FI98457C - Menetelmä piperidyylialkyyliamiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä piperidyylialkyyliamiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI98457C FI98457C FI914174A FI914174A FI98457C FI 98457 C FI98457 C FI 98457C FI 914174 A FI914174 A FI 914174A FI 914174 A FI914174 A FI 914174A FI 98457 C FI98457 C FI 98457C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- 98457
Menetelmä piperidyylialkyyliamiinien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien aromaattisten johdannaisten valmistamiseksi, jotka on substi- 5 tuoitu aminoryhmällä ja erilaisilla esteri-, amino- tai amidofunktioilla.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia neurokiniinijärjestelmään sisältyvissä patologisissa ilmiöissä.
10 Neurokiniinien reseptorien endogeenisiä ligandeja on kuvattu, kuten substanssi P:tä (SP), neuroklniini A:ta (NKA) (S.J. BAILEY et ai., 1983, Substance P, toim. P. Skrabanck, 16 - 17 Boole Press, Dublin) ja neuroklniini B:tä (NKB) (S.P. WATSON, Life Sciences, 1983, 25, 15 797-808).
Neurokiniinien reseptoreja tunnetaan useista preparaateista ja ne luokitellaan nykyisin kolmeen eri tyyppiin: NKX, NK2 ja NK3. Kun suurimmassa osassa nykyisin tutkituista preparaateista on useita erityyppisiä reseptorei-20 ta, kuten marsun ileumissa (NKlf NK2 ja NK3), joissakin tietyissä preparaateissa on vain yhdentyyppisiä, kuten koiran kaulavaltimossa (NKX), kanin keuhkovaltimossa ilman edote-liumia (NK2) ja rotan porttilaskimossa (NK3) (D. REGOLI et ai., Trends Pharmacol. Sei, 1988, 9, 290-295 ja Pharmaco-25 logy, 1989, 38, 1-15).
Eri reseptorien tarkempi karakterisointi on mahdollistanut selektiivisten agonistien äskettäin tapahtuneen synteesin. Täten [Sar9, Met-(Oj)11]SP, [Nle10]NKA4_10 ja [Me Phe7]-NKB ovat selektiivisiä NKX, NK2 ja NK3 -reseptorien 30 suhteen (ks. edellä mainitut D. REGOLI, 1988 ja 1989).
Nyt on havaittu, että tietyillä aromaattisilla amiini- ja eri tavoin substituoiduilla johdannaisilla on huomattavia farmakologisia ominaisuuksia neuroklniini A:n reseptorien antagonisteina ja ne ovat hyödyllisiä etenkin 35 hoidettaessa neuroklniini A:sta riippuvaista patologiaa.
2 - 98457 NK2-reseptori ja neurokiniini ovat mukana esimerkiksi hengitysteiden neurogeenisissa tulehduksissa (P. J -BARNES, Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 67-82 ja G.F.
JOOS et ai., Arch. Int. Pharmacodyn, 1990, 303, 132-146).
5 Nykyään on kuvattu vain NK2-reseptorien peptidian- tagonisteja. Yksi C. A. MAGGln et ai. julkaisu, Br. J. Pharmacol., 1990, 100, 588-592, kuvaa peptideitä, jotka ovat NK2-reseptorien selektiivisiä antagonisteja.
EP-patenttianomus nro 0 347 802 kuvaa neurokiniini 10 A:n antagonistien peptidijohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä immunosuppressoreina hoidettaessa artriittia, astmaa, tulehdukseen liittyvää kipua, gastrointestinaalista lilkaliikkuvuutta, Huntingtonin sairautta, psykooseja, verenpainetta, migreeniä, urtikariaa jne.
15 EP-hakemusjulkaisu 0 336 230 kuvaa myös substanssi P:n ja neurokiniini A:n antagonistien peptidijohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä astman hoidossa ja ennaltaehkäisyssä.
Läheistä tekniikan tasoa edustavat myös Fl-patent-20 tihakemus 905 444, Journal o£ Medicinal Chemistry, voi.
13, 1970, s. 747 - 748, FI-hakemusjulkaisu 762 309 ja FI-patentti 76 327.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten piperidyylialkyyli-25 amiinien tai niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi,
R
Y N-(CH2)m-CH-CH2-N-T-Z (I) 30 Ar’ jossa Y on ryhmä Cy-N, jossa
Cy merkitsee fenyyliä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituentlila, jotka 35 on valittu ryhmästä hydroksyyli, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkyy- - 98457 3 li ja trifluorimetyyli, jolloin mainitut substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia; Cj-C^-sykloalkyyli-ryhmää; pyrimidyyliryhmää^tai pyridyyliryhmää; tai Y on ryhmä Ar-(CH2)x-C-X, jossa 5 Ar merkitsee fenyyliä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä halogeeniatomi, hydroksyyli, Cj-C*-alkoksi, trifluorimetyyli ja Cj-C^-alkyyli, jolloin mainitut substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia; 10 pyridyyliryhmää tai tienyyliryhmää; x on nolla tai yksi; X merkitsee hydroksyyliä, C^-C^-alkoksia; hydroksi- C1-C3-alkyyliä; Cj-C^-asyylioksia; karboksia; Cj-C^-karbal- koksia; syanoa; amino-C1-C3-alkyleeniä,
15 O
II
-NH-C-Alk-ryhmää, jossa Alk esittää Cx-C6-alkyyliryhmää;
O
II
-Alk1-NH-C-Alk2-ryhmää, jossa Alkx on C1-C3-alkyleeni ja Alk2 on C^-C^-alkyyli; tai Cj-C^-asyyliryhmää; tai X muo-20 dostaa sen hiiliatomin kanssa, johon se on sitoutunut, ja viereisen heterorenkaan hiiliatomin kanssa kaksoissidok-sen; - m on 2 tai 3; - Ar' merkitsee fenyyliä, joka on substituoimaton tai sub-25 stituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä halogeeniatomi, edullisesti kloori- tai fluoriatomi, trifluorimetyyli, C1-C4-alkoksi ja C^-C^-alkyy- li; tienyyliä; bentsotienyyliä; naftyyliä; indolyyliä, ja
Ci-Ca-alkyylillä substituoitua N-indolyyliä; 30 - R merkitsee vetyä tai Cx-C6-alkyyliä; O 0
Il II
- T on -C- tai -C-NH; ja - Z on M tai OM, kun T on -(00)-, ja Z on M, kun T on 35 -(OO)-NH-; - 98457 4 M merkitsee C1-C6-alkyyliä; fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, Cx-C4-alkyylillä tai Cj-C^-alkoksilla; naftyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; fenyyli-C1-C3-alkyyliä, 5 joka voi olla substituoitu aromaattisessa renkaassa halogeenilla, Cj-C^-alkyylillä tai Cj-C^-alkoksilla; tienyyliä, furyyliä, pyrrolyyliä tai tiadiatsolyyliä.
Tässä kuvauksessa alkyyliryhmät tai alkoksiryhmät ovat suoria tai haaroittuneita.
10 Tämän keksinnön mukaan, kaavan (1) mukaisten yh disteiden suoloihin kuuluvat myös ne, jotka muodostuvat epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla, joilla saadaan aikaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden sopiva erottuminen tai kiteytyminen, kuten pikriinihapon tai oksaalihapon tai 15 optisesti aktiivisen hapon, esimerkiksi mantelihapon tai kamfosulfonihapon suolat, sekä farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti-, vetysulfaatti-, divetyfosfaatti-, metaanisulfonaat-ti-, metyylisulfaatti-, maleinaatti-, fumaraatti-, 2-naf-20 taleenisulfonaatti-, glykolaatti-, glukonaatti-, sitraat-ti- ja isetionaattisuolat.
Erityisesti kaavassa (I) Z esittää aromaattista tai heteroaromaattista ryhmää, jossa voi olla yksi tai useampi substituentti, jonka aromaattisen hiilirenkaan tai aro-25 maattisen heterorenkaan hiiliatomi on suoraan sitoutunut ryhmään T.
Aivan erityisesti radikaali Z voi olla fenyyliryh-mä, joka voi olla substituoimaton tai sisältää mahdollisesti yhden tai useampia substituentteja.
30 Kun Z on fenyyliryhmä, se voi olla mieluiten raono- tai disubstituoitu, etenkin asemasta 2,4, mutta myös esimerkiksi asemasta 2,3, 4,5, 3,4 tai 3,5; se voi olla myös trisubstituoitu, etenkin asemasta 2,4,6, mutta myös esimerkiksi asemista 2,3,4, 2,3,5, tai 2,4,5, 3,4,5; tetra-35 substituoitu, esimerkiksi asemasta 2,3,4,5; tai pentasubs- . 98457 5 tituoitu. Fenyyliryhmän substituentit voivat olla: F; Cl;
Br; I; CN; Cj-CjQ-alkyyli, mieluiten C1-C4, metyyli tai etyyli ovat parhaita, sekä esimerkiksi n-propyyli, isopro-pyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, 5 pentyyli tai n-pentyyli, heksyyli tai n-heksyyli, heptyyli tai n-heptyyli, oktyyli tai n-oktyyli, nonyyli tai n-nonyyli sekä dekyyli tai n-dekyyli; ja 1 - 10, mieluiten 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, metoksin tai etoksin ollessa parhaita, sekä esimerkiksi n-propoksi, isopropok-10 si, n-butoksi, isobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, pen-tyylioksi, heksyylioksi, heptyylioksi, oktyylioksi, nonyy-lioksi tai dekyylioksi.
Radikaali Z voi myös esittää bisyklistä aromaattista ryhmää, kuten 1- tai 2-naftyyliä.
15 Ryhmä Z on mieluiten fenyyliryhmä, joka on mahdol lisesti disubstituoitu halogeenilla, kuten kloorilla, tai tienyyliryhmä; ryhmä T on mieluiten - C - O ja ryhmä R on mieluiten metyyli.
Paras ryhmä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne 20 kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Ar', R, T , Z ja m ovat samoja kuin edellä ja Y on ryhmä, jonka kaava on:
Ar-iCH^-C-X
jossa Ar ja x ovat samoja kuin edellä ja X on hydroksyyli, 0 25 asetoksi tai kaavan -NH-C-Alk mukainen ryhmä, jossa Alk esittää C1-C6 alkyyliä, sekä niiden suolat orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa.
Ryhmä Ar on mieluiten 3,4-dikloorifenyyliryhmä.
Erityisen hyvä yhdiste on N-[4—(4-fenyyli-4-asetyy-30 liaminopiperidinyyli )-2-(3,4-dikloorifenyyli )butyyli]bent- samidi raseemisena seoksena tai (+)- tai (-)-enantiomeeri-nä sekä niiden suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja 35 valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 6 - 98457 a) käsitellään vapaata amiinia, jonka kaava on: n
H R
I I
E_(CH2)m_(?_CH2"NH (II) 5 Ar' jossa m, Ar’ ja R ovat samoja kuin edellä ja E on 0:n suo-jaryhmä, kuten esimerkiksi 2-tetrahydropyranyylioksi tai ryhmä 10 /~\ - jossa Y on sama kuin edellä, edellyttäen, että kun Y esittää ryhmää Ar-(CH2 )K-C-X, jossa X on hydroksyyli, tämä 15 hydroksyyli on suojattu, tai amiinia, jonka kaava on:
H R
I l HO-(CH2)m-C-CH2-NH (II " ·)
Ar’ 20 jossa m, Ar' ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja joka voi mahdollisesti olla optisesti puhtaassa muodossa, - (i) funktionaalisella happojohdannaisella, jonka kaava on: 25 HO-CO-Z (III) jossa Z on sama kuin edellä, sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa T on -CO-, tai 30 - (ii) iso(tio)syanaatilla, jonka kaava on: « 0=C=N-Z (III') 7 - 98457 jossa Z on sama kuin edellä, sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa T on -C(W)-NH, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on:
5 HR
I I
E-(CH2)m"C-CH2-N-T-Z (IV)
Ar' minkä jälkeen 10 b) silloin kun E esittää tetrahydropyranyylioksia, tetrahydropyranyy1iryhmä poistetaan hapon avulla, jolloin mainittu suojaryhmän poistaminen voidaan suorittaa suoraan kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä kaavan (II''*) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota sitten käsitellään joko 15 kaavan (III) tai (III') mukaisella yhdisteellä; c) käsitellään näin saatua N-substituoitua alkano-liamiinia, jonka kaava on:
H R
I I
20 HO-(CH-) -C-CH--N-T-Z (V) £λ in | λλ
Ar' metaanisulfonyylikloridillä, d) saatetaan näin saatu mesylaatti, jonka kaava on: 25
H R
l i CH3S02-0-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z (VI)
Ar' 30 reagoimaan sekundäärisen amiinin kanssa, jonka kaava on: jossa Y on sama kuin edellä; ja Y NH - (VII) - 98457 8 e) mahdollisen, X:llä merkittyä hydroksyyliä suo-jaavan ryhmän poistamisen jälkeen näin saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan suoloikseen.
Hapon (lii) funktionaalisena johdannaisena käyte-5 tään itse happoa, joka on sopivasti aktivoitu esimerkiksi sykloheksyylikarbodi-imidillä tai bentsotriatsolyyli-N-oksitrisdimetyyliaminofsofoniumheksafluorifosfaatilla (BOP), tai vielä jotakin funktionaalista johdannaista, joka reagoisi amiinien kanssa, esimerkiksi anhydridiä, 10 seka-anhydridiä, happokloridia tai aktivoitua esteriä. Kun Z on ryhmä OM, kyseinen happo on hiilihappo, funktionaalisena johdannaisena käytetään monokloridia, nimittäin klo-roformiaattia C1-C0-0M.
Kun lähtöaineena käytetään kaavan (II) mukaista 15 yhdistettä, jossa E esittää ryhmää Y N - tämän keksinnön menetelmä voidaan esittää ja kuvata yksi-20 tyiskohtaisesti alla olevalla kaaviolla:
Kaavio 1
/-\ H R
25 \ V(CH2)m-?-CH2-NH (iD
VV L·
Cl-C-Z (Ula) 30 8 f ? -- \'n_(CH2)w"C~CH2“N_C-Z (I, T = CO)
\_/ Ar’ S
W=C=N-Z (ΙΙΓ) ~ ? I f -- γ' \-(CH2)m-C-CH2-N-C-N-Z (I,T = C-NH)
\_/ Ar' W W
- 98457 9
Yllä olevassa kaavassa (lila) happokloridia pidetään hapon (III) reaktiivisena funktionaalisena johdannaisena. Voidaan kuitenkin käyttää muuta funktionaalista johdannaista tai lähtöaineena voidaan käyttää vapaata happoa 5 (III) ja konjugoida (II') BOP:hen (bentsotriatsolyyli-N-oksitrisdimetyyliaminofsofoniumheksafluorifosfaattiin), sitten lisätään happoa (III) orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa liuottimessa, kuten dikloo-rimetaanissa tai dimetyyliformamidissa huoneen lämpötilas-10 sa, saadut yhdisteet (I) eristetään ja puhdistetaan tavanomaisilla menetelmillä, kuten esimerkiksi kromatografiällä tai uudelleenkiteyttämällä.
(II') voidaan myös saattaa reagoimaan iso(tio)syanaatin W=ON-Z (III1 ) kanssa inertissä vedettömässä liuot-15 timessa, kuten esimerkiksi bentseenissä, yli yön huoneen lämpötilassa ja käsittelemällä sitten reaktioseosta tavanomaisilla menetelmillä yhdisteiden (I.) valmistamiseksi.
Kun lähtöaineena käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa E esittää tetrahydropyranyylioksiryhmää, 20 tämän keksinnön menetelmä voidaan esittää ja kuvata kaaviolla 2.
Yhdisteen (II") reaktiot reagenssien (lila) ja (III’) suoritetaan kaaviossa 1 kuvatulla tavalla, happo-kloridi (lila) voidaan korvata toisella funktionaalisella 25 johdannaisella tai vapaalla aktivoidulla hapolla, esimerkiksi B0P:lla.
Näin saadusta välituotteesta (IV) poistetaan suo-jaava ryhmä lievällä happohydrolyysillä, jolloin saadaan vapaa hydroksyloitu yhdiste (V). Suojaavan tetrahydropyra-30 nyylioksiryhmän poistaminen hydrolyysillä voidaan suorittaa suoraan yhdisteestä (II"). Näin saadaan hydroksyloitu yhdiste (II,,<) joka saatetaan reagoimaan suoraan reak-tanttien (lila) ja (III’) kanssa, kuten alla olevassa kaaviossa 2 kuvataan kaavan (V) mukaisen yhdisteen valmista-35 miseksi.
- 98457 10
Yhdisteestä (V) valmistetaan mesylaattl (VI) sen substltuolmiseksi sekundäärisellä amiinilla kaavan VII
r< mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolloin saadaan lopuksi keksinnön mukaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä.
11 - 98457
Kaavio 2
5 HR HR
ΓΛ |f II
/ U0-(CH2)m-C-CH2-NH -^ HO-<CH2)m-C-CH2-NH (H·") (H») Ar1 10 CX-CO-Z (Ilia) tai W=C=N-Z dll’) Ψ Γ\ ? ? 15 ( (IV') W L· lievä hydrolyysi (H+) “ i ? ? (Ula) tai HO-(CH2)n,*C-CH2-N-T-Z (V) <- Är1 m’) 25 CH3S02C1
V
H R
30 CH3S02-0-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z (VI)
Ar' (VII) 35 (I) 98457 12 Näin saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet eristetään vapaana emäksenä tai suolana klassisilla tekniikoilla.
Kun kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan vapaana 5 emäksenä, suolan muodostus suoritetaan käsittelemällä valitulla hapolla orgaanisessa liuottimessa. Käsittelemällä vapaata emästä, joka on liuotettu esimerkiksi alkoholiin, kuten isopropanoliin, valitun hapon liuoksella samassa liuottimessa saadaan vastaava suola, joka eristetään klas-10 Sisilia tekniikoilla. Näin valmistetaan esimerkiksi hyd-rokloridia, hydrobromidia, sulfaattia, vetysulfaattia, divetyfosfaattia, metaanisulfonaattia, metyylisulfaattia, oksalaattia, maleinaattia, fumaraattia, 2-naftaleenisul-fonaattia.
15 Reaktion lopussa kaavan (I) mukaiset yhdisteet voi daan eristää suoloina, esimerkiksi hydrokloridina tai ok-salaattina; tässä tapauksessa, jos on tarpeen, vapaa emäs voidaan valmistaa neutraloimalla mainittu suola epäorgaanisella tai orgaanisella emäksellä, kuten natriumhydrok-20 sidilla tai trietyyliamiinilla tai alkaalikarbonaatilla tai -bikarbonaatilla, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatilla tai -bikarbonaatilla.
Erottamalla raseemiset seokset ja mahdollisesti diastereoisomeerien (1) seokset voidaan eristää enantio-25 meerit tai diastereoisomeerit, jotka ovat osa keksintöä.
Erottaminen voidaan suorittaa myös edellä olleen kaavion 2 yhdisteistä (II") tai (11'’'), seuraavat reaktiot, jotka on esitetty samassa kaaviossa, eivät aiheuta rasemoitumista. Erottaminen suoritetaan edullisesti kaavan 30 (II' ' ' ) mukaisella yhdisteellä, jossa R on sama kuin edellä, mieluiten vety. Erottaminen suoritetaan tunnetuilla menetelmillä, muodostamalla suola optisesti aktiivisen hapon kanssa, esimerkiksi D-(+) tai D-(-)viinihapolla, erottamalla diastereoisomeerisuolat ja hydrolysoimalla.
35 Erityisen sopiva yhdiste erottamiseen on kaavan (II''') - 98457 13 mukainen, jossa R on vety ja Ar' on 2,4- tai mieluiten 3,4-dikloorifenyyli.
Kaavan (II) mukaisia lähtöyhdisteitä valmistetaan käyttämällä lähtöaineina nitriileitä, joiden kaava on: 5
H
E-(CH2)b-C-CN (VIII)
Ar' 10 jossa m, E ja Ar' ovat samoja kuin edellä, pelkistämällä nitriili.
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety, lähtöaineina käytettävät kaavan (VIII) mukaiset nitriilit hydrataan alkanolissa, kuten 15 etanolissa, katalysaattorin, kuten Raneyn nikkelin läsnäollessa, ja vapaa primäärinen amiini voidaan eristää klassisilla menetelmillä.
Kun halutaan valmistaa kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R on muu kuin vety, vapaata amiinia, jota on 20 valmistettu hydraamalla nitriiliä (VIII) kuten edellä on kuvattu, käsitellään kloroformiaatilla, esimerkiksi kaavan C1-C0-0R mukaisella kloroformiaatilla, jossa R on sama kuin edellä, jolloin saadaan karbamaatteja, joiden kaava on: 25
H
E-(CH2)m*C-CH2-NH-C-0R
ir- a 30 jotka sitten pelkistetään tunnetuilla menetelmillä, kuten pelkistimellä, esimerkiksi metallihydridillä, kuten natrium- ja alumiinihydridillä, litium- ja alumiinihydridillä · tai boorihydridillä, kuten boraanidimetyylisulf idillä.
Pelkistys suoritetaan liuottimessa, kuten eetterissä, to-35 lueenissa tai tetrahydrofuraanissa huoneen lämpötilan ja - 98457 14 60 sC:n välillä olevassa lämpötilassa. Näin saatu amiini, jonka kaava on:
H R
5 E-(CH2)m-C-CH2-N-H (II) Är * eristetään tavanomaisilla menetelmillä.
Voidaan myös käsitellä yhdistettä, jonka kaava on: 10
H R
E-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z (IV, R = H) Är' 15 jossa m, E, Ar', T ja Z ovat samoja kuin edellä, alkyyli-halogenidilla vahvan emäksen, kuten esimerkiksi metalli-hydridin, kuten esimerkiksi natriumhydridin läsnäollessa inertissö liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, joka on kuumennettu kiehumislämpötilaan kaavan (IV) mukaisten 20 yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on muu kuin vety.
Kaavan (Vili) mukaisia nitriileitä valmistetaan käyttämällä lähtöaineina nitriileitä, joiden kaava on:
Ar' -CH2-CN (XI) 25 joista saadaan haluttuja kaavan (VIII) mukaisia yhdisteitä alkyloimalla yhdisteellä, jonka kaava on: e-(CH2)b-G (XII) 30 jossa m ja E ovat samoja kuin edellä ja G on halogeeniato-mi, esimerkiksi bromi tai suojattu hydroksiryhmä.
Kaavan (Vili) mukaisten nitriilien synteesi, jossa E on tetrahydropyranyylioksiryhmä, suoritetaan käyttämällä 35 lähtöaineena tetrahydropyranyylioksi- (THP-0) johdannais- - 98457 15 ta, joka on valmistettu kaavan Br-(CH2)„-0H mukaisen alka-nolin reaktiolla m:n kanssa, kuten edellä on määritelty, ja dihydropyraania, jolloin saadaan yhdiste 5
Br ' <CH2)m * 0 (XII, E THP-O-, G = Br) 10 joka sitten lisätään alkaalihydridin läsnäollessa aseto ni triili johdannaiseen (XI) välituotteen valmistamiseksi, /*\ ? < V— 0 (CH2)w - c - CN (VIII, E = ΤΗΡ-0-) 15 Y-θ' Är’
Kaavan (VIII) mukaisten nitriilien synteesi, jossa E esittää ryhmää 20 r~\ Y N - jossa Y on sama kuin edellä, suoritetaan tunnetuilla menetelmillä lisäämällä kloorattuihin johdannaisiin, joiden 25 kaava on: Y^ ^ N-(CH2),-C1 (XIII) nitriilijohdannaista, jonka kaava on: 30
H
i H - C - CN (XIV)
Ar' - 98457 16 natriumamidin läsnäollessa liuottimessa, kuten tolueenissa 30 - 80 °C:n lämpötilassa.
*
Kloorattu johdannainen (XIII) valmistetaan saattamalla klooraava reagenssi, kuten tionyyllkloridi, reagoi-5 maan hydroksyloidun johdannaisen kanssa: / \ Y N-(CH2 )b-0H (XV) N_/ joka itse on valmistettu käyttämällä lähtöaineena kaavan 10 (VII) mukaista amiinia, jossa kaavassa, jos X - OH, hyd-roksyyliryhmä on mahdollisesti suojattu 0:ta suojäävällä ryhmällä tavanomaisilla menetelmillä, / \ Y NH (VII) 15 '-^ amiinissa, joka saatetaan reagoimaan, jos m - 2, etyleeni-oksidin kanssa ja jos m = 3, 3-halogenopropanolin kanssa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tehty biokemiallisia ja farmakologisia kokeita.
20 Yhdisteiden antagonistiset ominaisuudet sitoutumi sessa NK2-reseptoreihin osoitettiin kokeilla, jotka on suoritettiin rotan duodenumin membraaneilla BERGSTRÖMin et ai. mukaisesti, Mol. Pharmacol., 1987, 32, 764-771.
Suoritettiin myös kokeita kanin keuhkovaltimolla, 25 josta endotelium oli poistettu ja jossa on NK2-reseptorei-ta, joiden aktivoituminen johtaa lihaksen supistumiseen.
Kokeet erilaisilla eristetyillä elimillä suoritettiin D.
REGOLIn et ai. mukaan, Trends Pharmacol. Sei., 1988, 9, 290-295 ja Pharmacology, 1989, 38, 1-15.
30 Marsun NK2 agonisteilla aiheutetut bromkospasmiko- keet tehtiin H. KONZETTin et ai. mukaisesti, Arch. Exp.
Path. Pharm., 1940, 195, 71-4.
Keksinnön yhdisteet syrjäyttävät [2-125I-histidyl]-neurokiniini A:n reseptoristaan, reaktion Kt on kertaluok-35 kaa 3-0,5 nM.
- 98457 17
Samoilla yhdisteillä, kanin keuhkovaltimolla suoritetut kokeet osoittivat pA2 olevan 10,4 - 9.
Samoilla yhdisteillä marsun bronkospasmllla suoritetut kokeet osoittivat [Nle10]neurokiniini A:n antagonis-5 tivaikutuksen suonensisäisesti annettuna annoksen ollessa 200 pg/kg.
Ottamalla huomioon neurokiniini A:n antagonistivai-kutukset, joita keksinnön mukaisilla yhdisteillä on, ne voivat olla hyödyllisiä koko neurokiniini A:sta riippuva!-10 sessa patologiassa ja erityisesti hengitysteiden neurogee-nisissä tulehduksissa, kuten esimerkiksi astmassa ja bron-kokonstriktiossa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat heikosti toksisia; etenkin akuutin toksisuuden puolesta ne soveltuvat 15 käytettäviksi lääkkeinä. Tällaisessa käytössä nisäkkäille annetaan vaikuttava annos kaavan (I) mukaista yhdistettä tai jotakin sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan yleensä yk-sittäisannoksina. Mainitut ykslttäisannokset on mieluiten 20 pakattu farmaseuttisiksi valmisteiksi, joissa vaikuttava aine on sekoitettu farmaseuttisiin täyteaineisiin.
Farmaseuttisissa valmisteissa, jotka on tarkoitettu annosteltaviksi suun kautta, kielen alta, ihonalaisesti, lihaksen sisäisesti, suonensisäisesti, ihon läpi, paikal-25 lisesti tai peräsuolen kautta, vaikuttavat aineet voidaan antaa yksittäisannoksina sekoitettuina klassisiin farmaseuttisiin kantajiin ihmisille ja eläimille. Sopivia yk-sittäisannosmuotoja ovat oraaliseen annostukseen takoite-tut tabletit, gelatiinikapselit, jauheet, rakeet ja oraa-30 liset liuokset tai suspensiot, suuhun tai kielen alle tarkoitetut annostusmuodot, subkutaaniset, intramuskulaari-set, lntravenöösit, intranasaaliset tai intraokulaariset annostusmuodot, rektaaliset annostusmuodot, inhalaatioan- 98457 18 nostusmuodot tai limakalvoille annosteltavat, kuten nenän, kurkun tai keuhkoputkien limakalvoille annosteltavat muodot esimerkiksi aerosoleina, jotka sisältävät vaikuttavan aineen suihkeena tai kuivana jauheena.
5 Halutun vaikutuksen saamiseksi vaikuttava annos voi vaihdella 0,25 - 1000 mg päivässä, mieluiten 2 - 250 mg.
Kukin yksittäisannos voi sisältää 0,25 - 250 mg vaikuttavaa ainetta, mieluiten 1 - 125 mg yhdessä farmaseuttisen kantajan kanssa. Tämä yksittäisannos voidaan 10 antaa 1-4 kertaa päivässä.
Kun valmistetaan kiinteätä valmistetta tabletteina, vaikuttava aine sekoitetaan farmaseuttiseen kantajaan, kuten gelatiiniin, tärkkelykseen, laktoosiin, magnesium-stearaattiin, talkkiin, arabikumiin tai muuhun sellaiseen.
15 Tabletit voidaan päällystää sakkaroosilla tai muilla sopivilla aineilla tai niitä voidaan vielä käsitellä niin, että niiden vaikutusaika pitenee tai vaikutus hidastuu ja että niistä vapautuu jatkuvasti tietty määrä vaikuttavaa ainetta.
20 Gelatiinikapselina oleva valmiste tehdään sekoit tamalla vaikuttava aine laimentimeen ja kaatamalla saatu seos pehmeisiin tai koviin gelatiinkapseleihin.
Siirappina tai lääkesiirappina oleva valmiste voi sisältää vaikuttavaa ainetta yhdessä makeutusaineen kans-25 sa, mieluiten kalorittoman, antiseptisenä aineena voi olla metyyliparabeeni ja propyyliparabeeni, sekä sopivan värin ja maun antavan aineen kanssa.
Veteen dispergoitavat jauheet tai rakeet voivat sisältää vaikuttavan aineen sekoitettuna dispesantteihin 30 tai vaahdottajiin tai suspensioita muodostaviin aineisiin, kuten polyvinyylipyrrolidoniin sekä makeuttajiin tai maun korjaajiin.
• 98457 19
Rektaalisessa annostuksessa turvaudutaan supposito-reihin, jolta valmistetaan peräsuolen lämpötilassa sulavista sideaineista, esimerkiksi kaakaovolsta tai polyety-leenlglykolelsta.
5 Parenteraallsessa, Intranasaallsessa tai intraoku- laarlsessa annostuksessa käytetään vesisuspensiolta, Isotonisia suolaliuoksia tai steriileitä ja Injektoitavia liuoksia, jotka sisältävät dispersantteja ja/tal farmakologisesti yhteensopivia vaahdottajia, esimerkiksi propy-10 leeniglykolia tai butyleeniglykolia.
Inhalaatioannostuksessa käytetään aerosoleja, jotka sisältävät esimerkiksi sorbitaanitrioleaattia tai oleiini-happoa sekä trikloorifluorimetaania, diklooridifluorime-taania, diklooritetrafluorietaania tai muuta biologisesti 15 sopivaa ponnekaasua.
Vaikuttava aine voidaan myös muotoilla mikrokapse-lelksi, mahdollisesti yhden tai useamman kantajan tai lisäaineen kanssa.
Edellä mainitut valmisteet voivat myös sisältää 20 multa vaikuttavia aineita, kuten esimerkiksi bronkodilataat torei ta, antitussiiveja tai antihistamiineja.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä sitä mitenkään rajoittamatta.
Seuraavissa esimerkeissä on käytetty seuraavia ly-25 henteitä.
Ac: Asetyyli AcO: Asetoksi
Sp : hetkellinen sulamispiste Celsiusasteina ilmaistuna.
NMR-spektrit on mitattu 200 MHz:llä deuteroidussa 30 dimetyylisulfoksidissa.
m: massiivinen s: singletti se: leveä singletti t: tripletti 35 Mult: multipletti . 98457 20
Esimerkki 1 N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(4-hydroksi-4-fenyyli-piperidinyyli)butyyli]-2,4-diklooribentsamidin hydrokloridi.
-•Q-· O-O^· \l 10 "« = 2 ; R = h ; T-Z - iy 15 a) a-(2-tetrahydropyranyylioksoetyyli)-3,4-dikloo- ribentsenasetonitriili.
16,5 g 80% natriumhydridiä öljyssä suspendoidaan 200 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Lisätään tipottain 20 eC:ssa 30 minuutin aikana liuos, jossa on 100 g 3,4-20 diklooribentsenasetonitriiliä 500 ml:ssa tetrahydrofuraania, sitten reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seos jäähdytetään - 20 eC:seen ja siihen lisätään liuos, jossa on 118 g l-bromi-2-tetrahydropyranyyli-oksietaania 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, seoksen anne-25 taan lämmetä huoneen lämpötilaan ja 2 tunnin kuluttua lisätään liuos, jossa on 50 g ammoniumkloridia 3 litrassa vettä. Uutetaan 1,5 litralla eetteriä, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, dekantoidaan, kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa.
30 Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoimal- la: dikloorimetaanilla, sitten dikloorimetaani-etyyliase-taattiseoksella 95-5 (v/v). Puhtaan yhdisteen fraktiot konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 118 g öljyä.
b) 8-(2-tetrahydropyranyylioksietyyli)-3,4-dikloo-35 ribentsenetanamiini.
- 98457 21 118 g edellä saatua nitriiliä liuotetaan 700 ml:aan absoluuttista etanolia. Lisätään 300 ml väkevää ammoniakkia, sitten lisätään typpivirran alla Raneyn nikkeliä (10% lähtöaineen nitriilimäärästä). Sitten hydrataan vety-5 atmosfäärissä huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa.
16 litraa vetyä abosrboituu 4 tunnissa. Katalysaattori erotetaan suodattamalla Celliteliä, suodos konsentroidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan kyllästettyyn nat-riumkloridiliuokseen. Eetteriuutoksen ja MgS04:n päällä 10 suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 112 g öljyä.
c) N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(2-tetrahydropyra-nyylioksi)butyyli]-2,4-diklooribentsamidi.
80 g edellä saatua amiinia liuotetaan 800 ml:aan dikloorimetaania. Liuos jäähdytetään 0 °C:seen, lisätään 15 38,4 ml trietyyliamiinia, sitten 55 g 2,4-diklooribentsoe- happokloridia. Reaktiosesota sekoitetaan sitten huoneen lämpötilassa tunnin ajan, sitten se pestään vedellä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 120 g öljyä.
20 d) N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutyyli]- 2,4-diklooribentsamidi.
120 g edellä saatua yhdistettä suspendoidaan 1 litraan metanolia 12 g:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa. Re-aktioseosta sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa, 25 sitten se konsentroidaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja pestään 10%:11a natriumkarbonaatti-liuoksella. Orgaaninen faasi dekantoidaan ja kuivataan MgS04:n päällä, jolloin saadaan 106 g öljyä.
e)N-[4-metaanisulfonyylioksi-2-(3,4-dikloorifenyy-30 li)butyyli]-2,4-diklooribentsamidi.
106 g edellä saatua alkoholia liuotetaan 1 litraan dikloorimetaania, sitten lisätään 0 eC:seen jäähdytettyyn liuokseen 44 ml trietyyliamiinia ja 24,2 ml metaanisulfo-nyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 0 eC:ssa 45 mi-35 nuuttia, pestään 3 kertaa jääkylmällä vedellä, dekantoi- - 98457 22 daan, kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumis-sa.
Jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylieetteris- tä.
5 m = 95 g
Sp = 93 eC
f) Yhdiste 1
Seosta, jossa on 1 g edellä saatua yhdistettä, 0,8 g 4-hydroksi-4-fenyylipiperidiiniä ja 1 ml dimetyylifor-10 mamidia, kuumennetaan 60 *C:ssa 2 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan eetterillä, pestään natriumhyd-roksidiliuoksella, joka on sitten laimennettu vedellä.
MgS04:n päällä tapahtuneen kuivauksen jälkeen liuottimet haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan 40 g:11a silika-15 geeliä, eluutio: dikloorimetaani, sitten dikloorimetaani/-metanoliseos 90/10 (v/v). Puhtaiden fraktioiden konsen-troinnilla saadaan 0,9 g yhdistettä, josta tehdään hydrok-loridi dikloorimetaanissa lisäämällä kloorivetyhappoista eetteriä, kunnes pH » 1. Sakka erotetaan suodattamalla, 20 sitten se otetaan talteen eetterissä, m = 0,95 g NMR.
8,75 (t, 1 H); 7,7 - 7 (m, UH); 5,4 (s, 1 H); 3,6 - 2,6 (m, 9 H); 2,6 - 1,6 (m, 6 H).
25 Esimerkki 2 H- [ 2 - (3,4-dikloorif enyyli) -4- (4-hydroksi-4-fenyyli-piperidinyyli)butyyli]asetamidin hydrokloridi.
30 Ar' » j ;
Cl » = 2 ; R = Il ; T-2 = -C-CH3 35 0 98457 23
Valmistetaan N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-mesyyli-okslbutyyli]asetamidia kuten esimerkissä 1 valheissa a), b), c), d), jae) kuvattiin korvaamalla vaiheessa c) 2,4-diklooribentsoehappoklorldi asetyyliklorldilla.
5 Yhdiste 2
Kuumennetaan 60 °C:ssa seosta, jossa on 6,5 g edellä valmistettua yhdistettä, 6,8 g 4-hydroksi-4-fenyylipi-peridiiniä ja 10 ml dimetyyliformamldia. Tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatil-10 la. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan Na2S04:n päällä suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan silikageelikromatografiällä; eluantti: metano-li/dikloorimetaani 10/90 (v/v). Konsentroimalla puhtaan yhdisteen fraktiot saadaan jäännös, josta tehdään suola 15 kloorivetyhappoisella eetterillä, jolloin saadaan talteen 6 g hydrokloridia.
NMR 7,95 (t, 1 H); 7,7 - 7,0 (m, 8 H); 3,6 - 2,6 (m, 9 H); 2,6 - 1,3 (m, 9 H).
Esimerkki 3 20 N-etyyli-N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(4-hydroksi- 4-fenyylipiperidinyyli Jbutyyli]-2-tiofeenikarb- oksamidin hydrokloridi = “· Ό- θ' O^O"' ci 30 -*'*- -C"2C"3 ! T'Z ’ t(\ a) N-etyyli-Ö-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidinyyli)-, etyyli-3,4-diklooribentsenetanamiinin hydrokloridi.
Suspensioon, jossa on 0,96 g litiumalumiinihydridiä 35 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään liuos, jossa on . 98457 24 5,5 g edellä saatua yhdistettä 2, 20 ml:ssa tetrahydrofu-raania, sitten reaktioseosta kuumennetaan pystyjäähdyttä-jän alla 2 tuntia. Sitten seos jäähdytetään ja hydrolysoidaan 4 ml:11a 4N natriumhydroksidiliuosta, alumiini suoda-5 tetaan, huuhdellaan tetrahydrofuraanilla ja haihdutetaan.
Kloorivetyhappoisella eetterillä suoritetun suolanmuodos-tuksen jälkeen hydrokloridi muodostuu isopropanoli/isopro-pyylieetteriseoksesta; saadaan talteen 4,7 g.
b) Yhdiste 3 10 Liuokseen, jossa on 2,45 g edellä saatua yhdistettä dikloorimetaanissa 0 °C:ssa, lisätään 2,75 ml trietyyli-amiinia, sitten 0,8 g 2-tenoyylikloridia. 0,1N natriumhyd-roksidiliuoksella suoritetun hydrolyysin ja dikloorimetaa-niuutoksen jälkeen yhdiste puhdistetaan silikageeli H -15 kromatografiällä; eluantti: metanoli/dikloorimetaani: 2,5/97,5 (v/v). Puhtaasta yhdisteestä tehdään suola kloorivetyhappoisella eetteriliuoksella ja lopulta saadaan talteen 1,0 g hydrokloridia.
NMR 7,75 - 6,9 (m, 11 H); 5,35 (s,l H); 3,9 - 2,55 (m, 11 20 H); 2,55 - 1,5 (m, 6 H); 0,95 (t, 3 H).
Esimerkki 4 N-etyyli-N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(4-hydroksi- 4-fenyylipiperidinyy1i)butyy1i]-4-metoksibentsami-din hydrokloridi 25 Tekemällä kuten esimerkissä 3 kohdassa b) käyttä mällä lähtöaineina yhdistettä, joka saatiin kohdassa a) ja korvaamalla 2-tenoyylikloridl 4-metoksibentsoehappoklori-dilla, saadaan yhdistettä 4.
Sp = 165 °C
98457 25
Esimerkki 5 N-{4-[4-hydroksi-4-(2-pyridinyylimetyyli)piperidi- nyyli]-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli}-2,4-di- klooribentsamidin dihydrokloridi.
5 “-O-·
Cl 10 m = 2 ; R = H ; T-Z = -C-/Vci «V7
CI
15 a) N-[2-(3,4-dikloorlfenyyli)-4-(4,4-etyleenidiok-sipiperldinyyli)butyyli]-2,4-diklooribentsamidi.
Kuumennetaan 100 °C:ssa 15 minuuttia seosta, jossa 20 on 12,1 g esimerkissä 1 e) saatua mesylaattia ja 8,6 g 4,4-etyleenidioksipiperidiiniä. Seos jäähdytetään, liuotetaan dikloorimetaaniin, pestään vedellä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan Na2S04:n päällä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan sili-25 kageelillä; eluantti: metanoli/dikloorimetaani: 2/98 (v/v).
Puhtaat fraktiot konsentroimalla saadaan 12,15 g haluttua yhdistettä.
b) N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(4-oksopiperidinyy-30 li)butyyli]-2,4-diklooribentsamidi.
Liuotetaan edellä saatu yhdiste 100 ml:aan asetonia, lisätään sitten 100 ml 6 N kloorivetyhappoa. 2 tunnin kuluttua lisätään 1 litra vettä ja 1 litra eetteriä ja otetaan vesifaasi talteen. Sen pH säädetään sitten 10:een 35 lisäämällä natriumhydroksidia, uutetaan sitten litralla - 98457 26 eetteriä. Orgaanisen faasin kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan 9,7 g puhdasta yhdistettä, c) Yhdiste 5
Liuokseen, jossa on 1 g edellä saatua yhdistettä 5 5 ml:ssa tetrahydrofuraania 25 °C:ssa typen alla, lisätään liuosta, jossa on 2,15 M 2-pikolyylilitiumia tetrahydrofu-raanissa, kunnes punainen väri säilyy (ks. Synthesis, sivu 43, 1974). Hydrolyysin ja eetteriuutoksen jälkeen jäännös kromatografoidaan silikageelillä; eluantti: metanoli/dik-10 loorimetaani: 15/85 (v/v). Puhtaiden fraktioiden haihduttamisen ja jäännöksen kloorivetyhappoisella eetteriliuok-sella tapahtuneen suolanmuodostuksen jälkeen saadaan 400 mg valkoista vaahtoa.
NMR 8,8 - 7,15 (m, 11 H); 5,3 (leveä s, 1 H); 4 - 2,55 (m, 15 11 H); 2,35 - 1,4 (m, 6 H).
Esimerkki 6 N-[4-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidinyyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]-N*-naft-l-yyliurean hyd-rokloridi 20 OO-SO· ci 25 m = 2 ; R = H ; T-Z = -C-NH-v/ \
Il // O / '/
\J
30 a) N-[4-(2-tetrahydropyranyylioksi)-2-(3,4-dikloo-rifenyyli)butyyli]-N'-naft-l-yyliurea.
Liuokseen, jossa on 7,6 g naft-l-yyli-isosyanaattia 50 ml:ssa tolueenia, lisätään 12 g β-(2-tetrahydropyranyy-35 lioksietyyli)-3,4-diklooribentsenetanamiinia 50 ml:ssa - 98457 27 tolueenia. Kun reaktioseosta on sekoitettu 10 min, lisätään 50 ml metanolia ja konsentroidaan vakuumissa.
b) N-[4-hydroksi-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]-N'-naft-l-yyliurea.
5 Edellä valmistetun yhdisteen liuokseen lisätään 2 g p-tolueenisulfonihappoa ja seosta kuumennetaan pystyjääh-dyttäjän alla 10 min. Liuos pestään natriumbikarbonaatilla ja konsentroidaan kuiviin. Kun jäännös on puhdistettu si-likageelikromatografiällä eluoimalla etyyliasetaatilla, 10 saadaan 13,1 g väritöntä öljyä.
c) N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-mesyylioksibutyy-li]-N'-naft-l-yyliurea.
Liuokseen, jossa on 13,1 g edellä saatua yhdistettä 100 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 0 °C:ssa 5,37 ml 15 trietyyliamiinia, sitten 2,77 ml mesyylikloridia. Sitten liuos pestään 3 kertaa 100 ml:11a jääkylmää vettä, sitten orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään sitten isopropanolista, sitten suodatetaan ja huuhdotaan isopropyylieetterillä.
20 m 8 g
Sp = 120 °C
d) Yhdiste 6
Kuumennetaan 100 °C:ssa 20 min ajan seosta, jossa on 4 g edellä saatua yhdistettä, 4 g 4-hydroksi-4-bentsyy-25 lipiperidiiniä ja 4 ml dimetyyliformamidia. Koko seos kaadetaan sitten veteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Sitten jäännös puhdistetaan silikageelikromatografiällä eluoimalla metanoli/dikloorimetaaniseoksella: 4/96 (v/v).
Kloorivetyhappoisella etteerillä suoritetun suolanmuodos-30 tuksen jälkeen saadaan 1,0 g puhdasta hydrokloridia.
NMR 8,7 (s, 1 H); 8,2 - 6,8 (m, 16 H); 3,5 - 2,5 (m, 11 H); 2,3 - 1,3 (m, 6 H).
Alla olevissa taulukoissa 1, 2 ja 3 kuvatut yhdisteet on syntetisoitu samalla tavalla kuin esimerkeissä 1 -35 5. Nämä yhdisteet ovat kaikki hydroklorideita.
- 98457 28
Taulukko 1
5 HO __ H
Ac-(CH2)x-^Y N-(CH2)2-CH-CH2-N-C J/ v ci vy Γ Vy=y
Cl , HC1
sX
Cl
Esim.; · Ar · x · NMR-spektri nro 15 : : : 8,54 (t, 1 H) ; 7,7-7 (m, 11 H) ; 7 : _// \\ : 1 : 4,8 (s leveä 1 H) ; 3,8-2,55 (ra, 11 H) ; : \=J : : 2,4-1,25 (ra, 6 H).
: , : : 8,6 (t, 1 H) ; 7,8-7,2 (ra, 10 H) ; 20 8 :// \V Cl : 1 : 4,9 (s, 1 H) ; 3,7-2,6 (m, 11 H) ; : \=J : : 2,2-1,4 (m, 6 H).
γ~λ : 8.55 (t, 1 H) ; 7,8-7,2 (ra, 10 H) ; 9 iJ \ : 0 : 5,70 (s, 1 H) ; 3,6-2,6 (ra, 9 H) ; 25 : \=(^ : : 2,6-1,6 (ra, 6 H).
: CF3 : : : : 8,7 (d, 2 H) ; 8,45 (t, 1 H); 10 : N V_ : 1 ; 7,85 (d, 2 H) ; 7,6-7 (m, 6 H) ; 3Q : : : 5,3 (s leveä , 1 H) ; 4,0-2,3 (ra, 11 H) ; : : 2,3-0,6 (ra, 6 H).
- 98457 29
Taulukko 2 Y/^^N-(CH2)2-CH-CH2-NH-CV^*;^VC1 w Ϊ ay/ 5 II I *HC1
NjAc,
Cl 10
Esim. Λ~\ " ν,.,τ, , . .
γ · NMR-spektri nr° : v/ ; : 8,4-8,8 («, 3 H) ; 15 11 : C V \ /’ : 7’2'7,8 ("’ 6 H) ; 6,8 (t’ 1 H) ; \_Ji \*/ : 4,7 (d, 2 H) ; 2,6-3,8 (m, 11 H ); : : 2,2 (Mult., 2 H).
Taulukko 3 20
R'i HO CH3 S
^ y(CH2)x-y yCCH2)2-CH-CH2->i-^ || ” Y^“ ’ ”
Esim. : Rl : R’i : χ : NMR-spektri 30 -5ΪΡ-----:.......;....... .........................................
:::: 7,8-6,8 (m, 11 H) ; 4,75 (s, 1 H) ; 12 : H : H :1: 4,0-2,5 (m, 14 H) ; 2,3-1,3 (in, 6 H).
35 13 :.4-OCH3: H :0: 6,9-7,4 (m, 5 H) ; 3,9-4,9 (m, 1 H) ; : ::: 0,6-2,6 (m, 11 H).
- 98457 30
Esimerkki 14 N-metyyli-N- [2-(3,4-dikloorif enyyli )-4-( 4-hydroksi- 4-fenyylipiperidinyyli)butyyli]bentsamidin hydro- kloridi 5 -O·- o
Cl 10 2 ; R = -CH3 ; T-Z = -C>/\ fi w 15 a) N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(2-tetrahydropyra- nyylioksi)butyyli]etyylikarbamaatti.
Liuokseen, joka on jäähdytetty -20 eC:seen ja jossa on 80 g esimerkissä 1 b) saatua yhdistettä ja 39 ml tri-etyyliamiinia 800 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään tipot-20 tain 26,4 ml etyylikloroformiaattia. 30 minuutin kuluttua pestään kaksi kertaa vedellä, sitten puskuriliuoksella, jonka pH = 2. Orgaaninen faasi dekantoidaan ja kuivataan MgS04:n päällä, konsentroidaan sitten vakuumissa, jolloin saadaan 98 g yhdistettä öljyn muodossa.
25 b) N-metyyli-S-(3-tetrahydropyranyylioksi)etyyli- 3,4-diklooribentsenetanamiini.
2 litran kolmikaulakolviin pannaan typpivirran alla 20 g alumiinilitiumhydridiä suspendoituna 200 ml:aan tet-rahydrofuraania. Lisätään 20 eC:ssa liuos, jossa on 98 g 30 edellä saatua karbamaattia 800 ml:ssa tetrahydrofuraania.
Seosta kuumennetaan varovasti kiehumispisteeseen ja pidetään sitä siinä 18 tunnin ajan.
Jäähdytetään 0 eC:seen ja hydrolysoidaan 35 ml:11a vettä, sitten seoksella, jossa on 17 ml väkevää natrium-35 hydroksiliuosta ja 150 ml vettä. Epäorgaaniset ainekset - 98457 31 erotetaan suodattamalla, sitten konsentroidaan vakuumlssa, jolloin saadaan 80,5 g yhdistettä öljynä.
c) N-metyyli-S-hydroksietyyli-3,4-diklooribentsen-etanamllnin hydroklorldl.
5 50 g:aan edellä saatua suojattua amlnoalkoholla liuotettuna 500 ml:aan etanolia, lisätään 20 ml väkevää kloorivetyhappoa. 2 tunnin 30 minuutin kuluttua konsentroidaan vakuumlssa, jäännös liuotetaan 200 ml:aan asetoni trllllä, sitten lisätään hitaasti 350 ml etteriä. Sekoi-10 tetaan tunnin ajan, kiteet suodatetaan, huuhdellaan eetterillä.
m = 32,8 g
Sp = 152 eC
d) N-metyyli-N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksi- 15 butyyli]tert-butyylikarbamaatti.
32,8 g:aan edellä saadun yhdisteen hydrokloridia liuotettuna 300 ml:aan dioksaania ja 30 ml:aan vettä, lisätään 20 ml trietyyliamiinia. Sitten lisätään 27 g Boc20(di-tert-butyylikarbonaatti )a, sitten sekoitetaan huo-20 neen lämpötilassa 15 minuuttia. Kuumennetaan 60 °C:ssa 30 minuuttia. Kuiviin konsentroinnin jälkeen liuotetaan eetteriin, pestään vedellä, sitten puskuriliuoksella, jonka pH » 2, sitten vielä vedellä. Kuivataan MgS04:n päällä, konsentroidaan vakuumlssa, jolloin saadaan 40 g öljyä.
25 e) N-metyyli-N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-metaani- sulfonyylioksibutyyli]tert-butyylikarbamaatti.
40 g:aan edellä saatua alkoholia liuotettuna 400 ml:aan dikloorimetaania lisätään 17 ml trietyyliamiinia. Jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään tipottain 9,3 ml mesyy-30 likloridia. 15 minuutin kuluttua pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan MgS04:n päällä, konsentroidaan kuiviin, jolloin saadaan 49 g öljyä.
f) N-metyyli-N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(4-hyd-roksi-4-fenyylipiperidinyyli) butyyli] tert-butyylikarbamaa-35 tin hydrokloridi.
. 98457 32
Kuumennetaan seosta, jossa on 20 g edellä saatua yhdistettä ja 18 g 4-hydroksi-4-fenyylipiperidiiniä 40 ml:ssa dimetyyllformamidia, 70 °C:ssa 1 tunti ja 30 minuuttia. Sitten liuos kaadetaan 300 g:n päälle jääkylmää 5 vettä, sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Sitten kiinteä aine liuotetaan eetteriin, kuivataan MgS04:n päällä ja haihdutetaan. Raakatuote puhdistetaan silikageelikroma-tografialla eluolmalla metanollgradlentllla dikloorimetaa-nlssa (5%:Iin asti). Näin saadaan 22 g puhdasta tuotetta. 10 g) N-metyyli-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidinyyli)- e-etyyli-3,4-dlklooribentsenetanamllnln dihydrokloridi.
Liuokseen, jossa on 22g edellä saatua johdannaista 100 ml:ssa metanolla, lisätään 100 ml väkevää kloorivety-happoa ja 20 ml vettä. Tunnin kuluttua reaktloseos konsen-15 troldaan vakuumlssa. Näin saadaan vaahtoa, joka hienonnetaan eetterissä ja sitten kuivataan, m = 20,7 g h) Yhdiste 14
Liuokseen, jossa on 2 g edellä saattua yhdistettä 20 ja 2 ml trietyyliamiinia 20 ml:ssa dikloorimetaania -78 °C:ssa typpiatmosfäärissä, lisätään 0,51 ml bentsoyy-likloridia ja annetaan sekoittua 10 minuuttia. Kun seos on hydrolysoitu 0,1N natriumhydroksidiliuoksella ja uutettu dikloorimetaanilla, yhdiste puhdistetaan kromatografiällä 25 eluolmalla metanoli/dikloorimetaani 10/90 (v/v) seoksella. Näin saadaan talteen 1,37 g puhdasta yhdistettä, josta tehdään hydrokloridi lisäämällä kloorivetyhappoista eetteriä, kunnes pH * 1. Lopulta saadaan 1,40 g hydrokloridia vaahdon muodossa.
30 NMR 7,7 - 6,6 (m, 13 H); 5,35 (s, 1 H); 3,8 - 2,5 (m, 12 H); 2,5 - 1,5 (m, 6 H).
98457 33
Esimerkki 15 N-metyyli-N- [2-(3,4-dikloorifenyyli )-4- (4-hydroksi- 4-fenyylipiperidinyyli )butyyli] -N1 -bentsyyliurean hydrokloridi.
10 = 2 ; R * ch3 ; T-z = rm-cn2^y
Liuokseen, jossa on 2 g esimerkissä 14 valmistettua 15 yhdistettä ja 1,2 ml trietyyliamiinia 20 ml:ssa dikloori-metaania 0 eC:ssa typpiatmosfäärissä, lisätään 0,60 ml bentsyyli-isosyanaattia ja annetaan seoksen sekoittua 1 tunnin ajan. 0,1 N natriumhydroksidilla suoritetun pesun jälkeen yhdiste puhdistetaan silikageelikromatografiällä; 20 eluantti: metanoli/dikloorimetaani 6/94 (v/v). Yhdisteestä tehdään sitten suola kloorivetyhappoisella eetteriliuok-sella, jolloin saadaan 1,8 g hydrokloridia.
NMR 7,7 - 6,9 (m, 13 H); 6,75 (t, 1 H); 5,4 (leveä s, 1 H); 4,1 (m, 2 H); 3,7 - 2,5 (m, 12 H); 2,5 - 1,4 (m, 6 H).
25 Esimerkki 16 N-metyyli-N- [2 - (3, 4-dikloorifenyyli) -4- (4-hydroksi-4 - f enyy 1 ipiperidinyyli ) butyy 1 i ] etyyl ikarbamaa t in hydrokloridi ‘•'-<0^“ O'O^o-· m = 2 ; R = -CH3 ; T-Z = -C-OCH2CH3 - 98457 34
Liuokseen, jossa on 2 g edellä esimerkissä 14 g) saatua yhdistettä ja 2 ml trietyyliamiinia 20 ml:ssa dik-loorimetaania -78 °C:ssa typpiatmosfäärissä, lisätään 0,44 ml etyylikloroformiaattia. 5 minuutin kuluttua hydro- 5 lysoidaan 0,1 N natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan dikloorimetaanilla. Sitten yhdiste puhdistetaan silikagee-likromatografiällä: eluantti: metanoli/dikloorimetaani: 8/92 (v/v). Puhtaat fraktiot konsentroidaan vakuumlssa ja lisäämällä kloorivetyhappoista eetteriä saadaan 1,1 g hyd-10 rokloridla valkoisen vaahdon muodossa.
NMR 7,7 - 7,1 (m, 8 H); 5,45 (s, 1 H); 4,1 - 2,6 (m, 14 H); 2,6 - 1,6 (m, 6 H); 1,1 (t, 3 H).
Taulukoissa 4 ja 5 kuvatut yhdisteet syntetisoitiin esimerkkien 14 - 16 mukaisesti. Nämä yhdisteet ovat hydro-15 klorideita.
- 98457 35
Taulukko 4 __ OH /_* CH3 e φ N-(CH2) -ch-ch2-n-c-m
5 S
y x , »ci \x Cl 10
Esim. : M : Rl : : NMR-spektri nro : : 1 tai Sp. ί °c ------ --------------;-------: :------------------1--'-------------- 15 : . : : 7,8-7,1 (m, 8 H) ; 17 : -CH3 : H : 2 : 3,7-2,65 (ib, 12 H) ; : : : 2,65-1,6 (m, 9 H).
: : : : 7,7-7,0 (m, 8 H) ; 20 18 : -CH2-CH2-CH3 : H : 2 : 3,7-2,55 (m, 12 H) ; : : : : 2,55-0,5 (m, 13 H).
: ^3 : : : 7,8-7,1 (m, 8 H) ; 19 : -CH : H : 2 : 5,5 (s large, 1 H) ; 25 : CH3 : : : 3,9-2,65 (m, 13 H) ; : : : : 2,65-0,5 (m, 12 H).
: Γ\ '' : 1 7’7'6’8 <n> 13 H> i 20 : -CH2 J\ : „ ;2; 5,35 (s, 1 H) ; 3,7-2,5 (m, 14 H); 30 : W : : : 2,5-1,5 (m, 6 H).
Ι~λ : : : 7,8-6,9 (ib, 12 H) ; 5,6 (s, 1 H) ; 21 : V 'V— : 4-C1 : 2 : 3,9-2,6 (m, 12 H) ; : W : : : 2,6-1,6 (bi, 6 H).
36 9 8 4 5 7 5 22 ; : H : 3 : 148 23 : ->Jl \ : H :2: 198-200 10 : W : : : : S :: 7,9-7,0 (m, 10 ) ; 5,40 (m, 1 H) ; 24 : Y \ : 4-CH3 : 2 : 3,9-2,6 (m, 12 H) ; : l!-1] : : 2,6-1,6 (m, 9 H).
15 : ::: : . : :: 7,9-6,5 (m, 11 H) ; 5,45 (s, 1 H); 25 : N/\ : H :2: 3,9-2,6 (m, 12 H) ; L!—U : :: 2,6-1,6 (m, 6 H).
:0 : :: 7,8-6,4 (m, 11 H) ; 5,3 (s, 1 H) ; 26 : h 1 : H : 2 : 3’9*2’6 (m* 12 H) » : U—U : : : 2,4-1,6 (m, 6 H).
: H ' : :: 7,6-7,2 (m, 8 H) ; 6,8 (s, 1 H) ; 27 : N : H : 2 : 6,4 (s, 1 H) ; 6,05 (s, 1 II) ; 25 : / Y : : : 5,4 (s, 1 H) ; 3,7 (m, 2 H) ; I!_II : : : 3,4-2,6 (m, 7 H) ; 3,0 (s, 3 H) ; : : : : 2,4 (m, 2 H) ; 2,1 (m, 2 H) ; : : : : 1,7 (m, 2 H).
30 : yN : : : 28 : W : H : 2 : 203 37 98457 29 : / γ\ : Η :2: 198-200 · : W ; :: 30 : |jj| : ^ :2: 180 (hajoaminen) 10 : γν : : : : F : ::
Taulukko 5 15 y—\ oh ___ CH3
A V N-(CH2)2-CH-CH2-N-C-OM
' " y' - ------------Γ-------------------------------------------------------
Esim. . . .
nro ·· H : NMR-spektn
Z D
: _ : 7,6-6,9 (in, 13 H) ; 5,35 (s leveä, 1 H) ; 31 : -CH2-S//\\ : 5,1-4,6 (m, 2 H) ; 3,7-2,5 (m, 12 II ) ; : \=J : 2,5-1,5 (in, 6 H).
30 : : : : 7,7-7,0 (m, 11 H) ; 6,85 (d, J = 8 Hz, 1 H); 32 : ξ \y_ : 6,75 (d, J = 8 Hz, 1 H) ; 5,35 (s, 1 H) ; W : 3,8-2,6 (m, 12 H) ; 2,4 (m, 2 H) ; : : 2,1 (n, 2 H) ; 1,7 (in, 2 H).
35 ....................................................................
38 - 9 8 4 5 7
Esimerkki 33 H- [2- (3,4-dikloorifenyyli)-4-(4-hydroksi-4-fenyyli-piperidinyyli )butyyli] -N-metyyli-2-tiofeenikarboks-amidin hydrokloridi OO^O"'
Cl 10 s m = 2 ; R = CH3 ; -T-Z = -CS^/ N| 15 a) N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(2-tetrahydropyra- nyylioksi)butyyli-2-tiofeenikarboksamidi.
Sekoitetaan huoneen lämpötilassa seosta, jossa on 4,77 g esimerkin 1 b) mukaisesti valmistettua amiinia ja 1,7 g trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania. Lisä-20 tään sitten tipottain huoneen lämpötilassa 2,19 g 2-tie-nyylikloridia liuotettuna 20 ml:aan dikloorimetaania ja annetaan reaktioseoksen seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Liuotin konsentroidaan vakuumissa, jäännös pestään vedellä, uutetaan eetterillä, pestään 5% natriumbikarbo-25 naattiliuoksella, sitten kyllästetyllä natriumkloridiliu-oksella; orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan NaS0«:n päällä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä; eluantti: metanoli/dik-loorimetaani 98/2 (v/v). Puhtaat fraktiot otetaan talteen 30 ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös pestään 5% natrium-hydroksidiliuoksella, uutetaan eetterillä ja kuivataan. Näin saadaan 4,6 g väritöntä öljyä.
b) N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(2-tetrahydropyra-nyylioksi)butyyli]-N-metyyli-2-tiofeenikarboksamidi.
98457 39
Sekoitetaan huoneen lämpötilassa seosta, jossa on 3,4 g edellä valmistettua amidia ja 0,45 g 55% natriumhyd-ridiä 10 mlO:.ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos tulee kirkkaaksi oranssinväriseksi. Sitten lisätään 1,23 g jodo-5 metaania 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sitten sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa ja kuumennetaan pysty-jäähdy ttä jän alla 1 tunnin ajan. Tetrahydrofuraani konsentroidaan, jäännös liuotetaan veteen, uutetaan eetterillä, pestään toisen kerran vedellä ja natriumkloridiliuoksella 10 ja konsentroidaan vakuumissa.
m = 3,4 g c) N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutyyli]-N-metyyli-2-tiofeenikarboksamidi.
3,5 g edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan 30 15 ml:aan metanolia, jossa on 0,35 g hartsia (Amberlyst H-15 Aldrich, kuiva, hapan sulfonihartsi) ja seosta sekoitetaan pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti 30 min.
Seos suodatetaan Cellitellä, suodos konsentroidaan vakuumissa, jäännös pestään heksaanilla, liuotetaan sitten 20 eetteri/heksaani seokseen. Näin saadaan 2,6 g valkoisia kiteitä.
Sp = 107 - 109 eC
d) N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-metaanisulfonyyli-oksibutyyli]-N-metyyli-2-tiofeenikarboksamidi.
25 Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 g edellä valmis tettua alkoholia ja 0,65 g trietyyliamiinia 30 ml:ssa dik-loorimetaania. Sitten lisätään tipottain liuos, jossa on 0,69 g mesyylikloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Lisäyksen lopussa kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 30 minuut-30 tia. Dikloorimetaani haihdutetaan vakuumissa, jäännös liuotetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään 5% natriumbikarbonaattiliuoksella, sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan Na2S04:n päällä, liuotin haihdutetaan.
35 m = 1,2 g . 98457 40 e) Yhdiste 33
Seosta, jossa on 1 g edellä valmistettua yhdistettä, 1 g 4-hydroksi-4-fenyylipiperidiiniä ja 2 ml dimetyy-liformamidia, kuumennetaan 60 °C:ssa 2 tuntia.
5 , Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan eetterillä, pestään vedellä, sitten laimealla natriumhydroksidiliuok-sella. Kuivataan MgS04:n päällä, haihdutetaan sitten liuottimet. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä; eluoi-daan dikloorimetaanilla metanoligradientilla 2,5% metano-10 liin asti. Näin saadaan 0,7 g yhdistettä, josta tehdään hydrokloridi; dikloorimetaaniin liuottamisen jälkeen lisätään kloorivetyhappoista eetteriä, kunnes pH = 1, sitten konsentroidaan vakuumissa. Hydrokloridi otetaan talteen eetteristä.
15 m = 0,74 g NMR 7,8 -6,8 (m, 11 H); 5,3 (s, 1 H); 3,8 - 2,5 (m, 12 H); 2,5 - 1,4 (m, 6 H).
Taulukossa 6 kuvatut yhdisteet on valmistettu esimerkin 33 mukaisesti. Nämä yhdisteet ovat kaikki hydrok-20 lorideita.
Esimerkki 34 N-metyyli-N-{2 - (3, 4-dikloorifenyyli)-4-(4-hydroksi- 4-hydroksi fenyyli)piperidinyyli]butyyli)-2-tiofee- nikarboksamidin hydrokloridi at· - ; *0" - ;
Cl
30 S
m = 2 ; R = -CH3 ; T-Z = -C's/ \
8U_J
a) Amiinin valmistus: 4-hydroksi-4-(4-hydroksife-35 nyyli)piperidiini.
98457 41
Vaihe 1.
4-bentsyylioksibromibentseeni.
32,6 g 4-bromifenolia, 34,2 g bentsyylibromidia ja 42 g kaliumkarbonaattia 150 ml:ssa dimetyyliformamidia se-5 koitetaan 40 °C:ssa kaksi tuntia.
Liuos konsentroidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan eetterillä, pestään vedellä, dekantoi-daan, kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa.
10 Jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista.
m - 30 g
Sp = 61 eC
Vaihe 2.
l-Bentsyyli-4-(4-bentsyylioksifenyyli)-4-hydroksi-15 piperidiini.
14 g edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan 100 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisätään 1,2 g magnesiumia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania 60 °C:ssa. Lisäyksen lopuksi pidetään lämpötila 60 °C:ssa 2 tunnin ajan ja jäähdytetään 20 sitten -10 °C:seen. Sitten lisätään tipottain liuos, jossa on 10 g 4-bentsyylipiperidonia ja annetaaan seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan. Seos kaadetaan kyllästettyyn am-moniumkloridiliuokseen, uutetaan eetterillä, pestään vedellä, dekantoidaan, kuivataan MgS04:n päällä ja konsen- 25 troidaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikagee- lillä, eluantti: dikloorimetaani/metanoli 97,5/2,5 (v/v). Puhtaiden fraktioiden konsentroinnilla saadaan 9 g haluttua yhdistettä.
Sp = 104 - 107 °C.
30 Vaihe 3.
4-hydroksi-4-(4-hydroksifenyyli)piperidiini.
6 g edellä saatua yhdistettä liuotettuna 200 ml:aan etanolia hydrataan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa 10%:sesti palladoidun hiilen läsnäollessa. Kun teo-35 reettinen tilavuus vetyä on absorboitunut, katalysaattori 98457 42 suodatetaan, suodos konsentroidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan eetteriin ja kiteet suodatetaan, m 1,1 g Sp - 232 - 235 eC.
5 b) Yhdiste 34.
2,1 g edellä esimerkin 33 d) mukaisesti valmistettua yhdistettä, 1 g edellä olleessa vaiheessa 3 saatua amiinia ja 1,1 g trietyyliamiinia liuotetaan 5 ml:aan di-metyyliformamidia ja kuumennetaan 80 °C:ssa 2 tuntia. Seos 10 konsentroidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan veteen ja se tehdään happamaksi pH - 3:een 6N:lla kloorivetyhappoliuok-sella, uutetaan etyyliasetaatilla, dekantoidaan, kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan asetoniin ja otetaan talteen eetteristä.
15 m 0,7 g
NMR
9,3 (s, 1 H); 6,6 - 8 (m, 10 H); 5,2 (s, 1 H); 2,6 - 4 (M, 12 H); 1,6 - 2,4 (m, 6 H).
98457 43
Taulukko 6 . /A ι"3 /\ w Τ si_il L JL , HCl γ' XC1 10 Cl
Esim. ; λ ; NMR-spektri nro · v :
15 W
: .—ι HO __ : 7,8-6,8 (m, 10 H) ; 5,5 (s, 1 H) ; 35 : Cl Jl V-V V.- : 4,0-2,6 (m, 12 H) ; W V_/ : 2,6-1,5 (ra, 6 H).
20 : HO : 8-7 (m, 10 H) ; 5,8 (s, 1 H) ; 36 : // \\_V N— : 6-2,7 (ra, 12 H) ; : \=I \-J : 2,7-1,7 (m, 6 H).
: CF3 25 : : 7,85 (s, 1 H) ; 7,75-7,2 (m, 7 H) ; : .—. HO —— : 7,05 (s, 1 H) ; 5,8 (s, 1 H) ; 37 : Cl J\LV N_ : 3,8-2,6 (m, 12 H) ; : \=J : 2,6-1,6 (m, 6 H).
: CF3 : 30 : : ^ _ : 6,8-7,8 (ra, 6 H) ; 2,6-4 (ra, 17 H); 38 : / \_N N_ : 0,8-2,2 (m, 12 H).
: VT U : 35 44 98457 : -- : 8,2 (s, 2 H) ; 6,7-7,8 (·, 11 H) ; 39 : //\\—N N— : 2-4·, 18 H).
5- : W \J : 40 ; 6,7-7,8 (m, 10 H) ; 1,8-4 (*, 10 H) : \=( U .
10 : 0CII3 : 41 : A «_A N— : 7-8 (m, 10 H) ; 6,35 (s, 1 H) ; : y=J \J : 2-4,2 (m, 16 H).
15 ^ ;
Esimerkki 42 N-[4- (4-bentsyyli-4-asetyylioksipiperidinyyli) -2-20 (3,4-dikloorifenyyli)butyyli]-2,4-diklooribents- amidin hydrokloridi " ^ c- · 25 C1 - 2 ; R = Il i r-z . ^ 30 01 0,4 g:aan N-[4-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidinyy-li )-2-(3,4-dikloorifenyyli )butyyli] 2,4-diklooribentsamidin hydrokloridia (yhdiste 7), joka on valmistettu esimerkin 1 mukaisesti), joka on liuotettu 10 ml:aan dikloorimetaa- . 98457 45 nia ja kahden trietyyliamiiniekvivalentin läsnäollessa, lisätään 0,12 g asetyylikloridia.
Tunnin sekoituksen jäkeen huoneen lämpötilassa seos pestään vedellä, orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan 5 MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös kro-matografoidaan silikageelillä, eluantti: dikloorimetaani, sitten dikloorimetaani/metanoli 95/5 (v/v). Puhtaan yhdisteen fraktiot konsentroidaan vakuumissa, sitten lisätään kloorivetyhappoista eetteriä, kunnes pH - 1 ja konsentroi-10 daan vakuumissa.
Hydrokloridi otetaan talteen eetteristä, m - 0,26 g.
NMR 8,5 (t, 1 H); 7,7 - 6,98 (m, 11 H); 3,6 - 2,6 (m, 11 H); 2,4 - 1,8 (m, 9 H).
15 Taulukossa 7 kuvatut yhdisteet on valmistettu esi merkkein 1-42 mukaisesti.
Taulukko 7 98457 46
5 a-ι x /—λ CH3 S
CX ,hci 10 V/ XC1 ci
Esim. . rj ; X . NMR-spektri nro 15 .........:........:..............:..............................
: : : 7,9-6.9 (m, 11 H) ; 43 : H : -O-C-CH3 : 4,0-2,65 (m, 12 H) ; : 0 : 2,65-1,8 (n, 9 H).
44 : 4-C1 : -0-C-CH3 : 7,7-6,9 (m, 10 H) ; 20 : ί : 3,8-2,5 (m, 12 H) ; : : : 2,5-2,1 (m, 6 H) ; : : : 2,0 (s, 3 H).
45 : H : -CN : 7-7,9 (m, 11 H) ; 25 : : : 2-4,1 (m, 18 H). 1 2 H : -C-CH3 < : 7-7,8 (m, 11 H) ; : : I) : 1,8-4 (n, 21 H).
30 : : : : : : 7-7,9 (n, 11 H) ; 2 : H : -C-OCH2CH3 : 2-4,3 (*, 20 H) ; : : 0 : 1,15 (t, 3 H).
. 98457 47
Taulukko 8
Zi
Esim< Ar' : -R : Zi : Z2 : NMR-spektri nro: .... tai sp. oc 10 ' .... , ------ - : - ----------- - ;.....: ------ ..........
48 : //\ : CII3 : H : H : 186 ; V ; : : ; 15 : : . .
49 : : H : H : H : 148-152 20 50 : : CH3 : H : H : 144-146 25 : : : : : : 1 a : : : : 8,4 (d, J = 8 Hz, 1 H) ; 51 : /VV : H : OCH3 : OCH3 : 8,0-7,7 (m, 4 H) ; 7,7-7,2 : L Ji J : : : : (m, 8 H) ; 6,6 (m, 2 H) ; ••Vv : : : : 5,4 (s, 1 H) ; 4,1-2,8 30 : : : : : (m, 9 H) ; 3,8 (s, 3 H) ; : : : : : 3,6 (s, 3 H) ; 2,5-2,2 : : : : : (m, 4 H) ; 1,8 (m, 2 H).
98457 48 52 : // V: CH3 : OCH3 : OCH3 : 140-145 5 . : VN/ :::: 53 : |//\_/ : CH3 : H : H : 118 10 1 S :::: 54 : /%/\ : CH3 : H : H : 7,7-6,7 (m, 15 H) ; : Π J— N :: : : 5,4 (m, 1 H) ; 4,0-2,6 : V CH3 : : : : (m, 15H) ; 2,4-1,6 (m, 6H) 15 .....................................................................
Taulukko 9 98457 49 5 /—V 9H3 a.
\ 'N-(CH2)2-CH-CH2-N-GV^ \
~ 0V
10 Cl ,HC1
Esim. · /—^ · NMR-spektri
nro : \ /" : tai sp’ ’ °C
15 : VV : 55 : Cl Y V/ N- : 7,8-6,9 (m, 12 H) ; : VI/ /V-/ : 3,9-2,7 (m, 12 H) ; 20 : 0 : 2,7-1,8 (m, 9 H).
: C = 0 : : CH3 : 56 : F^7 \—/ N- : 200 25 : \r/7\y : HO : 1 : (/ V_/ \- : 7,8-6,8 (m, 13 H) ; 4,6 (m, 1 H) ; 30 V/ /\_/ : 3,8-1,8 (m, 20 H).
: CH2 : l : OH : 98457 50 58 : <f V/ : 7,8-6,9 (m, 13 H) ; : \=/ j\~/ : 3,8-2,6 (m, 14 H) ; 5 : 0 : 2,5-1,9 (m, 6 H) ; iH2~CH3 : 1,1 (t, J = 6 Hz, 3 H).
59 : // N- : 203 10 : W/V/ - : 0 : : C = 0 : : £h3 : “ ; OtO" : 0 : \ : C = 0 : : CH2-CH3 : 20 61 : 140 : 0 : 25 : C = 0 : I 0 ! 30 *' : 0/0 : CH2-NH2 : 35 - 98457 51 ’ “ -: 0/0 : CH2 : : NH : : CO-CH3 : 10 . .
64 : / \_/ N- : 188-190 : L_U7\y : : HO : 15 : : 65 : : 134 : : : OCH3 20 ! ! 66 : Η300νΧ\_Ν/ΛΛ^Ν- : 114-116 : \Γ V/ : : OH : 25 : r~( · 67 • A-A- · 128-130 : W W :
Taulukko 10 52 98457
5 X R
Ar-(CH2)X-Y N-(CH2)2-CH-CH^-Ji-C-Z
V/ I i.
sX.,
Cl , HC1
: X :: . Sp; °C
, c Esim. ' l/~\
15 ; Ar-(CH2)X-C^>l- : R : Z : tai RUN
I “ — — " — — — ^ - — J ·--- - · : r-, :: „ : 7,7-6,8 (ra, 12 H); 68 : // \ -CH2a/ \- : CH3 : -CH2nJl\ : 4,7 (s, 1 II) ; 20 : \=/ W : : W : 3,6-2,4 (m, 16 H); OH :: Cl : 2,2-1,4 (m, 6 H).
: y~* :: « : 7,7-6,8 (m, 22 H); 69 : // y-/ "* : CH3 : "C,,2A/ / : 3»7'2»5 (m> 14 H); 25 : \=/ / YV : : V : 2,6-2,0 (m, 6 H).
: CN :: Cl : 1 : // N\_/ N- : CH3 : /V\ : 232 30 : - = UU> : OCOCH3 : : V V : 98457 53
Esimerkki 71 N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-asetyyliaainopiperidi-' nyyli )-2-(3,4-dikloorif enyyli) bu tyyli ] bentsamidin hydrokloridi 5 A) Amiinin valmistus: 4-Asetamido-4-fenyylipiperidiinin hydrokloridi.
a) 4-Asetamido-4-fenyyli-l-bentsyylipiperidiinin hydrokloridi.
a) Lisätään tipottain 260 ml 95% rikkihappoa 10 69 g:aan l-bentsyyli-4-hydroksi-4-fenyylipiperidiiniiä, joka on suspendoitu 300 ml:aan asetonitriiliä pitämällä lämpötila 25 - 30 ”C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan sitten huoneen lämpötilassa 4 tuntia, kaadetaan sitten peräkkäin jäihin ja neutraloidaan 30%:11a natriumhydroksidiliuoksel-15 la.
Sakka erotetaan suodattamalla, pestään sitten vedellä ja kuivataan asetonissa.
m » 58 g
Sp - 180,6 - 182 eC
20 b) 4-Asetamido-4-fenyylipiperidiinin hydrokloridi.
58 g:aan edellä valmistettua yhdistettä, joka on liuotettu 600 ml:aan metanolia, lisätään eetteriä, joka on kyllästetty kloorivetyhapolla pH = l:een. Sitten hydra-taan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 6 g:n kans-25 sa 10% palladoitua hiiltä. Kun teoreettinen tilavuus vetyä on absorboitunut, katalysaattori erotetaan suodattamalla, suodos konsentroidaan vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista.
m = 45 g
30 Sp = 286,5 - 288 °C
B) Yhdisteen 71 valmistus a) N-[4-metaanisulfonyylioksi-2-( 3,4-dikloorif enyyli )butyyli]-N-metyylibentsamidi.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 kohdan e) 35 mukaisesti.
98457 54
Sp = 100 - 102 °C
b) Yhdiste 71 1,4 g 4-asetamido-4-fenyylipiperidiiniä ja 1,4 g edellä valmistettua mesylaattia kuumennetaan 80 'C:ssa 5 3 ml:ssa dimetyyliformamidia 2 tunnin ajan. Lisätään jäätä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi dekantoi-daan ja pestään peräkkäin vedellä ja sitten kyllästetyllä NaCl:lla ja kuivataan MgS04:n päällä. Konsentroidaan va-kuumissa ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä, 10 eluantti: dikloorimetaani/metanoii (97/3; v/v).
Konsentroimalla puhtaat fraktiot saadaan jäännös, joka liuotetaan metanoliin. Lisäämällä kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä saadaan hydrokloridi. m = 0,8 g 15 0 NMR: 3 H 2:ssa (s, CH3-C-); 18H välillä 2,10 - 3,90 (m, N-CH3, kaikki CH2, CH-C6H5); 13H välillä 7,00 - 7,80
O
(m, aromaattiset H:t); 1H 8,20:ssä (s, NH-C-).
20 Esimerkki 72 (-) N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-asetyyliaminopipe-ridinyyli) -2- (3,4-dikloorifenyyli)butyyli]bents-amidin hydrokloridi
Vaihe 1. a-(2-tetrahydropyranyylioksietyyli)-3,4-25 diklooribentsenasetonitriili.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin la) mukaisesti .
Vaihe 2. β-(2-tetrahydropyranyylioksietyyli)-3,4-diklooribentsenetanamiini.
30 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 b) mukaises ti.
Vaihe 3. B-hydroksietyyli-3,4-diklooribentsenetan- amiini.
81 g edellä vaiheessa 2. saatua yhdistettä liuote-35 taan 38 ml:aan metanolia.
98457 55
Lisätään 80 ml kyllästettyä kloorivetyhappoista eetteriä pitämällä lämpötila 20 - 25 °C:ssa. Sekoitetaan . 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, konsentroidaan sitten kuiviin. Jäännös liuotetaan 250 ml:aan vettä, pestään 2 5 kertaa eetterillä, tehdään emäksiseksi NaOH-liuoksella, uutetaan dikloorimetaanilla. Kun on kuivattu MgS04:n päällä, konsentroidaan kuiviin, liuotetaan 800 ml:aan isopro-pyylieetteriä, erotetaan liukenematon aines suodattamalla Cellitellä, konsentroidaan vakuumissa noin 300 ml:aan, 10 ymppäyskiteiksi lisätään aminoalkoholikiteitä, sekoitetaan yön yli.
Suodatetaan, huuhdellaan isopropyylieetterillä, sitten pentaanilla. Näin saadaan 30,2 g haluttua yhdistettä.
15 Sp - 90 -91 eC.
Valhe 4. (+) 8-hydroksietyyli-3,4-diklooribentsen-etanamiini.
Kiehuvaan liuokseen, jossa on 29 g D (-) viinihappoa 800 ml:ssa metanolia, lisätään liuos, jossa on 44,7 g 20 edellisen vaiheen 3 mukaisesti valmistettua yhdistettä 300 ml:ssa metanolia.
Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan 4 tuntia. Suodatetaan, huuhdellaan etanolilla, sitten eetterillä. Näin saadaan 34,1 g tartraattia.
25 Kiteytetään uudelleen 1,75 l:sta metanolia, jolloin saadaan 26,6 g tartraattia.
[a]D25 - - 4,2 <c « 1, H20)
Tartraatti liuotetaan 120 ml:aan vettä. Tehdään emäksiseksi NaOH-liuoksella, uutetaan 2 kertaa dikloori-30 metaanilla, kuivataan MgS04:n päällä, konsentroidaan kuiviin. Liuotetaan pieneen määrään isopropyylieetteriä, lisätään pentaania, suodatetaan, jolloin saadaan 15,4 g yhdistettä.
Sp - 79 -80 eC
35 [a]D25 - + 9,4 (c - 1, MeOH) • 98457 56
Vaihe 5. N-[4-hydroksi-2-(3,4-dikloorifenyyli)bu-tyyli ] etyylikarbamaatti.
15 g edellä olevan vaiheen 4 mukaisesti valmistettua yhdistettä liuotetaan 200 ml:aan dikloorimetaania.
5 Lisätään 9,9 ml trietyyliamiinia.
Jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään tipottain tässä lämpötilassa liuos, jossa on 6,3 ml etyylikloroformiaattia 30 ml:ssa dikloorimetaania. 15 minuutin kuluttua pestään vedellä, sitten laimealla HCl:llä, sitten kyllästetyllä 10 NaHC03:n vesiliuoksella. MgS04:n päällä tapahtuneen kuivauksen jälkeen konsentroidaan kuiviin, jolloin saadaan 20 g yhdistettä öljynä.
Vaihe 6. (+) N-metyyli-B-hydroksietyyli-3,4-dikloo-ribentsenetanamiinin hydrokloridi.
15 5,1 g:aan litium/alumiinihydridiä, joka on suspen- doitu 60 ml:aan vedetöntä THF:a, lisätään liuos, jossa on 20 g edellisen vaiheen 5 mukaisesti valmistettua yhdistettä 150 ml:ssa vedetöntä THF:a. Kuumennetaan pystyjäähdyt-täjän alla 1 tunti. Hydrolysoidaan 20 ml:11a vettä, suoda-20 tetaan epäorgaaninen aines, konsentroidaan kuiviin. Saatu öljy liuotetaan 100 ml:aan asetonia. Lisätään eetteriä, joka on kyllästetty kloorivetyhapolla pH « l:een, sitten eetteriä, kunnes liuos samenee. Sekoitetaan 1 tunti, kiteet suodatetaan, huuhdellaan pienellä määrällä asetonia, 25 sitten eetterillä, jolloin saadaan 11 g haluttua yhdistettä.
Sp - 129 °C
[a]025 = + 8,4 (c «= 1, MeOH).
Vaihe 7. (-) N-[4-hydroksi-2-(3,4-dikloorifenyyli)-30 butyyli]-N-metyylibentsamiini.
8,1 g:aan edellisessä vaiheen 6 mukaisesti valmistettua yhdistettä suspendoituna 120 ml:aan dikloorimetaania, lisätään 8,4 ml trietyyliamiinia. Jäähdytetään 0 eC:seen ja lisätään tipottain liuos, jossa on 3,4 ml 35 bentsoyylikloridia 35 ml:ssa dikloorimetaania. 15 minuutin 98457 57 kuluttua pestään vedellä, sitten laimealla HCl:llä, sitten NaHC03:n vesiliuoksella. Kuivataan MgS04:n päällä, konsen-. troidaan kuiviin. Näin saadaan kiinteä aine, joka liuote taan eetteriin ja suodatetaan.
5 m = 9,0 g
Sp - 129 eC
[a]D25 - - 19 (c - 1, MeOH)
Vaihe 8. (-) N-[4-metaanisulfonyylioksi-2-(3,4-dik-loorifenyyli)butyyli]-N-metyylibentsamidi.
10 10,5 g:aan edellisen vaiheen 7 mukaisesti valmis tettua yhdistettä liuotettuna 120 ml:aan dikloorimetaania, lisätään 4,8 ml trietyyliamiinia. Jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään tipottain 2,7 ml metaanisulfonyylikloridia. 15 minuutin kuluttua pestään 2 kertaa vedellä, sitten kyl-15 lästetyllä NaClrn vesiliuoksella. Kuivataan MgS04:n päällä, konsentroidaan kuiviin, jolloin saadaan vaahtoa.
[a]D25 - - 2,3 (c - 1, CHClj).
Vaihe 9. Yhdiste 72.
22,7 g 4-fenyyli-4-asetyyliaminopiperidiinin hydro-20 kloridia liuotetaan 20 ml:aan vettä. Lisätään 10 ml väkevää natriumhydroksidiliuosta. Uutetaan 2 kertaa dikloori-metaanilla, kuivataan MgS04:n päällä. Saatu liuos lisätään vaiheessa 8 saatuun yhdisteeseen. Konsentroidaan kuiviin, lisätään 30 ml DMF:a ja kuumennetaan 70 °C:ssa 1 tunti 25 30 min. Liuos kaadetaan hyvin hitaasti 30 ml:aan vesi + jää -seosta. Sakka suodatetaan, se liuotetaan useita kertoja veteen ja sentrifugoidaan. Puhdistetaan silikageeli-kromatografiällä: eluuti: puhdas dikloorimetaani, sitten dikloorimetaani, johon on lisätty metanolia 10 %.
30 Hydrokloridi: emäs liuotetaan asetoniin. Lisätään eetteriä, Joka on kyllästetty kloorivetyhapolla pH - l:een. Liuos kaadetaan isopropyylieetteriin, suodatetaan, kuivataan.
m = 11 g 35 [a]D25 = - 29,5 (c = 1, MeOH) 98457 58
O
NMR: 3H 1,85:880 (s, CH3-C-); 18H välillä 2,00 - 3,75 (m, N - CH3, kaikki CH2, CH - C6H5); 13H välillä 6,80-7,70
O
5 (m, aromaattiset H:t); 1H 8,10:ssa (s, NH-C-)
Esimerkki 73 (+) N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-asetyyliaminopi- peridinyyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]bents-amidin hydrokloridi 10 ( + ) Enantiomeeri valmistetaan samalla tavalla kuin (-) enantiomeeri, jonka valmistus on kuvattu edellä esimerkissä 41, korvaamalla vaiheessa 4 D (-) viinihappo L (+) viinihapolla.
[a]D25 - + 30,6 (c - 1, MeOH) 15 0 NMR: 3H l,85:ssä (s, CH3-C-); 18H välillä 2,00 - 3,75 (m, N-CH3, kaikki CH2, CH-C6H5); 13 H välillä 6,80 - 7,70
O
II
(m, aromaattiset H:t); 1H 8,10:ssa (s, NH-C-).
20 Esimerkki 74 (-) N-[2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(4-hydroksi-4-fe-nyylipiperidinyyli) butyy li ] -N-metyy li - 2-tiof eeni -karboksamidin hydrokloridi Tämä yhdiste valmistetaan edellä olleen esimerkin 25 72 mukaisesti.
[a]D25 = - 51,0 (c = 1, MeOH).
Esimerkki 75 (+) N-[2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(4-hydroksi-4-fe-nyylipiperidinyyli) butyy 1 i ] -N-metyy 1 i - 2 -1 io f eeni -30 karboksamidin hydrokloridi Tämä yhdiste valmistetaan edellä olleiden esimerkkien 72 ja 73 mukaisesti.
[a]D25 - + 52,7 (c - 1, MeOH).
Alkoholit, jotka syntetisoitiin edellä olleen esi-35 merkin 1 d) tai esimerkin 42 mukaisesti, ovat avainasemaa- 98457 59 sa olevia välituotteita valmistettaessa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä.
Alla olevassa taulukossa A kuvataan eri alkoholeja, jotka ovat hyödyllisiä valmistettaessa kaavan (I) mukaisia 5 yhdisteitä.
Taulukko A
Synteesin välituotteet
R
HO-CH2-CH2-CH-CH2-N-C-M
10 ,1 ° \Aa 15
Yhdis- : H : R : NMR-spektri teen nro, . .
. : : 6,8-7,8 (n, 8 H) ; 4,5 (se, 1 H) ; 20 (a) —TV : CH3 : 2«6_4 ("’ 8 H) *’ ^3-2,1 ("’ 2 H)* - : CH3 : : : : 6,8-7,6 (n, 6 H) ; 3-4,2 (n, 5 H) ; 25 . \\ : C**3 : 2,4 3 » 1,4-2,2 (», 8 H).
: CH3 : : . S : : 6,8-7,8 (m, 6 H) ; 4,4 (t, 1 H) ; 30 (c) : y\j : CH3 : 2,6-4 (m, 8 H) ; 1,4-1,9 (se, 2 H).
(d) : : CH3 : 1,3 (m, 2 H) ; 2,6-5 (m, 9 H) ; : : 8,2-6,2 (n, 10 H) ; 35 : _I) : : 5-2,6 (m, 9 H) ; : xJl : : 1,3 (m, 2 H).
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten piperidyylialkyyliamiinien tai niiden 5 epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, R Y N-(CH2)m-CH-CH2-N-T-Z (I)
10 Ar' jossa Y on ryhmä Cy-N, jossa Cy merkitsee fenyyliä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka 15 on valittu ryhmästä hydroksyyli, Cj-C4-alkoksi, C^-C^-alkyy-li ja trifluorimetyyli, jolloin mainitut substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia; Ca-C^-sykloalkyyli-ryhmää; pyrimidyyliryhmää tai pyridyyliryhmää; tai Y on ryhmä Ar-(CH2)x-C-X, jossa 20 Ar merkitsee fenyyliä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä halogeeniatomi, hydroksyyli, C^-C*-alkoksi, trifluorimetyyli ja C^-C^-alkyyli, jolloin mainitut substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia; 25 pyridyyliryhmää tai tienyyliryhmää; x on nolla tai yksi; X merkitsee hydroksyyliä, C^-C^-alkoksia; hydroksi-C1-C3-alkyyliä; Ci-C^-asyylioksia; karboksia; C^-C^-karbal-koksia; syanoa; amino-C^-Cj-alkyleeniä, 30 0 -NH-C-Alk-ryhmää, jossa Alk esittää C^-Cg-alkyyliryhmää; 0 -Alkj-NH-C-Alk2-ryhmää, jossa Alkx on C1-C3-alkyleeni ja Alk2 on Cl-C3-alkyyli; tai C1-C4-asyyliryhmää; tai X muo-35 dostaa sen hiiliatomin kanssa, johon se on sitoutunut, ja - 98457 61 viereisen heterorenkaan hiiliatomin kanssa kaksoissidok-sen; « - m on 2 tai 3; - Ar' merkitsee fenyyliä, joka on substituoimaton tai sub-5 stituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä halogeeniatomi, edullisesti kloori- tai fluoriatomi, trifluorimetyyli, C^-C^-alkoksi ja Cj-C^-alkyy- li; tienyyliä; bentsotienyyliä; naftyyliä; indolyyliä, ja C1-C3-alkyylillä substituoitua N-indolyyliä;
10. R merkitsee vetyä tai Ci-Cg-alkyyliä; O O Il II - T on -C- tai -C-NH; Ja - Z on M tai OM, kun T on -(C=0)-, ja Z on M, kun T on 15 -(C=0)-NH-; M merkitsee C^-Cg-alkyyliä; fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, 0χ-04-alkyylillä tai Ci-Cg-alkoksilla; naftyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; fenyyli-C^-Cj-alkyyliä, 20 joka voi olla substituoitu aromaattisessa renkaassa halogeenilla, C1-C4-alkyylillä tai C^-C^-alkoksilla; tienyyliä, furyyliä, pyrrolyyliä tai tiadiatsolyyliä, tunnet-t u siitä, että a) käsitellään vapaata amiinia, jonka kaava on: 25 H R I I E-(CH_) -C-CH„-NH (II) z m | z Ar' 30 jossa m, Ar* ja R ovat samoja kuin edellä ja E on 0:n suo-jaryhmä, kuten esimerkiksi 2-tetrahydropyranyylioksi tai ryhmä Y ^ N - 35 \_/ 98457 62 jossa Y on sama kuin edellä, edellyttäen, että kun Y esittää ryhmää Ar-(CH2)x-C-X, jossa X on hydroksyyli, tämä * hydroksyyli on suojattu, tai amiinia, jonka kaava on:
5 HR I I HO-(CH0) -C-CH0-NH (II " ’ ) z m | z Ar' jossa m, Ar* ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja joka 10 voi mahdollisesti olla optisesti puhtaassa muodossa, - (i) funktionaalisella happojohdannaisella, jonka kaava on: H0-C0-Z (III) 15 jossa Z on sama kuin edellä, sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa T on -CO-, tai - (ii) iso(tio)syanaatilla, jonka kaava on: 20 0=C=N-Z (III') jossa Z on sama kuin edellä, sellaisten kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa T on -C(W)-NH, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on: 25 H R I I E-(CH2)m-c-CH2-N-T-z (IV) Ar' 30 minkä jälkeen b) silloin kun E esittää tetrahydropyranyylioksia, tetrahydropyranyyliryhmä poistetaan hapon avulla, jolloin mainittu suojaryhmän poistaminen voidaan suorittaa suoraan kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä kaavan (II''1) mukaisen 98457 63 yhdisteen valmistamiseksi, jota sitten käsitellään joko kaavan (III) tai (III') mukaisella yhdisteellä; c) käsitellään näin saatua N-substituoitua alkano-liamiinia, jonka kaava on: 5 H R I I HO-(CH2)m-<j:-CH2-N-T-Z (V) Ar' 10 metaanisulfonyylikloridilla, d) saatetaan näin saatu mesylaatti, jonka kaava on: H R I I CH3S02-0-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z (VI) 15 ΑΓ' reagoimaan sekundäärisen amiinin kanssa, jonka kaava on: / \ Y NH - (VII) 20 \_/ jossa Y on sama kuin edellä; ja e) mahdollisen, X:llä merkittyä hydroksyyliä suo-jaavan ryhmän poistamisen jälkeen näin saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan suoloikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että 1. vaiheessa a) kaavan (II) mukainen amiini, jossa E on tetrahydropyranyylioksiryhmä; m on 2; Ar' on 3,4-dikloorifenyyliryhmä ja R on metyyliryhmä, saatetaan rea- 30 goimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Z on fenyyliryhmä, ja 2. vaiheessa d) käytetään kaavan VII mukaista sekundääristä amiinia, jossa Y on 4-fenyyli-4-asetyyliamino-ryhmä,N-metyyli-[4-(4-fenyyli-4-asetyyliaminopiperidinyy- 98457 64 11)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]bentsamidinvalmistami-seksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että 5 1) käytetään kaavan II mukaista amiinia, jossa E on tetrahydropyranyylioksiryhmä; m on 2; Ar' on 3,4-dikloori-fenyyliryhmä; ja R on metyyliryhmä, 2. tätä kaavan II mukaista amiinia suojaava ryhmä poistetaan vastaavan kaavan (II**') mukaisen hydroksyloi- 10 dun yhdisteen valmistamiseksi; 3. kaavan (II''') mukaisen amiinin erottaminen suoritetaan optisesti puhtaan hapon reaktiolla ja 4. syntynyt optisesti puhdas yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaa- 15 vassa Z on fenyyliryhmä; 5. sitten suoritetaan vaiheet c), d) ja e) patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla (-)-N-metyyli-[4-(4-fenyyli-4-asetyyliaminopiperidinyyli )-2-( 3,4-dikloorife-nyyli)butyyli]bentsamidi- tai (+)-N-metyyli-[4-(4-fenyy- 20 li-4-asetyyliaminopiperidinyyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)-butyyli]bentsamidi-enantiomeerien ja niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen muodostettujen suolojen valmistamiseksi . 98457 65 Patervtkrav
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9011039 | 1990-09-05 | ||
FR9011039A FR2666335B1 (fr) | 1990-09-05 | 1990-09-05 | Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR9107824A FR2678267B1 (fr) | 1991-06-25 | 1991-06-25 | Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR9107824 | 1991-06-25 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI914174A0 FI914174A0 (fi) | 1991-09-04 |
FI914174A FI914174A (fi) | 1992-03-06 |
FI98457B FI98457B (fi) | 1997-03-14 |
FI98457C true FI98457C (fi) | 1997-06-25 |
Family
ID=26228221
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI914174A FI98457C (fi) | 1990-09-05 | 1991-09-04 | Menetelmä piperidyylialkyyliamiinien valmistamiseksi |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5236921A (fi) |
EP (1) | EP0474561B1 (fi) |
JP (1) | JP2620435B2 (fi) |
KR (1) | KR100194823B1 (fi) |
AT (1) | ATE174332T1 (fi) |
AU (1) | AU657272B2 (fi) |
BR (1) | BR9103802A (fi) |
CA (1) | CA2050639C (fi) |
CZ (1) | CZ285994B6 (fi) |
DE (1) | DE69130597T2 (fi) |
DK (1) | DK0474561T3 (fi) |
ES (1) | ES2127722T3 (fi) |
FI (1) | FI98457C (fi) |
GR (1) | GR3029435T3 (fi) |
HK (1) | HK1005290A1 (fi) |
HU (2) | HU222351B1 (fi) |
IE (1) | IE913082A1 (fi) |
IL (1) | IL99320A (fi) |
LV (1) | LV10606B (fi) |
MY (1) | MY142065A (fi) |
NO (1) | NO177226C (fi) |
NZ (1) | NZ239661A (fi) |
PL (1) | PL167994B1 (fi) |
PT (1) | PT98849B (fi) |
RU (1) | RU2070196C1 (fi) |
SG (1) | SG47703A1 (fi) |
UA (1) | UA27224C2 (fi) |
Families Citing this family (117)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6218364B1 (en) | 1988-06-20 | 2001-04-17 | Scott L. Harbeson | Fluorinated neurokinin A antagonists |
US5830863A (en) * | 1988-06-20 | 1998-11-03 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Neurokinin A antagonists |
ZA906188B (en) * | 1989-08-10 | 1991-06-26 | Merrell Dow Pharma | Cyclic neurokinin a antagonists |
FR2676053B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-08-27 | Sanofi Elf | Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
GB9201179D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
FR2688219B1 (fr) | 1992-03-03 | 1994-07-08 | Sanofi Elf | Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2688218A1 (fr) * | 1992-03-03 | 1993-09-10 | Sanofi Elf | Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5391819A (en) * | 1992-09-30 | 1995-02-21 | Merck & Co., Inc. | Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists |
US5583134A (en) * | 1992-09-30 | 1996-12-10 | Sanofi | 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present |
FR2696178B1 (fr) * | 1992-09-30 | 1994-12-30 | Sanofi Elf | Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
GB9321557D0 (en) * | 1992-11-03 | 1993-12-08 | Zeneca Ltd | Carboxamide derivatives |
FR2700472B1 (fr) * | 1993-01-19 | 1995-02-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2. |
EP0681571B1 (en) * | 1993-01-28 | 1998-07-29 | Merck & Co. Inc. | Spiro-substituted azacycles as tachykinin receptor antagonists |
US5512680A (en) * | 1993-02-26 | 1996-04-30 | Sanofi | Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol |
JP3424174B2 (ja) * | 1993-05-06 | 2003-07-07 | メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド | タキキニン拮抗剤として有用な置換ピロリジン−3−イル−アルキル−ピペリジン類 |
US5635510A (en) * | 1993-05-06 | 1997-06-03 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines |
GB9310066D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Alkyl substituted heterocycles |
GB9310713D0 (en) * | 1993-05-24 | 1993-07-07 | Zeneca Ltd | Aryl substituted heterocycles |
GB9317104D0 (en) | 1993-08-17 | 1993-09-29 | Zeneca Ltd | Therapeutic heterocycles |
AU7947594A (en) * | 1993-10-27 | 1995-05-22 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted amides as tachykinin antagonists |
GB9322643D0 (en) * | 1993-11-03 | 1993-12-22 | Zeneca Ltd | Lactam derivatives |
US6403577B1 (en) | 1993-11-17 | 2002-06-11 | Eli Lilly And Company | Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists |
US6869957B1 (en) | 1993-11-17 | 2005-03-22 | Eli Lilly And Company | Non-peptide tachykinin receptor antagonists |
GB9325074D0 (en) * | 1993-12-07 | 1994-02-02 | Zeneca Ltd | Bicyclic heterocycles |
US5589489A (en) * | 1993-12-15 | 1996-12-31 | Zeneca Limited | Cyclic amide derivatives for treating asthma |
WO1995019344A1 (en) * | 1994-01-13 | 1995-07-20 | Merck Sharp & Dohme Limited | Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists |
GB2287404A (en) * | 1994-03-15 | 1995-09-20 | Pfizer | Antiinflammatory and analgesic compositions |
FR2717477B1 (fr) * | 1994-03-18 | 1996-06-07 | Sanofi Elf | Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic. |
FR2717478B1 (fr) * | 1994-03-18 | 1996-06-21 | Sanofi Sa | Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic. |
FR2719311B1 (fr) * | 1994-03-18 | 1998-06-26 | Sanofi Sa | Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic. |
FR2717802B1 (fr) * | 1994-03-25 | 1996-06-21 | Sanofi Sa | Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
FR2718136B1 (fr) * | 1994-03-29 | 1996-06-21 | Sanofi Sa | Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5434158A (en) * | 1994-04-26 | 1995-07-18 | Merck & Co., Inc. | Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists |
GB9408872D0 (en) * | 1994-05-03 | 1994-06-22 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
CZ288434B6 (en) * | 1994-07-12 | 2001-06-13 | Lilly Co Eli | Dihydrochloride trihydrate of (R)-3-(1H-indol-3-yl)-1-[N-(2-methoxybenzyl)acetylamino]-2-[N-/2-(4-piperid-1-yl)piperid-1-yl)acetyl/-amino]propane, pharmaceutical preparation in which it is comprised and use thereof |
JPH10503501A (ja) * | 1994-08-03 | 1998-03-31 | アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト | 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体 |
TW432061B (en) * | 1994-08-09 | 2001-05-01 | Pfizer Res & Dev | Lactams |
ES2132709T3 (es) | 1994-08-25 | 1999-08-16 | Merrell Pharma Inc | Nuevas piperidinas substituidas utiles para el tratamiento de las enfermedades alergicas. |
US5607936A (en) * | 1994-09-30 | 1997-03-04 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists |
US5998444A (en) * | 1995-10-24 | 1999-12-07 | Zeneca Ltd. | Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists |
EP0709375B1 (en) * | 1994-10-25 | 2005-05-18 | AstraZeneca AB | Therapeutic heterocycles |
US6008223A (en) * | 1994-10-27 | 1999-12-28 | Zeneca Limited | Therapeutic compounds |
GB9421709D0 (en) * | 1994-10-27 | 1994-12-14 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
CA2162786A1 (en) * | 1994-11-22 | 1996-05-23 | Philip Arthur Hipskind | Heterocyclic tachykinin receptor antagonists |
FR2729952B1 (fr) * | 1995-01-30 | 1997-04-18 | Sanofi Sa | Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
FR2729954B1 (fr) * | 1995-01-30 | 1997-08-01 | Sanofi Sa | Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
GB9505084D0 (en) * | 1995-03-14 | 1995-05-03 | Pfizer Ltd | Benzamide derivative |
AU697599B2 (en) * | 1995-03-15 | 1998-10-08 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists |
US6294537B1 (en) * | 1995-03-17 | 2001-09-25 | Sanofi-Synthelabo | Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools |
KR100414321B1 (ko) * | 1995-04-13 | 2004-02-18 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 타치키닌수용체길항활성을갖는신규한치환된피페라진유도체 |
US5716970A (en) * | 1995-04-27 | 1998-02-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Diuretic compound |
GB9508786D0 (en) * | 1995-04-29 | 1995-06-21 | Zeneca Ltd | Substituted heterocycles |
US5696267A (en) * | 1995-05-02 | 1997-12-09 | Schering Corporation | Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists |
US5795894A (en) * | 1995-05-02 | 1998-08-18 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinn antagonists |
US5688960A (en) * | 1995-05-02 | 1997-11-18 | Schering Corporation | Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists |
US5719156A (en) * | 1995-05-02 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
AU5951196A (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-24 | Schering Corporation | Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as neurok inin antagonists |
US5654316A (en) * | 1995-06-06 | 1997-08-05 | Schering Corporation | Piperidine derivatives as neurokinin antagonists |
FR2738245B1 (fr) * | 1995-08-28 | 1997-11-21 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
US5892039A (en) * | 1995-08-31 | 1999-04-06 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
FR2738819B1 (fr) * | 1995-09-14 | 1997-12-05 | Sanofi Sa | Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
GB9523526D0 (en) * | 1995-11-17 | 1996-01-17 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
RU2135494C1 (ru) * | 1995-12-01 | 1999-08-27 | Санкио Компани Лимитед | Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина |
US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
US5998439A (en) | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
HUP9900401A3 (en) * | 1996-02-21 | 2002-10-28 | Aventis Pharmaceuticals Inc Br | Novel substituted n-methyl-n-(4-(4-(1h-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases, pharmaceutical compositions containing them and their use |
IL125577A (en) * | 1996-02-21 | 2004-03-28 | Aventis Pharma Inc | Compounds N - methyl - N - [-4 (piperidine - 1 yl) - 2 - (aryl) butyl)] Benzamide and pharmaceutical preparations used to treat allergic diseases containing them |
US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
US5869488A (en) * | 1996-05-01 | 1999-02-09 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
US5691362A (en) * | 1996-06-05 | 1997-11-25 | Schering-Plough Corporation | Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists |
WO1998018761A1 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Schering Corporation | Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists |
US5789422A (en) * | 1996-10-28 | 1998-08-04 | Schering Corporation | Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists |
US5968929A (en) * | 1996-10-30 | 1999-10-19 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
US5945428A (en) * | 1996-11-01 | 1999-08-31 | Schering Corporation | Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists |
US5977139A (en) * | 1996-12-15 | 1999-11-02 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives |
US5861417A (en) * | 1996-12-19 | 1999-01-19 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives |
AU6133098A (en) * | 1997-01-21 | 1998-08-07 | Merck & Co., Inc. | 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
US6124319A (en) * | 1997-01-21 | 2000-09-26 | Merck & Co., Inc. | 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
TR200001437T2 (tr) * | 1997-11-21 | 2000-10-23 | Schering Corporation | Nörokinin muhasımlar olarak eşdeğer edilen oksimler. |
US6013652A (en) * | 1997-12-04 | 2000-01-11 | Merck & Co., Inc. | Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists |
US6316445B1 (en) | 1998-05-15 | 2001-11-13 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives |
FR2779429B1 (fr) * | 1998-06-03 | 2000-07-13 | Synthelabo | Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique |
JP2002520316A (ja) * | 1998-07-10 | 2002-07-09 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ニューロキニン受容体アンタゴニストとしてのn−置換ナフタレンカルボキサミド |
GB9922521D0 (en) * | 1998-10-07 | 1999-11-24 | Zeneca Ltd | Compounds |
GB9922519D0 (en) | 1998-10-07 | 1999-11-24 | Zeneca Ltd | Compounds |
FR2784377B3 (fr) * | 1998-10-09 | 2000-11-17 | Sanofi Sa | Nouveaux composes derives d'ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
US6063926A (en) * | 1998-11-18 | 2000-05-16 | Schering Corporation | Substituted oximes as neurokinin antagonists |
GB9826941D0 (en) * | 1998-12-09 | 1999-02-03 | Zeneca Pharmaceuticals | Compounds |
CA2353972A1 (en) * | 1998-12-16 | 2000-06-22 | Masashi Nagai | Processes for the preparation of novel naphthyridine derivatives |
US6605623B1 (en) * | 1998-12-18 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
AU2482100A (en) * | 1998-12-18 | 2000-07-03 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
WO2000035453A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
US6331541B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-12-18 | Soo S. Ko | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
WO2000035451A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
FR2792835B3 (fr) * | 1999-04-27 | 2001-05-25 | Sanofi Sa | Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression |
EP1241164B1 (en) * | 1999-12-24 | 2004-05-06 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Process for preparation of tetrahydropyranyloxyamines |
WO2002002525A2 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | N-ureidoheterocycloaklyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
US6511994B2 (en) * | 2000-10-11 | 2003-01-28 | Merck & Co., Inc. | Modulators of CCR5 chemokine receptor activity |
AU2002247367B2 (en) | 2001-03-21 | 2005-10-27 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Aryl and biaryl compounds having MCH modulatory activity |
MXPA03009353A (es) | 2001-04-12 | 2004-02-12 | Pharmacopeia Inc | Aril y biaril piperidinas utilizadas como antagonistas de mch. |
WO2002089802A2 (en) | 2001-05-08 | 2002-11-14 | Schering Corporation | Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases |
JP4320252B2 (ja) * | 2001-09-06 | 2009-08-26 | シェーリング コーポレイション | アンドロゲン依存性疾患の処置のための1β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ3型インヒビター |
DZ3292A1 (fr) * | 2001-09-13 | 2005-05-14 | Solvay Pharm Gmbh | Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes |
ES2347643T3 (es) * | 2001-10-17 | 2010-11-03 | Schering Corporation | Piperin- y piperazinacetamidas como inhibidores de 17beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos. |
WO2005016884A1 (en) | 2003-08-15 | 2005-02-24 | H. Lundbeck A/S | Cyclopropyl derivatives as nk3 receptor antagonists |
ATE537169T1 (de) | 2005-08-15 | 2011-12-15 | Hoffmann La Roche | Piperidin- und piperazinderivate als p2x3- antagonisten |
US7592344B2 (en) * | 2005-11-30 | 2009-09-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same |
FR2912057B1 (fr) * | 2007-02-07 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine |
WO2007136323A1 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Albireo Ab | A novel process suitable for large-scale production of phenyl propan derivatives of formula i |
TW200817003A (en) * | 2006-07-31 | 2008-04-16 | Sanofi Aventis | Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor |
US20090076083A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched saredutant |
CZ301920B6 (cs) * | 2009-06-16 | 2010-07-28 | Zentiva, K. S. | Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu |
US10752588B2 (en) | 2014-12-19 | 2020-08-25 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine D2 receptor ligands |
US10633336B2 (en) | 2014-12-19 | 2020-04-28 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine D2 receptor ligands |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL254248A (fi) * | 1959-07-29 | |||
NL6710477A (fi) * | 1966-07-29 | 1968-01-30 | ||
US4145435A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-20 | The Upjohn Company | 2-aminocycloaliphatic amide compounds |
AT376669B (de) * | 1982-11-26 | 1984-12-27 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Verfahren zur herstellung neuer thienylessigsaeureamid-derivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeureadditionssalze davon |
ZA842753B (en) * | 1983-05-18 | 1984-11-28 | Upjohn Co | 2-dihydropyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics |
US4920116A (en) * | 1985-06-28 | 1990-04-24 | Schering A.G. | N-(aminoalkyl)-substituted(N or C alkyl)-aryl-4(methylsulfonylamino)benzamides |
US4751327A (en) * | 1985-06-28 | 1988-06-14 | Xerox Corporation | Photoconductive imaging members with unsymmetrical squaraine compounds |
GB8618188D0 (en) * | 1986-07-25 | 1986-09-03 | Ici Plc | Diamine compounds |
EP0261842B1 (en) * | 1986-09-17 | 1990-11-22 | Dr. Lo. Zambeletti S.p.A. | N1-acylated-(1-(phenyl or benzyl))-1,2-ethylene diamines |
FR2613719B1 (fr) * | 1987-04-10 | 1991-03-22 | Sanofi Sa | Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens |
GB8801304D0 (en) * | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Ici Plc | Diamine compounds |
FI97540C (fi) * | 1989-11-06 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
-
1991
- 1991-08-27 IL IL9932091A patent/IL99320A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-02 IE IE308291A patent/IE913082A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-03 BR BR919103802A patent/BR9103802A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-09-03 AU AU83542/91A patent/AU657272B2/en not_active Expired
- 1991-09-03 PT PT98849A patent/PT98849B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-04 PL PL91291618A patent/PL167994B1/pl unknown
- 1991-09-04 FI FI914174A patent/FI98457C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-09-04 CA CA002050639A patent/CA2050639C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-04 NZ NZ239661A patent/NZ239661A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-04 HU HU9102863A patent/HU222351B1/hu active IP Right Grant
- 1991-09-04 NO NO913469A patent/NO177226C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-09-04 UA UA5001435A patent/UA27224C2/uk unknown
- 1991-09-04 RU SU5001435/04A patent/RU2070196C1/ru active
- 1991-09-05 MY MYPI91001612A patent/MY142065A/en unknown
- 1991-09-05 JP JP3254730A patent/JP2620435B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-05 DK DK91402382T patent/DK0474561T3/da active
- 1991-09-05 CZ CS912724A patent/CZ285994B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-05 AT AT91402382T patent/ATE174332T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-05 DE DE69130597T patent/DE69130597T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-05 EP EP91402382A patent/EP0474561B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-05 US US07/755,454 patent/US5236921A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-05 KR KR1019910015523A patent/KR100194823B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-09-05 SG SG1996003908A patent/SG47703A1/en unknown
- 1991-09-05 ES ES91402382T patent/ES2127722T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-25 LV LVP-93-139A patent/LV10606B/en unknown
- 1993-08-13 US US08/105,677 patent/US5350852A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00521P patent/HU211893A9/hu unknown
-
1998
- 1998-05-21 HK HK98104394A patent/HK1005290A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-17 GR GR990400518T patent/GR3029435T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI98457C (fi) | Menetelmä piperidyylialkyyliamiinien valmistamiseksi | |
AU668018B2 (en) | Intermediates useful for preparing aromatic amine compounds | |
KR100244063B1 (ko) | 신규의n-알킬렌피페리디노 화합물 및 이의 거울상 이성질체,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
KR100287749B1 (ko) | 오피오이드디아릴메틸피페라진및피페리딘 | |
EP1000930A2 (en) | Tachykinin antagonists | |
AU2005225632A1 (en) | Formamide derivatives useful as adrenoceptor | |
US5130339A (en) | Phenylethanolaminomethyltetralins and pharmaceutical use | |
EP1735293A2 (en) | Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors | |
CA2018307A1 (en) | Halogen substituted diphenylsulfides | |
PL171844B1 (pl) | P ochodne 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL PL PL | |
JP2002540195A (ja) | 新規なモルホリン誘導体、その製造方法、およびそれを含む製剤 | |
JP2003522814A (ja) | アミノアルコール誘導体 | |
FR2678267A1 (fr) | Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
FR2666335A1 (fr) | Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
JP2772650B2 (ja) | 新規化合物およびその医薬的用途 | |
NZ245411A (en) | Aromatic substituted amines, amides and ureas | |
FR2663329A1 (fr) | Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS |
|
MA | Patent expired |