JP2002540195A - 新規なモルホリン誘導体、その製造方法、およびそれを含む製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、サブスタンスＰのヒトＮＫ₁受容体に関して強い親和性と高度な選択性を示す、式（Ｉ）の化合物、その無機酸または有機酸との塩、溶媒和物および／または水和物に関する。本発明はまた、該誘導体、その製造において用いられる式（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の中間体、該誘導体を含む医薬組成物の製造法および、サブスタンスＰおよび／またはヒトＮＫ₁受容体が関与する、すべての症状の治療における薬剤の製造におけるその使用にも関する。 【化1】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 この発明は、新規なモルホリン誘導体、その製造方法、およびそれを活性成分
として含む製剤に関する。 より詳細には、この発明は、タキキニン系を伴う病理現象、以下に限定されな
いが例えば：苦痛 (L. Urban ら, TINS, 1994, 17, 432-438; L. Seguin ら., P
ain, 1995, 61, 325-343; S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Human
a Press, Totowa, New Jersey)、アレルギーおよび炎症 (S.H. Buck, 1994, The
Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey)、胃腸障害 (P. H
olzer および U. Holzer-Petsche, Pharmacol. Ther., 1997, 73, 173-217 およ
び 219-263)、呼吸器障害 (J. Mizrahi ら, Pharmacology, 1982, 25, 39-50; C
. Advenier ら, Eur. Respir. J., 1997, 10, 1892-1906; C. Advenier および
X. Emonds-Alt, Pulmonary Pharmacol., 1996, 9, 329-333)、泌尿器障害 (S.H.
Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey;
C.A. Maggi, Progress in neurobiology, 1995, 45, 1-98)、神経障害、および
神経精神病障害 (C.A. Maggi ら, J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93;
M. Otsuka および K. Yoshioka, Physiol. Rev. 1993, 73, 229-308)での治療
に用いられる新規なモルホリン誘導体に関する。

【０００２】 近年、タキキニンおよびその受容体について多数の研究が行われている。タキ
キニンは、中枢神経系および抹消神経系の両方に分布している。タキキニン受容
体が認められており、３タイプ：ＮＫ₁、ＮＫ₂およびＮＫ₃に分類されている。
サブスタンスＰ（ＳＰ）はＮＫ₁受容体の内在性リガンドであり、ニューロキニ
ンＡ（ＮＫ_A）はＮＫ₂受容体の内在性リガンドであり、ニューロキニンＢ（ＮＫ _B ）はＮＫ₃受容体の内在性リガンドである。

【０００３】 ＮＫ₁、ＮＫ₂およびＮＫ₃受容体は、 様々な種において明らかにされている。 C.A. Maggi らによる概論(J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93)、お
よびD. Regoliらによる概論(Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551-599)では、タキ
キニン受容体およびそのアンタゴニストが論じられており、薬理学的研究および
ヒトの治療での使用が提示されている。

【０００４】 多数の特許および特許出願に、タキキニン受容体に活性である化合物が記載さ
れている。例えば、国際出願ＷＯ９６／２３７８７は、式：

【化２５】 ［式中、詳細には： − Ａは、二価の基−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表わしてもよく； − Ａｍ、ｍ、Ａｒ₁およびＴは、異なる値を有する］ の化合物に関する。

【０００５】 特許出願ＥＰ−Ａ−０７７６８９３は、式：

【化２６】 ［式中、詳細には： − Ｄ〜Ｅは、二価の基−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表わしてもよく； − Ｌ、Ｇ、Ｅ、Ａ、Ｂ、Ｒ_aおよびＲ_bは、異なる値を有する］ の化合物に関する。

【０００６】 サブスタンスＰのヒトNK₁受容体に対して非常に強力な親和性および高い選択
性を有し、この受容体のアンタゴニストである新規な化合物が現在、見出されて
いる。

【０００７】 さらに、この発明の化合物は、経口投与された場合、良好な生物学的利用能を
有する。 この化合物は、サブスタンスＰ およびNK₁受容体が関与するあらゆる症状の治
療、詳細には、呼吸器系、胃腸系、泌尿器系、免疫系、心血管系、および中枢神
経系の症状の治療、および苦痛、偏頭痛、炎症、悪心、吐き気、および皮膚疾患
の治療に有効な医薬品の製造に用いることができる。

【０００８】 従って、その観点の1つによれば、この発明の主題は、式(I):

【化２７】 ［式中： − Ａｒは、ハロゲン原子でモノ置換またはジ置換されたフェニル；（Ｃ₁〜Ｃ₃ ）アルキルを表わし； − Ｘは、基

【化２８】 ；基

【化２９】 を表わし； − Ｒ₁は、塩素原子、臭素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、またはトリフルオロ
メチルを表わし； − Ｒ₂ は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル；基−ＣＲ₄ Ｒ₅ＣＯＮＲ₆Ｒ₇を表わし； − Ｒ₃は、基−ＣＲ₄Ｒ₅ＣＯＮＲ₆Ｒ₇を表わし； − Ｒ₄およびＲ₅は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｎ−ブチルから
選択される同じ基を表わし； − または代わりに、Ｒ₄およびＲ₅は、これらが結合する炭素原子と共に、（
Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルを構成し； − Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立して水素；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表わし； − または代わりに、Ｒ₆およびＲ₇は、これらが結合する窒素原子と共に、１
−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４
−チオモルホリニル、またはペルヒドロ−１−アゼピニルから選択される複素環
式基を構成する］ の化合物、無機酸または有機酸とのその可能な塩、その溶媒和物および／または
その水和物である。

【０００９】 この発明の式(I)の化合物には、光学的に純粋な異性体、およびあらゆる割合
でのその混合物が含まれる。 式(I)の化合物の塩を生成することができる。この塩には、ピクリン酸、また
は蓚酸、または光学的に活性な酸、例えばマンデル酸またはカンファースルホン
酸のような、式(I)の化合物の適当な分離、または結晶化を可能とする無機酸ま
たは有機酸との塩、および、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、２水
素リン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、コハク酸塩、2-ナフタレンスルホネン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩
、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはパラトルエンスルホン酸塩のよ
うな、医薬的に許容される塩の両方が含まれる。

【００１０】 ハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、またはヨウ素原子を意味
すると解される。 この明細書では、アルキル基は、直鎖状または分岐状である。 この発明によれば、Ａｒが３，４−ジクロロフェニルを表わす式（Ｉ）の化合
物が好ましい。 この発明によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、置換基Ｒ₁が、塩素原子、
メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロメチルを表わす化合物であ
る。

【００１１】 この発明によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｘが基

【化３０】 を表わし、Ｒ₂が（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルを表
わす化合物である。詳細には、好ましい化合物は、Ｒ₂がシクロペンチルまたは
シクロへキシルを表わす化合物である。

【００１２】 この発明によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｘが基

【化３１】 を表わし、Ｒ₂が基−ＣＲ₄Ｒ₅ＣＯＮＲ₆Ｒ₇を表わす化合物である。

【００１３】 この場合、好ましい化合物は、Ｒ₄およびＲ₅が、それぞれメチルを表わすか、
または代わりに、これらが結合する炭素原子と共に、シクロヘキシルを構成する
化合物である。詳細には、Ｒ₆およびＲ₇が、類似し、かつ水素またはメチルを表
わす化合物も好ましい化合物である。

【００１４】 この発明によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｘが基

【化３２】 を表わし、Ｒ₃が基−ＣＲ₄Ｒ₅ＣＯＮＲ₆Ｒ₇を表わす化合物である。

【００１５】 この場合、好ましい化合物は、Ｒ₄およびＲ₅が、それぞれメチルを表わすか、
または代わりに、これらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピルまたはシク
ロヘキシルを構成する化合物である。詳細には、Ｒ₆およびＲ₇が、類似し、かつ
水素またはメチルを表わす化合物も好ましい化合物である。

【００１６】 この発明によれば、好ましい化合物は、式：

【化３３】 ［式中： − Ｒ’₁は、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロ
メチルを表わし； − Ｒ’₂は、シクロペンチルまたはシクロへキシルを表わす］ の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および／またはその水
和物である。

【００１７】 この発明によれば、好ましい化合物は、式：

【化３４】 ［式中： − Ｒ’₁は、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロ
メチルを表わし； − Ｒ’₄およびＲ’₅は、それぞれメチルを表わすか、または代わりに、これら
が結合する炭素原子と共に、シクロヘキシルを構成し； − Ｒ’₆およびＲ’₇は、類似し、かつ水素またはメチルを表わす］ の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および／またはその水
和物である。

【００１８】 この発明によれば、好ましい化合物は、式：

【化３５】 ［式中： − Ｒ’₁は、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロ
メチルを表わし； − Ｒ’₄およびＲ’₅は、それぞれメチルを表わすか、または、これらが結合す
る炭素原子と共に、シクロプロピルまたはシクロヘキシルを構成し； − Ｒ’₆およびＲ’₇は、類似し、かつ水素またはメチルを表わす］ の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および／またはその水
和物である。

【００１９】 この発明によれば、好ましい化合物は、光学的に純粋な形態の式（Ｉ）、（Ｉ
’）、（Ｉ’’）、または（Ｉ’’’）の化合物である。 以下の化合物： − ２−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル］−２−（
３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）アセチ
ル］モルホリン、（−）異性体； − ２−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル］−２−（
３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−ジクロロフェニル）アセチ
ル］モルホリン、（＋）異性体； − ２−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル］−２−（
３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル
）フェニル］アセチル］モルホリン、（＋）異性体； − ２−［２−［４−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）ピペリジン−１
−イル］エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−
ジメチルフェニル）アセチル］モルホリン、（−）異性体； − ２−［２−［４−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）ピペリジン−１
−イル］エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−
ジエチルフェニル）アセチル］モルホリン、（−）異性体；

【００２０】 − ２−［２−［４−（１−カルバモイルシクロヘキシル）ピペリジン−１−イ
ル］エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］モルホリン、（＋）異性体； − ２−［２−［４−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）ピペラジン−１
−イル］エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−
ジメチルフェニル）アセチル］モルホリン、（−）異性体； − ２−［２−［４−（１−カルバモイルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イ
ル］エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−ジメ
チルフェニル）アセチル］モルホリン，（−）異性体； − ２−［２−［４−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）ピペラジン−１
−イル］エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−
ジエチルフェニル）アセチル］モルホリン，（−）異性体； − ２−［２−［４−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１−メチルエチル
）ピペラジン−１−イル］エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−
［２−（３，５−ジエチルフェニル）アセチル］モルホリン、（−）異性体；

【００２１】 − ２−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル］−２−（
３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−ジエチルフェニル）アセチ
ル］モルホリン、（−）異性体； − ２−［２−［４−（１−カルバモイルシクロプロピル）ピペラジン−１−イ
ル］エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−ジメ
チルフェニル）アセチル］モルホリン、（−）異性体； − ２−［２−［４−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）ピペラジン−１
−イル］エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−
ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］モルホリン、（＋）異性体；
− ２−［２−［４−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）ピペラジン−１
−イル］エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−
ジクロロフェニル）アセチル］モルホリン、（＋）異性体； − ２−［２−［４−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）ピペラジン−１
−イル］エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−
ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］モルホリン、（＋）異性体；

【００２２】 − ２−［２−［４−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）ピペラジン−１
−イル］エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３，５−
ジイソプロピルフェニル）アセチル］モルホリン、（−）異性体； その塩、その溶媒和物および／またはその水和物が、特に好ましい。

【００２３】 他の観点によれば、この発明は、式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和物お
よび／またはその水和物の製造方法に関し、この製造方法は、 １ａ）式：

【化３６】 ［式中、Ａｒは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｅは、水素ま
たはＯ−保護基を表わす］ の化合物を、式：

【化３７】 ［Ｒ₁は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］ の酸の官能誘導体で処理することにより、式：

【化３８】 の化合物を得、

【００２４】 ２ａ） 任意に、Ｅが保護基を表わす場合、酸または塩基の作用でこれを取
り除き、式：

【化３９】 のアルコールを得、

【００２５】 ３ａ） 工程１ａ）、または工程２ａ）において得られた式（ＩＶ，Ｅ＝Ｈ
）のアルコールを、式： Ｙ−ＳＯ₂−Ｃｌ （Ｖ） ［式中、Ｙは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表わす
］ の化合物で処理することにより、式：

【化４０】 の化合物を得、

【００２６】 ４ａ） 式（ＶＩ）の化合物を、式：

【化４１】 ［式中、Ｘは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］ の化合物と反応させ、

【００２７】 ５ａ） 任意に、こうして得られた化合物を、無機酸または有機酸とのその
塩の１つに変換する ことを特徴とする。 ＥがＯ−保護基を表わす場合、この基は、当業者によく知られている通常のＯ
−保護基、例えば、２−テトラヒドロピラニル、ベンゾイル、または（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）アルキルカルボニルから選択される。

【００２８】 工程１ａ）において、用いられる酸の官能誘導体（ＩＩＩ）は、酸それ自身か
、または、アミンと反応する官能誘導体の１つ、例えば無水物、混合無水物、酸
塩化物、またはパラニトロフェニルエステルのような活性エステルである。

【００２９】 式（ＩＩＩ）の酸それ自身を用いる場合、上記の方法は、０℃から室温までの
間の温度で、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのよ
うな塩基の存在下で、かつ、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェートのようなペプチド化学において用いられるカップリング
剤の存在下で、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不
活性溶媒中で行う。

【００３０】 酸塩化物を用いる場合、この反応は、−６０℃から室温までの間の温度で、ト
リエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で、ジクロロ
メタンまたはベンゼンのような不活性溶媒中で行う。

【００３１】 こうして得られた式（ＩＶ）の化合物を、当業者に知られている方法に従い、
工程２ａ）において任意に脱保護する。例えば、Ｅが２−テトラヒドロピラニル
基を表わす場合、脱保護は、エーテルもしくはメタノールのような溶媒中、もし
くはこれらの溶媒中で塩酸を用いるか、または、メタノールのような溶媒中でピ
リジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩を用いるか、または代わりに、メタノール
のような溶媒中でアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）（登録商標）樹脂を用
いた酸加水分解により行う。この反応は、室温から溶媒の還流温度までの間の温
度で行う。Ｅがベンゾイル基または（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルボニル基を表わす
場合、脱保護は、０℃から溶媒の還流温度までの間の温度で、水、メタノール、
エタノール、またはジオキサンのような不活性溶媒中、またはこれらの溶媒の混
合物中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムのようなア
ルカリ金属水酸化物を用い、アルカリ媒質中で加水分解により行う。

【００３２】 工程 ３ａ）において、式（ＩＶ，Ｅ＝Ｈ）のアルコールと式（Ｖ）の塩化ス
ルホニルとの反応は、−２０℃から溶媒の還流温度までの間の温度で、トリエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはＮ−メチル
モルホリンのような塩基の存在下で、ジクロロメタン、ベンゼン、またはトルエ
ンのような不活性溶媒中で行う。

【００３３】 こうして得られた式（ＶＩ）の化合物を、工程４ａ）において、式（ＶＩＩ）
の化合物と反応させる。この反応は、塩基の存在下または非存在下で、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メチレンクロライド、トルエン、また
はイソプロパノールのような不活性溶媒中で行う。塩基を用いる場合、塩基は、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはＮ−メチルモ
ルホリンのような有機塩基か、または、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または
重炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩から
選択される。塩基を用いない場合、この反応は、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属ヨウ化物の存在下、過剰な式（ＶＩＩ）の化合物を用
いて行う。この反応は、室温から１００℃までの間の温度で行う。

【００３４】 この方法の１つの変更例によれば： １ｂ）これを、工程１ａ）、および任意に工程２ａ）と同様に行い； ２ｂ）こうして得られた式（ＩＶ，Ｅ＝Ｈ）の化合物を酸化することにより
、式：

【化４２】 の化合物を製造し、 ３ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、酸の存在下で、上記と同意義の式（ＶＩ
Ｉ）の化合物と反応させ、次いで、生成した中間イミニウム塩を還元剤で還元し
； ４ｂ）任意に、こうして得られた化合物を、無機塩または有機塩とのその塩
の一つに変換する。

【００３５】 この方法の上記の変更例によれば、工程２ｂ）において、式（ＩＶ，Ｅ＝Ｈ）
のアルコールを酸化に付すことにより、式（ＶＩＩＩ）のアルデヒドを得る。こ
の酸化反応は、−７８℃から室温までの間の温度で、ジクロロメタンのような溶
媒中で、例えばオキサリルクロリド、ジメチルスルホキシド、およびトリエチル
アミンを用いて行われる。

【００３６】 次に、工程３ｂ）において、式（ＶＩＩ）の化合物を、酢酸のような酸の存
在下、メタノールまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中で、式（ＶＩＩＩ
）のアルデヒドと反応させることにより、インジツウで中間イミンを生成する。
これを、例えばナトリウムシアノボロハイドライド、またはナトリウムトリアセ
トキシボロハイドライドを用いて化学的に還元するか、または、水素、および炭
上パラジウム、またはラネー（登録商標）ニッケルのような触媒を用いて触媒的
に還元する。

【００３７】 この方法の他の変更例によれば： １ｃ） 式（ＩＩ）の化合物の窒素原子を、Ｎ−保護基で保護することにより
、式：

【化４３】 ［式中、Ａｒは式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｅは水素または
Ｏ−保護基を表わし、ＰｒはＮ−保護基を表わす］ の化合物を得；

【００３８】 ２ｃ）任意に、Ｅが保護基を表わす場合、酸または塩基の作用でこれを取り除
き、式：

【化４４】 のアルコールを得、

【００３９】 ３ｃ） 工程１ｃ）、または工程２ｃ）において得られた式（ＸＸＸＶ，Ｅ
＝Ｈ）のアルコールを、式： Ｙ−ＳＯ₂−Ｃｌ （Ｖ） ［式中、Ｙは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表わす
］ の化合物と反応させることにより、式：

【化４５】 の化合物を得、

【００４０】 ４ｃ）式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を式：

【化４６】 ［式中、Ｘは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］ の化合物を反応させることにより、式：

【化４７】 の化合物を得、

【００４１】 ５ｃ） 式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物のＮ−保護基を取り除くことにより、
式：

【化４８】 の化合物を生成し、

【００４２】 ６ｃ）式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、式：

【化４９】 ［式中、Ｒ₁は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］ の酸の官能誘導体と反応させ；

【００４３】 ７ｃ）任意に、こうして得られた化合物を、無機酸または有機酸とのその塩
の１つに変換する。

【００４４】 ＰｒがＮ−保護基を表わす場合、この基は、当業者によく知られているの通
常のＮ−保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、トリチルまたはベンジル基から選択される。

【００４５】 最終的に、この発明の式（Ｉ）の化合物を得る。 こうして得られた式（Ｉ）の化合物を、通常の技術に従い、遊離の塩基の形
態または塩の形態に単離する。

【００４６】 式（Ｉ）の化合物を遊離の塩基の形態で得た場合、有機溶媒中で選択した酸を
用いて処理することにより、塩化を行う。例えばジエチルエーテルのようなエー
テル中、２−プロパノールのようなアルコール中、アセトン中、ジクロロメタン
中または酢酸エチル中に溶解した遊離の塩基を、上記の溶媒の１つの溶液中で選
択した酸を用いて処理することにより、対応する塩を得る。これを、通常の技術
に従い単離する。

【００４７】 このようにして、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、２水素
リン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、コハク
酸塩、フマル酸塩、2-ナフタレンスルホネン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ
−トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩またはイセチオン酸塩が製
造される。

【００４８】 反応の終わりに、式（Ｉ）の化合物を、その塩の１つ、例えば塩酸塩または蓚
酸塩の形態で単離する。この場合、必要であれば、上記の塩を、水酸化ナトリウ
ムもしくはトリエチルアミンのような無機塩基もしくは有機塩基で、または炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウム、または重炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ金属重炭酸塩で中和することにより
、遊離の塩基を製造することができる。

【００４９】 Ｅが水素またはＯ−保護基を表わす式（ＩＩ）の化合物は、下記の スキーム
１および２［式中、Ｐｒ₁およびＰｒ₂は、上記のＥについて定義した通りでＯ−
保護基を表わし、より詳細には、Ｐｒ₁は酸性媒質中で加水分解されるＯ−保護
基を、Ｐｒ₂は塩基媒質中で加水分解されるＯ−保護基を表わす］に従い製造さ
れる。

【００５０】

【化５０】

【００５１】

【化５1】

【００５２】 スキーム１の工程ａｌにおいて、アルデヒド（ＸＸＸＩＸ）からのシナアノヒ
ドリン（ＸＸＸＸ）の合成は、例えばOrganic Synthesis； Wiley, New York, 1
932 ; Collect. vol. 1, p. 336に記載されているような当業者によく知られて
いる方法で行うか、または、水溶液中でナトリウムメタ重亜硫酸塩およびシアン
化カリウムの作用を用いてその方法を実施することにより行う。

【００５３】 工程ｂ１において、化合物（ＸＸＸＸ）のヒドロキシル基を、当業者に知られ
ている方法に従い保護する。 こうして得られた式（ＩＸ）の化合物を、工程ｃ１において、リチウムジイソ
プロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムのよう
な強塩基で処理することにより、カルボアニオンを得る。これを、式Ｈａｌ−（
ＣＨ₂）₂−Ｏ−Ｐｒ₂［式中、Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素
を表わす］の化合物と反応させることにより、式（Ｘ）の化合物を得る。この反
応は、−７０℃から＋６０℃までの間の温度で、エーテル（例えばテトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルまたは１，２−ジメトキシエタン）またはアミド（例
えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）または芳香族炭化水素（例えばトルエンま
たはキシレン）のような不活性溶媒中で行う。

【００５４】 式（Ｘ）のニトリル誘導体を工程ｄ１において還元することにより、式（ＸＩ
）の第１級アミンを得る。この還元は、エタノールのアンモニア水との混合溶液
中でラネー（登録商標）ニッケルのような触媒の存在下で水素によって行うか、
または、トルエン、ヘキサン、石油エーテル、キシレン、またはテトラヒドロフ
ランのような溶液中で、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチル
アルミニウムハイドライド、ボランのような還元剤を用いて行う。この反応は、
０℃から７０℃までの間の温度で行う。

【００５５】 工程ｅ１において、式（ＸＩ）の化合物を、第３級アミン（例えばトリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、またはピリジン）のような塩基の存在下で、式
Ｈａｌ−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｈａｌ［式中、Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは塩素ま
たは臭素を表わす］の化合物と反応させることにより、式 （ＸＩＩ）の化合物
を得る。この反応は、−７０℃から室温までの間の温度で、塩素化溶媒（例えば
ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはクロロホルム）、エーテル（例えばテ
トラヒドロフランまたはジオキサン）、またはアミド（例えばＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド）のような不活性溶媒中で行う。

【００５６】 工程ｆ１において、上述の方法に従った酸加水分解により、式（ＸＩＩ）の化
合物からＯ−保護基Ｐｒ₁を取り除く。 代わりに、Ｏ−保護基Ｐｒ₁は、工程ｇ１において酸加水分解により式（ＸＩ
）の化合物から取り除き、次いで工程ｈ１において、こうして得られた化合物（
ＸＩＩＩ）を、上の工程ｅ１に記載の方法に従い、式Ｈａｌ−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｈ
ａｌの化合物と反応させる。

【００５７】 こうして得られた式（ＸＩＶ）の化合物を塩基の存在下で環化することによ
り、式（ＸＶ）の化合物を得る。式（ＸＶ）［式中、Ｅは保護基Ｐｒ₂を表わす
］の化合物を得たい場合には、−３０℃から溶媒の還流温度（工程ｉ１）までの
間の温度で、芳香族炭化水素（例えばキシレンまたはトルエン）またはアミド（
例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）またはエーテル（例えばテトラヒドロフ
ラン）のような不活性溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）、
アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）またはカリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシドのような塩基を用いる（工程ｉ１）。式（ＸＶ）［式中、Ｅは水素を表
わす］の化合物を得たい場合には、室温から溶媒の還流温度までの間の温度で、
アルカノール（例えば２−プロパノール）またはアミド（例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド）のような溶媒、またはこれらの溶媒の混合物との溶液中の濃縮
水溶液で、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ム）のような塩基を用いる（工程ｊ１）。

【００５８】 任意に工程ｋ１において、当業者に知られている方法に従い、式（ＸＶ）［
式中、ＥはＯ−保護基Ｐｒ₁を表わす］の化合物を製造する。 スキーム２の工程ａ２において、スキーム１で得られた式（ＸＶ）［式中、Ｅ
は、水素またはＯ−保護基を表わす］の化合物を還元する。この還元は、室温か
ら溶媒の還流温度までの間の温度で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
１，２−ジメトキシエタン、またはトルエンのような不活性溶媒中で、ＴＨＦ中
の水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、水素
化ホウ素ナトリウム、ボランのような還元剤を用いて行う。こうして、式（ＩＩ
）の予期された化合物を得る。詳細には、式（ＸＶ）の化合物においてＥがベン
ゾイル基を表わす場合、式（ＩＩ）［式中、Ｅ＝Ｈ］の化合物と式（ＩＩ）［式
中、Ｅ＝ベンゾイル］の化合物の混合物が、還元時に得られる。これらの化合物
を通常の技術に従い、例えばクロマトグラフィーにより分離する。

【００５９】 式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているかまたは公知の方法により製造され
る。 従って例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、下のスキーム３に従い製造される。

【００６０】

【化５２】

【００６１】 スキーム３の工程ａ３およびｂ３を、J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 3280-32
82に記載の方法に従い行う。 工程ｃ３において、式（ＸＩＸ）のエステルを、当業者に知られている方法に
従い式（ＸＶＩＩＩ）の酸から製造する。 こうして得られたエステル（ＸＩＸ）を工程ｄ３において、当業者に知られて
いる方法に従い式（ＸＸ）のアルコールに還元する。 工程ｅ３およびｆ３は、J. Med. Chem., 1973, 16, 684-687に記載されている
方法に従い行う。

【００６２】 こうして得られた式（ＸＸＩＩ）のフェニルアセトニトリル誘導体を、J. Org
. Chem., 1968, 33, 4288 またはＥＰ−Ａ−０７１４８９１に記載されている方
法に従い式（ＩＩＩ）の化合物に加水分解する． 式（ＸＶＩ）のブロモ誘導体は、公知であるか、または、J. Org. Chem., 197
1, 36(1), 193-196または J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 3280-3282 に記載さ
れている方法のような公知の方法に従い製造される。

【００６３】 式（ＶＩＩ）［Ｘは基

【化５３】 であり、Ｒ₂は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）シクロアルキルを表わ
す］の化合物は、市販されているか、または J. Org. Chem. 1957, 22, 713 ま
たはJ. Med. Chem., 1992, 35, 2688-2696に記載されている方法ような公知の方
法に従い製造される。

【００６４】 式（ＶＩＩ）［式中、Ｘは基

【化５４】 を表わし、Ｒ₂は基−ＣＲ₄Ｒ₅ＣＯＮＲ₆Ｒ₇を表わす］の化合物は、下のスキー
ム４に従い製造される：

【００６５】

【化５５】

【００６６】 スキーム４の工程ａ４において、化合物１をEur. J. Med. Chem., 1990, 25,
609-615 に記載されている方法に従い２−ヒドロキシイソブチロニトリルの存在
下で、式（ＸＸＩＩＩ）のケトンと反応させる。 こうして得られた式（ＸＸＩＶ）のニトリル誘導体を、工程ｂ４において、当
業者に知られている方法に従い加水分解することにより、式（ＸＸＶ）の酸誘導
体を得る。

【００６７】 この酸（ＸＸＶ）を、工程ｃ４において、ペプチドカップリングの通常の方法
に従い式（ＸＸＶＩ）のアミンと反応させることにより、誘導体（ＸＸＶＩＩＩ
）を得る。 代わりに、工程ｄ４において、式（ＸＸＩＶ）のニトリル誘導体を、公知の方
法に従って加水分解することにより、式（ＸＸＶＩＩ）のカルボキシアミド誘導
体を得る。工程ｅ４において、通常の方法に従い任意にこれを脱保護し、化合物
（ＶＩＩ）［式中、Ｒ₆＝Ｒ₇＝Ｈ］を得る。

【００６８】 工程ｆ４において、通常のアルキル化の方法に従い、それぞれ強塩基の存在下
で、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルハライドと、または２つ
の（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルハライドと連続して、または式Ｈａｌ−Ｒ₆−Ｒ₇−Ｈａ
ｌのジハライドと反応させることにより、式（ＸＸＶＩＩＩ）［式中、それぞれ
、Ｒ₆は（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表わしかつＲ₇＝Ｈか、またはＲ₆およびＲ₇はそ
れぞれ独立して（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表わすか、またはＲ₆およびＲ₇はこれら
が結合する窒素原子と共に、複素環を構成する］の化合物を製造する。

【００６９】 こうして得られた化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を、工程ｇ４において、知られてい
る方法に従い脱保護することにより、予期された化合物（ＶＩＩ）を得る。

【００７０】 式（ＶＩＩ）［Ｘは基

【化５６】 を表わす］の化合物は、下

【化５７】 のスキーム５に従い製造される。

【００７１】 スキーム５の工程ａ５において、通常のアルキル化の方法に従い、０℃ から
室温までの間の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンの
ような不活性溶媒中で、水素化ナトリウムまたはナトリウムアミドのような強塩
基の存在下で、化合物２を、それぞれ、直鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルハライド
、または式Ｈａｌ（ＣＨ₂）_m−Ｈａｌ［式中、ｍ＝２〜５であり、Ｈａｌはハロ
ゲン原子を表わす］のジハライドと反応させることにより、式（ＸＸＩＸ）［式
中、それぞれ、Ｒ₄およびＲ₅は、それぞれ直鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルを表わ
すか、または、これらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル
を構成する］の化合物を得る。

【００７２】 こうして得られたニトリル誘導体（ＸＸＩＸ）を、工程ｂ５において、当業者
に知られている方法に従い加水分解することにより、カルボキシアミド誘導体（
ＸＸＸ）を得る。任意に、工程ｃ５において、通常の方法に従い、酸化白金など
の触媒の存在下で、ピリジン環を水素化することにより、式（ＶＩＩ）［式中、
Ｒ₆およびＲ₇＝Ｈ］の化合物を得る。

【００７３】 工程ｄ５において、上述の通常の方法に従い、式（ＸＸＸ）の化合物をアルキ
ル化反応に付し、次いでこうして得られた化合物（ＸＸＸＩ）を、通常の触媒的
水素化により還元することにより、式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ₆および／またはＲ₇ (Ｈ］の化合物を得る。

【００７４】 式（ＶＩＩ）［式中、Ｘは基

【化５８】 を表わす］の化合物も、下の

【化５９】 スキーム６に従い得られる。

【００７５】 スキーム６の工程ａ６において、ＥＰ−Ａ−０６２５５０９に記載されている
方法に従い、化合物３を適当な有機リチウムまたは有機マグネシウム誘導体、例
えばメチルリチウム、エチルマグネシウムクロライド、プロピルマグネシウムク
ロライド、またはペンタン−１，５−ジ（マグネシウムクロライド）と反応させ
ることにより、式（ＸＸＸＩＩ）のアルコールを得る。

【００７６】 こうして得られたアルコール（ＸＸＸＩＩ）を、工程ｂ６において、Helvetic
a Chimica Acta, 1972, 55 (7), 2439に記載されている方法に従い、式（ＸＸＸ
ＩＩＩ）の酸へと酸化する。 この酸（ＸＸＸＩＩＩ）を、工程ｃ６において、ペプチド結合の通常の方法に
従い式（ＸＸＶＩ）のアミンと反応させることにより、化合物（ＸＸＸＩＶ）を
得る。 この化合物（ＸＸＸＩＶ）を、工程ｄ６において、公知の方法に従い、脱保護
することにより、予期された化合物（ＶＩＩ）を得る。 化合物３は、通常のアルキル化の方法に従い、塩基の存在下で、エチルイソニ
ペコテートをベンジルブロミドと反応させることにより製造される。

【００７７】 式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＶＩＩ）の中間化
合物を製造するための工程のいずれかの１つの行われている間、関与する分子の
いずれかに存在するアミン基、ヒドロキシル基、またはカルボキシル基のような
反応性または影響され易い官能基を保護することが必要および／または所望であ
るかもしれない。この保護は、Protective Groups on organic Chemistry, J.F.
W. McOmie, ed. Plenum Press, 1973、 Protective Groups on organic Chemistr
y, T.W. Greene et P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley and sons, 1991、またはProt
ecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlagに記載されている
保護基のような通常の保護基を用いて行う。保護基の除去は、当業者に知られてい
る方法であって残りの関連する分子に影響を与えない方法によりその後の適当な
段階で行う。

【００７８】 鏡像異性体的に純粋な形態またはラセミ形態の式（ＩＶ）の化合物は、新規で
あり、この発明の一部である。 式（ＩＶ）［式中、Ｅは水素を表わす］の化合物が好ましい。 式（ＩＶ）の化合物は、この発明の方法の工程１ａ）において製造される。 鏡像異性体的に純粋な形態またはラセミ形態の式（ＶＩ）の化合物は新規であ
り、この発明の一部である。 式（ＶＩ）の化合物は、この発明の方法の工程３ａ）において製造される。

【００７９】 鏡像異性体的に純粋な形態またはラセミ形態の式（ＶＩＩＩ）の化合物は、新
規であり、この発明の一部である。 式（ＶＩＩＩ）の化合物は、この発明の方法の変法の工程２ｂ）において製造
される。 式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物の分割により、鏡像異性体を単離することが
可能である。

【００８０】 しかしながら、ラセミ混合物の分割は、式（Ｉ）の化合物の製造に利用される
式（ＩＩ：Ｅ＝Ｈ）の化合物から、または代わりに式（ＩＩ）の化合物の製造に
利用される中間化合物から行うのが好ましい。詳細には、分割は、化合物：

【化６０】 のラセミ混合物から行う。

【００８１】 ラセミ体の分割を式（ＸＩＩＩ）の中間化合物または式（ＩＩ）（Ｅ＝Ｈ）の
中間化合物において行う場合、光学的に活性な酸、例えば（＋）−または（−）
−酒石酸、または（＋）−または（−）−１０−カンファースルホン酸との塩を
生成することにより、公知の方法に従ってこれを行ってもよい。その後、結晶化
、またはクロマトグラフィーのような通常の方法により、ジアステレオマーを分
離し、次いで塩基を遊離した後、光学的に純粋な鏡像異性体が得られる。

【００８２】 １個またはそれ以上の水素原子または炭素原子がその放射性同位体、例えばト
リチウムまたは炭素１４で置換された化合物も、上の式（Ｉ）の化合物に含まれ
る。このように標識付けされた化合物は、受容体リガンドとして、生化学試験で
の物質代謝または薬物動力学の調査研究において有用である。この発明の化合物
は、生化学試験が済んでいる。

【００８３】 タキキニン受容体に対するこの化合物の親和性は、放射性リガンドを用いたい
くつかの生化学試験により試験管内で評価された： １）［¹²⁵Ｉ］ＢＨ−ＳＰ(ボルトン−ハンター試薬によりヨウ素１２５で標識
付けしたサブスタンスＰ）の、ヒトリンパ芽球細胞のＮＫ₁受容体との結合(D.G.
Payan ら, J. Immunol. 1984, 133, 3260-3265)。 ２）［¹²⁵Ｉ］Ｈｉｓ−ＮＫ_Aの、ＣＨＯ細胞により発現されたヒトＮＫ₂クロ
ーン受容体との結合(Y. Takeda ら, J. Neurochem., 1992, 59, 740-745)。 ３）［¹²⁵Ｉ］Ｈｉｓ［ＭｅＰｈｅ⁷］ＮＫ_Bの、ラット大脳皮質、モルモット
大脳皮質、およびアレチネズミ大脳皮質のＮＫ₃受容体との、およびＣＨＯ細胞
により発現されたヒトＮＫ₃クローン受容体との結合 (Buell ら, FEBS Letters,
1992, 299, 90-95)。

【００８４】 これらの試験は、X. Emonds-Alt らに従って行った(Eur. J. Pharmacol., 199
3, 250, 403-413; Life Sci., 1995, 56, PL 27-32)。 この発明の化合物は、サブスタンスＰがヒトＩＭ９リンパ芽球細胞のＮＫ₁受
容体に結合するのを強力に阻害する。ヒトリンパ芽球細胞受容体に対する阻害定
数Ｋｉは、１０^-11Ｍのオーダーである。

【００８５】 ヒトＮＫ₂クローン受容体に対する阻害定数Ｋｉは、１０^-8Ｍオーダーであり
、ヒトＮＫ₃クローン受容体に対する阻害定数Ｋｉは、１０^-7Ｍより大きい。 式（Ｉ）の化合物は、ヒトＮＫ₁受容体に対するサブスタンスＰの強力でかつ
選択的なアンタゴニストである。 従って、式（Ｉ）の化合物は、動物モデルで生体内においても評価された。

【００８６】 モルモットの線条において、ＮＫ₁受容体に対して特異的であるアゴニスト、
例えば［Ｓａｒ⁹，Ｍｅｔ（Ｏ₂）¹¹］サブスタンスＰを局所的に塗布すると、ア
セチルコリンの放出が増加する。この放出は、この発明の化合物を経口投与また
は腹膜投与すると阻害される。この試験は、R. Steinberg ら., J. Neurochemis
try, 1995, 65, 2543-2548に記載されている方法から改変された。

【００８７】 この結果により、式(I)の化合物が経口的に活性であること、これが血液脳関
門を通過すること、および、これが中枢神経系においてNK₁受容体への特異的な
作用を阻害し得ることが示された。 式(I)の化合物の評価を、X. Emonds-Alt ら, European Jpurnal of Pharmacol
ogy, 1993, 250, 403-413に記載されている方法に従い、モルモットの気管支収
縮試験で行った。静脈投与された式(I)の化合物は、その実験条件下で、セプチ
ドを静脈投与してモルモットに誘発させた気管支収縮を強力に阻害する。

【００８８】 式（Ｉ）の化合物の生体内での薬理活性を、X. Emonds-Alt ら., Eur. J. Pha
rmacol., 1993, 250, 403-413 に記載されている方法に従い、犬の低血圧モデル
においても評価した。静脈投与された式（Ｉ）の化合物は、その実験条件下で、
［Ｓａｒ⁹，Ｍｅｔ（Ｏ₂）¹¹］サブスタンスＰを静脈投与して、麻酔をした犬に
誘発させた気管支収縮を強力に阻害する。 これらの結果から、式（Ｉ）の化合物が末梢神経系でのＮＫ₁受容体への特異
的な作用を阻害することを判る。

【００８９】 この発明の化合物は、詳細には、その毒性が医薬品としての使用と適合する医
薬組成物の活性成分である。 上の式（Ｉ）の化合物は、処置する哺乳類の体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０
０ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの一日当たりの用量で用いられる。
ヒトの場合の用量は、処置する個人の年齢や、処置のタイプ：予防的かまたは治
療的かに依存して、好ましくは一日当たり０．１〜４０００ｍｇ、より詳細には
０．５〜１０００ｍｇの範囲である。

【００９０】 医薬品としての使用では、式（Ｉ）の化合物は一般的に、単位用量で投与され
る。この単位用量は、活性成分が１つまたはそれより多い医薬品賦形剤と混合さ
れている医薬組成物において処方されていることが好ましい。 従って、他の観点に従えば、この発明は、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許
容される塩、その溶媒和物および／またはその水和物が活性成分として含まれる
医薬組成物に関する。

【００９１】 経口投与、舌下投与、吸入投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈投与、経皮投与
、局所投与、または直腸投与のためのこの発明の医薬組成物において、活性成分
は、通常の医薬品支持体と混合され、投与の単位形態で動物およびヒトに投与さ
れ得る。適切な投与の単位には、錠剤、ゲル剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、経
口用液剤または懸濁剤のような経口での形態、舌下および口内投与の形態、エア
ロゾル、局所投与の形態、インプラント、皮下投与の形態、筋肉内投与の形態、
静脈投与の形態、鼻腔内投与の形態または眼内投与の形態および直腸投与の形態
が含まれる。

【００９２】 固体組成物を錠剤またはゲルカプセル剤の形態で製造する場合、例えばラクト
ース、微晶質セルロース、澱粉、燐酸ジカルシウムのような希釈剤、例えばポリ
ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、架橋
ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースのような粉砕剤、シリ
カまたはタルクのような流れ剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ト
リベヘン酸グリセリルエステルまたはナトリウムステアリルフマル酸塩のような
滑沢剤からなる医薬賦形剤の混合物が、超微粉砕された、またはされていない活
性成分に添加されている。

【００９３】 ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80またはポロキアマー（poloxamer
）188のような湿潤剤または界面活性剤を、処方に加えることもできる。 錠剤は、様々な方法：直接打錠、乾式顆粒化、湿式顆粒化、およびホットメル
トで製造することができる。 錠剤は、むき出しでもよいし、糖衣コーティング(例えば白糖で)してもよいし
、種々のポリマーやその他の適当な材料でコーティングしてもよい。

【００９４】 錠剤は、ポリマーマトリックスを形成したり皮膜形成ポリマーを用いたりする
ことにより、即放性、遅効性または徐放性にすることができる。 ゲルカプセル剤は、軟質であっても硬質であってもよく、皮膜でその他をコー
ティングしてもよく、それにより、即放性、遅効性または徐放性にすることがで
きる。(例えば腸溶性の形態により)。 これらは、上に処方した固形製剤のみならず、液体または半液体製剤を含んで
もよい。

【００９５】 シロップ剤またはエリキシル剤の形態の製剤には、活性成分の他、甘味料、好
ましくはカロリーを含まない甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロ
ピルパラベン、着香料、および適当な色素が含有される。 水に分散される散剤または顆粒剤には、ポリビニルピロリドンのような分散剤
、湿潤剤または懸濁剤、および甘味料または香料強調剤との混合物として活性成
分を含有することができる。

【００９６】 直腸投与では、直腸の温度で溶解する結合剤、例えばココアバターまたはポリ
エチレングリコールを含有させて製造される坐薬が用いられる。 非経口投与、鼻腔内投与、または眼内投与には、薬理的に適合する分散剤およ
び/または溶解剤、例えばプロピレングリコールを含む水溶性の懸濁剤、等張性
生理食塩水または無菌の注射用溶液が用いられる。

【００９７】 このように、静脈的に注射される水溶液を製造するために、助溶媒、例えばエ
タノールのようなアルコール、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコ
ールのようなグリコール、ポリソルベート80または ポロキアマー188のような親
水性界面活性剤を用いてもよい。筋肉内投与のための注射用油性溶液を製造する
ために、活性成分をトリグリセリドまたはグリセロールエステルで溶解してもよ
い。

【００９８】 局所投与には、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、目薬、およびスプレー剤を用い
てもよい。 経皮投与には、活性成分がアルコール溶液およびスプレー剤の形態であり得る
、多層の形態または貯蔵の形態のパッチを用いてもよい。 吸入による投与には、たとえばトリオレイン酸ソルビタンエステルまたはオレ
イン酸、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、フレオン置換基や、他のあらゆる生物学的に適合するプロペラ
ントガスを含有させたエアロゾル剤を用いることができ、活性成分が単独で含有
される、または賦形剤と混合されて含有される散剤の形態でのシステムも用いる
ことができる。

【００９９】 活性成分は、シクロデキストリンとの複合体の形態、例えば α-シクロデキス
トリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、または2-ヒドロキシ
プロピル-β-シクロデキストリンのとの複合体の形態でも存在することができる
。

【０１００】 活性成分は、任意に１つまたはそれより多いキャリヤーまたは添加剤と共に、
マイクロカプセルまたはミクロスフェアの形態で処方することもできる。 慢性の治療の場合に有用である徐放性の形態のうちには、インプラントを用い
ることも可能である。これは、油性の懸濁剤の形態、またはミクロスフェアの等
張性媒質との懸濁剤の形態で製造することができる。

【０１０１】 それぞれの単位用量において、式（Ｉ）の活性成分は、予想される１日当たり
の用量に適した量で存在する。一般に、それぞれの単位用量の調節は、用量、お
よび予想されている投与のタイプ、例えば錠剤、ゲルカプセル剤など、サッシェ
、アンプル、シロップなど、または液滴に従って適宜、行われる。単位用量中に
は、０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．５〜２５０ｍｇの活性成分が含まれ
、これが１日に１〜４回、投与される必要がある。 この用量は平均的な状況での例であるが、これより多いまたは少ない用量が適
切となる特殊なケースもあり、そうした用量もこの発明の一部である。通常のプ
ラクティスでは、投与の様態、患者の年齢、体重および反応に従い、医者がそれ
ぞれの患者に適した用量を決定する。

【０１０２】 他の観点に従えば、この発明は、サブスタンスＰおよびＮＫ₁受容体が関与す
るあらゆる症状の治療を目的とする医薬品を製造するための式(I)の化合物の用
途、またはその医薬的に許容される塩、その溶媒和物および／またはその水和物
のうちの1つの用途に関する。 他の観点に従えば、この発明は、呼吸器系、胃腸系、泌尿器系、免疫系または
心血管系の症状の治療、および中枢神経系の症状の治療、苦痛、偏頭痛、炎症、
悪心、吐き気、および皮膚疾患の治療を目的とする医薬品を製造するための式(I
)の化合物の使用、またはその医薬的に許容される塩、その溶媒和物および／ま
たはその水和物のうちの1つの使用に関する。

【０１０３】 式（Ｉ）の化合物は、以下に限定されないが例えば： −特に、術後の痛みのような外傷性の痛み；上腕叢の神経痛；変形性関節症、慢
性リウマチまたは乾癬関節炎により生じる関節炎痛のような、慢性的な痛み；ヘ
ルペス後の神経痛、３叉神経の神経痛、分節性の神経痛、肋間の神経痛、結合組
織炎、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、化学療法により誘導される神
経障害、ＡＩＤＳ関連の神経障害、後頭部の神経痛、膝おりの神経痛、または舌
喉の神経痛のような、ニューロパシー的痛み；切断患者の錯覚に基づく痛み；慢
性または急性偏頭痛、側頭下顎骨の痛み、上顎洞の痛み、顔面神経痛、または歯
痛のような、様々な頭痛；癌患者が経験する痛み；内臓由来の痛み；胃腸の痛み
；神経の圧迫により生じる痛み、激しい運動により生じる痛み；月経困難；月経
痛；髄膜炎または蜘蛛膜炎により生じる痛み；筋骨格の痛み；脊髄の狭窄、円板
脱出、または坐骨神経痛により生じる背中下部の痛み；アンギナ患者が経験する
痛み；強直性脊椎炎により生じる痛み；通風に付随する痛み；火傷、瘢痕形成、
または痒診性皮膚病に付随する、痛み；視床の痛みの治療において、鎮痛薬とし
て、

【０１０４】 − 特に喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎（特に閉塞性の慢性気管支炎お
よびＣＯＰＤ（慢性の閉塞性肺疾患））、咳、アレルギー、気管支痙攣、および
リウマチ性関節炎における、炎症；胃腸系の炎症性疾患、例えばクローン病、潰
瘍性大腸炎、膵炎、胃炎、腸炎、非ステロイド性抗炎症剤により生じる障害、細
菌感染例えば厄介なクロストリディウムにより生じる炎症性作用および分泌性作
用；炎症性皮膚疾患、例えばヘルペスおよび湿疹；膀胱炎および尿失禁のような
、炎症性膀胱疾患；結膜炎および硝子体網膜症のような、眼炎；歯肉炎および歯
周炎のような、歯炎；の治療のための抗炎症剤として、

【０１０５】 − 蕁麻診、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎のような特に皮膚のアレルギー性
疾患、および鼻炎のような呼吸器の疾患；の治療において、 −中枢神経系の疾患、特に、精神分裂病、躁病および痴呆のような精神病；
アルツハイマー病、不安、ＡＩＤＳ関連の痴呆、糖尿病性神経障害のような、認
知障害；鬱病；パーキンソン病；薬物依存症；物質乱用障害；知覚障害、睡眠障
害、２４時間リズムの障害、気分障害、および癲癇；ダウン症候群；ハンティン
グトン舞踏病；ストレス関連の身体的障害；ピック病またはクロイツフェルト−
ヤーコプ病のような、神経変性の疾患；パニック、恐怖またはストレスに伴う障
害の治療において、

【０１０６】 − 中枢神経系の炎症および自己免疫進行中、例えばＡＩＤＳ関連の感染中に
おける血液と脳との間の障壁の透過性の変性の治療において、 − 筋肉弛緩薬および鎮痙剤として、 − 急性または遅延性および先行性の悪心および吐き気、例えば癌の場合の化
学療法に用いられる医薬品のような薬物により誘導される悪心および吐き気；癌
またはカルチノイド形成の治療時の、胸郭または腹部の放射中に放射線療法によ
り誘導される悪心および吐き気；毒物の摂取による悪心および吐き気；胃炎のよ
うな代謝障害または感染症により、または胃炎のような代謝障害または感染症に
より、または細菌性またウイルス性の胃腸感染により発生する毒素による悪心お
よび吐き気；妊娠中の悪心および吐き気；乗物酔い、めまい、またはメニエール
病のような前庭障害時の悪心および吐き気；術後の疾患における悪心および吐き
気；透析またはプロスタグラジンにより誘導される悪心および吐き気；胃腸障害
による悪心および吐き気；胃腸運動性低下時における悪心および吐き気；心筋梗
塞または腹膜炎により生じる内臓痛における悪心および吐き気；偏頭痛における
悪心および吐き気；高所病における悪心および吐き気；モルヒネのようなオピエ
ート鎮痛薬の摂取による悪心および吐き気；胃から食道への逆流時における悪心
および吐き気；食物および飲み物の酸性消化不良または過剰消費時における悪心
および吐き気，胃酸過多または胸やけ、吐きもどし、および胸やけ、例えば挿間
的胸やけ、または夜間胸やけ、または食事および消化不良により誘導される胸や
けでの悪心および吐き気の治療において、

【０１０７】 − 過敏性腸症候群、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、食道潰瘍、下痢、分泌過多、リ
ンパ腫、胃炎、胃から食道への逆流、便尿失禁、およびヒルシュスプルング病の
ような、胃腸系の疾患の治療において、 − 乾癬、掻痒および火傷のような皮膚疾患、特に日焼けの治療において、 − 高血圧症、偏頭痛の血管的局面、浮腫、血栓症、狭心症、血管痙攣、血管
拡張により生じる循環疾患、レイノー病、繊維症、膠原病、およびアテローム性
動脈硬化のような、心血管系の疾患の治療において − 小細胞肺癌；乳癌； 脳腫瘍；尿生殖器領域の腺癌の治療において；転移
予防のためのアジュバント治療において、 − 多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症のような髄鞘脱落疾患、 − 免疫細胞の機能の抑制または刺激に伴う免疫系の疾患、例えばリウマチ性
関節炎、乾癬、クローン病、糖尿病、狼瘡、および移植後の拒絶反応の治療にお
いて、 − 排尿障害、特に頻尿症の治療において、 − 例えばリンパ組織における組織球細網症の治療において； − 食欲抑制剤として、 − 気腫；ライター病；痔の治療において、 − 緑内障、目の高血圧症、瞳孔縮小、および涙の過剰分泌のような目の障害
の治療において、 − てんかん発作、頭部外傷、脊髄外傷、および、血管の発作または血管の閉
塞により生じる脳の虚血性損傷の治療において、 − 心拍数および心臓のリズムの障害、特に痛みまたはストレスが誘因となる
それらの障害の治療において、 − 過敏性の皮膚の治療、および、皮膚または粘膜の過敏性、ふけ、紅斑、ま
たは掻痒を予防または治療するための治療において、 − 神経性の苔蘚、痒診、痒診性中毒疹、または重症掻痒のような神経的皮膚
障害の治療において、 − 潰瘍の治療、および、ヘリコバクターピロリまたはウレアーゼ陽性グラム
陰性の細菌により生じる全ての疾患の治療において、 − 血管形成により生じる疾患、および血管形成を症状とする疾患の治療にお
いて、 − 目のおよび／またはパルベラル（palbebral）の疼痛および／または目の
またはパルベラル知覚不全の治療において、 − 発汗抑制剤として、 有用に用いられる。

【０１０８】 この発明は、上記の病気を上に示した用量で治療する方法も含まれる。 この発明の医薬組成物には、上記の疾患または障害に有用な他の活性な製品、
例えば気管支拡張、鎮咳剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症剤、抗嘔吐剤、および化学
療法薬も含まれ得る。

【０１０９】 以下の製造例および実施例は本発明を例証するが、それを限定するわけではな
い。 以下の略語は製造例および実施例で用いられる。 ＤＭＦ: ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ: ジメチル スルホキシド ＤＣＭ: ジクロロメタン ＴＨＦ: テトラヒドロフラン 塩酸性エーテル: エーテル中の飽和塩酸溶液 ＢＯＰ: ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス (ジメチルアミノ)−
ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート ｍ.ｐ.: 融点 ＲＴ: 室温 ｂ.ｐ.: 沸点 シリカＨ:メルク(ダルムシュタット(Darmstad)）が販売する６０Ｈシリカゲ
ル プロトン核磁気共鳴（¹Ｈ ＮＭＲ） スペクトルを、参考としてＤＭＳＯ−ｄ₆ ピークを用いて、ＤＭＳＯ−ｄ₆中で２００ＭＨｚで記録する。化学シフトδは
百万分率 (ppm)で示す。観測された信号は以下ように表わす： ｓ：シングレット; ｓｅ:広いシングレット; ｔ：トリプレット;ｑｄ:カルテッ
ト; ｍ：未解決の複合体; ｍｔ：マルチプレット。

【０１１０】 製造例１．１および１．２ ２−［２−(ベンゾイルオキシ)エチル］−２−（３,４−ジクロロフェニル）モ
ルホリン、（−）異性体 (製造例１．１) および ２−(３,４−ジクロロフェニ
ル)−２−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、（−）異性体 (製造例１．２) 製造例１．１：（ＩＩ）：Ｅ＝

【化６１】 製造例１．２：（ＩＩ）：Ｅ＝Ｈ；Ａｒ＝

【化６２】

【０１１１】 Ａ）２−(３,４−ジクロロフェニル)−２−ヒドロキシアセトニトリル 水３００ｍｌ中７０ｇの３,４−ジクロロベンズアルデヒドおよびＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅ ９０ｇとの混合物をＲＴで一晩攪拌下に置いた。その反応混合物を０℃まで冷却
し、水１００ｍｌ中５２ｇのＫＣＮ溶液を滴下して加え、温度をＲＴまで上昇さ
せながら混合物を攪拌下に置いた。反応混合物をエーテルで抽出し、有機相を水
で洗浄しＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。目的生成物７６
ｇが得られ、この生成物をそのまま用いた。

【０１１２】 Ｂ）２−(３,４-ジクロロフェニル)−２−(テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ)アセトニトリル ＤＣＭ３００ｍｌ中７６ｇの前工程で得た化合物およびｐ−トルエンスルホン
酸一水和物０．２５ｇとの溶液を０℃まで冷却し、ＤＣＭ５０ｍｌ中３,４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン３９ｇの溶液を滴下して加え、温度をＲＴまで上昇させな
がら混合物を攪拌下に置いた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、水で洗浄し
、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。０℃でペンタン
から結晶化した後、目的生成物３３ｇが得られた，ｍ.ｐ.＝６１℃。

【０１１３】 Ｃ）４−(ベンゾイルオキシ)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(テトラ−
ヒドロピラン−２−イルオキシ)ブタンニトリル リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ中２Ｍ溶液５６ｍｌを−６０℃まで冷
却し、ＴＨＦ５０ｍｌ中３２ｇの前工程で得られた化合物の溶液を滴下して加え
て、混合物を−６０℃で一時間攪拌下に置いた。次いで、ＴＨＦ５０ｍｌ中２５
．４ｇの安息香酸２−ブロモエチル溶液を−６０℃で滴下して加えて、温度をＲ
Ｔまで上昇させながら混合物を攪拌下に置いた。 反応混合物を真空下で濃縮し、
残渣をエーテルで抽出して、有機相を水、ｐＨ＝４の緩衝液で洗浄し、Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、シリカでクロマトグラフし
、トルエン／ＡｃＯＥｔ（１００／５；ｖ／ｖ）混合物で溶離した。目的生成物
３４ｇが得られ、この生成物をそのまま用いた。

【０１１４】 Ｄ）４−(ベンゾイルオキシ)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ)ブチルアミン ＥｔＯＨ４００ｍｌ中３４ｇの前工程で得られた化合物、ラネー（登録商標）
ニッケル１０ｇおよび濃アンモニア水溶液４０ｍｌの混合物をＲＴおよび常圧で
水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣を水に取り
、エーテルで抽出して、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥
させ、溶媒を真空下で蒸発させた。その残渣を、Ｈシリカでクロマトグラフし、
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）から（１００／３；ｖ／ｖ）の
勾配で溶離した。目的生成物１６ｇが得られ、この生成物をそのまま用いた。

【０１１５】 Ｅ）４−(ベンゾイルオキシ)−２−(３,４-ジクロロフェニル)−２−ヒドロキシ
ブチルアミン塩酸塩 エーテル中の飽和ＨＣｌガス溶液を、ＭｅＯＨ５０ｍｌ中１２ｇの前工程で得
られた化合物の溶液にＲＴでｐＨ＝１になるまで添加し、混合物をＲＴで１時間
攪拌下に置いた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭに取り、生じた沈
殿物を排出し、エーテルで洗浄した。２−プロパノールから再結晶化した後、目
的生成物３．４ｇが得られた，ｍ.ｐ.＝２００〜２０４℃。

【０１１６】 Ｆ）４−(ベンゾイルオキシ)−２−(３,４-ジクロロフェニル)−２−ヒドロキシ
ブチルアミン、（−）異性体 ２−プロパノール６６０ｍｌ中の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホ
ン酸５６．２ｇの溶液を還流下で加熱し、次いで２−プロパノール６６０ｍｌ中
前工程で得られた化合物７８ｇの遊離塩基の形の溶液を、一度に添加し、混合物
を一晩攪拌下に置き、温度をＲＴに戻した。生成した結晶を排出し、２−プロパ
ノール、次いでエーテルで洗浄して、真空下で乾燥させた。カンファースルホン
酸塩１１５ｇが得られた。そのようにして得た塩を２−プロパノール３０００ｍ
ｌから再結晶化させて、生成された結晶をＲＴで一晩攪拌、排出、洗浄して乾燥
させた後、カンファースルホン酸塩１００ｇが得られた。こうして得た塩を３０
００ｍｌのＥｔＯＨ１００から再び再結晶化させて、生成された結晶を排出し、
洗浄して乾燥させた後、カンファースルホン酸塩３２ｇが得られた。 α²⁰ _D＝−１７．３°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）

【０１１７】 このように得られた塩３０ｇを１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液に取り、ＡｃＯＥｔで抽
出し、有機相を中性ｐＨまで水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下
で蒸発させた。真空下６０℃で乾燥させた後、目的生成物１７．７２ｇが得られ
た，ｍ.ｐ.＝１０１℃。 α²⁰ _D＝−４９．１°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）

【０１１８】 Ｇ）Ｎ−(２−クロロアセチル)−４−(ベンゾイルオキシ)−２−(３,４-ジクロ
ロフェニル)−２−ヒドロキシブチルアミン、（−）異性体 ＤＣＭ１５０ｍｌ中１１．７６ｇの前工程で得られた化合物およびトリエチル
アミン３．３３ｇとの溶液を０℃まで冷却し、３．７５ｇの塩化クロロアセチル
溶液を滴下して加え、混合物を５分間攪拌下に置いた。反応混合物を真空下で濃
縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水、ｐＨ＝２の緩衝液、飽和ＮａＣ
ｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。エーテル
イソ／ペンタン混合物から結晶化した後、目的生成物１４ｇが得られた，ｍ.ｐ.
＝７２〜７４℃。 α²⁰ _D＝−２８°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）

【０１１９】 Ｈ）６−［２−(ベンゾイルオキシ)エチル］−６−(３,４−ジクロロフェニル)
モルホリン３−オン、（−）異性体 ＴＨＦ４００ｍｌ中１３．５ｇの前工程で得られた化合物の溶液を−３０℃ま
で冷却し、カリウムtert−ブトキシド７．０２ｇを一度に添加し、混合物を−３
０℃で２０分間攪拌下に置いた。反応混合物を真空下、冷却状態で濃縮し、残渣
をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をｐＨ＝２の緩衝液、水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。エーテル イソ／ペン
タン混合物から結晶化した後、目的生成物１１．８７ｇが得られた，ｍ.ｐ.＝１
３４〜１３７℃。 α²⁰ _D＝−４．９°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）

【０１２０】 Ｉ）２−［２−(ベンゾイルオキシ)エチル］−２−(３,４-ジクロロフェニル)モ
ルホリン、（−）異性体 (製造例１．１) および２−（３,４-ジクロロフェニル
）−２−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、 （−）異性体 (製造例１．２) ＴＨＦ１００ｍｌ中１９．５ｇの前工程で得られた化合物の溶液をＴＨＦ中１
Ｍのボラン溶液２５０ｍｌにＲＴで滴下して加え、次いで混合物を還流下で３時
間加熱した。次いで、沸騰するＭｅＯＨ１２０ｍｌを滴下して加え、３０分間還流
させた。反応混合物を氷槽で冷却し、塩酸性エーテル溶液５０ｍｌを添加し、混
合物をＲＴで一晩攪拌下に置いた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を１０％
Ｎａ₂ＣＯ₃溶液に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＨシリカゲルでクロマトグラフ
し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物の（１００／３；ｖ／ｖ）から（１００／５；ｖ／
ｖ）の勾配で溶離した。２つの化合物を分離させた。 − 極性最小： 製造例１．１の化合物、油状でｍ＝１０．４ｇ α²⁰ _D＝−１７°（ｃ＝０．５；ＭｅＯＨ） − 極性最大：製造例１．２の化合物、油状でｍ＝５．３ｇ α²⁰ _D＝−２０°（ｃ＝０．５；ＭｅＯＨ）

【０１２１】 製造例２．１ ３,５-ジクロロフェニル酢酸 （ＩＩＩ）：Ｒ₁＝Ｃｌ Ａ）塩化３,５−ジクロロベンジル クロロホルム２０ｍｌ中１２．５ｇの塩化チオニル溶液をクロロホルム１５０
ｍｌ中１４．５ｇの３,５−ジクロロベンジルアルコール溶液にＲＴで滴下して
加え、次いで混合物を４０〜５０℃で８時間加熱し、ＲＴで一晩攪拌下に置いた
。混合物を真空下で濃縮し、目的生成物１６ｇが得られ、この生成物をそのまま
用いた。

【０１２２】 Ｂ）３,５−ジクロロフェニルアセトニトリル 水５０ｍｌ中６．５ｇのシアン化カリウム溶液をＥｔＯＨ５０ｍｌ中１６ｇの
前工程で得られた化合物の溶液に添加し、混合物を還流下で４時間加熱した。混
合物を真空下で濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄
し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。その残渣をＨシリカで
クロマトグラフし、ヘプタン／トルエン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）、次いで
トルエンで溶離した。目的生成物７ｇが得られ、この生成物をそのまま用いた。

【０１２３】 Ｃ）３,５−ジクロロフェニル酢酸 水１０ｍｌ中８．４ｇのＫＯＨ溶液をＥｔＯＨ５０ｍｌ中７ｇの前工程で得ら
れた化合物の溶液に添加し、次いで混合物を還流下で５時間加熱した。混合物を
真空下で濃縮し、残渣を水に取り、水相をエーテルで洗浄して濃ＨＣｌを添加す
ることによってｐＨ＝１に酸性化し、混合物をＲＴで一晩攪拌下に置いた。生成
された結晶生成物を排出し、水で洗浄して真空下６０℃で乾燥させた。目的生成
物７ｇが得られた，ｍ.ｐ.＝１１２〜１１４．５℃。

【０１２４】 製造例２．２ ３,５−ジエチルフェニル酢酸 （ＩＩＩ）：Ｒ₁＝ＣＨ₂ＣＨ₃ Ａ）３,５−ジエチルブロモベンゼン ４−ブロモ−２,６−ジエチルアニリン ２０ｇ、酢酸１６０ｍｌ、濃ＨＣｌ溶
液１００ｍｌ、水３０ｍｌおよびＥｔＯＨ１００ｍｌの混合物を−５℃まで冷却
し、水２５ｍｌ中６．６ｇの亜硝酸ナトリウム溶液を滴下して加え、混合物をＲ
Ｔで３０分間攪拌下に置いた。反応混合物を、０℃まで冷却した５０％Ｈ₃ＰＯ₂ １７０ｍｌに注ぎ、混合物を０℃で２時間、次いでＲＴで４８時間攪拌下に置い
た。反応混合物をエーテルで抽出し、有機相を水、１ＮのＮａＯＨ溶液、水で洗
浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで
クロマトグラフし、シクロヘキサンで溶離した。目的生成物１８ｇが得られた。

【０１２５】 Ｂ）３,５−ジエチルベンゾニトリル ＤＭＦ７０ｍｌ中２４．７ｇの前工程で得られた化合物および１２ｇのシアン
化銅（Ｉ）との混合物を還流下１５時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、反応混
合物を水５０ｍｌに注ぎ、ガムが形成されるまでＲＴで攪拌下に置いた。混合物
を氷槽で冷却し、エチレンジアミン１５０ｍｌを添加して、その混合物をＲＴで
２時間攪拌下に置いた。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマト
グラフし、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９５／５；ｖ／ｖ）混合物で溶離した
。目的生成物１２ｇが得られた。

【０１２６】 Ｃ）３,５−ジエチル安息香酸 水１５ｍｌ中２２ｇのＫＯＨ溶液をＥｔＯＨ６０ｍｌ中１２ｇの前工程で得ら
れた化合物の溶液に添加し、混合物を還流下で２４時間加熱した。その反応混合
物を真空下で濃縮し、残渣を水で抽出し、水相をエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌを
添加することによってｐＨ＝２に酸性化し、生じた沈殿物を排出し、水で洗浄し
て真空下で乾燥させた。目的生成物１３ｇが得られた。

【０１２７】 Ｄ）３,５−ジエチル安息香酸メチルエステル ＭｅＯＨ９０ｍｌ中１３ｇの前工程で得られた化合物および１０滴のＨ₂ＳＯ₄ との混合物を還流下で４８時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を
水に取り、１０％ＮａＨＣＯ₃溶液を添加することによって中和し、水で抽出し
、有機相を１０％ＮａＨＣＯ₃溶液、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒
を真空下で蒸発させた。目的生成物１２ｇが得られた。

【０１２８】 Ｅ）３,５−ジエチルベンジルアルコール ＴＨＦ５０ｍｌ中２．５ｇの水素化リチウムアルミニウムの懸濁液を０℃まで
冷却し、ＴＨＦ５０ｍｌ中１２ｇの前工程で得られた化合物の溶液を滴下して加
え、混合物を３０分間攪拌下に置いた。反応混合物を水２．５ｍｌ、４Ｎ Ｎａ
ＯＨ２．５ｍｌおよび水７．５ｍｌを添加することによって加水分解した。無機
塩を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。目的生成物１０．９ｇが得られ、この生成
物をそのまま用いた。

【０１２９】 Ｆ）メタンスルホン酸３,５−ジエチルベンジルエステル ＤＣＭ５０ｍｌ中８．４ｇの塩化メタンスルホニル溶液をＤＣＭ１００ｍｌ中
１０．９ｇの前工程で得られた化合物および７．４ｇのトリエチルアミンとの溶
液にＲＴで滴下して加え、混合物を３０分間攪拌下に置いた。反応混合物を真空
下で濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂
ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。目的生成物１６ｇが得られ、この
生成物をそのまま用いた。

【０１３０】 Ｇ）３,５−ジエチルフェニルアセトニトリル 水２０ｍｌ中５．１５ｇのシアン化カリウム溶液をＤＭＦ１００ｍｌ中１６ｇ
の前工程で得られた化合物の溶液に添加し、混合物を８０℃で１時間加熱した。
その反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相
を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＨシ
リカゲルでクロマトグラフし、ＤＣＭで溶離した。目的生成物３ｇが得られた。

【０１３１】 Ｈ）３,５−ジエチルフェニル酢酸 水１０ｍｌ中７．８ｇのＫＯＨ溶液をＥｔＯＨ５０ｍｌ中３ｇの前工程で得ら
れた化合物の溶液に添加し、次いで混合物を還流下で５時間加熱した。混合物を
真空下で濃縮し、残渣を水に取り、水相をエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌを添加す
ることによってｐＨ＝１に酸性化して混合物をＲＴで一晩攪拌下に置いた。形成
された結晶生成物を排出し、水で洗浄して真空下で乾燥させた。目的生成物２．５
ｇが得られた。

【０１３２】¹ H NMR : δ(ppm) : 1.1 : t : 6H ; 2.4 : qd : 4H ; 3.4 : s : 2H ; 6.8 : m
: 3H ; 12.2 : se : 1H.

【０１３３】 製造例２．３ ３,５−ジイソプロピルフェニル酢酸

【化６３】

【０１３４】 Ａ）４−ブロモ−２,６−ジイソプロピルアミン ＭｅＯＨ５０ｍｌ中１７．７ｇの２,６−ジイソプロピルアミンおよび酢酸１
０ｍｌとの溶液を氷槽で冷却し、温度を１５℃以下に維持しながら酢酸５０ｍｌ
中１６ｇの臭素溶液を滴下して加え、その混合物をＲＴで２時間攪拌下に置いた
。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水で数回洗
浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。目的生成物２５ｇが
得られた。

【０１３５】 Ｂ）３,５−ジイソプロピルブロモベンゼン 酢酸１８０ｍｌ中２５ｇの前工程で得られた化合物、水１２０ｍｌおよび濃Ｈ
Ｃｌ溶液３５ｍｌの混合物を０℃まで冷却し、温度を５℃以下に維持しながら水
３０ｍｌ中７．６ｇの亜硝酸ナトリウム溶液を滴下して加え、混合物を−５℃で
３０分間攪拌下に置いた。反応混合物を０℃まで冷却した７５ｍｌの５０％Ｈ₃
ＰＯ₂に注ぎ、温度をＲＴに戻すため混合物を一晩攪拌下に置いた。反応混合物
をエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空
下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、シクロヘキサンで溶離
した。目的生成物１６．２ｇが得られた。

【０１３６】 Ｃ）３,５−ジイソプロピルベンゾニトリル ＤＭＦ５０ｍｌ中１６．２ｇの前工程で得られた化合物および６．９５ｇのシ
アン化銅（Ｉ）との混合物を還流下で１８時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、
反応混合物を水１５０ｍｌに注ぎ、ＲＴで３０分間攪拌下に置いた。混合物を氷
槽で冷却し、エチレンジアミン１５０ｍｌを添加して混合物をＲＴで２時間攪拌
下に置いた。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で
乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、
シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１００／５；ｖ／ｖ）混合物で溶離した。目的生
成物５．５ｇが得られた。

【０１３７】 Ｄ）３,５−ジイソプロピル安息香酸 水１０ｍｌ中６．７ｇのＫＯＨ溶液をＥｔＯＨ５０ｍｌ中５．５ｇの前工程で
得られた化合物の溶液に添加し、混合物を還流下で１８時間加熱した。反応混合
物を真空下で濃縮し、残渣を水に取り、水相をエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌを添
加することによってｐＨ＝１に酸性化し、生じた沈殿物を排出し、水で洗浄して
乾燥させた。目的生成物５．４ｇが得られた。

【０１３８】 Ｅ）３,５−ジイソプロピル安息香酸エチルエステル ＥｔＯＨ１００ｍｌ中５．４ｇの前工程で得られた化合物および₄１０滴のＨ₂ ＳＯとの混合物を還流下で１８時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残
渣を水に取り、１０％ＮａＨＣＯ₃溶液を添加することによって中和し、エーテ
ルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発
させた。目的生成物６ｇが得られた。

【０１３９】 Ｆ）３,５−ジイソプロピルベンジルアルコール ＴＨＦ５０ｍｌ中６ｇの前工程で得られた化合物の溶液をＴＨＦ２５ｍｌ中１
ｇの水素化リチウムアルミニウムの懸濁液にＲＴで滴下して加え、混合物を３０
分間攪拌下に置いた。反応混合物を水１ｍｌ、４Ｎ ＮａＯＨ１ｍｌ、次いで水
３ｍｌを添加することによって加水分解した。無機酸の塩を濾過し、濾液を真空
下で濃縮した。残渣をＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥
させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、シク
ロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１００／５；ｖ／ｖ）混合物で溶離した。目的生成物
４．４ｇが得られた。

【０１４０】 Ｇ）メタンスルホン酸３,５−ジイソプロピルベンジルエステル ＤＣＭ１０ｍｌ中２．８８ｇの塩化メタンスルホニル溶液を４．４ｇの前工程
で得られた化合物およびＤＣＭ５０ｍｌ中２．５ｇのトリエチルアミンとの溶液
にＲＴで滴下して加え、混合物を３０分間攪拌下に置いた。反応混合物を水で洗
浄し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。目的生成物
６．２ｇが得られた。

【０１４１】 Ｈ）３,５−ジイソプロピルフェニルアセトニトリル 水１０ｍｌ中１．８ｇのシアン化カリウム溶液をＥｔＯＨ４０ｍｌ中６．２ｇ
の前工程で得られた化合物の溶液に添加し、混合物を還流下で３時間加熱した。
反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相を水
で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルでクロマトグラフし、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１００／５；ｖ／ｖ）混
合物で溶離した。目的生成物２．２ｇが得られた。

【０１４２】 Ｉ）３,５−ジイソプロピルフェニル酢酸 水１０ｍｌ中３．８ｇのＫＯＨ溶液をＥｔＯＨ４０ｍｌ中２．２ｇの前工程で
得られた化合物の溶液に添加し、混合物を還流下で５時間加熱した。反応混合物
を真空下で濃縮し、残渣を水に取り、水相をエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌを添加
することによってｐＨ＝１に酸性化し、ＤＣＭで抽出して有機相を水で洗浄し、
Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。目的生成物２ｇが得られた。

【０１４３】 製造例３．１ ２−(ピペリジン−４−イル)イソブチルアミド塩酸塩

【化６４】

【０１４４】 Ａ）２−メチル−２−（ピリジン−４−イル）プロピオニトリル。 ＤＭＦ５０ｍｌ中３ｇのピリジン−４−イルアセトニトリル塩酸塩の混合物を
０℃まで冷却し、油中２．６ｇの６０％水素化ナトリウムを少量ずつ添加し、混
合物をＲＴで２時間攪拌下に置いた。反応混合物を氷槽で冷却し、ヨウ化メチル
６ｇを滴下して加え、混合物をＲＴで一晩攪拌下に置いた。反応混合物を水／氷
混合物に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥させて濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＨシリカゲルでクロ
マトグラフし、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２；ｖ／ｖ）混合物で
溶離した。目的生成物２．３９ｇが油状で得られ、それを結晶化した。

【０１４５】 Ｂ）２−(ピリジン−４−イル)イソブチルアミド塩酸塩 ２．３９ｇの前工程で得られた化合物および濃Ｈ₂ＳＯ₄溶液１０ｍｌとの混合
物を１００℃で１５分間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、氷５０ｇを添
加し、混合物を、濃ＮａＯＨ溶液を添加することによってｐＨ＝１４にアルカリ
化し、無機酸の塩を濾過し、濾液をＡｃＯＥｔ、次いでＤＣＭで抽出し、あわせ
た有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた（ｍ.ｐ.
＝１３４℃、塩基）。 得られた生成物をアセトンに溶解し、混合物を、塩酸性
エーテルを添加することによってｐＨ＝１に酸性化して生じた沈殿物を排出した
。目的生成物２．９ｇが得られた。

【０１４６】 Ｃ）２−(ピペリジン−４−イル)イソブチルアミド塩酸塩 ２．９ｇの前工程で得られた化合物、ＰｔＯ₂ １ｇおよびＭｅＯＨ５０ｍｌの
混合物を、６０℃、圧力６０バールで３日間水素化した。触媒をセライト（登録
商標）で濾過して取り除き、濾液をＭｅＯＨで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣
をアセトニトリルに取り、生じた沈殿物を排出し、アセトニトリル、次いでエー
テルで洗浄した。目的生成物２．５ｇが得られた，ｍ.ｐ.＞２６０℃。

【０１４７】 製造例３．２ ２−(ピペラジン−１−イル)イソブチルアミド 二塩酸塩。

【化６５】

【０１４８】 Ａ）２−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)−２−メチルプロピオニトリル アセトン４．５ｍｌ、無水ＭｇＳＯ₄ ２０ｇ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
１０ｇ、１−ベンジルピペラジン１０ｇおよび２−ヒドロキシイソブチロニトリ
ル９．５ｍｌを混合し、その混合物を、勢いよく攪拌させながら４５℃で４８時
間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、３０分間攪拌下に置いた。混合物をエーテ
ルで抽出し、有機相を水で数回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で
蒸発させた。目的生成物１３ｇが得られた。

【０１４９】 Ｂ）２−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)イソブチルアミド二塩酸塩 １３ｇの前工程で得られた化合物および１３０ｍｌの９０％Ｈ₂ＳＯ₄溶液との
混合物を１１０℃で３０分間急速に加熱した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を
氷に注ぎ、濃ＮＨ₄ＯＨ溶液を添加することによってｐＨ＝１０にアルカリ化し
て、生成した結晶生成物を排出した。その生成物をＤＣＭに溶解し、有機相をＭ
ｇＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。生成物を塩酸性エーテルに取り
、生じた沈殿物を排出した。目的生成物９．５ｇが得られた。

【０１５０】 Ｃ）２−(ピペラジン−１−イル)イソブチルアミド二塩酸塩 ９５％ＥｔＯＨ３０ｍｌ中１．３ｇの前工程で得られた化合物および０．１８
ｇの１０％パラジウム炭との混合物を、ＲＴおよび常圧で一晩水素添加し、触媒
をセライト（登録商標）で濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。目的生
成物０．６ｇが得られた。

【０１５１】 製造例３．３ １−(ピペラジン−１−イル)シクロヘキサンカルボキシアミド二塩酸塩

【化６６】

【０１５２】 Ａ）１−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)シクロヘキサンカルボニトリル シクロヘキサノン５．７ｇ、無水ＭｇＳＯ₄２０ｇ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトア
ミド１０ｇ、１−ベンジルピペラジン１０ｇおよび２−ヒドロキシイソブチロニ
トリル９．５ｍｌを混合し、その混合物を、勢いよく攪拌させながら４５℃で４
８時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ３０分間攪拌下に置いた。混合物をエー
テルで抽出し、有機相を水で数回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下
で蒸発させた。目的生成物１５ｇが得られた。

【０１５３】 Ｂ）１−(４−ベンジルピペラジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシアミド 二
塩酸塩 この化合物は、１５ｇの前工程で得られた化合物および９０％Ｈ₂ＳＯ₄溶液５
０ｍｌから製造例３．２の工程Ｂに記載の手順に従って製造された。目的生成物
５．５ｇが得られた。

【０１５４】 Ｃ）１−(ピペラジン−１−イル)シクロヘキサンカルボキシアミド二塩酸塩 この化合物は、２．３ｇの前工程で得られた化合物、９５％ＥｔＯＨ３０ｍｌ
中０．３ｇの１０％パラジウム炭から製造例３．２の工程Ｃに記載の手順に従っ
て製造された。目的生成物１．６ｇが得られた。

【０１５５】 製造例３．４ Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(ピペラジン−１−イル)イソブチルアミド二ギ酸塩

【化６７】

【０１５６】 Ａ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)イソブチルア
ミド 油中１．４４ｇの６０％水素化ナトリウムを無水のＴＨＦ５０ｍｌ中２．６ｇ
の製造例３．２の工程Ｂで得られた化合物（遊離塩基）の混合物に少量ずつ分け
て加えた。次いで、ヨウ化メチル１．３ｍｌを滴下して加え、混合物をＲＴで４
時間攪拌下に置いた。反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相をＭｇ
ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。目的生成物１．８ｇが得られた。

【０１５７】 Ｂ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(ピペラジン−１−イル)イソブチルアミド二ギ酸塩 ギ酸アンモニウム２ｇおよび５％パラジウム炭０．５ｇをＭｅＯＨ３０ｍｌ中
１．８ｇの前工程で得られた化合物の溶液に添加し、混合物をＲＴで４時間攪拌
下に置いた。触媒をセライト（登録商標）で濾過して取り除き、濾液を真空下で
濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔに取り、生成された濾液を排出し、ＡｃＯＥｔで洗
浄して乾燥させた。目的生成物１．２ｇが得られた。

【０１５８】 製造例３．５ １−(ピペリジン−４−イル)シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩

【化６８】

【０１５９】 Ａ）１−(ピリジン−４−イル)シクロヘキサンカルボニトリル。 ＤＭＦ５０ｍｌ中３ｇのピリジン−４−イルアセトニトリル塩酸塩の混合物を
０℃まで冷却し、油中２．６ｇの６０％水素化ナトリウムを少量ずつ加え、混合
物をＲＴで１時間半攪拌下に置いた。反応混合物を氷槽で冷却し、１,５−ジブ
ロモペンタン２．７ｍｌを滴下して加え、混合物をＲＴで４８時間攪拌下に置い
た。反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液に注ぎ、エーテルで抽出して、有機相を水
で３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＨシリ
カゲルでクロマトグラフし、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２；ｖ／
ｖ）混合物で溶離した。目的生成物２．５ｇが得られた，ｍ.ｐ.＝７９℃ 。

【０１６０】 Ｂ）１−(ピリジン−４−イル)シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩 ２．５ｇの前工程で得られた化合物および濃Ｈ₂ＳＯ₄溶液１５ｍｌとの混合物
を１００℃で１５分間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、氷に注ぎ、濃Ｎ
ａＯＨ溶液を添加することによってｐＨ＝１４にアルカリ化した。生じた沈殿物
を排出し、水で洗浄して乾燥させた。得られた生成物をアセトンに溶解し、塩酸
性エーテルを添加することによってｐＨ＝１に酸性化し、ＲＴで３０分間攪拌下
に置き、生じた沈殿物を排出した。目的生成物３ｇが得られた，ｍ.ｐ.＝２２４
℃(分解)。

【０１６１】 Ｃ）１−(ピペリジン−４−イル)シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩 ２．９ｇの前工程で得られた化合物、ＰｔＯ₂０．５ｇおよびＭｅＯＨ５０ｍ
ｌの混合物を６０℃、圧力８０バールで３日間水素添加した。触媒をセライト（
登録商標）で濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリ
ルに取り、ＲＴで１時間攪拌下に置き、生じた沈殿物を排出した。目的生成物２
．７ｇが得られた、ｍ.ｐ.＝２３５℃。

【０１６２】 製造例３．６ １−(ピペリジン−４−イル)シクロプロパンカルボキシアミド塩酸塩

【化６９】

【０１６３】 Ａ）１−(ピリジン−４−イル)シクロプロパンカルボニトリル ピリジン−４−イルアセトニトリル３．５ｇ、次いで １,２−ジブロモエタン
２．６ｍｌをＤＣＭ８０ｍｌ中２．５ｇのナトリウムアミドの混合物に添加し、
混合物をＲＴで一晩攪拌下に置いた。反応混合物を水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出
し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で洗浄した。残
渣をシリカゲルでクロマトグラフし、ＤＣＭ、次いで（９９／１；ｖ／ｖ）から
（９５／５；ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶離した。目的生成物２．５
ｇが得られた。

【０１６４】 Ｂ）１−(ピリジン−４−イル)シクロプロパンカルボキシアミド塩酸塩 ２．５ｇの前工程で得られた化合物および９６％Ｈ₂ＳＯ₄溶液２０ｍｌとの混
合物を１００℃まで急速に加熱し、混合物を１００℃で１時間攪拌下に置いた。
ＲＴまで冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ、２０％ＮＨ₄ＯＨ溶液を添加する
ことによってｐＨ＝７に中和した。生じた沈殿物を排出し、水で洗浄して乾燥さ
せた。沈殿物をＤＣＭに溶解し、混合物を、塩酸性エーテルを添加することによ
ってｐＨ＝１に酸性化して、生じた沈殿物を排出した。目的生成物１．８ｇが得
られた。

【０１６５】 Ｃ）１−(ピペリジン−４−イル)シクロプロパンカルボキシアミド塩酸塩 ＭｅＯＨ５０ｍｌ中１．８ｇの前工程で得られた化合物および０．６ｇのＰｔ
Ｏ₂との混合物を８０℃および圧力１００バールで１５時間水素添加した。 触媒
をセライト（登録商標）で濾過して取り除き、濾液を５ｍｌの体積に真空下で濃
縮し、結晶体が得られるまでアセトニトリルを添加した。排出して乾燥させた後、
目的生成物１．７ｇが得られた。

【０１６６】 製造例３．７ Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(ピペリジン−４−イル)イソブチルアミド塩酸塩。

【化７０】

【０１６７】 Ａ）１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル 臭化ベンジル３０ｇを、反応混合物の温度を２５℃〜３０℃に維持しながら、
ＤＭＦ１２５ｍｌ中のエチル イソニペコテイト（isonipecotate）２５ｇおよび
２５ｇのＫ₂ＣＯ₃との混合物に滴下して加え、次いで混合物をＲＴで１時間攪拌
下に置いた。反応混合物を１リットルの氷冷水に注ぎ、エーテルで抽出し、有機
相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。その結果得
られた油を減圧下で蒸留した。目的生成物２９．２ｇが得られた、２．７Ｐａで
ｂ.ｐ.＝１２０〜１２２℃。

【０１６８】 Ｂ）２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール ベンゼン１００ｍｌ中２４．７３ｇの前工程で得られた化合物の溶液を、媒体
の温度を２５〜３０℃に維持しながら、エーテル中臭化リチウムとの錯体として
の１．５Ｍメチルリチウム溶液２００ｍｌに滴下して加え、次いで混合物を還流
下で４８時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、予め氷槽で冷却した水中
４００ｍｌの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液に注いだ。混合物をエーテルで３回抽出し、あ
わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で濃縮した。残渣をアセト
ン１００ｍｌに溶解し、混合物を１０℃まで冷却し、塩酸性エーテルを添加する
ことによってｐＨ＝１に酸性化して、生じた沈殿物を排出してアセトン／エーテ
ル（５０／５０；ｖ／ｖ）混合物で洗浄した。目的生成物２４．５ｇが塩酸塩の
形で得られた、ｍ.ｐ.＝２０４℃。塩基を遊離させるため、塩酸塩を濃ＮａＯＨ
溶液に取り、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発さ
せた。目的生成物２１ｇが得られた、ｍ.ｐ.＝６６℃。

【０１６９】 Ｃ）２−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−メチルプロピオン酸 ＳＯ₃中５．９８ｇの９５％硫酸および４．４２ｇの３０％発煙硫酸との混合
物を３℃まで冷却し、温度を１０℃以下に維持しながら、１．５５ｇの１００％
ギ酸中２ｇの前工程で得られた化合物の溶液を滴下して加えた。混合物を３〜５
℃で２時間攪拌下に置き、次いで温度をＲＴに戻して混合物をＲＴで一晩放置し
た。反応混合物を氷に注ぎ、濃ＮａＯＨ溶液および濃ＮＨ₄ＯＨ溶液を添加するこ
とによってｐＨ＝６．５に調整し、ＤＣＭで３回抽出し、あわせた有機相をＭｇ
ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で濃縮した。残渣をアセトンに取り、沈殿物を排
出し乾燥させた。目的生成物１．２２ｇが得られた、ｍ.ｐ.＝１９５℃ 。

【０１７０】 Ｄ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)イソブチルア
ミド塩酸塩 １．２ｇの前工程で得られた化合物、トリエチルアミン０．８ｍｌ、２．８ｍ
ｌの２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液およびＤＣＭ２０ｍｌ中２．５ｇのＢＯＰ
との混合物をＲＴで１時間攪拌下に置いた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣
をエーテルで抽出し、有機相を水、１ＮのＮａＯＨ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で濃縮した。残渣をＨシリカゲルでク
ロマトグラフし、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物の（９９/１；ｖ／ｖ
）から（９５／５；ｖ／ｖ）の勾配で溶離した。得られた生成物をアセトンに溶
解し、混合物を、塩酸性エーテルを添加することによってｐＨ＝１に酸性化し、
生じた沈殿物を排出し乾燥させた。目的生成物０．８ｇが得られた、ｍ.ｐ.＝２
２９℃。

【０１７１】 Ｅ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(ピペリジン−４−イル)イソブチルアミド塩酸塩 ＭｅＯＨ２０ｍｌ中０．８ｇの前工程で得られた化合物および０．２ｇの１０
％パラジウム炭との混合物をＲＴおよび常圧で一晩水素添加した。触媒をセライ
ト（登録商標）で濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣をアセトニト
リルに溶解し、エーテルを添加し、生じた沈殿物を排出し乾燥させた。目的生成
物０．５１ｇが得られた、ｍ.ｐ.＝２５８℃。

【０１７２】 製造例３．８ ２−メチル−１−(モルホリン４−イル)−２−(ピペリジン−４−イル)プロパン
−１−オン 塩酸塩。

【化７１】

【０１７３】 Ａ）２−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−メチルー１−(モルホリン
４−イル)プロパン−１−オン塩酸塩。 １,２−ジクロロエタン２０ｍｌ中１ｇの製造例３．７の工程Ｃで得られた化
合物および塩化チオニル１．２ｍｌとの混合物を８０℃で３時間加熱した。反応
混合物を真空下で濃縮し、そのように得られた酸塩化物をＤＣＭ２０ｍｌに溶解
し、この溶液を予め０℃まで冷却したモルホリン０．７ｇおよびＤＣＭ２０ｍｌ
中のトリエチルアミン１．６ｍｌとの混合物に添加し、混合物をＲＴで２４時間
攪拌下に置いた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機
相を１ＮのＮａＯＨ溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で
蒸発させた。得られた生成物をアセトンに溶解し、混合物を、塩酸性エーテルを
添加することによってｐＨ＝１に酸性化した。生じた沈殿物を排出し乾燥させた
。目的生成物０．７ｇが得られた。

【０１７４】 Ｂ）２−メチル−１−(モルホリン４−イル)−２−(ピペリジン−４−イル)プロ
パン−１−オン塩酸塩。 ＭｅＯＨ１０ｍｌ中０．７ｇの前工程で得られた化合物、ギ酸アンモニウム０
．７ｇおよび１０％パラジウム炭０．２ｇの混合物をＲＴで４時間攪拌下に置い
た。触媒をセライト（登録商標）で濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。
残渣をアセトニトリルに溶解し、エーテルを添加し、生じた沈殿物を排出して乾
燥させた。目的生成物０．４６ｇが得られた、ｍ.ｐ.＝２２５℃。

【０１７５】 実施例１ ２−[２−(４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル)エチル]−２−(３,４−ジ
クロロフェニル)−４−[２−(３,５−ジメチルフェニル)アセチル]モルホリン二
塩酸塩、一水和物、（−）異性体。

【化７２】

【０１７６】 Ａ）２−[２−(ベンゾイルオキシ)エチル]−２−(３,４−ジクロロフェニル)−
４−[２−(３,５−ジメチルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 ＤＣＭ４０ｍｌ中２．２ｇの製造例１．１で得られた化合物、トリエチルアミ
ン１．４８ｇおよび３,５−ジメチルフェニル酢酸０．９６ｇの混合物を氷槽で
冷却し、ＢＯＰ２．８５ｇを添加して混合物を、温度をＲＴまで戻しながら、３
時間攪拌下に置いた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し
、有機相を水、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂
ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＨシリカゲルでクロマトグ
ラフし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０,５；ｖ／ｖ）混合物で溶離した。目的
生成物２．４ｇが油状で得られた。

【０１７７】 Ｂ）２−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(２−ヒドロキシエチル)−４−[２−
(３,５−ジメチルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 ＭｅＯＨ３０ｍｌ中２．４ｇの前工程で得られた化合物および１．７ｍｌの３
０％ＮａＯＨ水溶液との混合物をＲＴで３０分間攪拌下に置いた。反応混合物を
真空下で濃縮し、残渣を水に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水、飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。目的生
成物１．９２ｇが油状で得られた。

【０１７８】 Ｃ）２−(３,４-ジクロロフェニル)−２−[２−(メタンスルホニルオキシ)エチ
ル]−４−[２−(３,５−ジメチルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 ＤＣＭ３０ｍｌ中１．９２ｇの前工程で得られた化合物およびトリエチルアミ
ン０．９４ｍｌとの溶液を氷槽で冷却し、ＤＣＭ１０ｍｌ中の塩化メタンスルホ
ニル０．５７ｇの溶液を滴下して加え、混合物を５分間攪拌下に置いた。反応混
合物を真空下で濃縮し、残渣を水に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水、飽
和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。
目的生成物２．２２ｇが油状で得られた。

【０１７９】 Ｄ）２−[２−(４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル)エチル]−２−(３,４
−ジクロロフェニル)−４−[２−(３,５−ジメチルフェニル)アセチル]モルホリ
ン二塩酸塩、一水和物、（−）異性体 ＤＣＭ２ｍｌ中１．１ｇの前工程で得られた化合物、１−シクロヘキシルピペ
ラジン０．５６ｇおよびＫ₂ＣＯ₃０．６１ｇの混合物を８０℃で３時間加熱した
。ＲＴまで冷却した後、氷冷水を反応混合物に添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出
し、有機相を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真
空下で蒸発させた。残渣をＨシリカゲルでクロマトグラフし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
（１００／３；ｖ／ｖ）混合物で溶離した。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、
塩酸性エーテルをｐＨ＝１になるまで添加して混合物を真空下で濃縮した。ＤＣ
Ｍ／ペンタン混合物で凝結した後、目的生成物０．１５ｇが得られた。

【０１８０】 α²⁰ _D＝-28.7° (c = 1 ; MeOH).¹ H NMR : δ (ppm) : 0.7 〜 2.45 : m : 18H ; 2.5 〜 4.65 : m : 19H; 6.4
〜 7.8 : m : 6H ; 11.8 : s : 2H.

【０１８１】 実施例２ ２−[２−(４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル)エチル]−２−(３,４−ジ
クロロフェニル)−４−[２−(３,５−ジクロロフェニル)アセチル]モルホリン二
塩酸塩、半水和物、（＋）異性体

【化７３】

【０１８２】 Ａ）２−[２−(ベンゾイルオキシ)エチル]−２−(３,４-ジクロロフェニル)−４
−[２−(３,５−ジクロロフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 この化合物は、１．９２ｇの製造例１．１で得られた化合物、トリエチルアミ
ン１．２７ｇ、３,５−ジクロロフェニル酢酸１．０４ｇ、ＤＣＭ３５ｍｌおよ
びＢＯＰ２．４６ｇから実施例１の工程Ａに記載の手順に従って製造された。目
的生成物２．２ｇが油状で得られた。

【０１８３】 Ｂ）２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[２−(３,５−ジクロロフェニル)ア
セチル]−２−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、単一異性体 この化合物は、２．２ｇの前工程で得られた化合物、１．５ｍｌの３０％Ｎａ
ＯＨ水溶液およびＭｅＯＨ３０ｍｌから実施例１の工程Ｂに記載の手順に従って
製造された。目的生成物１．８ｇが油状で得られた。

【０１８４】 Ｃ）２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[２−(３,５−ジクロロフェニル)ア
セチル]−２−[２−(メタン−スルホニルオキシ)エチル]モルホリン、単一異性
体 この化合物は、１．８ｇの前工程で得られた化合物、トリエチルアミン０．５
９ｇ、ＤＣＭ３０ｍｌおよびＤＣＭ１０ｍｌ中０．４９ｇの塩化メタンスルホニ
ルから実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って製造された。目的生成物２ｇが油
状で得られた。

【０１８５】 Ｄ）２−[２−(４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル)エチル]−２−(３,４
−ジクロロフェニル)−４−[２−(３,５−ジクロロフェニル)アセチル]モルホリ
ン二塩酸塩、半水和物、（＋）異性体 この化合物は、１ｇの前工程で得られた化合物、１−シクロヘキシルピペラジ
ン０．４５ｇ、Ｋ₂ＣＯ₃０．５１ｇおよびＤＭＦ２ｍｌから実施例１の工程Ｄに
記載の手順に従って製造された。目的生成物０．５４ｇが得られた。

【０１８６】 α²⁰ _D＝ + 1.2° (c = 1 ; MeOH).¹ H NMR : δ (ppm) : 0.8 〜 2.5 : m : 12H ; 2.55 〜 4.4 : m : 19H ; 7.0
〜 8.0 : m : 6H; 11.6 : s : 2H.

【０１８７】 実施例３ ２−[２−(４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル)エチル]−２−(３,４−ジ
クロロフェニル)−４−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセ
チル]モルホリン二塩酸塩、半水和物、（＋）異性体

【化７４】

【０１８８】 Ａ）２−[２−(ベンゾイルオキシ)エチル]−２−(３,４−ジクロロフェニル)−
４−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]モルホリン、
単一異性体 この化合物は、２．２３ｇの製造例１．１で得られた化合物、トリエチルアミ
ン１．４８ｇ、１．５９ｇの３,５−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル酢酸
、ＤＣＭ４０ｍｌおよびＢＯＰ２．８５ｇから実施例１の工程Ａに記載の手順に
従って製造された。目的生成物２．４ｇが油状で得られた。

【０１８９】 Ｂ）２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメ
チル)フェニル]アセチル]−２−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、単一異性
体 この化合物は、２．４ｇの前工程で得られた化合物、１．４ｍｌの３０％Ｎａ
ＯＨ水溶液およびＭｅＯＨ３０ｍｌから実施例１の工程Ｂに記載の手順に従って
製造された。目的生成物２ｇが油状で得られた。

【０１９０】 Ｃ）２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメ
チル)フェニル]アセチル]−２−[２−(メタンスルホニルオキシ)エチル]モルホ
リン、単一異性体 この化合物は、２ｇの前工程で得られた化合物、トリエチルアミン０．５７ｇ
、ＤＣＭ３０ｍｌおよびＤＣＭ１０ｍｌ中０．４７ｇの塩化メタンスルホニルか
ら実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って製造された。目的生成物２．２９ｇが
油状で得られた。

【０１９１】 Ｄ）２−[２−(４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル)エチル]−２−(３,４
−ジクロロフェニル)−４−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]
アセチル]モルホリン二塩酸塩、半水和物、（＋）異性体 ＤＭＦ３ｍｌ中１ｇの前工程で得られた化合物、１−シクロヘキシルピペラジ
ン０．２９ｇおよびＫ₂ＣＯ₃０．７１ｇの混合物を８０℃〜１００℃で２時間加
熱した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有
機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を
Ｈシリカゲルでクロマトグラフし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物の（１００／２；ｖ
／ｖ）から（１００／５；ｖ／ｖ）の勾配で溶離した。得られた生成物をＤＣＭ
に溶解し、塩酸性エーテルをｐＨ＝１になるまで添加して、混合物を真空下で濃
縮した。ＤＣＭ／ペンタン混合物で凝結した後、目的生成物０．６ｇが得られた。

【０１９２】 α²⁰ _D＝ + 23.4° (c = 0.5 ; MeOH).¹ H NMR : δ (ppm) : 0.8 〜 2.6 : m : 12H ; 2.6 〜 4.3 : m : 19H ; 7.1 〜
8.0 : m : 6H ; 11.8 : m : 2H.

【０１９３】 実施例４ ２−[２−[４−(１−カルバモイル−１−メチルエチル)ピペリジン-1-イル]エチ
ル]−２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[２−(３,５−ジメチルフェニル)ア
セチル]モルホリン塩酸塩、１．５水和物、（−）異性体

【化７５】

【０１９４】 Ａ）２−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(ホルミルメチル)−４−[２−(３,５
−ジメチルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 ＤＣＭ２０ｍｌ中０．６３ｍｌの塩化オキサリルの溶液を窒素雰囲気下−６０
℃まで冷却し、ＤＣＭ２０ｍｌ中１．３ｍｌのＤＭＳＯの溶液、次いでＤＣＭ２
０ｍｌ中２．５５ｇの実施例１の工程Ｂで得られた化合物およびＤＭＳＯの１．
８４ｍｌの溶液を滴下して加えた。混合物を−６０℃で３０分間攪拌下に置き、
温度を−５０℃まで上昇させ、トリエチルアミン５．２ｍｌを添加し、混合物を
、温度をＲＴまで上昇させながら攪拌下に置いた。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ溶
液、水、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させて溶
媒を真空下で蒸発させた。目的生成物２．３８ｇが得られた。

【０１９５】 Ｂ）２−[２−[４−(１−カルバモイル−１−メチルエチル)ピペリジン−１−イ
ル]エチル]−２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[２−(３,５−ジメチルフェ
ニル)アセチル]モルホリン塩酸塩、１．５水和物、（−）異性体 ０．２６ｇの製造例３．１で得られた化合物（遊離塩基）次いで、０．７４ｇ
のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび８滴の酢酸をＲＴおよび窒素雰
囲気下で、ＤＣＭ３０ｍｌ中０．６４ｇの前工程で得られた化合物の溶液に添加
し、混合物をＲＴで一晩攪拌下に置いた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を
添加することによってｐＨ＝８にアルカリ化し、ＤＣＭで抽出し、有機相を水で
３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＨシリカ
ゲルでクロマトグラフし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物の（１００／１；ｖ／ｖ）か
ら（１００／５；ｖ／ｖ）までの勾配で溶離した。得られた生成物をＤＣＭに溶
解し、塩酸性エーテルをｐＨ＝１になるまで添加し、生じた沈殿物を排出して乾
燥させた。目的生成物０．６３１ｇが得られた。

【０１９６】 α²⁰ _D＝ - 23.8° (c = 0.5 ; MeOH).¹ H NMR : δ (ppm) : 0.8 〜 1.2 : se : 6H ; 1.2 〜 2.0 : m : 6H ; 2.0 〜
4.8 : m : 21H ; 6.6 〜 8.8 : m : 8H ; 10.2 : se : 1H.

【０１９７】 実施例５ ２−[２−[４−(１−カルバモイル−１−メチルエチル)ピペリジン−１−イル]
エチル]−２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[２−(３,５−ジエチルフェニ
ル)アセチル]モルホリン塩酸塩、半水和物、（−）異性体

【化７６】

【０１９８】 Ａ）２−[２−(ベンゾイルオキシ)エチル]−２−(３,４−ジクロロフェニル)−
４−[２−(３,５−ジエチルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体。 ＤＣＭ２５ｍｌ中２．２７ｇの製造例１．１で得られた化合物の溶液を０℃ま
で冷却し、１．１５ｇの製造例２．２で得られた化合物、トリエチルアミン０．
７２ｇ次いで、ＢＯＰ３．１７ｇを添加し、混合物を１時間攪拌下に置いた。反
応混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を水、ｐＨ＝２緩衝液、水、１０％Ｎａ₂Ｃ
Ｏ₃溶液、次いで水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させ
た。残渣をＨシリカゲルでクロマトグラフし、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ
（１００／１；ｖ／ｖ）混合物で溶離した。目的生成物３．１ｇが得られた。

【０１９９】 Ｂ）２−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(２−ヒドロキシエチル)−４−[２−
(３,５,ジエチルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 ＭｅＯＨ１３０ｍｌ中３．１ｇの前工程で得られた化合物および１．５ｍｌの
３０％ＮａＯＨ水溶液との混合物をＲＴで１時間攪拌下に置いた。反応混合物を
真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ／エーテル（５０／５０；ｖ／ｖ）混合物で
抽出し、有機相を水で３回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発
させた。残渣をＨシリカゲルでクロマトグラフし、ＤＣＭ次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ（１００／２；ｖ／ｖ）混合物で溶離した。目的生成物２ｇが得られた。

【０２００】 Ｃ）２−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(ホルミルメチル)−４−[２−(３,５
−ジエチルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 この化合物は、ＤＣＭ２０ｍｌ中０．６７ｇの塩化オキサリル、ＤＣＭ１０ｍ
ｌ中１．０ｇのＤＭＳＯ、２．０ｇの前工程で得られた化合物およびＤＣＭ２０
ｍｌ中１．４４ｇのＤＭＳＯならびにトリエチルアミン２．９ｇから実施例４の
工程Ａに記載の手順に従って製造された。目的生成物１．９５ｇが得られた。

【０２０１】 Ｄ）２−[２−[４−(１−カルバモイル−１−メチルエチル)ピペリジン−１−イ
ル]エチル]−２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[２−(３,５−ジエチルフェ
ニル)アセチル]モルホリン塩酸塩、半水和物、（−）異性体 この化合物は、ＤＣＭ５０ｍｌ中０．５８ｇの前工程で得られた化合物、０．
２３ｇの製造例３．１で得られた化合物（遊離塩基）、トリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム０．５８ｇおよび８滴の酢酸から、実施例４の工程Ｂに記載の手
順に従って製造された。目的生成物０．４ｇが得られた。

【０２０２】 α²⁰ _D＝ - 23.4° (c = 0.5 ; MeOH).¹ H NMR : δ (ppm) : 0.6 〜 1.8 : m : 18H ; 1.8 〜 4.8 : m : 19H ; 6.4 〜
8.0 : m : 8H ; 9.8 〜 10.2 : se : 1H.

【０２０３】 実施例６ ２−[２−[４−(１−カルバモイルシクロヘキシル)ピペリジン−１−イル]エチ
ル]−２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメ
チル)フェニル]アセチル]モルホリン塩酸塩、（＋）異性体

【化７７】

【０２０４】 Ａ）２−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(ホルミルメチル)−４−[２−[３,５
−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]モルホリン、単一異性体 この化合物は、ＤＣＭ１５ｍｌ中０．６２ｍｌの塩化オキサリル、ＤＣＭ１５
ｍｌ中１．２６ｍｌのＤＭＳＯ、３．１５ｇの実施例３の工程Ｂで得られた化合
物およびＤＣＭ１５ｍｌ中１．８１ｍｌのＤＭＳＯならびにトリエチルアミン５
．１２ｍｌから実施例４の工程Ａに記載の手順に従って製造された。目的生成物
３．１３ｇが得られた。

【０２０５】 Ｂ）２−[２−[４−(１−カルバモイルシクロヘキシル)ピペリジン−１−イル]
エチル]−２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[２−[３,５−ビス(トリフルオ
ロメチル)フェニル]アセチル]モルホリン塩酸塩、（＋）異性体 この化合物は、ＤＣＭ２０ｍｌ中０．５ｇの前工程で得られた化合物、０．１
９８ｇの製造例３．５で得られた化合物（遊離塩基）、トリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム０．４６ｇおよび７滴の酢酸から実施例４の工程Ｂに記載の手順
に従って製造された。目的生成物０．４６７ｇが得られた。

【０２０６】 α²⁰ _D＝ + 28.8° (c = 0.5 ; MeOH).¹ H NMR : δ (ppm) : 0.6 〜 1.9 : m : 12H ; 1.9 〜 4.5 : m : 18H ; 6.8 〜
8.2 : m : 8H ; 9.8 〜 10.4 : 2s : 2H.

【０２０７】 前実施例に記載の手順に従って処理を行なうことで、下記の表Ｉに挙げられた
本発明による化合物が製造された。

【０２０８】

【表Ｉ】

【０２０９】

【表Ｉ（つづき）】

【０２１０】 （ａ）この化合物は、実施例４の工程Ａで得られた化合物および製造例３．２で
遊離塩基の形で得られた化合物から実施例４の工程Ｂに記載の手順に従って製造
された。 （ｂ）この化合物は、実施例４の工程Ａで得られた化合物および製造例３．３で
遊離塩基の形で得られた化合物から実施例４の工程Ｂに記載の手順に従って製造
された。 （ｃ）この化合物は、実施例５の工程Ｃで得られた化合物および製造例３．２で
遊離塩基の形で得られた化合物から実施例５の工程Ｄに記載の手順に従って製造
された。

【０２１１】 （ｄ）この化合物は、実施例５の工程Ｃで得られた化合物および製造例３．４で
遊離塩基の形で得られた化合物から実施例５の工程Ｄに記載の手順に従って製造
された。 （ｅ）この化合物は、実施例５の工程Ｃで得られた化合物および１−シクロヘキ
シルピペラジンから実施例５の工程Ｄに記載の手順に従って製造された。 （ｆ）この化合物は、実施例４の工程Ａで得られた化合物および製造例３．６で
遊離塩基の形で得られた化合物から実施例４の工程Ｂに記載の手順に従って製造
された。 （ｇ）この化合物は、実施例６の工程Ａで得られた化合物および製造例３．２で
遊離塩基の形で得られた化合物から実施例４の工程Ｂに記載の手順に従って製造
された。

【０２１２】 実施例７： ¹H NMR : δ(ppm) : 1.6 : se : 6H ; 2.0 〜 2.4 : m : 8H ; 2.5
〜 5.0 : m : 18H; 6.6 〜 8.0 : m : 10H. 実施例８：¹H NMR : δ (ppm) : 0.8 〜 2.4 : m : 18H ; 2.6 〜 4.8 : m : 18
H ; 6.4 〜 8.2 : m : 8H. 実施例９：¹H NMR : δ (ppm) : 0.8 〜 1.2 : 2t : 6H ; 1.4 : se : 6H ; 2.0
〜 5.0 : m : 24H; 6.4 〜 8.0 : m : 6H. 実施例１０：¹H NMR : δ (ppm) : 0.6 〜 1.8 : m : 12H ; 2.0 〜 4.8 : m :
32H ; 6.4 〜 8.0 : m : 6H ; 10.6 〜 11 : se : 2H.

【０２１３】 実施例１１：¹H NMR : δ (ppm) : 0.9 〜 2.7 : m : 22H ; 2.7 〜 4.8 : m :
19H ; 6.4 〜 7.8 : m : 6H ; 11.75 : s : 1H. 実施例１２：¹H NMR : δ (ppm) : 0.4 〜 1.0 : 2mt : 4H ; 1.3 〜 2.5 : m :
13H ; 2.55 〜 4.5 : m : 14H ; 6.4 〜 7.8 : m : 8H ; 10.1 : s : 1H. 実施例１３：¹H NMR : δ (ppm) : 1.4 : se : 6H ; 2.15 〜 4.4 : m : 20H ;
7.2 〜 8.2 : m : 8H.

【０２１４】 実施例１４ ２−[２−[４−(１−カルバモイル−１−メチルエチル)ピペリジン−１−イル]
エチル]−２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[２−(３,５−ジクロロフェニ
ル)アセチル]モルホリン塩酸塩、半水和物、(+)異性体

【化７８】

【０２１５】 Ａ）２−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(ホルミルメチル)−４−[２−(３,５
−ジクロロフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 この化合物は、ＤＣＭ１５ｍｌ中０．７１５ｇの塩化オキサリル、ＤＣＭ１５
ｍｌ中１．０８ｇのＤＭＳＯ、２．１４ｇの実施例２の工程Ｂで得られた化合物
およびトリエチルアミン２．８９ｇから実施例４の工程Ａに記載の手順に従って
製造された。目的生成物２．１３ｇが得られた。

【０２１６】 Ｂ）２−[２−[４−(１−カルバモイル−１−メチルエチル)ピペリジン−１−イ
ル]エチル]−２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[２−(３,５−ジクロロフェ
ニル)アセチル]モルホリン塩酸塩、半水和物、（＋）異性体 この化合物は、ＤＣＭ２０ｍｌ中０．４７ｇの前工程で得られた化合物、０．
２１ｇの製造例３．１で得られた化合物（遊離塩基）、トリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム０．５ｇおよび８滴の酢酸から実施例４の工程Ｂに記載の手順に
従って製造された。目的生成物０．４２８ｇが得られた。

【０２１７】 α²⁰ _D＝ + 4.8° (c = 0.5 ; MeOH)¹ H NMR : δ(ppm) : 0.9 : s : 6H ; 1.3 〜 2.5 : m : 7H ; 2.5 〜 4.2 : m :
14H ; 6.6 〜 7.8 : m : 8H ; 10.1 : 2s : 1H.

【０２１８】 実施例１５ ２−[２−[４−(１−カルバモイル−１−メチルエチル)ピペリジン−１−イル]
エチル]−２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[２−[３,５−ビス(トリフルオ
ロメチル)フェニル]アセチル]モルホリン塩酸塩、一水和物、（＋）異性体

【化７９】

【０２１９】 アセトニトリル１０ｍｌ中０．３ｇの製造例３．１で得られた化合物およびＫ ₂ ＣＯ₃０．６ｇとの混合物を還流下３時間加熱した。不溶性物質を濾過して取り
除き、濾液を真空下で濃縮した。製造例３．１の生成物をＤＣＭ２０ｍｌ中この
ように得られた遊離塩基の形に溶解し、０．７７ｇの実施例６の工程Ａで得られ
た化合物を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．６２ｇお
よび８滴の酢酸を添加して混合物をＲＴおよび窒素下で一晩攪拌下に置いた。反
応混合物を、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液を添加することによってｐＨ＝８にアルカリ
化し、ＤＣＭで抽出して、有機相を水、飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＨシリカゲルでクロマトグラ
フし、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５；ｖ／ｖ）混合物で溶離した
。得られた生成物をＡｃＯＥｔに溶解し、塩酸性エーテルをｐＨ＝１になるまで
添加して生じた沈殿物を排出し乾燥させた。目的生成物０．５ｇが得られた。

【０２２０】 α²⁰ _D＝ + 29° (c = 0.5 ; MeOH)¹ H NMR : δ (ppm) : 1.0 : s : 6H ; 1.4 〜 2.5 : m : 6H ; 2.5 〜 4.4 : m
: 15H ; 6.8 〜 7.2 : 2s : 2H ; 7.3 〜 8.1 : m : 6H ; 9.7 〜 10.15 : 2s :
1H.

【０２２１】 実施例１６ ２−[２−[４−(１−カルバモイル−１−メチルエチル)ピペラジン−１−イル]
エチル]−２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[２−(３,５−ジイソプロピル
フェニル)アセチル]モルホリン二塩酸塩、一水和物、（−）異性体

【化８０】

【０２２２】 Ａ）２−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(２−ヒドロキシエチル)−４−[２−
(３,５−ジイソプロピルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 ＤＣＭ４０ｍｌ中１．７８ｇの製造例１．２で得られた化合物、トリエチルア
ミン０．８ｇおよび３,５−ジイソプロピルフェニル酢酸１．４ｇの混合物を０
℃まで冷却し、ＢＯＰ２．８５ｇを添加して、混合物をＲＴで３０分間攪拌下に
置いた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水、
ｐＨ＝２緩衝液、水、１ＮのＮａＯＨ溶液、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ
て溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＨシリカゲルでクロマトグラフし、ＤＣＭ
／ＭｅＯＨ混合物の（１００／１；ｖ／ｖ）から（１００／３；ｖ／ｖ）の勾配
で溶離した。目的生成物１．２ｇが得られた。

【０２２３】 Ｂ）２−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(ホルミルメチル)−４−[２−(３,５
−ジイソプロピルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 この化合物は、ＤＣＭ２０ｍｌ中０．４ｇの塩化オキサリル、ＤＣＭ１０ｍｌ
中０．６ｇのＤＭＳＯ、１．２ｇの前工程で得られた化合物およびＤＣＭ２０ｍ
ｌ中０．８ｇのＤＭＳＯならびにトリエチルアミン１．６４ｇから実施例４の工
程Ａに記載の手順に従って製造された。目的生成物１．１ｇが得られた。

【０２２４】 Ｃ）２−[２−[４−(１−カルバモイル−１−メチルエチル)ピペラジン−１−イ
ル]エチル]−２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[２−(３,５−ジイソプロピ
ルフェニル)アセチル]モルホリン二塩酸塩、一水和物、（−）異性体 この化合物は、ＤＣＭ５０ｍｌ中０．４５ｇの前工程で得られた化合物、０．
２ｇの製造例３．２で遊離塩基の形で得られた化合物、トリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム０．４ｇおよび８滴の酢酸から実施例４の工程Ｂに記載の手順に
従って製造された。目的生成物０．３ｇが得られた。

【０２２５】 α²⁰ _D＝ - 18.4° (c = 0.25 ; MeOH)¹ H NMR : δ(ppm) : 0.8 〜 1.7 : m : 18H ; 2.2 : mt : 2H ; 2.5 〜 4.7 : m
: 18H ; 6.4 〜 8.0 : m : 8H.

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年２月２８日（２００１．２．２８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中： − Ａｒは、ハロゲン原子でモノ置換またはジ置換されたフェニル；（Ｃ₁〜Ｃ₃ ）アルキルを表わし； − Ｘは、基

【化２】 ；基

【化３】 を表わし； − Ｒ₁は、塩素原子、臭素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、またはトリフルオロ
メチルを表わし； − Ｒ₂ は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル；基−ＣＲ₄ Ｒ₅ＣＯＮＲ₆Ｒ₇を表わし； − Ｒ₃は、基−ＣＲ₄Ｒ₅ＣＯＮＲ₆Ｒ₇を表わし； − Ｒ₄およびＲ₅は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｎ−ブチルから
選択される同じ基を表わし； − または代わりに、Ｒ₄およびＲ₅は、これらが結合する炭素原子と共に、（
Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルを構成し； − Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立して水素；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表わし； − または代わりに、Ｒ₆およびＲ₇は、これらが結合する窒素原子と共に、１
−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４
−チオモルホリニル、またはペルヒドロ−１−アゼピニルから選択される複素環
式基を構成する］ の化合物、無機酸または有機酸との塩、その溶媒和物および／またはその水和物
。

【化４】 ［式中、Ｒ₂が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルを意
味する］ を表わす請求項１による化合物。

【化５】 ［式中、Ｒ₂は−ＣＲ₄Ｒ₅ＣＯＮＲ₆Ｒ₇である］ を表わす請求項１による化合物。

【化６】 ［式中、Ｒ₃が基−ＣＲ₄Ｒ₅ＣＯＮＲ₆Ｒ₇を表わす］を表わす請求項１による化
合物。

【化７】 ［式中： − Ｒ’₁は、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロ
メチルを表わし； − Ｒ’₂は、シクロペンチルまたはシクロへキシルを表わす］ の請求項１の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および／ま
たはその水和物。

【化８】 ［式中： − Ｒ’₁は、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロ
メチルを表わし； − Ｒ’₄およびＲ’₅は、それぞれメチルを表わすか、または代わりに、これら
が結合する炭素原子と共に、シクロヘキシルを構成し； − Ｒ’₆およびＲ’₇は、類似し、かつ水素またはメチルを表わす］ の請求項１の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および／ま
たはその水和物。

【化９】 ［式中： − Ｒ’₁は、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロ
メチルを表わし； − Ｒ’₄およびＲ’₅は、それぞれメチルを表わすか、または、これらが結合す
る炭素原子と共に、シクロヘキシルまたはシクロプロピルを構成し； − Ｒ’₆およびＲ’₇は、類似し、かつ水素またはメチルを表わす］ の請求項１の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および／ま
たはその水和物。

【化１０】 ［式中、Ａｒは、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りであ
り、Ｅは、水素またはＯ−保護基を表わす］ の化合物を、式：

【化１１】 ［Ｒ₁は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］ の酸の官能誘導体で処理することにより、式：

【化１２】 の化合物を得、 ２ａ） 任意に、Ｅが保護基を表わす場合、酸または塩基の作用でこれを取
り除き、式：

【化１３】 のアルコールを得、 ３ａ） 工程１ａ）、または工程２ａ）において得られた式（ＩＶ，Ｅ＝Ｈ
）のアルコールを、式： Ｙ−ＳＯ₂−Ｃｌ （Ｖ） ［式中、Ｙは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表わす
］ の化合物で処理することにより、式：

【化１４】 の化合物を得、 ４ａ） 式（ＶＩ）の化合物を、式：

【化１５】 ［式中、Ｘは、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りである
］ の化合物と反応させ、 ５ａ） 任意に、こうして得られた化合物を、無機酸または有機酸とのその
塩の１つに変換する ことを特徴とする請求項１による式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物および／
または水和物の製造法。

【化１６】 ［式中、Ａｒは、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りであ
り、Ｅは、水素またはＯ−保護基を表わす］ の化合物を、式：

【化１７】 ［Ｒ₁は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］ の酸の官能誘導体で処理することにより、式：

【化１８】 の化合物を得、 任意に、Ｅが保護基を表わす場合、酸または塩基の作用でこれを取り除き、式
：

【化１９】 のアルコールを得、 ２ｂ） このようにして得た式（ＩＶ，Ｅ＝Ｈ）の化合物を酸化して、式：

【化２０】 の化合物を製造し、 ３ｂ） 式（ＶＩＩＩ）の化合物を、酸の存在下に式：

【化２１】 ［式中、Ｘは、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りである
］ の化合物と反応させ、次いで生成した中間体イミニウム塩を還元剤を用いて還元
し、 ４ｂ） および、任意に、こうして得られた化合物を、無機酸または有機酸
とのその塩の１つに変換する ことを特徴とする請求項１による式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物および／
または水和物の製造法。

【化２２】 ［式中、 − Ａｒは、ハロゲン原子でモノ置換またはジ置換されたフェニル；（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキルを表し； − Ｅは、水素またはＯ−保護基を表し； − Ｒ₁は、塩素原子、臭素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルまたはトリフルオロ
メチルを表わす］ の化合物。

【化２３】 ［式中、 − Ａｒは、ハロゲン原子でモノ置換またはジ置換されたフェニル；（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキルを表し； − Ｙは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表し； − Ｒ₁は、塩素原子、臭素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルまたはトリフルオロ
メチルを表わす］ の化合物。

【化２４】 ［式中、 − Ａｒは、ハロゲン原子でモノ置換またはジ置換されたフェニル；（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキルを表し； − Ｒ₁は、塩素原子、臭素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルまたはトリフルオロ
メチルを表わす］ の化合物。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００６】 日本特許出願第１１ ０４３４３５Ａは、サブスタンスＰ受容体と、ニューロ
キニンＡ受容体の両方のアンタゴニストである、飽和へテロ環式化合物に関する 。 サブスタンスＰのヒトNK₁受容体に対して非常に強力な親和性および高い選択
性を有し、この受容体のアンタゴニストである新規な化合物が現在、見出されて
いる。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年１１月１４日（２００１．１１．１４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中： − Ａｒは、ハロゲン原子でモノ置換またはジ置換されたフェニル；（Ｃ₁〜Ｃ₃ ）アルキルを表わし； − Ｘは、基

【化２】 ；基

【化３】 を表わし； − Ｒ₁は、塩素原子、臭素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、またはトリフルオロ
メチルを表わし； − Ｒ₂ は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル；基−ＣＲ₄ Ｒ₅ＣＯＮＲ₆Ｒ₇を表わし； − Ｒ₃は、基−ＣＲ₄Ｒ₅ＣＯＮＲ₆Ｒ₇を表わし； − Ｒ₄およびＲ₅は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｎ−ブチルから
選択される同じ基を表わし； − または代わりに、Ｒ₄およびＲ₅は、これらが結合する炭素原子と共に、（
Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルを構成し； − Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立して水素；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表わし； − または代わりに、Ｒ₆およびＲ₇は、これらが結合する窒素原子と共に、１
−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４
−チオモルホリニル、またはペルヒドロ−１−アゼピニルから選択される複素環
式基を構成する］ の化合物、無機酸または有機酸との塩、その溶媒和物および／またはその水和物
。

【化４】 ［式中、Ｒ₂が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルを意
味する］ を表わす請求項１による化合物。

【化５】 ［式中、Ｒ₂は−ＣＲ₄Ｒ₅ＣＯＮＲ₆Ｒ₇である］ を表わす請求項１による化合物。

【化６】 ［式中、Ｒ₃が基−ＣＲ₄Ｒ₅ＣＯＮＲ₆Ｒ₇を表わす］を表わす請求項１による化
合物。

【化７】 ［式中： − Ｒ’₁は、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロ
メチルを表わし； − Ｒ’₂は、シクロペンチルまたはシクロへキシルを表わす］ の請求項１の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および／ま
たはその水和物。

【化８】 ［式中： − Ｒ’₁は、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロ
メチルを表わし； − Ｒ’₄およびＲ’₅は、それぞれメチルを表わすか、または代わりに、これら
が結合する炭素原子と共に、シクロヘキシルを構成し； − Ｒ’₆ はＲ’₇ と同一であり、かつ水素またはメチルを表わす］ の請求項１の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および／ま
たはその水和物。

【化９】 ［式中： − Ｒ’₁は、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロ
メチルを表わし； − Ｒ’₄およびＲ’₅は、それぞれメチルを表わすか、または、これらが結合す
る炭素原子と共に、シクロヘキシルまたはシクロプロピルを構成し； − Ｒ’₆ はＲ’₇ と同一であり、かつ水素またはメチルを表わす］ の請求項１の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および／ま
たはその水和物。

【化１０】 ［式中、Ａｒは、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りであ
り、Ｅは、水素またはＯ−保護基を表わす］ の化合物を、式：

【化１１】 ［Ｒ₁は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］ の酸の官能誘導体で処理することにより、式：

【化１２】 の化合物を得、 ２ａ） 任意に、Ｅが保護基を表わす場合、酸または塩基の作用でこれを取
り除き、式：

【化１３】 のアルコールを得、 ３ａ） 工程１ａ）、または工程２ａ）において得られた式（ＩＶ，Ｅ＝Ｈ
）のアルコールを、式： Ｙ−ＳＯ₂−Ｃｌ （Ｖ） ［式中、Ｙは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表わす
］ の化合物で処理することにより、式：

【化１４】 の化合物を得、 ４ａ） 式（ＶＩ）の化合物を、式：

【化１５】 ［式中、Ｘは、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りである
］ の化合物と反応させ、 ５ａ） 任意に、こうして得られた化合物を、無機酸または有機酸とのその
塩の１つに変換する ことを特徴とする請求項１による式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物および／
または水和物の製造法。

【化１６】 ［式中、Ａｒは、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りであ
り、Ｅは、水素またはＯ−保護基を表わす］ の化合物を、式：

【化１７】 ［Ｒ₁は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］ の酸の官能誘導体で処理することにより、式：

【化１８】 の化合物を得、 任意に、Ｅが保護基を表わす場合、酸または塩基の作用でこれを取り除き、式
：

【化１９】 のアルコールを得、 ２ｂ） このようにして得た式（ＩＶ，Ｅ＝Ｈ）の化合物を酸化して、式：

【化２０】 の化合物を製造し、 ３ｂ） 式（ＶＩＩＩ）の化合物を、酸の存在下に式：

【化２１】 ［式中、Ｘは、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りである
］ の化合物と反応させ、次いで生成した中間体イミニウム塩を還元剤を用いて還元
し、 ４ｂ） および、任意に、こうして得られた化合物を、無機酸または有機酸
とのその塩の１つに変換する ことを特徴とする請求項１による式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物および／
または水和物の製造法。

【化２２】 ［式中、 − Ａｒは、ハロゲン原子でモノ置換またはジ置換されたフェニル；（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキルを表し； − Ｅは、水素またはＯ−保護基を表し； − Ｒ₁は、塩素原子、臭素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルまたはトリフルオロ
メチルを表わす］ の化合物。

【化２３】 ［式中、 − Ａｒは、ハロゲン原子でモノ置換またはジ置換されたフェニル；（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキルを表し； − Ｙは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表し； − Ｒ₁は、塩素原子、臭素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルまたはトリフルオロ
メチルを表わす］ の化合物。

【化２４】 ［式中、 − Ａｒは、ハロゲン原子でモノ置換またはジ置換されたフェニル；（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキルを表し； − Ｒ₁は、塩素原子、臭素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルまたはトリフルオロ
メチルを表わす］ の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/00 13/00 13/02 13/02 17/00 17/00 25/00 25/00 25/06 25/06 25/10 25/10 25/22 25/22 25/24 25/24 29/00 29/00 29/02 29/02 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 413/06 Ｃ０７Ｄ 413/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 グール，パトリック フランス、エフ−34820 テラン、リュ デ ザマンディエ、６ (72)発明者 プロイエット，ヴィンチェンツォ フランス、エフ−34680 サン−ジョルジ ュ−ドルク、クール ド メルル、１ Ｆターム(参考） 4C056 AA02 AB01 AC03 AD01 AE01 EA06 EC07 4C063 AA01 BB03 CC54 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC73 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA14 ZA36 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZB07 ZB11 ZC42

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中： − Ａｒは、ハロゲン原子でモノ置換またはジ置換されたフェニル；（Ｃ₁〜Ｃ₃ ）アルキルを表わし； − Ｘは、基 【化２】 ；基 【化３】 を表わし； − Ｒ₁は、塩素原子、臭素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、またはトリフルオロ
   メチルを表わし； − Ｒ₂ は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル；基−ＣＲ₄ Ｒ₅ＣＯＮＲ₆Ｒ₇を表わし； − Ｒ₃は、基−ＣＲ₄Ｒ₅ＣＯＮＲ₆Ｒ₇を表わし； − Ｒ₄およびＲ₅は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｎ−ブチルから
   選択される同じ基を表わし； − または代わりに、Ｒ₄およびＲ₅は、これらが結合する炭素原子と共に、（
   Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルを構成し； − Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立して水素；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを表わし； − または代わりに、Ｒ₆およびＲ₇は、これらが結合する窒素原子と共に、１
   −アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４
   −チオモルホリニル、またはペルヒドロ−１−アゼピニルから選択される複素環
   式基を構成する］ の化合物、無機酸または有機酸との塩、その溶媒和物および／またはその水和物
   。
2. 【請求項２】 Ａｒが、３，４−ジクロロフェニルを表わす請求項１による
   化合物。
3. 【請求項３】 置換基Ｒ₁が、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピルま
   たはトリフルオロメチルを表わす請求項１による化合物。
4. 【請求項４】 Ｘが、基 【化４】 ［式中、Ｒ₂が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルを意
   味する］ を表わす請求項１による化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₂が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わす請求
   項４による化合物。
6. 【請求項６】 Ｘが、基 【化５】 ［式中、Ｒ₂は−ＣＲ₄Ｒ₅ＣＯＮＲ₆Ｒ₇である］ を表わす請求項１による化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₄およびＲ₅が、それぞれメチルを表わすか、または代わり
   に、これらが結合する炭素原子と共に、シクロヘキシルを構成する請求項６によ
   る化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ₆およびＲ₇が、類似し、かつ水素またはメチルを表わす請
   求項６による化合物。
9. 【請求項９】 Ｘが、基 【化６】 ［式中、Ｒ₃が基−ＣＲ₄Ｒ₅ＣＯＮＲ₆Ｒ₇を表わす］を表わす請求項１による化
   合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ₄およびＲ₅が、それぞれメチルを表わすか、または代わ
    りに、これらが結合する炭素原子と共に、シクロヘキシルまたはシクロプロピル
    を構成する請求項９による化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ₆およびＲ₇が、類似し、かつ水素またはメチルを表わす
    請求項９による化合物。
12. 【請求項１２】 式： 【化７】 ［式中： − Ｒ’₁は、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロ
    メチルを表わし； − Ｒ’₂は、シクロペンチルまたはシクロへキシルを表わす］ の請求項１の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および／ま
    たはその水和物。
13. 【請求項１３】 式： 【化８】 ［式中： − Ｒ’₁は、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロ
    メチルを表わし； − Ｒ’₄およびＲ’₅は、それぞれメチルを表わすか、または代わりに、これら
    が結合する炭素原子と共に、シクロヘキシルを構成し； − Ｒ’₆およびＲ’₇は、類似し、かつ水素またはメチルを表わす］ の請求項１の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および／ま
    たはその水和物。
14. 【請求項１４】 式： 【化９】 ［式中： − Ｒ’₁は、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロ
    メチルを表わし； − Ｒ’₄およびＲ’₅は、それぞれメチルを表わすか、または、これらが結合す
    る炭素原子と共に、シクロヘキシルまたはシクロプロピルを構成し； − Ｒ’₆およびＲ’₇は、類似し、かつ水素またはメチルを表わす］ の請求項１の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および／ま
    たはその水和物。
15. 【請求項１５】 光学的に純粋な形態での、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’
    ）または（Ｉ’’’）の請求項１〜１４のいずれか一つによる化合物。
16. 【請求項１６】 ２−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）
    エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−［３，５−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル］アセチル］モルホリン、（＋）異性体、その塩、
    その溶媒和物および／またはその水和物。
17. 【請求項１７】 ２−［２−［４−（１−カルバモイルシクロヘキシル）ピ
    ペリジン−１−イル］エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２
    −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］モルホリン、（
    ＋）異性体、その塩、その溶媒和物および／またはその水和物。
18. 【請求項１８】 ２−［２−［４−（１−カルバモイル−１−メチルエチル
    ）ピペラジン−１−イル］エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−
    ［２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］モルホリン
    、（＋）異性体、その塩、その溶媒和物および／またはその水和物。
19. 【請求項１９】 ２−［２−［４−（１−カルバモイル−１−メチルエチル
    ）ピペリジン−１−イル］エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−
    ［２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］モルホリン
    、（＋）異性体、その塩、その溶媒和物および／またはその水和物。
20. 【請求項２０】 １ａ）式： 【化１０】 ［式中、Ａｒは、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りであ
    り、Ｅは、水素またはＯ−保護基を表わす］ の化合物を、式： 【化１１】 ［Ｒ₁は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］ の酸の官能誘導体で処理することにより、式： 【化１２】 の化合物を得、 ２ａ） 任意に、Ｅが保護基を表わす場合、酸または塩基の作用でこれを取
    り除き、式： 【化１３】 のアルコールを得、 ３ａ） 工程１ａ）、または工程２ａ）において得られた式（ＩＶ，Ｅ＝Ｈ
    ）のアルコールを、式： Ｙ−ＳＯ₂−Ｃｌ （Ｖ） ［式中、Ｙは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表わす
    ］ の化合物で処理することにより、式： 【化１４】 の化合物を得、 ４ａ） 式（ＶＩ）の化合物を、式： 【化１５】 ［式中、Ｘは、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りである
    ］ の化合物と反応させ、 ５ａ） 任意に、こうして得られた化合物を、無機酸または有機酸とのその
    塩の１つに変換する ことを特徴とする請求項１による式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物および／
    または水和物の製造法。
21. 【請求項２１】 １ｂ）式： 【化１６】 ［式中、Ａｒは、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りであ
    り、Ｅは、水素またはＯ−保護基を表わす］ の化合物を、式： 【化１７】 ［Ｒ₁は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］ の酸の官能誘導体で処理することにより、式： 【化１８】 の化合物を得、 任意に、Ｅが保護基を表わす場合、酸または塩基の作用でこれを取り除き、式
    ： 【化１９】 のアルコールを得、 ２ｂ） このようにして得た式（ＩＶ，Ｅ＝Ｈ）の化合物を酸化して、式： 【化２０】 の化合物を製造し、 ３ｂ） 式（ＶＩＩＩ）の化合物を、酸の存在下に式： 【化２１】 ［式中、Ｘは、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りである
    ］ の化合物と反応させ、次いで生成した中間体イミニウム塩を還元剤を用いて還元
    し、 ４ｂ） および、任意に、こうして得られた化合物を、無機酸または有機酸
    とのその塩の１つに変換する ことを特徴とする請求項１による式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物および／
    または水和物の製造法。
22. 【請求項２２】 鏡像異性体的に純粋な形態またはラセミの形態での、式： 【化２２】 ［式中、 − Ａｒは、ハロゲン原子でモノ置換またはジ置換されたフェニル；（Ｃ₁〜
    Ｃ₃）アルキルを表し； − Ｅは、水素またはＯ−保護基を表し； − Ｒ₁は、塩素原子、臭素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルまたはトリフルオロ
    メチルを表わす］ の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｅが、水素を表わす式（ＩＶ）の請求項２２による化合物
    。
24. 【請求項２４】 鏡像異性体的に純粋な形態またはラセミの形態での、式： 【化２３】 ［式中、 − Ａｒは、ハロゲン原子でモノ置換またはジ置換されたフェニル；（Ｃ₁〜
    Ｃ₃）アルキルを表し； − Ｙは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表し； − Ｒ₁は、塩素原子、臭素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルまたはトリフルオロ
    メチルを表わす］ の化合物。
25. 【請求項２５】 鏡像異性体的に純粋な形態またはラセミの形態での、式： 【化２４】 ［式中、 − Ａｒは、ハロゲン原子でモノ置換またはジ置換されたフェニル；（Ｃ₁〜
    Ｃ₃）アルキルを表し； − Ｒ₁は、塩素原子、臭素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルまたはトリフルオロ
    メチルを表わす］ の化合物。
26. 【請求項２６】 活性成分として、請求項１〜１９のいずれか一つによる化
    合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および／または水和物からなる
    医薬組成物。
27. 【請求項２７】 活性成分が、少なくとも１つの医薬賦形剤と混合される単
    位用量の形態において、０．１〜１０００ｍｇの活性成分を含む請求項２６によ
    る医薬組成物。
28. 【請求項２８】 サブスタンスＰおよび／またはヒトＮＫ₁受容体が関与す
    る症状を治療することを意図した医薬品の製造のための、請求項１による式（Ｉ
    ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および／または水和物の
    使用。
29. 【請求項２９】 呼吸器系、胃腸系、泌尿器系、免疫系または心血管系の症
    状の治療、および中枢神経系の症状の治療、苦痛、偏頭痛、炎症、悪心、吐き気
    、および皮膚疾患の治療を目的とする医薬品を製造するための請求項２８による
    使用。
30. 【請求項３０】 閉塞性慢性気管支炎、喘息、尿失禁、過敏性腸症候群、ク
    ローン病、潰瘍性大腸炎、鬱病、不安および癲癇の治療を目的とする医薬品を製
    造するための請求項２９による使用。