７８℃で添加した。５分後に該混合物を　
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で加水分解し、ジクロロ
メタンで抽出した。次いで、生成物をシリカゲル上のク
ロマトグラフィーで精製した。溶出溶媒は、メタノール
／ジクロロメタン（８：９２　（ｖ／ｖ））である。純
粋な画分を減圧下で濃縮し、エーテル性塩化水素を添加
することにより、白色泡状の形で１．１　ｇの塩酸塩を
得た。
【０１４５】 　　　　　　　　ＮＭＲ 　　　　　　　　　　　　　７．７−７．１（ｕｐ，　
８Ｈ）；５．４５（ｓ，　１Ｈ　）；　４．１−２．６
（ｕｐ，　１４Ｈ　）；　　　　　　　　　　　　　２
．６−１．６（ｕｐ，　６Ｈ）；　１．１（ｔ，　３Ｈ
　）第４表および第５表に記載した化合物が、例１４〜
１６に従って合成された。これらの化合物は塩酸塩であ
る。
【０１４６】
【表４】
【０１４７】
【表５】
【０１４８】
【表６】 例３３ Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−　（４
−ヒドロキシ−４−　フェニルピペリジル）　ブチル］
−Ｎ−メチル−２−　チオフェンカルボキサミド塩酸塩
【０１４９】
【化２４】 ａ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−　
（テトラヒドロ−２−　ピラニルオキシ）ブチル］−２
−チオフェンカルボキサミド 例１ｂ）に従って得られたアミン　４．７７　ｇおよび
トリエチルアミン１．７ｇをジクロロメタン　５０ｍｌ
　中に溶解し、この溶液を室温で撹拌した。ジクロロメ
タン２０ｍｌ　中に溶解した２−チエノイルクロライド
を室温で滴下して加え、次いで該混合物を室温で一晩放
置した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣を水で洗浄し、有
機相をエーテルで抽出した。これを５％炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
た。沈静化した後に分離した有機相をＮａ２　ＳＯ４　
上で乾燥して濃縮した。 その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた
。溶出溶媒としては、メタノール／ジクロロメタン（９
８：２　（ｖ／ｖ））を用いた。純粋な画分を回収し、
減圧下で濃縮した。残渣を５％水酸化ナトリウム溶液で
洗浄し、エーテルで抽出して乾燥した。４．６　ｇの無
色オイルが得られた。
【０１５０】ｂ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−　（テトラヒドロ−２−　ピラニルオキシ）
ブチル］−Ｎ−メチル−２−チオフェンカルボキサミド 上記で得たアミド　３．４ｇ及びテトラヒドロフラン　
１０ｍｌ　中の５５％水素化ナトリウムの混合物を室温
で撹拌した。 この反応混合物は透明なオレンジ色になった。次いで、
テトラヒドロフラン中に溶解したインドメタン１．２３
ｇを添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて１時
間の加熱還流を行った。テトラヒドロフランを濃縮し、
残渣を水中にとり、エーテルで抽出した。有機相を再度
水および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下で濃縮し
た。
【０１５１】ｍ＝３．４　ｇ ｃ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル］−Ｎ−メチル−２−　チオフェンカル
ボキサミド上記で得た生成物　３．５ｇを、０．３５ｇ
の樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　Ｈ−１４，　アルドリッ
ヒ、スルホン酸樹脂、乾燥）の存在下で３０ｍｌのメタ
ノール中に溶解した。この混合物を１時間３０分加熱還
流させた。
【０１５２】この混合物をセライト上で濾過し、濾液を
減圧下で濃縮し、ヘキサンで洗浄し、残渣をエーテル／
ヘキサン混合液中にとった。２．６　ｇの白色結晶が得
られた。
【０１５３】Ｍ．ｐ．　１０７−１０９℃ｄ）Ｎ−［２
−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニ
ルオキシブチル］−Ｎ−メチル−２−　チオフェンカル
ボキサミド上記で得たアルコール　２ｇ及びトリエチル
アミン　０．６５　ｇをジクロロメタン３０ｍｌ中に溶
解し、これを室温で撹拌した。次いで、メシククロライ
ド　０．６９　ｇをジクロロメタン　１０ｍｌ　中に溶
解した溶液を滴下して加えた。添加が完了したら、混合
物を加熱し、３０分間還流させた。ジクロロメタンを減
圧下に留去し、残渣を水中にとって酢酸エチルで抽出し
た。有機相を５％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。Ｎａ２　ＳＯ４　
上で乾燥し、溶媒を蒸発して除去した。
【０１５４】ｍ＝１．２　ｇ ｅ）化合物３３ 上記で得た生成物１ｇと、４−ヒドロキシ−４−　フェ
ニルピリジンと、ジメチルホルムアミド　２ｍｌとの混
合物を６０℃で２時間加熱した。冷却した後、この混合
物をエーテルで稀釈して水で洗浄し、続いて稀水酸化ナ
トリウム溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４　上で乾燥し、次
いで溶媒を留去した。残渣をシリカゲル上のクロマトグ
ラフにかけた。 溶出溶媒は、ジクロロメタンから２．５　％のメタノー
ルを含むジクロロメタンに変化させた。０．７　ｇの生
成物が得られ、その塩酸塩を次のようにして製造した；
即ち、ジクロロメタン中に溶解した後、ｐＨが１になる
までエーテル性塩化水素を添加し、この混合物を減圧下
で濃縮した。生成した塩酸塩をエーテル中で固化した。
【０１５５】ｍ＝０．７５ｇ ＮＭＲ ７．８−７．８（ｕｐ，　１１Ｈ　）；　５．３（ｓ，
　１Ｈ　）；３．８−２．５（ｕｐ，　１２Ｈ　）；　
２．５−１．４（ｕｐ，　６Ｈ）第６表に記載した化合
物は、例３５に従って製造された。これらの化合物はす
べて塩酸塩である。
【０１５６】例３４ Ｎ−メチル−Ｎ−　｛２−（３，４−ジクロロフェニル
）−４−　［４−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）ピペリジル］ブチル｝−２−　チオフェンカル
ボキサミド塩酸塩
【０１５７】
【化２５】 ａ）アミンの調製：４−ヒドロキシ−４−　（４−ヒド
ロキシフェニル）ピペリジン 工程１ ４−（ベンジロキシ）ブロモベンゼン ジメチルホルムアミド　１５０ｍｌ中に４−ブロモフェ
ノ−ル３２．６ｇ、ベンジルブロミド３４．２ｇおよび
炭酸カリウム４２ｇを添加し、４０℃で　２時間撹拌し
た。
【０１５８】この溶液を減圧下で濃縮して残渣を水にと
り、エ−テルで抽出した。有機相を水で洗浄し、沈殿が
生じた後分離してＭｇＳＯ４　で乾燥させ、減圧下で濃
縮した。
【０１５９】残渣をイソプロパノ−ルから再結晶した。
【０１６０】ｍ＝３０ｇ Ｍ．ｐ．６１℃ 工程２ １−ベンジル−４−　（４−ベンジロキシフェニル）−
４−　ヒドロキシピペリジン上で調製される生成物１４
ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、テトラヒ
ドロフラン２０ｍｌで回収したマグネシウム　１．２ｇ
を６０℃で添加した。添加が終了した後　２時間温度を
６０℃に保ち、次いで混合物を　−１０℃に冷却した。 その後、４−ベンジルピペリドン１０ｇの溶液を滴下に
より添加し、混合物を室温に戻した。この混合物を飽和
塩化アンモニウム溶液に注ぎ、得られた混合物をエ−テ
ルで抽出した。有機相を水で洗浄し、沈殿が生じた後分
離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィ［溶出液　　９７．５：
２．５　（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／メタン］にかけた
。純粋な分画を濃縮することにより所望の生成物　９ｇ
が得られた。
【０１６１】Ｍ．ｐ．　１０４−１０７　℃工程３ ４−ヒドロキシ−４−　（４−ヒドロキシフェニル）ピ
ペリジンエタノ−ル　２００ｍｌに溶解されている、上
で得られた生成物　６ｇを、チャコ−ルに吸着したパラ
ジウム（１０％Ｐｄ）の存在下において室温および大気
圧で水素化した。 理論容量の水素が吸収されたときに、触媒を濾別して濾
液を減圧下で濃縮し、残渣をエ−テルで取り出して結晶
を濾別した。
【０１６２】ｍ＝　１．１ｇ Ｍ．ｐ．　２３２−２３５　℃ ｂ）化合物３４ 例３３ｄ）により得られた生成物　２．１ｇ、上記工程
ａ）において得られたアミン　１ｇおよびトリエチルア
ミン　１．１ｇをジメチルホルムアミド　５ｍｌに溶解
し、８０℃で　２時間加熱した。この混合液を減圧下で
濃縮し、残渣を水に取って　６Ｎ塩酸溶液で酸性にした
。この混合液を酢酸エチルで抽出し、沈殿が生じた後に
有機相を分離し、ＭｇＳＯ４　で乾燥させて減圧下で濃
縮した。
【０１６３】残渣をアセトンに取り、エ−テル中で固相
化した。
【０１６４】 　　　　　　　　　　ｍ＝　０．７ｇ 　　　　　　　　　　ＮＭＲ： 　　　　　　　　　　　　　　　９．３（ｓ，　１Ｈ）
；　６．６−８（ｕｐ，１０Ｈ）；　５．２（ｓ，　１
Ｈ）；　　　　　　　　　　　　　　　２．６−４（ｕ
ｐ，１２Ｈ）；　１．６−２．４（ｕｐ，　６Ｈ）
【０
１６５】
【表７】
【０１６６】
【表８】 例４２ Ｎ−［４−（４−ベンジル−４−　アセチロキシピペリ
ジル）−２−　（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］
−２，４−　ジクロロベンズアミド塩酸塩
【０１６７】
【化２６】 例１により得られ、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解され
たＮ−［４−（４−ベンジル−４−　ヒドロキシピペリ
ジル）−２−　（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］
−２，４−　ジクロロベンズアミド塩酸塩（化合物７）
　０．４ｇに、トリエチルアミン　２当量の存在下にお
いて、アセチルクロリド０．１２ｇを添加した。
【０１６８】室温で　１時間撹拌した後、この混合液を
水で洗浄した。沈殿が生じた後有機相を分離し、ＭｇＳ
Ｏ４　で乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィ［溶出液：ジクロロメタン、次いで
９５：５　（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／メタノ−ル］に
かけた。 純粋生成物の分画を減圧下で濃縮し、エ−テル性塩酸を
添加してｐＨ　１として減圧下でエ−テルを濃縮した。
【０１６９】塩酸はエ−テル中で固相化した。
【０１７０】ｍ＝０．２６ｇ ＮＭＲ： ８．５（ｔ，　１Ｈ）；７．７−６．９８（ｕｐ，１１
Ｈ）；３．６−２．６（ｕｐ，１１Ｈ）；　２．４−１
．８（ｕｐ，　９Ｈ）第７表に示す化合物は、例１ない
し４２に従って調製した。
【０１７１】
【表９】
【０１７２】
【表１０】
【０１７３】
【表１１】
【０１７４】
【表１２】
【０１７５】
【表１３】
【０１７６】
【表１４】
【０１７７】
【表１５】 例７１ Ｎ−メチル−Ｎ−　［４−（４−フェニル−４−　アセ
チルアミノピペリジル）−２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）ブチル］ベンズアミド塩酸塩 Ａ）アミンの調製：４−アセトアミド−４−　フェニル
ピペリジン塩酸塩 ａ）４−アセトアミド−４−　フェニル−１−　ベンジ
ルピペリジン塩酸塩 アセトニトリル　３００ｍｌに懸濁した１−ベンジル−
４−　ヒドロキシ−４−　フェニルピペリジン６９ｇに
、温度を２５ないし３０℃に保ちながら、９５％硫酸　
２６０ｍｌを滴下により添加した。次いで、この反応混
合物を室温で　４時間撹拌した後氷中に連続的に注ぎ、
３０％水酸化ナトリウム溶液で中和した。
【０１７８】沈殿を濾過により分離し、水で洗浄してア
セトン中で乾燥した。
【０１７９】ｍ＝５８ｇ Ｍ．ｐ．　１８０．６−１８２　℃ ｂ）４−アセトアミド−４−　フェニルピペリジン塩酸
塩メタノ−ル　６００ｍｌに溶解した上記調製生成物５
８ｇに、塩酸飽和エ−テルを添加してｐＨを　１とした
。次いで、この混合液を、チャコ−ル上に吸着したパラ
ジウム　６ｇ（１０％Ｐｄ）の存在下において、大気圧
および室温で水素化した。理論容量の水素が吸収された
ときに濾過により触媒を分離し、濾液を減圧下で濃縮し
て残渣をエタノ−ルから再結晶した。
【０１８０】ｍ＝４５ｇ Ｍ．ｐ．　２８６．５−２８８　℃ Ｂ）化合物７１の調製 ａ）Ｎ−［４−メタンスルホニロキシ−２−　（３，４
−ジクロロフェニル）−　ブチル］−Ｎ−　メチルベン
ズアミドこの化合物は、例１工程ｅ）に従って調製した
。
【０１８１】Ｍ．ｐ．　１００−１０２　℃ｂ）化合物
７１ ４−アセトアミド−４−　フェニルピペリジン　１．４
ｇ及び上述のメシラ−ト　１．４ｇを、ＤＭＦ　３ｍｌ
中において８０℃で２時間加熱した。氷を添加し、ジク
ロロメタンで抽出した。沈殿が生じた後有機相を分離し
、水、次いで飽和ＮａＣｌで連続的に洗浄してＭｇＳＯ
４　で乾燥させた。これを減圧下で濃縮し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィ［溶出液：ジクロロメタン／メ
タノ−ル（９７：３　，ｖ／ｖ　）］にかけた。
【０１８２】純粋生成物の分画を濃縮することにより生
じた残渣をメタノ−ル中に取り出した。これに塩酸飽和
エ−テルを添加することにより塩酸塩を調製した。
【０１８３】ｍ＝　０．８ｇ ＮＭＲ： ２における　３Ｈ（ｓ，ＣＨ３　−ＣＯ−）、２．１０
　ないし３．９０の１８Ｈ （ｕｐ，Ｎ−ＣＨ３　，全てのＣＨ２　，ＣＨ−Ｃ６Ｈ
５　）、７．００　ないし７．８０の１３Ｈ（ｕｐ，芳
香族Ｈ）、８．２０　における　１Ｈ（ｓ，ＮＨ−ＣＯ
−）例７２ （−）−Ｎ−メチル−Ｎ−　［４−（４−フェニル−４
−　アセチルアミノピペリジル）−２−　（３，４−ジ
クロロフェニル）ブチル］ベンズアミド塩酸塩 工程１ α−　（テトラヒドロ−２−　ピラニロキシエチル）−
３，４−　ジクロロベンゼンアセトニトリル この化合物は、例１ａ）に従って調製した。
【０１８４】工程２ β−　（テトラヒドロ−２−　ピラニロキシエチル）−
３，４−　ジクロロベンゼンエタンアミン この化合物は、例１ｂ）に従って調製した。
【０１８５】工程３ β−　ヒドロキシエチル−３，４−　ジクロロベンゼン
エタンアミン 工程２により得られた生成物８１ｇをメタノ−ル３８ｍ
ｌに溶解した。
【０１８６】温度を２０ないし２５℃に保ちながら、飽
和エ−テル性塩化水素溶液８０ｍｌを添加した。この混
合物を室温で３０分間撹拌した後、濃縮して乾燥した。 残渣を水　２５０ｍｌに溶解してエ−テルで２回洗浄し
、ＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、ジクロロメタンで抽
出した。ＭｇＳＯ４　で乾燥した後、有機相を濃縮して
乾燥し、残渣をイソプロピルエ−テル　８００ｍｌ中に
移した。不溶物質をセライトを通して濾過することによ
り分離し、濾液を減圧下で濃縮して約　３００ｍｌとし
た。この濃縮溶液にアミノアルコ−ルの種晶を入れ、一
晩撹拌した。
【０１８７】この生成物を濾別し、イソプロピルエ−テ
ル、次いでペンタンで濯いだ。所望の生成物３０．２ｇ
が得られた。
【０１８８】Ｍ．ｐ．　　９０−９１℃工程４ （＋）−β−　ヒドロキシエチル−３，４−　ジクロロ
ベンゼンエタンアミン メタノ−ル　３００ｍｌに上述の工程３により得られた
生成物４４．７ｇを溶解した溶液を、メタノ−ル　８０
０ｍｌにＤ−（−）−酒石酸２９ｇを溶解した沸騰溶液
に添加した。
【０１８９】この混合液を室温に戻して　４時間撹拌し
た。これを濾過し、残渣をエタノ−ル、次いでエ−テル
で濯いだ。酒石酸塩３４．１ｇが得られた。
【０１９０】この生成物をメタノ−ル１．７５リットル
から再結晶して酒石酸塩２６．６ｇを得た。
【０１９１】［α］２５Ｄ　＝　−４．２　（ｃ＝１　
，Ｈ２　Ｏ）この酒石酸塩を水　１２０ｍｌに移した。 この混合物をＮａＯＨ溶液で塩基性としてジクロロメタ
ンで２回抽出し、有機相をＭｇＳＯ４　で乾燥させた後
濃縮して乾燥させた。残渣を少量のイソプロピルエ−テ
ルに移してペンタンを添加し、濾過して１５．４ｇの生
成物を得た。
【０１９２】Ｍ．ｐ．７９−８０℃ ［α］２５Ｄ　＝＋９．４　（ｃ＝１　，ＭｅＯＨ）工
程５ エチル　　Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−　（３，４−ジ
クロロフェニル）ブチル］−　カルバメ−ト 上述の工程４により得られた生成物１５ｇをジクロロメ
タン　２００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン　９．９
ｍｌを添加した。
【０１９３】この混合物を　０℃に冷却し、この温度で
、ジクロロメタン３０ｍｌにクロル蟻酸エチル　６．３
ｍｌを溶解した溶液を滴下により添加した。１５分後、
混合液を水、次いで希釈ＨＣｌ、その後飽和ＮａＨＣＯ
３　で洗浄した。ＭｇＳＯ４　で乾燥させた後、濃縮し
て乾燥することにより２０ｇの油状生成物が得られた。
【０１９４】工程６ （＋）−Ｎ−メチル　−β−　ヒドロキシエチル−３，
４−　ジクロロベンゼンエタンアミン塩酸塩 無水ＴＨＦ　１５０ｍｌに上述の工程５により得られた
生成物２０ｇを溶解した溶液を、無水ＴＨＦ６０ｍｌに
懸濁した水素化アルミニウムリチウム　５．１ｇに添加
した。この混合液を加熱して　１時間還流した。これを
水２０ｍｌを用いて加水分解し、無機物質を濾別した後
濃縮して乾燥させた。得られた油はアセトン　１００ｍ
ｌに溶解した。塩酸で飽和したエ−テルを添加してｐＨ
を　１とし、次いで混合物が濁ったままになるまでエ−
テルを添加した。この混合物を　１時間撹拌し、結晶を
濾別して少量のアセトン、次いで少量のエ−テルで濯ぎ
、所望の生成物１１ｇを得た。
【０１９５】Ｍ．ｐ．　１２９℃ ［α］２５Ｄ　＝＋８．４　（ｃ＝１　，ＭｅＯＨ）工
程７ （−）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−　（３，４−ジク
ロロフェニル）ブチル］−Ｎ−　メチルベンズアミド ジクロロメタン　１２０ｍｌに懸濁した、上述の工程６
により得られた生成物　８．１ｇに、トリエチルアミン
　８．４ｍｌを添加した。この混合物を　０℃に冷却し
、ジクロロメタン３５ｍｌにベンゾイルクロリド３．４
ｍｌを溶解した溶液を滴下により添加した。１５分後、
この混合物を水、次いで希釈ＨＣｌ、その後ＮａＨＣＯ
３　水溶液で洗浄した。 これをＭｇＳＯ４　で乾燥させ、さらに濃縮して乾燥し
た。得られた固形物をエ−テルに移し、濾別した。
【０１９６】ｍ＝　９．０ｇ Ｍ．ｐ．　１２９℃ ［α］２５Ｄ　＝　−１９（ｃ＝　１，ＭｅＯＨ）工程
８ （−）−Ｎ−［４−メタンスルホニロキシ−２−　（３
，４−ジクロロフェニル）ブチル］　　　　　　　　−
Ｎ−　メチルベンズアミドジクロロメタン　１２０ｍｌ
に溶解した、上記工程７により得られた生成物１０．５
ｇに、トリエチルアミン　４．８ｍｌを添加した。この
混合物を　０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド　
２．７ｍｌを滴下により添加した。１５分後、この混合
物をまず水で、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し
た。これをＭｇＳＯ４　で乾燥させ、濃縮乾燥して泡を
得た。
【０１９７】［α］２５Ｄ　＝　−２．３　（ｃ＝１　
，ＣＨＣｌ３　） 工程９ 化合物７２ ４−フェニル−４−　アセチルアミノピペリジン塩酸塩
２２．７ｇを水２０ｍｌに溶解した。これに濃水酸化ナ
トリウム溶液１０ｍｌを添加した。この混合液をジクロ
ロメタンで２回抽出し、有機相をＭｇＳＯ４　で乾燥さ
せた。得られた溶液を工程８で得られた生成物に添加し
た。この混合物を濃縮乾燥し、ＤＭＦ３０ｍｌを添加し
て７０℃で　１時間３０分加熱した。この溶液を、３０
ｍｌの氷水に非常にゆっくりと注いだ。沈殿を濾別し、
数回水に移して乾燥させた。 これをシリカクロマトグラフィ（溶出液　　純粋ジクロ
ロメタン、次いでメタノ−ルを１０％まで添加したジク
ロロメタン）によって精製した。
【０１９８】塩酸塩：アセトンに上記塩基を溶解し、塩
酸で飽和したエ−テルを添加してｐＨを　１とした。こ
の溶液をイソプロピルエ−テルに注ぎ、混合物を濾過し
て生成物を乾燥した。
【０１９９】ｍ＝１１ｇ ［α］２５Ｄ　＝　−２９．５（ｃ＝１　，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ：１．８５において　３Ｈ（ｓ，ＣＨ３　−ＣＯ
−）；２．０　ないし３．７５で１８Ｈ（ｕｐ，Ｎ−Ｃ
Ｈ３　，全てのＣＨ２　，ＣＨ−Ｃ６　Ｈ５　）；６．
８０ないし７．７０で１３Ｈ（ｕｐ，芳香族Ｈ）；８．
１０において　１Ｈ（ｓ，ＮＨ−ＣＯ−）例７３ （＋）−Ｎ−メチル−Ｎ−　［４−（４−フェニル−４
−　アセチルアミノピペリジル）−２−　（３，４−ジ
クロロフェニル）ブチル］ベンズアミド塩酸塩 工程４においてＤ−（−）−酒石酸をＬ−（＋）−酒石
酸に置き換えること以外は前出の例４１に記載の（−）
鏡像体と同様の手順に従い、（＋）鏡像体を調製した。
【０２００】 ［α］２５Ｄ　＝　＋３０．６（ｃ＝１　，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ：１．８５において　３Ｈ（ｓ，ＣＨ３　−ＣＯ
−）；２．００ないし３．７５で１８Ｈ（ｕｐ，Ｎ−Ｃ
Ｈ３　，全てのＣＨ２　，ＣＨ−Ｃ６　Ｈ５　）；６．
８０ないし７．７０で１３Ｈ（ｕｐ，芳香族Ｈ）；８．
１０において　１Ｈ（ｓ，ＮＨ−ＣＯ−）例７４ （−）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４
−　（４−ヒドロキシ−４−　フェニルピペリジル）ブ
チル］−Ｎ−　メチル−２−　チオフェンカルボキサミ
ド塩酸塩 この化合物は、上述の例７２の手順を用いて調製した。
【０２０１】 ［α］２５Ｄ　＝　−５１．０（ｃ＝１　，ＭｅＯＨ）
例７５ （＋）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４
−　（４−ヒドロキシ−４−　フェニルピペリジル）ブ
チル］−Ｎ−　メチル−２−　チオフェンカルボキサミ
ド塩酸塩この化合物は、上述の例７２および例７３の手
順を用いて調製した。
【０２０２】［α］２５Ｄ　＝　＋５２．７（ｃ＝１　
，ＭｅＯＨ）上述の例１ｄ）もしくは例４２ｃ）に従い
合成されたアルコ−ル類は、化合物（Ｉ）の調製に重要
な中間体である。
【０２０３】化合物（Ｉ）の調製に有用な種々のアルコ
−ルを下記第Ａ表に記載する。
【０２０４】
【表１６】

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　下記化１に示す一般式（Ｉ）の化合物
    、またはその無機酸もしくは有機酸との塩。 【化１】 上記一般式（Ｉ）において、Ｙ、ｍ、Ａｒ´、Ｒ、Ｔお
    よびＺは下記のものを表す。 但し、 ・Ｃｙは非置換フェニル基；水素、ハロゲン原子、ヒド
    ロキシル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ、Ｃ１　〜Ｃ４　
    アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選ばれ
    る同一もしくは異なった一以上の置換基を有する置換フ
    ェニル基；Ｃ３　〜Ｃ７　シクロアルキル基；またはピ
    リミジニル基もしくはピリジル基を表す。 ・Ａｒは非置換フェニル基；水素、ハロゲン原子、ヒド
    ロキシル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ、トリフルオロメ
    チル及びＣ１　〜Ｃ４　アルキルからなる群から選ばれ
    る同一もしくは異なった一以上の置換基を有する置換フ
    ェニル基；ピリジル基；またはチエニル基を表す。 ・ｘはゼロまたは１である。 ・Ｘはヒドロキシル；Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ；アル
    キルがＣ１　〜Ｃ３　基であるようなヒドロキシアルキ
    ル；Ｃ１〜Ｃ４　アシロキシ；フェンアシロキシ（ｐｈ
    ｅｎａｃｙｌｏｘｙ）　；カルボキシル；Ｃ１　〜Ｃ４
    　カルボアルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）；シアノ
    ；アルキレンがＣ１　〜Ｃ３基であるようなアミノアル
    キレン；Ｘ１　が独立に水素もしくはＣ１　〜Ｃ４　ア
    ルキルを表すとして、−Ｎ−（Ｘ１　）２　基；Ａｌｋ
    がＣ１　〜Ｃ６　アルキルを表すとして、 Ａｌｋ１　がＣ１　〜Ｃ３　アルキレンであり、Ａｌｋ
    ´１　がＣ１　〜Ｃ３　アルキルであるとして、 Ｃ１　〜Ｃ４　アシル；または、Ｘ２　が水素もしくは
    Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル基を表すとして、−Ｓ−Ｘ２　
    基を表す。或いは、Ｘはそれが結合する炭素原子と複素
    環内の隣接炭素との間で二重結合を形成する。 ｍ：２または３である。 Ａｒ´：非置換フェニル基；水素、ハロゲン原子（好ま
    しくは、塩素またはフッ素原子）、トリフルオロメチル
    、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ及びＣ１　〜Ｃ４　アルキ
    ルからなる群から選ばれる同一もしくは異なった一以上
    の置換基を有する置換フェニル基；チエニル基；ベンゾ
    チエニル基；ナフチル基；インドリル基；Ｃ１　〜Ｃ３
    　アルキルでＮ−置換されたインドリル基である。 Ｒ：水素またはＣ１　〜Ｃ４　アルキルである。 　　　　　　　　Ｏ　　　　　　　　　　　　Ｗ　　　
    　　　　　‖　　　　　　　　　　　　‖　　Ｔ：−Ｃ
    −　　及び　　−Ｃ−ＮＨ−　　からなる群から選ばれ
    る基である。 但し、Ｗは酸素原子または硫黄原子を表す。 または 　　　　　　　　（但し、ＭはＣ１　〜Ｃ６　アルキル
    ；アルキルがＣ１　〜Ｃ３　基であるフェニルアルキル
    であって、その芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１　〜
    Ｃ４　アルコキシからなる群から選ばれた置換基で任意
    に置換されたもの；アルキルがＣ１　〜Ｃ３　基である
    ピリジルアルキル；アルキルがＣ１　〜Ｃ３　基である
    ナフチルアルキルであって、そのナフチル環システム上
    にハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１　〜Ｃ４　アル
    キル、ヒドロキシル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシからな
    る群から選ばれた置換基で任意に置換されたもの；アル
    キルがＣ１　〜Ｃ３　基であるピリジルチオアルキル；
    スチリル；任意に置換された単環性、二環性または三環
    性の芳香族または複素芳香族基を表す。）
  2. 【請求項２】
    　　Ａｒ´が３，４−ジクロロフェニル基である請求項
    １に記載の化合物、またはその無機酸もしくは有機酸と
    の塩。
  3. 【請求項３】　　Ｘがヒドロキシル、アセチルオキシま
    たはＡｌｋがＣ１〜Ｃ６　 である請求項１または２の何れか１項に記載の化合物、
    またはその無機酸もしくは有機酸との塩。
  4. 【請求項４】　　Ｒがメチルである請求項１〜３の何れ
    か１項に記載の化合物、またはその無機酸もしくは有機
    酸との塩。
  5. 【請求項５】　　Ｔが＞Ｃ＝Ｏ基である請求項１〜４の
    何れか１項に記載の化合物、またはその無機酸もしくは
    有機酸との塩。
  6. 【請求項６】　　Ｔが＞Ｃ＝Ｏ基であり、Ｚがチエニル
    基である請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、ま
    たはその無機酸もしくは有機酸との塩。
  7. 【請求項７】　　Ｔが＞Ｃ＝Ｏ基であり、Ｚが塩素のよ
    うなハロゲンで任意に二置換されたフェニル基である請
    求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、またはその無
    機酸もしくは有機酸との塩。
  8. 【請求項８】　　ラセミ体または（＋）若しくは（−）
    エナンショマーの形の、Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−
    フェニル−４−アセチルアミノ−ピペリジル）−２−（
    ３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミドであ
    る請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物、またはそ
    の無機酸もしくは有機酸との塩。
  9. 【請求項９】　　（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４
    −フェニル−４−アセチルアミノピペリジル）−２−（
    ３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミド、ま
    たはその無機酸もしくは有機酸との塩。
  10. 【請求項１０】　　（＋）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（
    ４−フェニル−４−アセチルアミノピペリジル）−２−
    （３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミド、
    またはその無機酸もしくは有機酸との塩。
  11. 【請求項１１】　　請求項１〜１０の何れかに記載の化
    合物の製造方法であって、ａ）次式（ＩＩ）の遊離アミ
    ン又は次式（ＩＩ’’’　）の遊離アミンを、　　　　
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　　
    　　　　Ｒ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　｜　　　　　　　　　　｜　　　　Ｅ−（ＣＨ２　
    ）ｍ　−Ｃ−ＣＨ２　−ＮＨ　　　　　　　　　　（Ｉ
    Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    ｜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａｒ
    ´式（ＩＩ）において、ｍ、Ａｒ´及びＲは請求項１で
    定義した通りであり、Ｅは、例えばテトラヒドロ−２−
    ピラニルオキシ又は下記化２に示す基　　　　　　　　
    のようなＯ−保護基である。 【化２】 但し、Ｙは請求項１で定義した通りであり、Ｘがヒドロ
    キシルであると 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　Ｘ　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　｜　　　　　　　　してＹが　　Ａｒ−（ＣＨ２　
    ）ｘ　−Ｃ基を表すときは、このヒドロキシル　　　　
    　　　　が保護され得ると理解される。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ
    　　　　　　　　　　Ｒ　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　｜　　　　　　　　　　｜　　　
    　ＯＨ−（ＣＨ２　）ｍ　−Ｃ−ＣＨ２　−ＮＨ　　　
    　　　　　　　（ＩＩ’’’）　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　｜　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　Ａｒ´式（ＩＩ’’’）に
    おいて、ｍ、Ａｒ´及びＲは上記で定義した通りであり
    、また式（ＩＩ’’’）のアミンは光学的に純粋な形で
    あってもよい。次式（ＩＩＩ）で表される酸の官能誘導
    体または次式（ＩＩＩ’）のイソチオシアネートの何れ
    かで処理することにより、 ＨＯ−ＣＯ−Ｚ　　　　　　　　（ＩＩＩ）式（ＩＩＩ
    ）において、Ｚは請求項１で定義した通りである。この
    酸の官能誘導体は、Ｔが−ＣＯ−である式（Ｉ）の化合
    物を製造すべきときに用いられる。 Ｗ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ　　　　　　　　（ＩＩＩ’）式（ＩＩ
    Ｉ’）　において、ＷおよびＺは請求項１で定義した通
    りである。このイソチオシアネートは、Ｔが−Ｃ（Ｗ）
    −ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を製造すべきときに用
    いられる。次式（ＩＶ）の化合物を形成することと、 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　
    　　　　　　　　Ｒ　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　｜　　　　　　　　　　｜　　　　Ｅ−（
    ＣＨ２　）ｍ　−Ｃ−ＣＨ２　−Ｎ−Ｔ−Ｚ　　　　　
    　　　　　（ＩＶ）　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　｜　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　Ａｒ´ｂ）次に、Ｅがテトラヒドロピラニル
    オキシを表すときは、該テトラヒドロピラニル基を酸の
    作用によって除去すること（この脱保護は、任意に、式
    （ＩＩ）の化合物に対して直接行われてもよい。これに
    よって式（ＩＩ’’’）の化合物を生じ、これは続いて
    式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩ’）の化合物で処理され
    る）と、ｃ）こうして得られた次式（Ｖ）のＮ−置換ア
    ルカノールアミンを、メタンスルホニルクロライドで処
    理することと、 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ
    　　　　　　　　　　Ｒ　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　｜　　　　　　　　　　｜　　　
    　ＯＨ−（ＣＨ２　）ｍ　−Ｃ−ＣＨ２　−Ｎ−Ｔ−Ｚ
    　　　　　　　　（Ｖ）　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　｜　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　Ａｒ´ｄ）こうして得られた次式
    （ＶＩ）のメシレートを、　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　
    　　　　　　　　　Ｒ　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜　　　
    　　　　　　　｜　　　　ＣＨ３　ＳＯ２　−Ｏ−（Ｃ
    Ｈ２　）ｍ　−Ｃ−ＣＨ２　−Ｎ−Ｔ−Ｚ　　　　（Ｖ
    Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　｜　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    Ａｒ´下記化３に示す式（ＶＩＩ）の二級アミンと反応
    させることと、 【化３】 式（ＶＩＩ）において、Ｙは請求項１で定義した通りで
    ある。 ｅ）適切な場合には、Ｘで表されるヒドロキシルの脱保
    護の後、これにより得られた生成物を任意にその塩に転
    化することとを特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】　　活性成分として、請求項１〜１０の
    何れかに記載の化合物を含有する薬剤組成物。
  13. 【請求項１３】　　活性成分が少なくとも１種類の賦形
    剤と混合された単位投与形態である、請求項１２に記載
    の薬剤組成物。
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