HU222351B1 - Aril-alkil-aminok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Aril-alkil-aminok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU222351B1
HU222351B1 HU9102863A HU286391A HU222351B1 HU 222351 B1 HU222351 B1 HU 222351B1 HU 9102863 A HU9102863 A HU 9102863A HU 286391 A HU286391 A HU 286391A HU 222351 B1 HU222351 B1 HU 222351B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
alkyl
compound
phenyl
Prior art date
Application number
HU9102863A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT59098A (en
Inventor
Didier Broeck
Xavier Emonds-Alt
Pierre Goulaouic
Vincenzo Proietto
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26228221&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU222351(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9011039A external-priority patent/FR2666335B1/fr
Priority claimed from FR9107824A external-priority patent/FR2678267B1/fr
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of HUT59098A publication Critical patent/HUT59098A/hu
Publication of HU222351B1 publication Critical patent/HU222351B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletűneurokininantagonista hatású aril-alkil-aminok és az ezeket tar-talmazó gyógyszerkészítmények, ahol a képletben Y jelentése Cy–Náltalános képletű csoport, ahol – Cy jelentése fenilcsoport, amelylehet egyszeresen vagy többszörösen helyettesített is vagy Y jelentése(a) általános képletű csoport, ahol – Ar jelentése fenilcsoport, amelylehet egyszeresen vagy többszörösen helyettesített is, vagypiridilcsoport vagy tienil- csoport, – x értéke 0 vagy 1, – Xjelentése hidroxilcsoport, C1–C4 alkoxicsoport, hidroxi-alkil-csoport,amelyben az alkilrész C1–C3 alkilcsoport, C1– C4 acil-oxi-csoport,fenacil-oxi-csoport, karboxilcsoport, C1–C4 karbalkoxicsoport,cianocsoport, amino-alkilén-cso- port, (b) általános képletű csoport,(c) általános képletű csoport, C1–C4 acilcsoport, vagy X a hozzákapcsolódó szén- atommal és a heterociklus szomszédos szénatomjávalegyütt kettős kötést alkot; – m értéke 2 vagy 3, – Ar' jelentésefenilcsoport, amely lehet egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettis, – R jelentése hidrogénatom, vagy C1–C4 alkilcsoport, – T jelentése–C(O)– vagy –C(W)–NH– képletű csoport, ahol W jelentése oxigénatomvagy kénatom, és – Z jelentése hidrogénatom, vagy M vagy OM, ha Tjelentése –C(O)– képletű csoport, vagy M, ha T jelentése –C(W)– NH–képletű csoport, és – M jelentése C1–C6 alkilcsoport, adott esetbenegyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, C1–C4 alkilcsoporttal,C1–C4 alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; adott esetbenhalogénatommal helyettesített naftilcsoport, fenil-al- kil-csoport,tienil-, furil-, pirrolil- vagy tiadiazolilcsoport; valamintszervetlen vagy szerves savakkal képzett sóik. A találmány továbbitárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. ŕ

Description

A találmány új aromás vegyületekre vonatkozik, amelyek aminocsoporttal, különböző észtercsoportokkal, amincsoporttal vagy amidcsoporttal helyettesítettek.
A találmány tárgyát képezi a vegyületeknek gyógyászati készítményekben, különösen a neurokininrendszert is magában foglaló patológiai tünetek kezelésére szolgáló készítményekben való alkalmazása is.
A neurokininreceptorok endogén ligandumait leírták például P anyagként (SP), neurokinin-A-ként (NKA) (S. J. BAILEY és munkatársai, 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dublin) és neurokin-B-ként (NKB) (S. P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).
A neurokininreceptorok számos készítményben előfordulnak, és ezeket három típusra osztják: NKb NK2 és NK3. Az eddig ismert készítmények általában több receptortípust tartalmaznak, ilyenek például a tengerimalac-ileum (NKb NK2 és NK3), mások csak egy típust tartalmaznak, ilyen például a kutya-karotidartéria (NKj), a nyúl-tüdőartéria endotheliummaradványok (NK2) és patkány-portálisvéna (NK3) (D. REGOLI és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci., 1988,9,290-295 és Pharmacology, 1989,38,1-15).
A különböző receptorokat még közelebbről lehet jellemezni a szelektív agonisták szintézise útján. így a [Sár9, Met-(O2)n]SP, az [Ν1β·θ]ΝΚΑ4_10 és a [Me Phe7]NKB szelektív az NK1, NK2, illetve az NK3 receptorral szemben (lásd D. REGOLI, 1988 és 1989, fenti idézet).
Azt tapasztaltuk, hogy bizonyos aminált és különbözőképpen helyettesített aromás vegyület előnyös farmakológiai tulajdonságú neurokin-A receptorantagonistaként, és alkalmas különösen a neurokinin-A-tól függő patológiai rendellenességek kezelésére.
Az NK2 receptor és a neurokinin-A például előfordul a légzőrendszer neurogén gyulladásai során (P. J. BARNES, Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 67-82 és G. F. JOOS és munkatársai, Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303,132-146).
A mai napig az NK2 receptoroknak csak peptidantagonistáit írták le. C. A. MAGGI és munkatársai (Br.
J. Pharmacol., 1990, 100, 588-592) olyan peptideket írnak le, amelyek az NK2 receptorok szelektív antagonistái.
A 0 347 802 számú európai szabadalmi bejelentés olyan peptidszármazékokat ismertet, amelyek neurokinin-A-antagonisták, és alkalmasak immunoszupresszánsokként az artritisz, az asztma, a gyulladásos fájdalmak, a gasztrointesztinális hipermotilitás, a Huntington-megbetegedés, a pszichózis, a magas vérnyomás, a migrén és a csalánkiütés és hasonló betegségek kezelésénél.
A 0 336 230 számú európai szabadalmi bejelentés szintén peptidszármazékokat ismertet, ezek P anyag- és neurokinin-A-antagonisták, és alkalmasak az asztma kezelésére és megelőzésére.
így találmányunk egy részről vonatkozik különböző módon helyettesített (I) általános képletű aromás vegyületekre - a képletben
Y jelentése Cy-N általános képletű csoport, ahol
- Cy jelentése fenilcsoport, amely lehet helyettesítetlen, vagy egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesített: hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, C3-C4 alkoxicsoport, C3-C4 alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, és a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek, vagy C3-C7 cikloalkilcsoport, pirimidinilcsoport vagy piridilcsoport, vagy
Y jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
- Árjelentése fenilcsoport, amely lehet helyettesítetlen, vagy egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesített: hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, C3-C4 alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, C3-C4 alkilcsoport, és ezek a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek, vagy piridilcsoport vagy tienilcsoport,
- x értéke 0 vagy 1,
- X jelentése hidroxilcsoport, C!-C4 alkoxicsoport, hidroxi-alkil-csoport, amelyben az alkilrész Cj-C3 alkilcsoport, Ct-C4 acil-oxi-csoport, fenacil-oxi-csoport, karboxilcsoport, Cj-C4 karbalkoxicsoport, cianocsoport, amino-alkilén-csoport, amelyben az alkiléncsoport Cj-C3 (b) általános képletű csoport, ahol Alk jelentése Cj-C6 alkilcsoport, (c) általános képletű csoport, ahol Alki jelentése Cj-C3 alkiléncsoport és Alk/ jelentése C3-C3 alkilcsoport, Cj-C4 acilcsoport, vagy X a hozzá kapcsolódó szénatommal és a heterociklus szomszédos szénatomjával együtt kettős kötést alkot;
- m értéke 2 vagy 3,
- Ar’ jelentése fenilcsoport, amely lehet helyettesítetlen, vagy egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesített: hidrogénatom, halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom, trifluor-metil-csoport, Cj-C4 alkoxicsoport, C3-C4 alkilcsoport, és ezek a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek, tienilcsoport, benzotienilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport, N-C1-C3 alkil-helyettesített indolilcsoport,
- R jelentése hidrogénatom, vagy Cj-C4 alkilcsoport,
- T jelentése -C(O)- vagy -C(W)-NH- képletű csoport, ahol W jelentése oxigénatom vagy kénatom, és
- Z jelentése hidrogénatom, vagy M vagy OM, ha T jelentése -C(O)- képletű csoport, vagy M, ha T jelentése -C(W)-NH- képletű csoport, és - M jelentése Cj-Cg alkilcsoport, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, Cj-C4 alkilcsoporttal, Cj-C4 alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; adott esetben halogénatommal helyettesített naftilcsoport, fenil-alkil-csoport, mely az alkilrészben Cj-C3 szénatomos, és adott esetben az aromás gyűrűn helyettesítve van halogénatommal, Cj-C4 alkilcsoporttal, C]-C4
HU 222 351 Bl alkoxicsoporttal, tienil-, furil-, pirrolil- vagy tiadiazolilcsoport;
valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóik.
Leírásunkban az alkil- és alkoxicsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak.
Az (1) általános képletű vegyületek sói lehetnek szerveden vagy szerves savakkal képzett sók, amelyek lehetővé teszik a vegyületek megfelelő kristályosodását, illetve elválasztását. Ilyen savak a pikrinsav, az oxálsav, az optikailag aktív savak, például a mandulasav és a kámforszulfonsav, és az olyan savak, amelyekkel gyógyászatilag elfogadható sókat, így hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, hidrogén-szulfátokat, dihidrogén-foszfátokat, metánszulfonátokat, metil-szulfátokat, maleátokat, fumarátokat, 2-naftalinszulfonátokat, glikolátokat, glukonátokat, cifrátokat vagy izotionátokat képezhetünk.
A Z szubsztituens lehet fenilcsoport, amely lehet helyettesítetlen vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített.
Ha Z jelentése fenilcsoport, ez előnyösen monovagy diszubsztituált, különösen 2,4-diszubsztituált, de lehet 2,3-, 4,5-, 3,4- vagy 3,5-diszubsztituált, vagy lehet triszubsztituált, különösen 2,4,6-triszubsztituált, de lehet 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5-, 3,4,5-triszubsztituált, tetraszubsztituált, például 2,3,4,5-tetraszubsztituált vagy pentaszubsztituált. A fenilcsoport szubsztituensei lehetnek a következők: F, Cl, Br, I, Ci-C4 alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, valamint például n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxivagy etoxicsoport, valamint például η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-,
3- 4 szénatomos cikloalkoxicsoport, például ciklopropil-οχί-, ciklobutil-oxi-csoport.
A Z szubsztituens lehet biciklusos aromás csoport is, így 1- vagy 2-naftilcsoport, ami szubsztituensként adott esetben tartalmazhat egy vagy több halogénatomot.
A Z szubsztituens lehet ezenkívül tiadiazolil-, tienil-, furil- vagy pirrolilcsoport.
A Z szubsztituens előnyösen adott esetben halogénatommal, így klóratommal kétszeresen helyettesített fenilcsoport vagy tienilcsoport, a T szubsztituens előnyösen —C=O csoport, és az R szubsztituens előnyösen metilcsoport.
Előnyös találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében Ar’, R, T, Z jelentése és m értéke a megadott, és Y jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Ar jelentése és x értéke a megadott, X jelentése hidroxil-, acetoxicsoport, vagy (b) általános képletű csoport, és ebben Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, valamint a vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal képzett sói.
Különösen előnyös vegyület az N-metil-[4-(4-fenil4- acetil-amino-piperidil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid racém formában vagy pedig a (+)- vagy (-)enantiomerek formájában, valamint a vegyületnek szerves vagy ásványi savakkal képzett sói.
A találmányunk tárgyát képezi eljárás is az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik előállítására, mely szerint
a) egy (II) általános képletű szabad amint - a képletben m értéke, Ar’ és R jelentése az 1. igénypontban megadott és E jelentése O-védőcsoport, így például tetrahidro-2-piranil-oxi-csoport vagy (d) általános képletű csoport, ahol Y jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a megkötéssel, hogyha Y jelentése (a) általános képletű csoport, ahol X jelentése hidroxilcsoport, akkor ez a hidroxilcsoport védett lehet -, vagy egy (II’”) általános képletű szabad amint - a képletben m értéke, Ar’ és R jelentése a megadott, ahol a (II’”) általános képletű amin adott esetben optikailag tiszta alakban van jelen - kezelünk, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében T jelentése -CO- képletű csoport egy sav (III) általános képletű funkciós származékával - a képletben Z jelentése az 1. igénypontban megadott -, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében T jelentése -C(W)-NH- képletű csoport egy (IIP) általános képletű izotiocianáttal - a képletben W és Z jelentése az 1. igénypontban megadott -,
b) majd a kapott (IV) általános képletű vegyületből, ahol E jelentése tetrahidropiranil-oxi-csoport, a tetrahidropiranilcsoportot savval eltávolítjuk, és a védőcsoport eltávolítását adott esetben közvetlenül a (II) általános képletű vegyületen hajtjuk végre, és így a (II’”) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyet ezután a (III) vagy (IIP) általános képletű vegyülettel kezelünk,
c) a kapott (V) általános képletű N-helyettesített alkanol-amint metánszulfonil-kloriddal kezeljük,
d) az így kapott (VI) általános képletű mezilátot a (VII) általános képletű szekunder aminnal - a képletben Y jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatjuk, és
e) kívánt esetben az X szubsztituens helyén álló hidroxilcsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott terméket adott esetben sójává alakítjuk.
A (III) általános képletű sav funkciós származékaként használhatjuk magát a savat megfelelően aktivált állapotban, például ciklohexil-karbodiimiddel vagy benzotriazolil-N-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfáttal (BOP) aktivált alakban, vagy aminokkal reakcióba lépő funkciós származékkal, így anhidriddel, vegyes anhidriddel, savkloriddal vagy aktivált észterrel aktivált állapotban. Ha Z jelentése OM általános képletű csoport, a kérdéses sav karbonsav, és a funkciós származékként a monokloridot, pontosabban a Cl-COOM általános képletű klór-formiátot használjuk.
Ha kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben E jelentése (d) általános képletű csoport, a találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
A (Illa) általános képletű vegyület esetén a (III) általános képletű sav reakcióképes funkciós származéka a savklorid. Más funkciós származékot is használhatunk, vagy pedig a (III) általános képletű szabad savból indulunk ki, és a (IP) általános képletű vegyületet BOP-tal (benzotriazolil-N-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfóniumhexafluoro-foszfáttal) kapcsoljuk, majd beadagoljuk a
HU 222 351 Β1 (III) általános képletű savat szerves bázis, így például trietil-amin jelenlétében, oldószerben, így diklór-metánban vagy dimetil-formamidban szobahőmérsékleten, és a kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon izoláljuk és tisztítjuk, így például kromatográfiásan vagy átkristályosítással.
A (II’) általános képletű vegyületet reagáltathatjuk a (III’) általános képletű izotiocianáttal is, vízmentes inért oldószerben, így például benzolban, egy éjszakán át szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet szokásos módon kezeljük, és nyerjük így az (I”) általános képletű vegyületeket.
Ha kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben E jelentése tetrahidropiranil-oxi-csoport, a találmány szerinti eljárást a
2. reakcióvázlat szemlélteti.
A (II’) általános képletű vegyületnek a (Illa) vagy (IIP) általános képletű vegyülettel végbemenő reakciója az 1. reakcióvázlat szerint megy végbe, a (Illa) általános képletű savkloridot helyettesíthetjük más funkciós származékkal, vagy az aktivált szabad savval, az aktiválást például BOP-tal végezhetjük.
A reakcióban kapott (IV’) általános képletű intermedierből a védőcsoportot enyhe savas hidrolízissel távolíthatjuk el, és állítjuk így elő az (V) általános képletű szabad hidroxilvegyületet. A tetrahidropiranil-oxi-csoportnak hidrolízissel való eltávolítását lefolytathatjuk a (II”) általános képletű vegyületből is. Ezt követően a hidroxilezett (II’”) általános képletű vegyületet kapjuk, és ezt közvetlenül reagáltatjuk a (Illa) vagy (IIP) általános képletű vegyületekkel a 2. reakcióvázlat szerint, és állítjuk így elő az (V) általános képletű vegyületet.
Az (V) általános képletű vegyületből a (VI) általános képletű mezilátot állítjuk elő, és ezt a (VII) általános képletű szekunder aminnal helyettesítjük, és így kapjuk a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket.
A kapott (I) általános képletű vegyületeket szabad bázisként vagy sóként izolálhatjuk.
Ha az (I) általános képletű vegyületet szabad bázisként kapjuk, a sóvá alakítást a megfelelő savval szerves oldószerben végezzük. A szabad bázist például feloldjuk alkoholban, így izopropanolban, és a kiválasztott savnak ugyanebben az oldószerben készített oldatával kezeljük, így kapjuk a megfelelő sót, amelyet ismert módon izolálunk. így állíthatjuk elő például a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, hidrogén-szulfátokat, dihidrogén-foszfátokat, metánszulfonátokat, metil-szulfátokat, oxalátokat, maleátokat, fumarátokat vagy 2-naftalinszulfonátokat.
A reakció végén az (I) általános képletű vegyületeket sóik, így hidrokloridjaik vagy oxalátjaik formájában izolálhatjuk, és kívánt esetben a szabad bázist a sónak szervetlen vagy szerves bázissal, így nátrium-hidroxiddal vagy trietil-aminnal, vagy alkálifém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, így nátrium- vagy kálium-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal való semlegesítésével állíthatjuk elő.
A racém elegyek rezolválását és ahol szükséges, az (I) általános képletű diasztereoizomer elegyeknek a rezolválását is elvégezhetjük, és így kapjuk az enantiomereket és diasztereoizomereket, amelyek szintén találmányunk tárgyát képezik.
A rezolválást lefolytathatjuk a 2. reakcióvázlatnak megfelelően a (II”) vagy (IIP”) általános képletű vegyieteken, majd racemizálást folytatunk le. A rezolválást előnyösen a (IP”) általános képletű vegyületen
- a képletben R jelentése a megadott, előnyösen hidrogénatom - végezzük. Az elválasztást ismert módon a sónak optikailag aktív savval, így például D(+)-borkősavval vagy D(-)-borkősawal történő sóképzéssel, a diasztereoizomer sók elválasztásával és hidrolízis útján végezzük. A rezolválás céljára különösen alkalmas az olyan (IP”) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom, és Ar’ jelentése 2,4- vagy 3,4-diklór-fenil-csoport.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk a (VIII) általános képletű nitrilekből - a képletben m értéke, E és Ar’ jelentése a megadott - redukálással.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű kiindulási nitrilvegyületet alkanolban, így etanolban hidrogénezzük katalizátor, így Raney-nikkel jelenlétében, majd a kapott szabad amint ismert módon izoláljuk.
Ha olyan (II) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyeknek képletében R jelentése metilcsoport, a (VIII) általános képletű nitril hidrogénezésével kapott szabad amint klór-formiáttal, így például Cl-CO-ORi általános képletű klór-formiáttal a képletben R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport
- kezeljük, és így állítjuk elő a (IX) általános képletű vegyületeket, majd ezeket ismert módon redukálószerrel, például fém-hidriddel, így nátrium-alumínium-hidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel vagy bór-hidriddel, így borán-dimetil-szulfiddal redukáljuk. A redukálást lefolytathatjuk oldószerben, így éterben, toluolban, tetrahidrofuránban, szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten. A kapott (II) általános képletű amint - a képletben R jelentése metilcsoport - ismert módon izoláljuk.
A (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése hidrogénatom, m értéke, E, Ar’, T és Z jelentése a megadott - megfelelő alkil-halogeniddel is kezelhetjük erős bázis, így például fém-hidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében inért oldószerben, így tetrahidrofuránban, visszafolyatás közben, és így állítjuk elő az R helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó vegyületeket.
A (VIII) általános képletű nitrileket előállíthatjuk a (XI) általános képletű nitrilekből a (XII) általános képletű vegyületekkel - a képletben m értéke és E jelentése a megadott, és G jelentése halogénatom, például brómatom, vagy védett hidroxilcsoport - való alkilezéssel, és így a kívánt (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az E helyén tetrahidropiranil-oxi-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű nitrileket úgy állítjuk elő, hogy a Br-(CH2)m-OH általános képletű alkanol - a
HU 222 351 Β1 képletben m értéke a megadott - és dihidropirán reakciójával kapott (XII) általános képletű tetrahidropiranil-oxi-származékot (THP-O-) hozzáadjuk alkálifémhidrid jelenlétében a (XI) általános képletű acetonitrilszármazékhoz, és így állítjuk elő a (VIII) általános képletű intermediert.
Az olyan (VIII) általános képletű nitrileket, amelyeknek képletében E jelentése (d) általános képletű csoport, és ebben Y jelentése a megadott, ismert módon állíthatjuk elő a (XIII) általános képletű klórozott származékhoz a (XTV) általános képletű nitrilszármazéknak nátrium-amid jelenlétében oldószerben, így toluolban 30 és 80 °C közötti hőmérsékleten való adagolásával.
A (XIII) általános képletű klórozott származékot előállíthatjuk klórozószemek, így tionil-kloridnak a (XV) általános képletű hidroxilszármazékkal való reagáltatása útján, a (XV) általános képletű vegyületet előállíthatjuk a (VII) általános képletű aminból, amelyben ha X jelentése hidroxilcsoport, a hidroxilcsoport adott esetben O-védőcsoporttal ismert módon védett, és ezt az amint m=2 esetén etilén-oxiddal és m=3 esetén 3halogén-propanollal reagáltatjuk.
A találmányunk szerinti vegyületeket biokémiai és farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá. Az NK2 receptorokhoz kötődésre vonatkozó antagonista tulajdonságokat patkánynyombélmembránon határoztuk meg L. BERGSTROM és munkatársai (Mól. Pharmacol., 1987,32, 764-771) szerint.
Vizsgálatokat végeztünk nyúl-tüdőartéria endotheliummaradványokon is, amelyek rendelkeznek NK2 receptorokkal, és amelyeknek az aktiválása izom-összehúzódáshoz vezet. A vizsgálatokat különböző izolált szerveken folytattuk le D. REGOLI és munkatársai (Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295 és Pharmacology, 1989,38, 1-15) szerint.
A hörgőgörcs vizsgálatára tengerimalacokon fejtettünk ki ilyen görcsöt NK2-agonistákkal Η. KONZETT és munkatársai, Arch. Exp. Path. Pharm., 1940, 195, 71-4 szerint.
A találmány szerinti vegyületek a [[2-125I]hisztidil]neurokinin-A-t receptorából 3-0,50 nmol nagyságrendű Ki-vel helyettesítik.
Nyúltüdő-artérián végzett vizsgálatok alapján a vegyületek pA2-értéke 10,4 és 9 közötti.
A vegyületek tengerimalacokon kiváltott hörgőgörcs esetén a [Nle10]neurokinin-A-ra vonatkozóan antagonista hatásúak 200 pg/kg iv. mennyiségben.
A neurokinin-A-ra vonatkozóan kifejtett antagonista hatásuk révén a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a neurokinin-A-val összefüggő patológiás rendellenességek, különösen a légzőrendszer neurogén gyulladásainak, így például az asztmának és a hörgő-összehúzódásnak a kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek toxicitása alacsony, különösen jó az akut toxicitásuk. A vegyületek gyógyászati alkalmazása során az emlősöknek az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületeket általában adagolási egységek formájában adagoljuk. Az adagolási egységeket általában gyógyászati készítményekké formáljuk, amelyek a hatóanyagot gyógyászati segédanyaggal együtt tartalmazzák.
A találmányunk tehát vonatkozik gyógyászati készítményekre, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek orális, szublinguális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, lokális vagy rektális adagolásra alkalmas készítmények, és a hatóanyagokat adagolhatjuk egyszeri adagolási formában a szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal együtt állatoknak vagy embereknek. Megfelelő egyszeri adagolási formák például az orális készítmények, így a tabletták, zselatinkapszulák, porok, granulátumok, és szájon át adagolásra kerülő oldatok és szuszpenziók, a szublinguális és bukkális úton adagolásra kerülő készítmények, a szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intranazális és intraokuláris adagolású készítmények, a rektális készítmények és az inhalálással vagy a nyálkahártyán, így az orr nyálkahártyán, a torkon, a légcsőnyálkahártyán keresztül inhalálással adagolásra kerülő készítmények, amelyek lehetnek például a hatóanyagot tartalmazó aeroszolos készítmények, spray készítmények vagy száraz porok formájában.
A kívánt hatás eléréséhez a hatóanyag adagolási mennyisége 0,25 és 1000 mg/nap közötti, előnyösen 2 és 250 mg közötti.
Egy egységnyi adag tartalmazhat 0,25 és 250 mg közötti hatóanyagot, előnyösen 1 és 125 mg közötti hatóanyagot gyógyászati hordozóanyaggal együtt. Az egységnyi adagot naponta 1-4-szer adagolhatjuk.
Ha szilárd készítményt állítunk elő tabletták formájában, a hatóanyagot összekeverjük a gyógyászati hordozóanyaggal, így zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal. A tablettákat bevonhatjuk szukrózzal vagy más megfelelő anyaggal, vagy kezelhetjük oly módon, hogy késleltetett hatóanyag-leadású, vagy előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot folyamatosan leadó készítményeket kapjunk.
A zselatinkapszulás készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük a hígítószerrel, és a keveréket lágy- vagy keményzselatin-kapszulába öntjük.
A szirupok és elixírek tartalmazhatják a hatóanyagot édesítőszerekkel, előnyösen 0 energiatartalmú édesítőszerekkel együtt, és emellett tartalmazhatnak antiszeptikus szerként metil-parabént vagy propil-parabént, valamint ízjavító anyagot és színezéket.
A vízben diszpergálható porok és granulátumok a hatóanyagot diszpergálószerrel vagy nedvesítőszerrel, illetve szuszpendálószerrel együtt tartalmazzák. Ilyen például a poli(vinil-pirrolidon). Az említett készítmények tartalmazhatnak még édesítőszert és ízesítőanyagokat.
A rektálisan adagolásra kerülő kúpokat a rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy polietilénglikolokkal való összekeverés útján állítjuk elő.
HU 222 351 Β1
Parenterális, intranazális vagy intraokuláris adagolásra kerülő vizes szuszpenziók, izotóniás sóoldatok és steril vagy injektálható oldatok gyógyászatilag elfogadható diszpergálószereket és/vagy nedvesítószereket, például propilénglikolt vagy butilénglikolt tartalmaznak.
Inhalálással adagolásra kerülő aeroszolok tartalmazhatnak például szorbitán-trioleátot vagy oleinsavat, valamint triklór-fluor-metánt, diklór-difluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt vagy bármely más, biológiailag kompatibilis propellens gázt.
A hatóanyagokat mikrokapszulákká is formálhatjuk egy vagy több megfelelő hordozóanyaggal és adalék anyaggal.
Az előzőekben felsorolt készítmények tartalmazhatnak más hatóanyagot is, így például hörgtágitó szereket, köhögéscsillapitó szereket vagy antihisztamin szereket.
A következőkben találmányunkat nem korlátozó példákkal mutatjuk be.
A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: Olvadáspont: °C-ban kifejezett olvadáspont
Ac: acetil
AcO: acetoxi
Az NMR-spektrumokat 200 MHz-en deuterizált dimetil-szulfoxidban vettük fel. A következő jelöléseket alkalmazzuk:
ne: nem rezolvált csúcs s: szingulett t: triplett múlt: multiplett
1. példa
N-[2-(3,4-Diklör-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidil)-butil]-2,4-diklór-benzamid-hidroklorid Ar'= (e) képletű csoport, (d) képletű csoport=(f) képletű csoport, m=2,R=H, T-Z= (g) képletű csoport
a) a.-[Tetrahidro-2-(piranil-oxi)-etil]-3,4-diklór-benzol-acetonitril
16,5 g 80%-os nátrium-hidridet olajban 200 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz 20 °C hőmérsékleten 30 perc alatt hozzáadjuk 100 g 3,4-diklór-benzol-acetonitrilnek 500 ml tetrahidrofuránban készített oldatát cseppenként, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 2 órán át. A kapott reakcióelegyet lehűtjük -20 °C hőmérsékletre, és hozzáadjuk 118 g l-bróm-tetrahidro-2-piraniloxi-etánnak 100 ml tetrahidrofuránban készített oldatát, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 2 óra elteltével hozzáadjuk 50 g ammónium-kloridnak 3 liter vízben készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 1,5 liter éterrel extraháljuk, és a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, elválás után elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószer: diklór-metán, majd 95:5 (térfltérf) arányú diklór-metán/etil-acetát elegy. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, így 118 g olajat kapunk.
b) $-[Tetrahidro-2-(piranil-oxi)-etil]-3,4-diklór-benzol-etán-amin
118 g előzőek szerint kapott nitrilt feloldunk 700 ml abszolút etanolban. Az oldathoz 300 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd nitrogénlégkörben beadagolunk Raney-nikkelt (a kiindulási nitril mennyiségére számított 10 százaléknyi mennyiségben). A reakcióelegyet ezután hidrogénlégkörben hidrogénezzük szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomáson.
óra alatt 16 liter hidrogén abszorbeálódik. A katalizátort Celiten való szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük nátrium-klorid-oldatban. Éterrel való extrahálás és magnézium-szulfát felett való szárítás után 112 g olajat kapunk.
c) N-[2-(3,4-Diklőr-fenil)-4-(tetrahidro-2-piraniloxi)-butil]-2,4-diklór-benzamid g előzőek szerint kapott amint feloldunk 800 ml diklór-metánban. Az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk 38,4 ml trietil-amint, majd 55 g 2,4diklór-benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk A szerves fázist elválás után elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 120 g olajat kapunk.
d) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-hidroxi-butil]-2,4-diMór-benzamid
120 g előzőek szerint kapott terméket feloldunk 1 liter metanolban 12 g p-toluolszulfonsav jelenlétében. A reakcióelegyet 18 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük diklór-metánban, és 10%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist elválás után elválasztjuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, így 106 g olajat kapunk.
e) N-[4-(Metánszulfonil-oxi)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-2,4-diklór-benzamid
106 g, előzőek szerint kapott alkoholt feloldunk 1 liter diklór-metánban és hozzáadunk a kapott oldathoz 44 ml trietil-amint és 21,2 ml metánszulfonil-kloridot 0 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten keveijük 45 percig, háromszor jéghideg vízzel mossuk, és elválás után magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó anyagot izopropil-éterből átkristályosítjuk. így 95 g terméket kapunk. Olvadáspont: 93 °C.
fi 1. számú vegyület g előzőek szerint kapott terméknek, 0,4 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidirmek és 1 ml dimetil-formamidnak az elegyét 2 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, és nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás után az oldószereket lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 40 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer: diklór-metán, majd 90:10 (térf/térf) arányú diklór-metán/metanol elegy. A tiszta frakciók bepárlása után 0,9 g terméket kapunk, amelynek előállítjuk a hidrokloridját diklór-metánban éteres hidrogén-klorid-oldattal pH=l értékre való megsavanyítással. A kiváló csapadékot szűréssel elválaszt6
HU 222 351 Bl juk, és éteres kezeléssel megszilárdítjuk. így 0,95 g terméket kapunk.
NMR
8,75 (t, 1H); 7,7-7 (ne, 11H), 5,4 (s, 1H), 3,6-2,6 (ne, 9H), 2,6-1,6 (ne, 6H).
2. példa
N-[2-(3,4-DHdór)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidil)butilj-acetamid-hidroklorid Ar’=(e) képletű csoport, (d) képletű csoport = (fi képletű csoport, m=2, R=H, T-Z=(h) képletű csoport
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(mezil-oxi)-butil]-acetamidot állítunk elő az 1. példa a), b), c), d) és e) lépésének megfelelően, azzal az eltéréssel, hogy a c) lépésben
2,4-diklór-benzoil-klorid helyett acetil-kloridot használunk.
2. számú vegyület
6.5 g, előzőek szerint előállított terméknek, 6,8 g 4hidroxi-4-fenil-piperidinnek és 10 ml dimetil-formamidnak az elegyét 60 °C hőmérsékletre melegítjük.
óra elteltével a reakcióelegyet vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválás után elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk; eluálószer: 10:90 (térf/térf) arányú metanol/diklór-metán elegy. A tiszta frakciók bepárlásával kapott visszamaradó anyagot éteres hidrogén-klorid-oldattal sójává alakítjuk, így 6 g hidrokloridot kapunk.
NMR
7,95 (t, 1H), 7,7-7,0 (ne, 8H), 3,6-2,6 (ne, 9H),
2,6-1,3 (ne, 9H).
3. példa
N-Etil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidil)-butil]-2-tiofén-karboxamid-hidroklorid
Ar’=(e) képletű csoport, (d) képletű csoport=(fi képletű csoport, m = 2, R=-CH2CH3, T—Z=(i) képletű csoport
a) N-Etil-$-[(4-hidroxi-4-fenil-piperidil)-etil]-3,4diklór-benzol-etán-amin-hidroklorid
5.5 g, előzőek szerint kapott 2. számú vegyületnek 20 ml tetrahidrofüránban készített oldatát hozzáadjuk 0,96 g lítium-alumínium-hidridnek 10 ml tetrahidrofüránban készített szuszpenziójához, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és 4 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk, az alumínium-oxidot kiszűijük, és az elegyet tetrahidrofuránnal átöblítjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott terméket éteres hidrogén-klorid-oldattal sójává alakítjuk, a hidroklorid izopropanol/izopropil-éter elegyében megszilárdul, így 4,7 g terméket kapunk.
b) 3. számú vegyület
2,75 ml trietil-amint és 0,8 g 2-tenoil-kloridot hozzáadunk 2,45 g előzőek szerint kapott terméknek diklórmetánban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten. 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal végzett hidrolízis és diklórmetánnal való extrahálás után a terméket szilíciumdioxid H oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer: 2,5:97,5 (térf/térf) arányú metanol/diklór-metán elegy. A tiszta terméket éteres hidrogén-klorid-oldattal sójává alakítjuk, így 1,0 g hidrokloridot kapunk.
NMR
7,75-6,9 (ne, 11H), 5,35 (s, 1H), 3,9-2,55 (ne, 11H), 2,55-1,5 (ne, 6H), 0,95 (t, 3H).
4. példa
N-Etil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4fenil-piperidil)-butil]-4-metoxi-benzamid-hidroklorid
A 3. példa b) lépése szerint az a) lépés kiindulási vegyületét alkalmazva, de 2-tenoil-klorid helyett 4-metoxi-benzoil-kloridot használva állítjuk elő a 4. számú vegyületet.
Olvadáspont: 165 °C.
5. példa
N- {4-[4-Hidroxi-4-(2-piridil-metil)-piperidil]-2(3,4-diklór-fenil)-butil}-2,4-diklór-benzamid-dihidroklorid
Ar’=(e) képletű csoport, (d) képletű csoport =(j) képletű csoport, m = 2, R=H, T-Z=(g) képletű csoport
a) N-[2-(3,4-Diklőr-fenil)-4-(4,4-etilén-dioxi-piperidil)-butil]-2,4-diklór-benzamid
12,1 g 1. e) példa szerinti mezilátnak és 8,6 g 4,4-etilén-dioxi-piperidinnek az elegyét 15 percig 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, és felvesszük diklór-metánban, majd vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer: 2:98 (térf/térf) arányú metanol/diklór-metán elegy.
A tiszta frakciók bepárlásával 12,15 g terméket kapunk.
b) N-[2-(3,4-Diklör-fenil)-4-(4-oxo-piperidil)-butil]-2,4-diklör-benzamid
Az előzőek szerint kapott terméket feloldjuk 100 ml acetonban, majd hozzáadunk 100 ml 6 n sósavoldatot. 2 óra elteltével a reakcióelegyhez 1 liter vizet és 1 liter étert adunk, és a vizes fázist elválasztjuk. pH-értékét nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 10-re állítjuk be, majd 1 liter éterrel extraháljuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után 9,7 g tiszta terméket kapunk.
c) 5. számú vegyület
2-Pikolil-lítiumnak tetrahidrofuránban készített 2,15 m oldatát hozzáadjuk 1 g előzőek szerint kapott terméknek 5 ml tetrahidrofüránban készített oldatához 25 °C hőmérsékleten nitrogénlégkörben, míg a piros szín megmarad (Synthesis 43,1974). Hidrolízis és éterrel való extrahálás után a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer: 15:85 (térf/térf) arányú metanol/diklór-metán elegy. A tiszta frakciók bepárlása, és a visszamaradó anyagnak éteres hidrogén-klorid-oldattal sóvá való alakítása után 400 mg fehér habot kapunk.
HU 222 351 Bl
NMR
8,8-7,15 (ne, 11H), 5,3 (széles s, 1H), 4,2-2,55 (ne, 11H), 2,35-1,4 (ne, 6H).
6. példa
N-[4-(4-Benzil-4-hidroxi-piperidil)-2-(3,4-diklórfenil)-butil]-N'-(l-naftil)-karbamid-hidroklorid Ar’=(e) képletű csoport, (d) képletűcsoport-(m) képletű csoport, m = 2, R=H, T-Z= (n) képletű csoport
a) N-[4-(Tetrahidro-2-piranil-oxi)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N’-(l-naftil)-karbamid g p-[tetrahidro-2-(piranil-oxi)-etil]-3,4-diklór-benzol-etán-amint 50 ml toluolban hozzáadunk 5,6 g 1-naftil-izocianátnak 50 ml toluolban készített oldatához. A reakcióelegyet 10 percig keveqük, hozzáadunk 50 ml metanolt, és a kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk.
b) N-[4-Hidroxi-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N’-(lnaftil)-karbamid g p-toluolszulfonsavat hozzáadunk az előzőek szerint kapott terméknek az oldatához, és a reakcióelegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva, így 13,1 g színtelen olajat kapunk.
c) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(mezil-oxi)-butil]-N’(1 -naftil)-karbamid
5,37 ml trietil-amint, majd 2,77 ml mezil-kloridot 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 13,1 g előzőek szerint kapott terméknek 10 ml diklór-metánban készített oldatához. A reakcióelegyet háromszor mossuk 100 ml jéghideg vízzel, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropanolból átkristályosítjuk, majd szűrjük, és izopropil-éterrel mossuk. így 8 g terméket kapunk. Olvadáspont: 120 °C.
d) 6. számú vegyület g, előzőek szerint kapott terméknek, 4 g 4-hidroxi4-benzil-piperidinnek és 4 ml dimetil-formamidnak az elegyét 20 percig 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként 4:96 (térf/térf) arányú metanol/diklór-metán elegyet alkalmazva. Éteres hidrogén-klorid-oldattal való sóképzés után 1,0 g tiszta hidrokloridot kapunk.
NMR
8,7 (s, 1H), 9,2-6,8 (ne, 16H), 3,5-2,5 (ne, 11H), 2,3-1,3 (ne, 6H).
Az 1., 2. és 3. táblázatban felsorolt vegyületeket az 1-5. példák szerint állítjuk elő. A vegyületek mind hidrokloridok.
1. táblázat (la) általános képletű vegyületek
Példa száma Ar X NMR-spektrum
7. 1 8,54 (t, 1H); 7,7-7 (up, 11H); 4,8 (széles s 1H); 3,8-2,55 (ne, 11H); 2,4-1,25 (ne, 6H).
8. 1 8,6 (t, 1H); 7,8-7,2 (ne, 10H); 4,9 (s, 1H); 3,7-2,6 (ne, 11H); 2,2-1,4 (ne, 6H).
9. JA 0 8,55 (t, 1H); 7,8-7,2 (ne, 10H); 5,70 (s, 1H); 3,6-2,6 (ne, 9H); 2,6-1,6 (ne, 6H).
J CF3
10. A- 1 8,7 (d, 2H); 8,45 (t, 1H); 7,85 (d, 2H); 7,6-7 (ne, 6H); 5,3 (széles s, 1H); 4,0-2,3 (ne, 11H); 2,3-0,6 (ne, 6H).
HU 222 351 Bl
2. táblázat (Ib) általános képletű vegyületek
Példa száma o- NMR-spektrum
11. oo- 8,4-8,8 (ne, 3H); 7,2-7,8 (ne, 6H); 6,8 (t, 1H); 4,7 (d, 2H); 2,6-3,8 (ne, 11H); 2,2 (Múlt., 2H).
3. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek
Példa száma R1 R’i X NMR-spektrum
12. H H 1 7,8-6,8 (ne, 11H); 4,75 (s, 1H); 4,0-2,5 (ne, 14H); 2,3-1,3 (ne, 6H).
13. 4-OCHj H 0 6,9-7,4 (ne, 5H); 3,9-4,9 (ne, 1H); 0,6-2,6 (ne, 11H).
14. példa
N-Metil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidil)-butil]-benzamid-hidroklorid
Ar' = (e) képletű csoport, (d) képletű csoport = (fi képletű csoport, m = 2, R = -CH}, T-Z=(k) képletű csoport
a) Etil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(tetrahidro-2piranil-oxi)-butil]-karbamát
26,4 ml etil-klór-formiátot hozzácsepegtetünk 80 g 1. b) példa szerinti aminnak és 39 ml trietil-aminnak 800 ml diklór-metánban készített, -20 °C hőmérsékletre hűtött oldatához. 30 perc elteltével a reakcióelegyet kétszer vízzel, majd pH=2 értékű pufferoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, így 98 g terméket kapunk olajként.
b) N-Metil-fi-[(tetrahidro-2-piranil-oxi)-etil]-3,4-diklór-benzol-etán-amin g lítium-alumínium-hidridet 200 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd 2 literes háromnyakú lombikba viszünk, amelyet nitrogéngázzal átöblítettünk. A reakcióelegyhez 20 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 98 g előzőek szerint kapott karbamátnak 800 ml tetrahidrofuránban készített oldatát.
Az így kapott reakcióelegyet óvatosan visszafolyatás közben forraljuk 18 órán át.
Ezután a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és 35 ml vízzel, majd 17 ml tömény nátrium-hidroxid-oldatnak és 150 ml víznek az elegyével hidrolizáljuk. A szervetlen anyagot szűréssel elválasztjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 80,5 g terméket kapunk olajként.
c) N-Metil-fi-hidroxi-etil-3,4-diklór-benzol-etánamin-hidrogén-klorid ml tömény sósavoldatot hozzáadunk 500 ml etanolban oldott 50 g előzőek szerint kapott védett aminoalkoholhoz. 2 óra 30 perc után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk 200 ml acetonitrilben, és lassan hozzáadunk 350 ml étert. A reakcióelegyet 1 órán át keveijük, és a kapott kristályokat kiszűijük és éterrel mossuk. így 32,8 g terméket kapunk. Olvadáspont: 152 °C.
d) terc-Butil-N-metil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-1-butil]-karbamát ml trietil-amint hozzáadunk 300 ml dioxán és 30 ml víz elegyében oldott 32,8 g előzőek szerint kapott hidrokloridhoz. Ezután a reakcióelegyhez 27 g Boc2O-t (di(terc-butil)-dikarbonát) adunk, és a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keveijük. A kapott reakcióelegyet 30 percig melegítjük 60 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük éterben, és a szerves fázist vízzel, majd pH=2 értékű pufferoldattal, majd ismét vízzel mossuk. A kapott elegyet magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 40 g olajat kapunk.
e) terc-Butil-N-metil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(metánszulfonil-oxi)-butil]-karbamát ml trietil-amint hozzáadunk 400 ml diklór-metánban oldott 40 g előzőek szerint kapott alkoholhoz. A reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és hozzácsepegtetünk 9,3 ml mezil-kloridot. 15 perc elteltével a reakcióelegyet kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, így 49 g olajat kapunk.
fi terc-Butil-N-metil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4hidroxi-4-fenil-piperidil)-butil]-karbamát-hidroklorid g előzőek szerint kapott terméknek és 18 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidinnek 40 ml dimetil-formamidban készített elegyét 1 óra 30 percig 70 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután 300 ml jéghideg vízbe öntjük, és a kiváló csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A kapott szilárd anyagot felvesszük éterben, és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és
HU 222 351 Β1 bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánban metanolgradienst (5%-ig) alkalmazva. így 22 g tiszta terméket kapunk.
g) N-Metil-§-[(4-hidroxi-4-fenil-piperidil)-etil]3,4-diklór-benzol-metán-amin-dihidroklorid
100 ml tömény sósavoldatot és 20 ml vizet hozzáadunk az előzőek szerint kapott 22 g terméknek 200 ml metanolban készített oldatához. 1 óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. így habot kapunk, amelyet éterben összetörünk, majd szárítunk. így 20,7 g terméket kapunk.
h) 14. számú vegyület
0,51 ml benzoil-kloridot hozzáadunk az előzőek szerint kapott 2 g terméknek és 2 ml trietil-aminnak 20 ml diklór-metánban készített oldatához -78 °C hőmérsékleten nitrogénlégköiben, majd a reakcióelegyet 10 percig keveijük. 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal végzett hidrolízis és diklór-metánnal való extrahálás után a terméket kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer: 10:90 (térfitérf) arányú metanol/diklór-metán elegy. így 1,37 g tiszta terméket kapunk, amelynek a hidrokloridját éteres hidrogén-klorid-oldattal pH=l értékre való savanyítással állítjuk elő. így 1,40 g hidrokloridot kapunk habként. NMR
7,7-6,6 (ne, 13H); 5,35 (s, 1H); 3,8-2,5 (ne, 12H);
2,5-1,5 (ne, 6H).
15. példa
N-Metil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4fenil-piperidil)-butil]-N’-benzil-karbamid-hidroklorid
Ar’=(e) képletű csoport, (d) képletű csoport=(f) képletű csoport, m-2, R=-CH3, T-Z=(o) képletű csoport
0,60 ml benzil-izocianátot hozzáadunk 2 g 14 g) példa szerinti terméknek és 1,2 ml trietil-aminnak 20 ml diklór-metánban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten nitrogénlégköiben, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal való mosás után a terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer.· 6:94 (térfitérf) arányú metanol/diklór-metán elegy. A kapott terméknek éteres hidrogén-klorid-oldattal a sóját képezzük, így 1,8 g hidrokloridot kapunk.
NMR
7.7- 6,9 (ne, 13H); 6,75 (t, 1H); 5,4 (széles s, 1H); 4,1 (ne, 2H); 3,7-2,5 (ne, 12H); 2,5-1,4 (ne, 6H).
16. példa
Etil-N-metil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4fenil-piperidil)-butil]-karbamát-hidroklorid Ar'=(e) képletű csoport, (d) képletű csoport=(f) képletű csoport, m=2, R=-CH3, T-Z=(p) képletű csoport
0,44 ml etil-klór-formiátot hozzáadunk 2 g 14 g) példa szerinti terméknek és 2 ml trietil-aminnak 20 ml diklór-metánban készített oldatához -78 °C hőmérsékleten nitrogénlégkörben. 5 perc elteltével a reakcióelegyet 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kapott terméket kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószer: 8:92 (térf/térf) arányú metanol: diklór-metán elegy. A tiszta frakciókat vákuumban bepároljuk, és éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. így 1,1 g hidrokloridot kapunk fehér habként.
NMR
7.7- 7,1 (ne, 8H), 5,45 (s, 1H), 4,1-2,6 (ne, 14H),
2,6-1,6 (ne, 6H), 1,1 (t, 3H).
A 4. és 5. táblázatban felsorolt vegyületeket a 14-16. példák szerint állítjuk elő. A vegyületek hidrokloridok.
4. táblázat (Id) általános képletű vegyületek
Példa száma M Rí m NMR-spektrum vagy olvadáspont (°C)
17. -CH3 H 2 7,8-7,1 (m, 8H); 3,7-2,65 (m, 12H); 2,65-1,6 (m, 9H).
18. -ch2-ch2-ch3 H 2 7.7- 7,0 (m,8H); 3.7- 2,55 (m, 12H); 2,55-0,5 (m, 13H).
19. CH3 / -CH ch3 H 2 7.8- 7,1 (m, 8H); 5,5 (s nagy, 1H); 3.9- 2,65 (m, 13H); 2,65-0,5 (m, 12H).
20. H 2 7,7-6,8 (m, 13H); 5,35 (s, 1H); 3,7-2,5 (m, 14H); 2,5-1,5 (m,6H).
HU 222 351 Bl
4. táblázat (folytatás)
Példa száma M Rí m NMR-spektnun vagy olvadáspont (°C)
21. 4-Cl 2 7.8- 6,9 (m, 12H); 5,6 (s, 1H); 3.9- 2,6 (m, 12H); 2,6-1,6 (m, 6H).
22. H 3 148
23. H 2 198-200
24. 4-CHj 2 7.9- 7,0 (m, 10H); 5,40 (m, 1H); 3.9- 2,6 (m, 12H); 2,6-1,6 (m, 9H).
25. ίΐ H 2 7.9- 6,5 (m, 11H); 5,45 (s, 1H); 3.9- 2,6 (m, 12H); 2,6-1,6 (m,6H).
26. 0 'ű H 2 7.8- 6,4 (m, 11H); 5,3 (s, 1H); 3.9- 2,6 (m, 12H); 2,4-1,6 (m,6H).
27. H ’ í N ÍY H 2 7,6-7,2 (m, 8H); 6,8 (s, 1H); 6.4 (s, 1H); 6,05 (s, 1H); 5.4 (s, 1H); 3,7 (m, 2H); 3,4-2,6 (m, 7H); 3,0 (s, 3H); 2.4 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); l,7(m, 2H).
28. zN H 2 203
HU 222 351 Bl
4. táblázat (folytatás)
Példa száma M Rí m NMR-spektrum vagy olvadáspont (°C)
29. Λ H 2 198-200
V
30. I ii H 2 180 (bomlik)
Y V
F
5. táblázat (le) általános képletű vegyületek
Példa száma M NMR-spektrum
31. -CH2^ 7,6-6,9 (m, 13H); 5,35 (s large, 1H); 5,1-4,6 (m, 2H); 3,7-2,5 (m, 12H); 2,5-1,5 (m, 6H).
32. 7.7- 7,0 (m, 11H); 6,85 (d, J=8 Hz, 1H); 6,75 (d, J=8 Hz, 1H); 5,35 (s, 1H); 3.8- 2,6 (m, 12H); 2,4(m,2H); 2,1 (m, 2H); 1,7 (m, 2H).
33. példa
N-[2-(3,4-DHdór-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidil)-butil]-N-metil-2-tiofén-karboxamidhidroklorid
Ar’=(e) képletű csoport, (d) képletű csoport =(f) képletű csoport, m = 2, R = - CH3, T-Z=(i) képletű csoport
a) N-[2-(3,4-Diklör-fenil)-4-(tetrahidro-2-piraniloxi)-butil]-2-tiofén-karboxamid
4,77 g 1. b) példa szerinti aminnak és 1,7 g trietilaminnak 50 ml diklór-metánban készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 2,19 g 2-tenoil-kloridnak 20 ml diklór-metánban készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegybe szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot vízzel mossuk, és a szerves fázist éterrel extraháljuk, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer 98:2 (térf/térf) metanol/diklór-metán elegy. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, éterrel extraháljuk és szárítjuk. így 4,6 g színtelen olajat kapunk.
b) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(tetrahidro-2-piraniloxi)-butil]-N-metil-2-tiofén-karboxamid
3,4 g előzőek szerint kapott amidnak és 0,45 g 55%os nátrium-hidridnek 10 ml tetrahidrofuránban készített elegyét szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegy tiszta és narancssárga színű lesz. Ekkor a reakcióelegyhez 1,23 g jód-metánt adunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd a reakcióelegyet 1 órán át keveijük szobahőmérsékleten, és 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A tetrahidrofúránt lepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben és éterrel extraháljuk, a szerves fázist ismét vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. így 3,4 g terméket kapunk.
HU 222 351 Β1
c) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-hidroxi-butil]-N-metil2-tiofén-karboxamid
3,5 g előzőek szerint kapott terméket feloldunk 30 ml metanolban 0,35 g gyanta (Amberlyst H-15, Aldrich terméke, szulfonsavgyanta, száraz) jelenlété- 5 ben, és a reakcióelegyet 1 óra 30 percen át visszafolyatás közben forraljuk.
A kapott reakcióelegyet Celiten szüljük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot hexánnal mossuk, majd felvesszük éter/hexán elegyében. így 2,6 g fehér kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 107-109 °C.
d) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(metánszulfonil-oxi)butil]-N-metil-2-tiofén-karboxamid 2 g előzőek szerint kapott alkoholt és 0,65 g trietilamint 30 ml diklór-metánban keverünk szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetjúk 0,69 g mezil-kloridnak 10 ml diklór-metánban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet percig visszafolyatás közben forraljuk. A diklór-me- 20 tánt vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. így
1,2 g terméket kapunk.
e) 33. számú vegyület g előzőek szerint kapott terméknek, 1 g 4-hidroxi4-fenil-piperidinnek és 2 ml dimetil-formamidnak az elegyét 2 órán át 60 °C hőmérsékleten keveijük. Lehűlés után a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, és vízzel, majd híg nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A kapott reakcióele10 gyet magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószereket lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer: diklór-metán, majd diklór-metán és metanol elegye 2,5% diklór-metán-tartalomig. így 0,7 g terméket kapunk, amelynek előállítjuk a hidroklo15 ridját diklór-metánban való oldás és pH= 1 értékig éteres hidrogén-klorid-oldat adagolása útján, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A hidroklorid éterben megszilárdul. így 0,74 g terméket kapunk.
NMR
7,8-6,8 (ne, 11H), 5,3 (s, IH), 3,8-2,5 (ne, 12H),
2,5-1,4 (ne, 6H).
A 6. táblázatban felsorolt vegyületeket a 33. példa szerint állítjuk eló. A vegyületek hidrokloridok.
6. táblázat (If) általános képletű vegyületek
1 Példa száma V NMR-spektrum
35. 7,8-6,8 (m, 10H); 5,5 (s, IH); 4,0-2,6 (m, 12H); 2,6-1,5 (m, 6H).
36. ho _ ‘yPQ- CF3 8-7 (m, 10H); 5,8 (s, IH); 4-2,7 (m, 12H); 2,7-1,7 (m, 6H).
37. r-x hó _. CF3 7,85 (s, IH); 7,75-7,2 (m, 7H); 7,05 (s, IH); 5,8 (s, IH); 3,8-2,6 (m, 12H); 2,6-1,6 (m, 6H).
38. 00 6,8-7,8 (m, 6H); 2,6-4 (m, 17H); 0,8-2,2 (m, 12H).
HU 222 351 Bl
6. táblázat (folytatás)
Példa száma k> NMR-spektrum
39. oo- 8,2 (s, 2H); 6,7-7,8 (m, 11H); 2-4 (m, 18H).
40. Q-O- 0CH3 6,7-7,8 (m, 10H); 1,8-4 (m, 10H)
41. cf3 7-8 (m, 10H); 6,35 (s, IH); 2-4,2 (m, 16H).
34. példa
N-Metil-N-{2-(3,4-diklór-fenil)-4-[4-hidroxi-4-(4hidroxi-fenil)-piperidil]-butil}-2-tiofén-karboxamid-hidroklorid
Ar’=(e) képletű csoport, (d) képletű csoport= (q) képletű csoport, m = 2, R = -CH3, T-Z=(i) képletű csoport
a) Az amin előállítása: 4-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin
1. lépés
4-(Benzil-oxi)-bróm-benzol
32,6 g 4-bróm-fenolt, 34,2 g benzil-bromidot és 42 g kálium-karbonátot 150 ml dimetil-formamidban keverünk 40 °C hőmérsékleten 2 órán át.
A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, majd éterrel extraháljuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. így 30 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 61 °C.
2. lépés l-Benzil-4-(4-benzil-oxi-fenil)-4-hidroxi-piperidin g, előzőek szerint előállított terméket feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 1,2 g magnéziumot 20 ml tetrahidrofuránban 60 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet 2 órán át 60 °C-on tartjuk, és a reakcióelegyet ezután lehűtjük -10 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 10 g 4-benzil-piperidonnak az oldatát, majd a kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az így kapott reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd ezt az elegyet éterrel extraháljuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer: 97,5:2,5 (térf/térf) arányú diklór-metán/metanol elegy. A tiszta frakciókat bepároljuk, így 9 g terméket kapunk. Olvadáspont: 104-107 °C.
3. lépés
4-Hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin g előzőek szerint kapott terméket feloldunk 200 ml etanolban, és szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomáson csontszénre felvitt palládium (10% palládium) jelenlétében hidrogénezünk. Amikor az elméletileg szükséges hidrogénfelvétel megtörtént, a katalizátort kiszűijük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük éterben, és a kapott kristályokat kiszűijük. így 1,1 g terméket kapunk. Olvadáspont: 232-235 °C.
b) 34. számú vegyület
2,1 g 33. d) példa szerint kapott terméket, 1 g előző 3. lépés szerinti amint és 1,1 g trietil-amint feloldunk 5 ml dimetil-formamidban, és az elegyet 2 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, és 6 n sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk meg, majd a kapott reakcióelegyet etil14
HU 222 351 Bl acetáttal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó anyagot felvesszük acetonban, és éterben megszilárdítjuk. így 0,7 g terméket kapunk. NMR
9,3 (s, 1H); 6,6-8 (ne, 10H), 5,2 (s, 1H); 2,6-4 (ne,
12H), 1,6-2,4 (ne, 6H).
42. példa
N-[4-(4-Benzil-4-(acetil-oxi)-piperidil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-2,4-diklór-benzamid-hidroklorid Ar’= (e) képletű csoport, (d) képletű csoport=(r) képletű csoport, m = 2, R = H, T-Z=(g) képletű csoport
0,12 g acetil-kloridot hozzáadunk 0,4 g 1. példa szerinti, 10 ml diklór-metánban oldott 0,4 g N-[4-(4-benzil-4-hidroxi-piperidil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-2,4diklór-benzamid-hidrokloridhoz (7. számú vegyület) 2 ekvivalensnyi trietil-amin jelenlétében.
A reakcióelegyet 1 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd vízzel mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer: diklór-metán, majd 95:5 (térf/térf) arányú diklór-metán/metanol elegy. A tiszta frakciókat vákuumban bepároljuk, pH=l értékig hozzáadunk éte10 rés hidrogén-klorid-oldatot, majd az étert vákuumban lepároljuk.
A hidrokloridot éterben szilárdítjuk meg. így 0,26 g terméket kapunk.
NMR
8,5 (t, 1H), 7,7-6,98 (ne, 11H), 3,6-2,6 (ne, 11H),
2,4-1,8 (ne, 9H).
A 7. táblázatban felsorolt vegyületeket az 1-42. példák szerint állítjuk elő.
7. táblázat (lg) általános képletű vegyületek
Példa száma R. X NMR-spektrum
43. H -0-C-CH, II 0 7,9-6,9 (ne, 11H); 4,0-2,65 (ne, 12H); 2,65-1,8 (ne, 9H).
44. 4-C1 -C—C-CH, ti 0 7.7- 6,9 (ne, 10H); 3.8- 2,5 (ne, 12H); 2,5-2,1 (ne, 6H); 2,0 (s, 3H).
45. H -CN 7-7,9 (ne, 11H); 2-4,1 (ne, 18H).
46. H -C-OÍ3 ll O 7-7,8 (ne, 11H); 1,8-4 (ne, 21H).
47. H -C-OCHzCHa 0 7-7,9 (ne, 11H); 2-4,3 (ne, 20H); 1,15 (T, 3 h).
8. táblázat (Ih) általános képletű vegyületek
Példa száma Ar’ -R z, Z2 NMR-spektrum vagy olvadáspont (°C)
48. ó CH3 H H 186
49. á) H H H 148-152
HU 222 351 Bl
8. táblázat (folytatás)
Példa száma Ar’ -R Z, Zz NMR-spektrum vagy olvadáspont (°C)
50. CHj H H 144-146
51. óo H OCHj OCHj 8.4 (d, J=8Hz, 1H); 8,0-7,7 (m, 4H); 7,7-7,2 (tn, 8H); 6,6 (m, 2H); 5.4 (s, 1H); 4,1-2,8 (m, 9H); 3,8(s,3H); 3,6 (s, 3H); 2,5-2,2 (m, 4H); 1,8 (m, 2H).
52. CHj OCHj OCHj 140-145 (bomlik)
53. (V CHj H H 118
54. CHj H H 7,7-6,7 (m, 15H); 5,4 (m, 1H); 4,0-2,6 (m, 15H); 2,4-1,6 (m, 6H)
9. táblázat (Ii) általános képletű vegyületek
Példa száma ry Y N- V NMR-spektrum vagy olvadáspont °C
55. 7,8-6,9 (m, 12H);
3,9-2,7 (m, 12H);
0 1 C = 0 1 CH3 2,7-1,8 (m, 9H).
56. 200
ΌΟ HO
HU 222 351 Bl
9. táblázat (folytatás)
I Példa száma ry Y N- V NMR-spektnun vagy olvadáspont °C
57. pp ch2 1 OH 7.8- 6,8 (m, 13H); 4,6 (m, 1H); 3.8- 1,8 (m, 20H).
58. op 0 ÍH2-CH3 7.8- 6,9 (m, 13H); 3.8- 2,6 (m, 14H); 2,5-1,9 (m,6H); 1,1 (t, J=6 Hz, 3H).
59. op- 0 1 c = 0 Ah3 203
60. op 0 1 C = 0 CH2-CH3 198
61. cp- 0 1 c = 0 0 140
62. pp- CH2-NH2 163
HU 222 351 BI
9. táblázat (folytatás)
Példa száma o 1 NMR-spektrum vagy olvadáspont °C
63. oo ch2 NH 1 C0-CH3 144
64. Öp- HO 188-190
65. QO 0CH3 134
66. 114-116
67. OH óo 128-130
10. táblázat (Ij) általános képletű vegyületek
Példa száma X _ Ar-(CH2)X-C V R z Olvadáspont, °C vagy NMR
68. 0-7Ο CHj -CH2x/\ 7,7-6,8 (m, 12H); 4,7 (s, 1H); 3,6-2,4 (m, 16H); 2,2-1,4 (m,6H).
r OH 1 Cl
HU 222 351 Bl
10. táblázat (folytatás)
Pclda száma X Ar-(CH2)X-Cr V R Z Olvadáspont, °C vagy NMR
69. ÖtO CH3 -=··£ 7.7- 6,8 (m, 22H); 3.7- 2,5 (m, 14H); 2,6-2,0 (m, 6H).
CM 1 Cl
70. ch3 Xa 232
ococh3 w
71. példa
N-Metil-N-[4-(4-fenil-4-(acetil-amino-piperidil)-2(3,4-diklór-fenil)-butilJ-benzam id-hidroklorid
A) Az amin előállítása
4-Acetamido-4-fenil-piperidin-hidroklorid
a) 4-Acetamido-4-fenil-l-benzil-piperidin-hidroklorid
260 ml 95%-os kénsavoldatot hozzácsepegtetünk 300 ml acetonitrilben szuszpendált 69 g l-benzil-4-hidroxi-4-fenil-piperidinhez, miközben a hőmérsékletet 25 és 30 °C között tartjuk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégbe öntjük, és 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük.
A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, majd acetonban szárítjuk. így 58 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 180,6-182 °C.
b) 4-Acetamido-4-fenil-piperidin-hidroklorid
600 ml metanolban oldott 58 g előzőek szerint kapott termékhez éteres telített sósavoldatot adunk pH=l érték eléréséig. A reakcióelegyet ezután atmoszferikus nyomá- 45 són szobahőmérsékleten hidrogénezzük 6 g csontszénre felvitt palládium (10% palládium) jelenlétében. Amikor az elméletileg számított hidrogéngáz abszorbeálódott, a katalizátort szűréssel elválasztjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot etanolból át- 50 kristályosítjuk. így 45 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 286,5-288 °C.
B) A 71. számú vegyület előállítása
a) N-[4-(Metánszulfonil-oxi)-2-(3,4-diklór-fenil)butilJ-N-metil-benzamid 55
A vegyületet az 1. példa e) lépése szerint állítjuk elő.
Olvadáspont: 100-102 °C.
b) 71. számú vegyület
1,4 g 4-acetamido-4-fenil-piperidint és 1,4 g előzőek szerint kapott mezilátot 3 ml dimetil-forma- 60 midban 2 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítünk.
A kapott reakcióelegyhez jeget adunk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és egymást követően vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A ka30 pott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer: diklór-metán/metanol 97:3 (térf/térf) elegye.
A tiszta terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük metanolban. Éte35 rés telített hidrogén-klorid-oldattal a hidrokloridot képezzük. így 0,8 g terméket kapunk.
NMR
3H 2-nél (s, (h) képletű csoport), 18 H 2,10 és 3,90 között, (ne, N-CH3, valamennyi CH2, CH-C6H5); 40 13 H 7,00 és 7,80 között (ne, aromás Η), IH 8,20nál (s, (t) képletű csoport).
72. példa (-)-N-Metil-N-[4-(4-fenil-4-(acetil-amino)-piperidil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid-hidroklorid
1. lépés
a.-(Tetrahidro-2-(piranil-oxi)-etil)-3,4-diklór-benzol-acetonitril
A vegyületet az 1. példa a) lépése szerint állítjuk elő.
2. lépés $-(Tetrahidro-2-(piranil-oxi)-etil)-3,4-diklór-benzol-etán-amin
A vegyületet az 1. példa b) lépése szerint állítjuk elő.
3. lépés $-Hidroxi-etil-3,4-diklór-benzol-etán-amin 81 g 2. lépés szerint kapott terméket feloldunk 38 ml metanolban.
HU 222 351 Bl
Az oldathoz hozzáadunk 80 ml telített éteres hidrogén-klorid-oldatot, és eközben a hőmérsékletet 20 és 25 °C között tartjuk. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 250 ml vízben, és a reakcióelegyet kétszer éterrel mossuk, nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás után a szerves fázist szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük 800 ml izopropil-éterben, az oldhatatlan anyagokat Celiten való szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban mintegy 300 ml térfogatra pároljuk be, beoltjuk amino-alkohol-kristályokkal és egy éjszakán át keverjük.
A kapott terméket szűrjük, izopropil-éterrel, majd pentánnal mossuk. így 30,2 g terméket kapunk. Olvadáspont: 90-91°C.
4. lépés (+)-$-Hidroxi-etil-3,4-diklór-benzol-etán-amin
44,7 g 3. lépés szerint kapott terméknek 300 ml metanolban készített oldatát hozzáadjuk 29 g D-(-)-borkősavnak 800 ml metanolban készített forrásban lévő oldatához.
A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 4 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük, és a visszamaradó anyagot etanollal, majd éterrel mossuk. így 34,1 g tartarátot kapunk.
A terméket 1,75 liter metanolból átkristályosítjuk, így 26,6 g tartarátot kapunk.
[a]$=-4,2 (c=1,H2O)
A kapott tartarátot felvesszük 120 ml vízben. Az elegyet nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kétszer diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük kis mennyiségű izopropil-éterben, pentánt adunk hozzá, és az elegyet szűqük, így 15,4 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 79-80 °C.
[a]2D5=+9,4 (c=l, MeOH)
5. lépés
Etil-N-[4-hidroxi-2-(3,4-diklör-fenil)-butil]-karbamát g 4. lépés szerinti terméket feloldunk 200 ml diklór-metánban. A kapott oldathoz 9,9 ml trietil-amint adunk.
A reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és hozzácsepegtetjük ezen a hőmérsékleten 6,3 ml etilki ór-formiátnak 30 ml diklór-metánban készített oldatát. 15 perc elteltével a reakcióelegyet vízzel, majd híg sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás után az elegyet szárazra pároljuk, így 20 g terméket kapunk olajként.
6. lépés (+)-N-Metil-$-hidroxi-etil-3,4-diklór-benzol-etánamin-hidroklorid g 5. lépés szerint kapott terméknek 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatát hozzáadjuk 5,1 g lítium-alumínium-hidridnek 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet 20 ml vízzel hidrolizáljuk, a szervetlen anyagokat kiszűijük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott olajat feloldjuk 100 ml acetonban. Az oldathoz éteres telített hidrogén-klorid-oldatot adunk, pH = l értékig, majd étert adunk hozzá, míg a reakcióelegy zavarossá válik. A kapott reakcióelegyet
I órán át keverjük, a kapott kristályokat kiszűijük, és kis mennyiségű acetonnal, majd kis mennyiségű éterrel mossuk. így 11 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 129 °C.
[a]2„5= + 8,4 (c=l,MeOH)
7. lépés (-)-N-[4-Hidroxi-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-metil-benzamin
8,4 ml trietil-amint hozzáadunk 8,1 g 6. lépés szerint kapott terméknek 120 ml diklór-metánban készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és hozzácsepegtetjük 3,4 ml benzoil-kloridnak 35 ml diklór-metánban készített oldatát. 15 perc elteltével a reakcióelegyet vízzel, híg sósavoldattal, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A kapott reakcióelegyet magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot felvesszük éterben és szűrjük. így 9,0 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 129 °C.
[a]2D5=-19 (c=l, MeOH)
8. lépés (-)-N-[4-(Metánszulfonil-oxi)-2-(3,4-diklór-fenil)butil]-N-metil-benzamid
4,8 ml trietil-amint hozzáadunk 10,5 g 7. lépés szerinti terméknek 120 ml diklór-metánban készített oldatához. A reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és hozzácsepegtetünk 2,7 ml metánszulfonil-kloridot. 15 perc elteltével a reakcióelegyet kétszer mossuk vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal. A kapott elegyet magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, így habot kapunk.
[a]2D5=-2,3 (c=1,CHC13)
9. lépés
72. számú vegyület
22,7 g 4-fenil-4-acetil-amino-piperidin-hidrokloridot feloldunk 20 ml vízben. A kapott oldathoz 10 ml tömény nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet kétszer diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott elegyet hozzáadjuk a 8. lépés szerinti termékhez. Az így kapott elegyet szárazra pároljuk, hozzáadunk 30 ml dimetil-formamidot, és a reakcióelegyet 1 óra 30 percen át 70 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet nagyon lassan 30 ml víz/jég elegyre öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, többször felvesszük vízben és leszárítjuk. Az így kapott terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer: tiszta diklór-metán, majd diklór-metán/metanol elegy 10% diklór-metán-tartalomig.
Hidroklorid: A kapott bázist feloldjuk acetonban. A kapott oldathoz éteres telített hidrogén-klorid-oldatot adunk pH=l értékig. A kapott elegyet izopropil-éterre öntjük, majd szűrjük, és a kapott terméket szárítjuk. így
II g terméket kapunk.
HU 222 351 Β1 [<x]2D5=-29,5 (c=l,MeOH)
NMR: 3 H 1,85-nél (s, (h) képletű csoport); 18H 2,0 és
3,75 között (ne, N-CH3, valamennyi CH2,
CH-CgHj); 13H 6,80 és 7,70 között (ne, aromás
Η), 1H 8,10-nél (s, (t) képletű csoport).
73. példa (+)-N-Metil-N-[4-(4-fenil-4-(acetil-amino)-piperidil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid-hidroklorid
A (+)-enantiomert (-)-enantiomer előállításához hasonlóan a 41. példának megfelelően állítjuk elő D(-)-borkősav helyett a 4. lépésben L-(+)-borkősavat használva.
[a]$=+30,6 (c=l, MeOH)
NMR: 3H 1,85-nél (s, (h) képletű csoport), 18H
2,00 és 3,75 között (ne, N-CH3, valamennyi CH2,
CH-C6H5); 13H 6,80 és 7,00 között (ne, aromás
Η), 1H 8,10-nél (s, (t) képletű csoport).
74. példa (-)-N-[2-(2,4-DHdór-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidil)-butil]-N-metil-2-tiofén-karboxamidhidroklorid
A vegyületet a 72. példa szerint állítjuk elő. [a]$=-51,0 (c=l, MeOH)
75. példa (+)-N-[2-(2,4-Diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-pi10 peridil)-butil]-N-metil-2-tiofén-karboxamidhidroklorid
A vegyületet a 72. és 73. példa szerint állítjuk elő. [a]£=+52,7 (c=l, MeOH)
Az 1. d) vagy 42. c) példa szerint előállított alko15 holok fontos intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál.
A következő A) táblázatban különböző alkoholokat sorolunk fel, amelyek alkalmasak az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
A) táblázat
Az intermedierek előállítása (IVa) általános képletű vegyületek
I Termék száma M R NMR-spektrum
(a) ch3 6,8-7,8 (m, 8H); 4,5 (se, 1H); 2,6-4 (m, 8H); 1,3-2,1 (m, 2H).
(b) CH3 ch3 6,8-7,6 (m, 6H); 3-4,2 (m, 5H); 2,4 (s, 3H); 1,4-2,2 (m, 8H).
CH3
(c) ch3 6,8-7,8 (m, 6H); 4,4 (t, 1H); 2,6-4 (m, 8H); 1,4-1,9 (se, 2H).
(d) ch3 1,3 (m, 2H); 2,6-5 (m, 9H); 8,2-6,2 (m, 10H); 5-2,6 (m, 9H);
W 1,3 (m, 2H).
-y
HU 222 351 Bl
Az A) vegyület előállítása l-[4-Benzoil-metil-amino)-3-(3,4-diklór-fenil)-butil]-4-fenil-piperidin-4-karbonsav-hidroklorid
3,02 g 4-fenil-piperidin-4-karbonsav-para-toluolszulfonsav-sót 1,8 g (2 ekvimoláris mennyiség) kálium-terc-butanoát jelenlétében keverünk 50 ml DMF-ban 80 °C hőmérsékleten 15 percig. Ezután hozzáadunk 1,72 g 1. példa e) lépése szerint előállított N[4-metánszulfonil-oxi-3-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-metil-benzamidot és a reakcióelegyet 80 °C-on melegítjük 4 órán át. Az elegyet vákuum alatt bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, 7-es pH-értékű pufferoldatot adunk hozzá, a vizes fázist elválasztjuk, a gumiszerű maradékot etil-acetátban felvesszük és egymás után 7es pH-értékű pufferoldattal, vízzel telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és a szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűqük és vákuum alatt bepároljuk. 1,8 g olajat kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk szilikagélen, eluensként diklór-metán és metanol 95:5-80:20 térfogatarányú elegyét használva.
A tiszta terméket tartalmazó frakciók bepárlásával 1 g olajat kapunk, amelyből elkészítjük a hidrokloridot úgy, hogy hidrogén-klorid-gázzal telített éteres oldatot adunk hozzá.
Hozam=0,9 g
Olvadáspont=131 °C.
Farmakológiai vizsgálatok (Tesztpéldák)
1. In vitro farmakológiai vizsgálatok
a) A találmány szerinti vegyületek különböző membránpreparátumokból származó neurokininreceptorokkal szembeni affinitásának vizsgálata.
Az említett vegyületek affinitását az alábbi módszerekkel határoztuk meg:
- a P anyag (P substance) receptorhoz kötődésének inhibícióját ligandumként I125 radioizotóppal jelölt P anyagok alkalmazásával patkány-agykéregmembránokon vizsgáltuk Cascieri és munkatársai módszere szerint (1983) és Payan és munkatársai szerint (1984);
- a neurokinin-A receptorhoz kötődésének inhibícióját ligandumként I125 radioizotóppal jelölt neurokinin-A alkalmazásával patkánynyombélmembránokon vizsgáltuk Bergström és munkatársai módszere szerint (1987);
- a neurokinin-B receptorhoz rögzülésének inhibícióját ligandumként I125 radioizotóppal jelölt eledoizin alkalmazásával vizsgáltuk agykéregmembránokon Cascieri és munkatársai módszere szerint (1985).
A vegyületek aktivitását Ki (nM) mértékegységben adjuk meg az EBDA/Ligand Sofware [McPherson G. A, EBDA/Ligand, Biosoft, Cambridge, U. K. (1985)] alkalmazásával.
Az eredményeket az A) táblázatban mutatjuk be. Ez a táblázat a Ki- (nM) értékeket mutatja különböző vegyületek esetén. Az eredményekből jól látható, hogy a vegyületek rendelkeznek affinitással a neurokininreceptorokhoz, különösen a neurokinin-A receptorokhoz és legalábbis bizonyos mértékben a P receptorokhoz és a neurokinin-B receptorokhoz.
A) táblázat
Ki- (nM) értékek a találmány szerinti vegyületek esetében
Példaszám Ki
SP NKA NKB
1. 93 310 >10 000
2. >10 000 >10 000 >10 000
3. >5 000 2,1 >5 000
4· 1 000 14 >5 000
5. 240 >1000 >10 000
6. 47 2 300 >5 000
7. 14 870 >10 000
8. 43 >1 000 >10 000
9. 200 220 >10 000
10. 29 340 >10 000
11. 690 >1000 >10 000
12. 320 100 >10 000
13. >1 000 1,5 >10 000
14. 1 000 1 >10 000
15. 1000 27 10 000
16. >5 000 13 >10 000
HU 222 351 Β1
A) táblázat (folytatás)
Példaszám Ki
SP NKA NKB
17. >10 000 >1000 >10 000
18. >5 000 52 >10 000
19. >10 000 800 >10 000
20. 42 14 >5 000
21. 1 000 0,5 >5 000
22. 500 >500 >5 000
23. 220 73 >10 000
24. >1000 1,5 >10 000
25. >5 000 1 >10 000
26. >5 000 18 >10 000
27. >5 000 11 >10 000
28. >5 000 100 >10 000
29. 160 1,5 >5 000
30. 110 4,6 >5 000
31. 230 4,6 >1 000
32. 210 3,5 >1 000
33. 2 400 1,4 >10 000
34. >5 000 0,84 >10 000
35. >1 000 0,55 >10 000
36. >1 000 1,7 >10 000
37. >5 000 6 >10 000
38. >5 000 25 >10 000
39. >5 000 110 >10 000
40. >500 7,9 >5 000
41. >10 000 50 >10 000
42. 540 340 >10 000
43. >5 000 0,29 >10 000
44. >5 000 1,5 >1000
45. 300 42 >10 000
46. >1 000 13 >5 000
47. >1 000 8 >5 000
48. >10 000 >500 >10 000
49. >1 000 >1 000 >10 000
50. >500 >1000 >5 000
51. 50 200 200
52. >100 >1000 >5 000
53. 500 500 >5 000
54. 800 2 000 >10 000
55. >5 000 0,55 >1 000
56. >1 000 1,5 >5 000
57. >1 000 50 >10 000
I 58. >1 000 0,89 >5 000
HU 222 351 BI
A) táblázat (folytatás)
Példaszám Ki
SP NKA NKB
59. 2 000 0,3 >1 000
1 60. >1 000 1,5 >1 000
61. >5 000 140 >5 000
62. >10 000 >1000 >10 000
63. >5 000 23 >10 000
64. >1 000 3,2 >10 000
65. >1000 9 >5 000
66. >5 000 6 >5 000
67. >5 000 6,6 >10 000
68. 2 100 >1 000
69. 20 100 >5 000
1 70. 1 000 0,7 >5 000
1 7L >5 000 0,64 >10 000
1 72. 6 000 0,47 >10 000
1 73. 7 000 830 >5 000
74. >1 000 0,48 >10 000
1 75. >5 000 >1 000 >10 000
Referenciák:
- Cascieri M. A. és Liang T., Bioi. Chem., 258, 5158-5164(1983).
- Payan D. G., Brewster D. R. és Goetzl F. J., J. Immunoi., 133, 3260-3265 (1984).
- Berström L, Beaujouan J. C., Torrens Y., Saffroy M., Glowinski J., Lavielle S., Chassaing G., Marquet A., DOrleans-Juste P., Dión S. és Regoli D., Molecular Pharmacol., 32, 764-771 (1987).
- Cascieri M. A., Chicci G. G. és Liang T., J. Bioi. Chem., 260, 1501-1507 (1985).
b) A találmány szerinti vegyületek neurokininreceptorokra gyakorolt antagonista hatásának vizsgálata különböző izolált szervekben.
A neurokininreceptorokat számos preparátumon azonosították, és ezeket jelenleg három típusba sorolják: NK,, NK2, NK3.
A termékek antagonista tulajdonságait a Regoli és 35 munkatársai (1988, 1989) által kifejlesztett módszer szerint értékeltük ki a B) táblázatban felsorolt preparátumok és agonisták alkalmazásával.
A termékek antagonista hatását ezek pA2-értékeivel jellemezzük. Ezeket az értékeket Van Rossum módsze40 re szerint számítjuk ki (1963).
A C) táblázatban a pA2-értékeket közöljük különböző tesztelt vegyületek esetében. Az eredmények azt mutatják, hogy ezek a vegyületek neurokininantagonisták, főként NK2 receptorantagonisták és bizonyos mérték45 ben NK, receptorantagonisták.
B) táblázat
A termék neurokininreceptorokra gyakorolt antagonista hatásának kiértékeléséhez használt izolált szervek, agonisták és a válasz típusa
Preparátum Nyúl-tüdőartéria endothcliummal Nyúl-tüdőartéria endotheliummal Patkány- portálisvéna
Receptor NK, nk2 NKj
Agonista [Sar9.Met(O2)n]-SP [Nle10]-NKA(4-10) [MePhe7]-NKB
Válasz relaxáció kontrakció kontrakció
pD2 9,78±0,06 (n=21) 8,10±0,05(n=19) 9,61 ±0,02 (n=67)
HU 222 35 IBI
C) táblázat
A termékek pA2-értékei különböző izolált szervek preparátumain
Példaszám pA2
NKj receptor NK2 receptor NK3 receptor
1 3- - 9,31 -
13. - 9,36 -
14. - 9,74 -
21. 6,72 9,95 inaktív
24. - 8,67 -
25. - 9,64 -
29. - 8,63 -
31. - 7,70 -
32. - 8,23 -
I 33. 6,81 10,17 inaktív
34. - 9,73 -
35. 6,45 9,49 inaktív
36. 6,25 9,04 inaktív
37. - 8,92 -
43. 6,17 9,35 inaktív
44. - 9,53 -
50. - 8,82 -
55. - 9,48 -
56. - 10,36 -
58. - 9,77 -
60. - 9,34 -
71. - 10,23 -
72. inaktív 10,3 inaktív
74. - 9,60 inaktív
1 75· - 8,28 -
Irodalmi hivatkozások:
- Regoli D., Drapeau G., Dión S. és Couture R.; Trends Pharmacol. Sci., 9, 290-295 (1988).
- Regoli D., Drapeau G., Dión S. és DOrleansJuste P.; Pharmacology, 38, 1-15 (1989).
- Van Rossum J. M. Arch. Int. Pharmacodym. Ther.; 143, 299-330 (1963).
II. In vitro farmakológiai vizsgálatok izolált humán 55 szerveken
Humán hörgőkből, húgyhólyagból és vastagbélből vágott gyűrűket készítettünk elő izometriástenzió-méréshez oxigénnel dúsított Krebs-Henseleit-oldatban 37 °Con a leírtak szerint (ld. 1-7). A kontrakciót (β Ala8)- 60
NKA(4-10)-val indukáltuk. A 72. számú vegyület kompetitív antagonizmust mutatott és pA2-értéke 9,2 és 50 9,5 közötti különböző izolált emberi szervek esetén. Hivatkozások:
1. D. Regoli és F. Nantel, Biopolymers, 31, 777-783 (1991).
2. D. Regoli, N. E. Rhaleb, S. Dión, C. Tousignant, N. Rouissi, D. Jukic és G. Drapeau, Pharmacol. Rés., 22, 1-14(1990).
3. D. Regoli, G. Drapeau, S. Dión és P. D’OrleansJuste, Pharmacology, 38, 1-15 (1989).
4. C. Adbenier, E. Naline, G. Drapeau és D. Regoli, Eur. J. Pharmacol. 139, 133-137 (1987).
HU 222 351 Β1
5. S. Dión, N. Rouissi, F. Nantel, G. Drapeau, D.
Regoli, E. Naline és C. Advenir, Eur. J. Pharmacol., 178, 215 -219 (1990).
6. E. Naline, P. Devillier, G. Drapeau, L. Toty, H.
Bakdach, D. Regoli és C. Advenier, An. Rév. Respir. Dis., 140, 679-686 (1989).
7. S. Guiliani, G. Barbanti, D. Turini, L. Quartara, P.
Rovero, A. Gianchetti és C. A. Maggi, Eur. J. Pharmacol., 203, 365-370 (1991).
111. In vivő farmakológiai vizsgálatok
In vivő kísérlet:
A hörgők összehúzódását indukáltuk [Nle10]NKA(4-10)-val tengerimalacokban (1). Az állatokat uretánnal (1,75 mg/testtömeg-kg) elaltattuk, melyet intraperitoneálisan adtunk be, ezután az állatokat atropinnal (0,5 mg mg/kg), difénhidraminnal (1 mg/kg) és indometakinnel (2 mg/kg) kezeltük intravénás injekcióban (iv.). Az [Nle10]-NKA(4-10)-t 5 pg/kg dózisban adtuk intravénásán, 5,15,30,45 és 60 perccel a 72. számú vegyület beadása után. Ezt a vegyületet vagy intravénásán vagy intraduodenálisan (id.) adtuk be növekvő dózisban. A kontrolikísérletekben a megismételt [Nle10]NKA(4-10) injekciók reprodukálható hörgő-összehúzódásokat váltottak ki. A hörgő-összehúzódást KonzettRoessler módszerével értékeltük ki.
In vivő vizsgálatok:
A 72. számú vegyület in vivő farmakológiai aktivitását NKA-indukált hörgőösszehúzódás-modellen vizsgáltuk elaltatott tengerimalacokon (1). Amikor az [Nle10]-NKA(4-10) injektálása előtt intravénásán (iv.) vagy intraduodenálisan (id.) a 72. számú vegyületet adtuk be, az dózisfüggő inhibícióját váltotta ki az [Nle10]NKA(4-10)-indukált hörgő-összehúzódásnak. Egy órával a beadás után a számított közepes inhibíciós dózis (ID50) 37 pg/kg (iv.) vagy 350 pg/kg (id.). A 72. számú vegyület önmagában nem módosítja a nyugalmi hörgőtónust, legfeljebb 200 pg/kg (id.) vagy legfeljebb 5 mg/kg (id.) dózis esetén, ami az agonista aktivitás hiányát mutatja. Az eredmények azt jelzik, hogy a 72. számú vegyület antagonizálja az NK2 receptorokat in vivő intravénás vagy intraduodenális beadás esetén. Referenciák:
1. S. Mancini, S. Conti, C. A. Maggi, P. Rovero és L.
Ballati, Eur. J. Pharmacol., 148, 475-478 (1988).
A farmakológiai in vitro és in vivő vizsgálatok egyértelműen mutatják tehát az alábbiakat:
- A találmány szerinti vegyületek affinitást mutatnak neurokininreceptorokkal, különösen NKA receptorokkal (kötődési vizsgálatok).
- Ezek a vegyületek antagonizálják a neurokininhatást, különösen pedig a receptor szintjén, ami a neurokinin-A-t előszeretettel köti meg (izolált szerveken végzett vizsgálatok).
- A vegyületek in vivő farmakológiai aktivitást mutatnak egy olyan modellben, amely a neurokininA-függő patológiás állapotot jellemzi.
- A vegyületek potenciálisan a humánterápiában is hatásosak, ugyanis bizonyítottan antagonizálják a neurokinin-A által indukált összehúzódásokat, melyet izolált emberi szerveken be is mutattunk.

Claims (21)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol
    Y jelentése Cy-N általános képletű csoport, ahol
    - Cy jelentése fenilcsoport, amely lehet helyettesítetlen, vagy egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesített: hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, C!~C4 alkoxicsoport, Q-Gí alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, és a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek, vagy C3-C7 cikloalkilcsoport, pirimidinilcsoport vagy piridilcsoport, vagy
    Y jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    - Árjelentése fenilcsoport, amely lehet helyettesítetlen, vagy egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesített: hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, Cj-C4 alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, C3-C4 alkilcsoport, és ezek a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek, vagy piridilcsoport vagy tienilcsoport,
    - x értéke 0 vagy 1,
    - X jelentése hidroxilcsoport, Ct-C4 alkoxicsoport, hidroxi-alkil-csoport, amelyben az alkilrész C,-C3 alkilcsoport, C!-C4 acil-oxi-csoport, fenacil-oxi-csoport, karboxilcsoport, Cj-C4 karbalkoxicsoport, cianocsoport, amino-alkilén-csoport, amelyben az alkiléncsoport Q-Q (b) általános képletű csoport, ahol Alk jelentése Cj-C6 alkilcsoport, (c) általános képletű csoport, ahol Alkj jelentése C!-C3 alkiléncsoport és Alk/ jelentése Cj-C3 alkilcsoport, Ci-C4 acilcsoport, vagy X a hozzá kapcsolódó szénatommal és a heterociklus szomszédos szénatomjával együtt kettős kötést alkot;
    - m értéke 2 vagy 3,
    - Ar’ jelentése fenilcsoport, amely lehet helyettesítetlen, vagy egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesített: hidrogénatom, halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom, trifluor-metil-csoport, Ci~C4 alkoxicsoport, Ct-C4 alkilcsoport, és ezek a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek, tienilcsoport, benzotienilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport, N-Cj-C3 alkil-helyettesített indolilcsoport,
    - R jelentése hidrogénatom, vagy Cj-C4 alkilcsoport,
    - T jelentése -C(O)- vagy -C(W)-NH- képletű csoport, ahol W jelentése oxigénatom vagy kénatom, és
    - Z jelentése hidrogénatom, vagy M vagy OM, ha T jelentése -C(O)- képletű csoport, vagy M, ha T jelentése -C(W)-NH- képletű csoport, és - M jelentése C^-C^ alkilcsoport, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, Cj-C, alkilcsoporttal, Cj-C4 alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; adott esetben halogénatommal helyettesített
    HU 222 351 BI naftilcsoport, fenil-alkil-csoport, mely az alkilrészben Cj-C3 szénatomos, és adott esetben az aromás gyűrűn helyettesítve van halogénatommal, Cj-C4 alkilcsoporttal, Cj-C4 alkoxicsoporttal, tienil-, furil-, pirrolil- vagy tiadiazolilcsoport;
    valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
    Ar’ jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóik.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése hidroxilcsoport, acetil-oxi-csoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol Alk jelentése Cj-C6 alkilcsoport, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóik.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol
    R jelentése metilcsoport, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóik.
  5. 5. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol
    T jelentése -C=O képletű csoport, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóik.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol
    T jelentése -C=O képletű csoport, és
    Z jelentése tienilcsoport, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóik.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol
    T jelentése -C=O képletű csoport, és
    Z jelentése adott esetben halogénatommal, így klóratommal, kétszeresen helyettesített fenilcsoport, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóik.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek közül az N-metil-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid racém formában vagy (+)- vagy (-)-enantiomerjei formájában, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóik.
  9. 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek közül a (-)-N-metil-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóik.
  10. 10. Az 1 -7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek közül a (+)-N-metil-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóik.
  11. 11. Eljárás az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű szabad amint - a képletben m értéke, Ar’ és R jelentése az 1. igénypontban megadott és E jelentése O-védőcsoport, így például tetrahidro-2-piranil-oxi-csoport vagy (d) általános képletű csoport, ahol Y jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a megkötéssel, hogyha Y jelentése (a) általános képletű csoport, ahol X jelentése hidroxilcsoport, akkor ez a hidroxilcsoport védett lehet -, vagy egy (II’”) általános képletű szabad amint - a képletben m értéke, Ar’ és R jelentése a megadott, ahol a (ΙΓ”) általános képletű amin adott esetben optikailag tiszta alakban van jelen - kezelünk, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében T jelentése -CO- képletű csoport egy sav (III) általános képletű funkciós származékával - a képletben Z jelentése az 1. igénypontban megadott -, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében T jelentése -C(W)-NH- képletű csoport egy (III’) általános képletű izotiocianáttal - a képletben W és Z jelentése az 1. igénypontban megadott -,
    b) majd a kapott (IV) általános képletű vegyületből, ahol E jelentése tetrahidropiranil-oxi-csoport, a tetrahidropiranilcsoportot savval eltávolítjuk, és a védőcsoport eltávolítását adott esetben közvetlenül a (II) általános képletű vegyületen hajtjuk végre, és így a (II’”) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyet ezután a (III) vagy (III’) általános képletű vegyülettel kezelünk,
    c) a kapott (V) általános képletű N-helyettesített alkanol-amint metánszulfonil-kloriddal kezeljük,
    d) az így kapott (VI) általános képletű mezilátot a (VII) általános képletű szekunder aminnal - a képletben Y jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatjuk, és
    e) kívánt esetben az X szubsztituens helyén álló hidroxilcsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott terméket adott esetben sójává alakítjuk.
  12. 12. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmények adagolási egység formájában, amelyek a hatóanyagot legalább egy gyógyászati hordozóanyaggal együtt tartalmazzák.
  14. 14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű szabad amit használunk, amelynek képletében E jelentése, m értéke és R jelentése all. igénypontban megadott, és Ar’ jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport.
  15. 15. A 11. vagy 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű amint használunk, amelynek képletében Ar’ jelentése, m értéke és R jelentése a 11. vagy 14. igénypontban megadott, és E jelentése (d) általános képletű csoport, ahol Y jelentése (a) általános képletű csoport, és ebben Ar jelentése és x értéke all. igénypontban megadott, és X jelentése hidroxilcsoport, acetoxicsoport vagy (b) általános képletű csoport, és ebben Alk jelentése Cj-C6 alkilcsoport.
  16. 16. A 11-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű amint használunk, amelynek képletében E jelentése, m értéke és Ar’ jelentése a 11-15. igénypontokban megadott, és R jelentése metilcsoport.
  17. 17. A 11-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű sav funkciós származékát használjuk, ahol Z jelentése all. igénypontban megadott.
    HU 222 351 Bl
  18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan funkciós származékot használunk, ahol Z jelentése adott esetben halogénatommal, így klóratommal helyettesített fenilcsoport.
  19. 19. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan funkciós származékot használunk, ahol Z jelentése tienilcsoport.
  20. 20. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben egy (II) általános képletű amint, amelynek képletében E jelentése tetrahidropiranil-oxi- 10 csoport, m értéke 2, Ar’ jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R jelentése metilcsoport, reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében Z jelentése fenilcsoport, és a (d) lépésben egy (VII) általános képletű szekunder amint, amelynek képletében Y jelentése 4-fenil-acetil-amino-csoport, használunk, és így állítjuk elő az N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamidot, vagy szerves vagy szervetlen savakkal képzett sóit.
  21. 21. A 11-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben olyan (II) általános képletű amint használunk, amelynek képletében E jelentése tetrahidropiranil-oxi-csoport, m értéke 2, 5 Ar’ jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R jelentése metilcsoport, és a (II) általános képletű aminból a védőcsoportot eltávolítjuk, és így a (ΙΓ”) általános képletű hidroxilezett vegyületet állítjuk elő, a (II’”) általános képletű amint optikailag tiszta savval rezolváljuk, a kapott optikailag tiszta vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében Z jelentése fenilcsoport, majd a c), d) és e) lépéseket all. igénypont szerint folytatjuk le, és így állítjuk elő a (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidil)-2-(3,4-di15 klór-fenil)-butil]-benzamidot, és szerves vagy szervetlen savakkal képzett sóit, valamint a (+)-N-metil-N-[4(4-fenil-4-acetil-amino-piperidil)-2-(3,4-diklór-fenil)butil]-benzamidot, és szerves vagy szervetlen savakkal képzett sóit.
HU9102863A 1990-09-05 1991-09-04 Aril-alkil-aminok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU222351B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9011039A FR2666335B1 (fr) 1990-09-05 1990-09-05 Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR9107824A FR2678267B1 (fr) 1991-06-25 1991-06-25 Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT59098A HUT59098A (en) 1992-04-28
HU222351B1 true HU222351B1 (hu) 2003-06-28

Family

ID=26228221

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9102863A HU222351B1 (hu) 1990-09-05 1991-09-04 Aril-alkil-aminok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU95P/P00521P HU211893A9 (en) 1990-09-05 1995-06-28 Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00521P HU211893A9 (en) 1990-09-05 1995-06-28 Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5236921A (hu)
EP (1) EP0474561B1 (hu)
JP (1) JP2620435B2 (hu)
KR (1) KR100194823B1 (hu)
AT (1) ATE174332T1 (hu)
AU (1) AU657272B2 (hu)
BR (1) BR9103802A (hu)
CA (1) CA2050639C (hu)
CZ (1) CZ285994B6 (hu)
DE (1) DE69130597T2 (hu)
DK (1) DK0474561T3 (hu)
ES (1) ES2127722T3 (hu)
FI (1) FI98457C (hu)
GR (1) GR3029435T3 (hu)
HK (1) HK1005290A1 (hu)
HU (2) HU222351B1 (hu)
IE (1) IE913082A1 (hu)
IL (1) IL99320A (hu)
LV (1) LV10606B (hu)
MY (1) MY142065A (hu)
NO (1) NO177226C (hu)
NZ (1) NZ239661A (hu)
PL (1) PL167994B1 (hu)
PT (1) PT98849B (hu)
RU (1) RU2070196C1 (hu)
SG (1) SG47703A1 (hu)
UA (1) UA27224C2 (hu)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
AU638264B2 (en) * 1989-08-10 1993-06-24 Aventis Inc. Cyclic neurokinin a antagonists
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688218A1 (fr) * 1992-03-03 1993-09-10 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
DK0681571T3 (da) * 1993-01-28 1998-11-23 Merck & Co Inc Spiro-substituerede azacykliske forbindelser som tachykininreceptorantagonister
US5512680A (en) 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
NZ267209A (en) * 1993-05-06 1997-09-22 Merrell Dow Pharma Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
AU7947594A (en) * 1993-10-27 1995-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
ATE170174T1 (de) * 1994-01-13 1998-09-15 Merck Sharp & Dohme Gem-bissubstituierte azazyclische tachykinin- antagonisten
GB2287404A (en) * 1994-03-15 1995-09-20 Pfizer Antiinflammatory and analgesic compositions
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717478B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-21 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717477B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Sanofi Elf Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2718136B1 (fr) * 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
AU688072B2 (en) * 1994-07-12 1998-03-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
US5965582A (en) * 1994-08-03 1999-10-12 Asta Medica Aktiengesellschaft N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
EP0777666B1 (en) 1994-08-25 1999-03-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9505084D0 (en) * 1995-03-14 1995-05-03 Pfizer Ltd Benzamide derivative
DE69615670T2 (de) * 1995-03-15 2002-08-08 Aventis Pharmaceuticals Inc., Bridgewater Heterocyclisch substituierte piperazonderivate als tachykinin rezeptor antagonisten
US6294537B1 (en) * 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
EP0830347B1 (en) * 1995-04-13 2004-09-22 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Novel substituted piperazine derivatives having tachykinin receptor antagonists activity
US5716970A (en) * 1995-04-27 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Company Diuretic compound
GB9508786D0 (en) * 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5795894A (en) * 1995-05-02 1998-08-18 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5719156A (en) * 1995-05-02 1998-02-17 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
JPH11506736A (ja) * 1995-06-06 1999-06-15 シェーリング コーポレイション ニューロキニンアンタゴニストとしての置換ベンゼン縮合ヘテロ環および炭素環
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
HU224225B1 (hu) 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
EP0882038B1 (en) * 1996-02-21 2002-12-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. substituted n-methyl-n-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
HUP9900401A3 (en) * 1996-02-21 2002-10-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Br Novel substituted n-methyl-n-(4-(4-(1h-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases, pharmaceutical compositions containing them and their use
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5869488A (en) * 1996-05-01 1999-02-09 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5691362A (en) * 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
EP0934271B1 (en) * 1996-10-28 2003-09-03 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5968929A (en) * 1996-10-30 1999-10-19 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5945428A (en) * 1996-11-01 1999-08-31 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
WO1998031364A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
PE134599A1 (es) * 1997-11-21 2000-01-07 Schering Corp Oximas sustituidas como antagonistas en neuroquinina
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
FR2779429B1 (fr) * 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
JP2002520316A (ja) * 1998-07-10 2002-07-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニューロキニン受容体アンタゴニストとしてのｎ−置換ナフタレンカルボキサミド
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922519D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
FR2784377B3 (fr) * 1998-10-09 2000-11-17 Sanofi Sa Nouveaux composes derives d'ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US6063926A (en) * 1998-11-18 2000-05-16 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
GB9826941D0 (en) * 1998-12-09 1999-02-03 Zeneca Pharmaceuticals Compounds
US6433174B1 (en) * 1998-12-16 2002-08-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing novel naphthyridine derivatives
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1140086A4 (en) * 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
ATE302606T1 (de) * 1998-12-18 2005-09-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-ureidoalkylpiperidine als modulatoren der aktivität der chemokinrezeptoren
WO2000035449A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6605623B1 (en) * 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
US20040030160A1 (en) * 1999-12-24 2004-02-12 Kunihiko Sakano Process for preparation of tetrahydropyranyoxyamines
AR034257A1 (es) 2000-06-30 2004-02-18 Du Pont Pharm Co Compuesto ureido, composicion farmaceutica que lo comprende y metodo para modular la actividad del receptor de quimiocinas
US6511994B2 (en) * 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
CN100537527C (zh) 2001-03-21 2009-09-09 法马科皮亚公司 具有mch调节活性的芳基和二芳基化合物
WO2002083134A1 (en) 2001-04-12 2002-10-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
AU2002259147A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
CN1551878B (zh) * 2001-09-06 2011-08-10 先灵公司 用于治疗雄激素依赖性疾病的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
DZ3292A1 (fr) * 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes
EP1436281B1 (en) * 2001-10-17 2010-06-16 Schering Corporation Piperidine- and piperazineacetamides as 17beta hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
CA2535646C (en) 2003-08-15 2010-08-10 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as nk3 receptor antagonists
MX2008002014A (es) 2005-08-15 2008-03-27 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina y piperazina como antagonistas de p2x3.
US7592344B2 (en) 2005-11-30 2009-09-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
WO2007136323A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Albireo Ab A novel process suitable for large-scale production of phenyl propan derivatives of formula i
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20090076083A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saredutant
CZ301920B6 (cs) * 2009-06-16 2010-07-28 Zentiva, K. S. Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233077A4 (en) 2014-12-19 2018-08-08 The Broad Institute Inc. Dopamine d2 receptor ligands

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL254248A (hu) * 1959-07-29
NL6710477A (hu) * 1966-07-29 1968-01-30
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
AT376669B (de) * 1982-11-26 1984-12-27 Laevosan Gmbh & Co Kg Verfahren zur herstellung neuer thienylessigsaeureamid-derivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeureadditionssalze davon
ZA842753B (en) * 1983-05-18 1984-11-28 Upjohn Co 2-dihydropyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics
US4920116A (en) * 1985-06-28 1990-04-24 Schering A.G. N-(aminoalkyl)-substituted(N or C alkyl)-aryl-4(methylsulfonylamino)benzamides
US4751327A (en) * 1985-06-28 1988-06-14 Xerox Corporation Photoconductive imaging members with unsymmetrical squaraine compounds
GB8618188D0 (en) * 1986-07-25 1986-09-03 Ici Plc Diamine compounds
EP0261842B1 (en) * 1986-09-17 1990-11-22 Dr. Lo. Zambeletti S.p.A. N1-acylated-(1-(phenyl or benzyl))-1,2-ethylene diamines
FR2613719B1 (fr) * 1987-04-10 1991-03-22 Sanofi Sa Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
GB8801304D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Diamine compounds
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present

Also Published As

Publication number Publication date
ATE174332T1 (de) 1998-12-15
ES2127722T3 (es) 1999-05-01
CZ285994B6 (cs) 1999-12-15
AU8354291A (en) 1992-03-12
NO177226B (no) 1995-05-02
HU211893A9 (en) 1995-12-28
IL99320A0 (en) 1992-07-15
MY142065A (en) 2010-08-30
US5350852A (en) 1994-09-27
PL167994B1 (pl) 1995-12-30
FI98457C (fi) 1997-06-25
UA27224C2 (uk) 2000-08-15
SG47703A1 (en) 1998-04-17
EP0474561B1 (fr) 1998-12-09
KR100194823B1 (ko) 1999-06-15
KR920006314A (ko) 1992-04-27
LV10606A (lv) 1995-04-20
AU657272B2 (en) 1995-03-09
BR9103802A (pt) 1992-05-19
LV10606B (en) 1996-04-20
CA2050639A1 (en) 1992-03-06
IL99320A (en) 1995-07-31
NO913469L (no) 1992-03-06
US5236921A (en) 1993-08-17
FI914174A0 (fi) 1991-09-04
HUT59098A (en) 1992-04-28
CS272491A3 (en) 1992-03-18
CA2050639C (en) 1997-12-02
PT98849A (pt) 1992-07-31
DK0474561T3 (da) 1999-08-16
JPH04261155A (ja) 1992-09-17
EP0474561A1 (fr) 1992-03-11
FI914174A (fi) 1992-03-06
GR3029435T3 (en) 1999-05-28
PT98849B (pt) 1999-02-26
NO177226C (no) 1995-08-09
JP2620435B2 (ja) 1997-06-11
PL291618A1 (en) 1992-08-24
DE69130597D1 (de) 1999-01-21
FI98457B (fi) 1997-03-14
IE913082A1 (en) 1992-03-11
NZ239661A (en) 1994-06-27
DE69130597T2 (de) 1999-05-20
HK1005290A1 (en) 1998-12-31
RU2070196C1 (ru) 1996-12-10
NO913469D0 (no) 1991-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222351B1 (hu) Aril-alkil-aminok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5942523A (en) Compounds which are selective antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
RU2089547C1 (ru) Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина
FI97540B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
RU2083574C1 (ru) Полициклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры, способ получения полициклических аминосодержащих соединений, циклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам нейрокинина
US5270328A (en) Peripherally selective piperidine opioid antagonists
HU217838B (hu) Eljárás 4-szubsztituált piperidinek kvaterner ammóniumsói, és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU213916B (en) Process for producing of 4-alkylene-piperidin compounds and pharmaceutical compositions comprising them
BG65031B1 (bg) Пиперидинови производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат
US6294537B1 (en) Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
FR2678267A1 (fr) Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
LT3442B (en) Arylalkylamines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
NZ245411A (en) Aromatic substituted amines, amides and ureas
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MXPA01008119A (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AU3013399A (en) Substituted heterocyclic compounds, preparation method therefor and pharmaceutical compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030428