TW534906B

TW534906B - Novel morpholine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: TW534906B
Application number: TW089105498A
Authority: TW
Inventors: Jean-Philippe Ducoux; Xavier Emonds-Alt; Patrick Gueule; Vincenzo Proietto
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1999-03-25
Filing date: 2000-03-24
Publication date: 2003-06-01
Also published as: HK1042092A1; ID29871A; PE20001596A1; JP3853155B2; IS6063A; CN100422160C; MXPA01009643A; CN1353698A; UA73931C2; AR023139A1; IL145041A0; FR2791346A1; IL145041A; EP1165528B1; YU68201A; HRP20010704B1; ME00057B; FR2791346B3; HUP0201863A2; BG105923A

Description

534906 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明有關新穎之嗎啉衍生物、製備彼等之方法及含彼等作爲活性成分之醫藥組合物。更尤其，本發明有關一種以非限制性方式治療涉及速激肽系統之病理現象之新穎嗎琳衍生物：疼痛（L · U r b a η 等人，TINS，1994, 12, 432-438 ; L· Seguin 等人，Pain, 1995, 紅，325-343 ; S.H. Buck，1994，速激肽受體，Humana 出版社，Totowa，紐澤西州）、過敏及發炎（S.H. Buck, 1994 ，速激肽受體，Humana出版社，Totowa，紐澤西州）、胃腸障礙 (P. Holzer 及 U· Holzer-Petsche，Pharmacol，Ther·，1997, Z1，173· 217及219-263 )、呼吸障礙（J· Mizrahi等人，藥理學，1982, 21，39-50 ; C· Advenier 等人，£似.15^卩&.1，1997，1^，1892-1906 ; C. Advenier 及 X. Emonds-Alt，肺部藥理學，1996, % 329_333 )、泌尿障礙（S.H. Buck，1994 ，速激肽受體，

Humana出版社，Totowa，紐澤西州；C· A· Maggi，神經生物學過程，I"5，li，1_98 )、神經障礙及神經精神障礙（C.A. Maggi，自主性藥理學期刊，1993, 11，23-93 ; M. Otsuka 及 Κ· Yoshioka，生理學回顧，1993, 21，229-308 )。近幾年已對速激肽及其受體進行許多研究。速激肽分布於中樞神經系統及末梢神經系統兩者。已認知速激肤受體且分爲三類：ΝΚ〗、NK2及NK3。物質P(SP)爲NKi受體之内源性配位體，速激肽A(NKa)爲NK2受體之内源性配位體及神經激肤B(NKb)爲]SiK3受體之内源性配位體。 NKi、NK2及NK3受體已於多種物種中證明。由C.A. Maggi等人之回顧（自主性藥理學期刊，1993, ^ -4- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - n ϋ ϋ ammmam ^δ,ν .^1 ϋ I i mmmaw n ϋ ·ϋ n ϋ I -^1 ϋ _^i _1 ·ϋ ϋ· ϋ 534906 A7 ____B7___五、發明說明（2 ) 23-93 )及D. Regoli等人之回顧（藥理學回顧，1994, M，551- 599 )討論速激肽受體及其拮抗劑並提出藥理研究及於治療人類之應用。許多專利及專利申請案描述對速激肽受體具活性之化合物。因此，國際專利申請案WO 96/23787有關下式化合物： Αχ, 其中尤其： -Α可代表雙價基-〇-CH2-CH2_; -Am、m、Ar!及T具不同定義。專利申請案ΕΡ-Α-0 776 893有關下式化合物 /\ ^ L N-G - (B)

D — E 經濟部智慧財產局诮費合作社印製其中尤其： -D-E可代表雙價基· 〇-CH2_CH2-; -L、G、E、A、B、Ra及Rb具不同定義。現已發現一種新穎化合物’其對物質p之人類ΝΚι受體具有強烈親合性及高度選擇性及爲該受體之拮抗劑。再者’本發明化合物以口服投藥時具良好生理利用性。

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明說明（3 ) 孩等化合物可用以製備用以治療其中涉及物質p及NK1 受體之任何病理之醫藥產品，尤其是用以治療呼吸、胃腸道 '泌尿、免疫、心臟血管及中樞神經系統之病理以及治療疼痛、偏頭痛、發炎、噁心及嘔吐及皮膚疾病。因此，依據一目的，本發明有關—種下式化合物：

X 〇-CH2-CH2

(1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣其中： -Ar代表經_原子單取代或二基； -X代表之基；^基； -Ri代表氯原子、溴原子、（CVC3)烷基或三 -R2代表（CVQ)燒基；（C3-C6)環垸基、_CR4R5c〇nr山之基； -R3 代表-cr4r5conr6r7 之基； -R4及R5代表選自甲基、乙基、正基；取代之苯基；（Q-C3)烷丙基或正丁基之相同 ---------.—--------訂---------線—^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基；

或者R4及R5與其所附接之碳原子—起形成（C

Re及R?各獨立代表氳；（CVC3)烷基；或者R6及R?與其所附接之碳原子—起形成選

Ce)環坑 1-吖丁 -6 - 5349〇6 A7 B7 五、發明說明（4 淀基、卜峨洛淀基、1 -喊淀基、4·嗎琳基、4-硫嗎琳基或全氫-1-吖庚因基之雜環基；以及其與無機或有機酸之可接受鹽、其溶劑化物及/或其水合物。本發明式⑴化合物同時包括光學純度異構物及其任何比例之混合物。可形成式（I)化合物之鹽類。該等鹽包括可適宜分離或結晶式（I)化合物之無機或有機酸之鹽，如苦味酸或草酸或光學活性酸，例如扁桃酸或樟腦磺酸，及形成醫藥可接受性鹽者，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、2-签磺酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、遂乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽或對-甲苯磺酸鹽。卣原子思指鼠、溴、氟或破原子。本説明書中，烷基爲直鏈或分支。依據本發明，以其中Ar代表3,4_二氯苯基之式⑴化合物較佳。依據本發明，較佳式⑴化合物爲其中取代基R 1代表氯原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基之化合物。依據本發明，較佳式（I)化合物爲其中X代表r2-n<基，其中尺2代表（q-C6)烷基或（C3-C6)環烷基之化合物。特佳化合物爲其中I代表環戊基或環己基之化合物。依據本發明，較佳式（ί)化合物爲其中X代表基，其中汉2代表-CR4R5CONR6R7。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I --------訂------- ——線-------1---------------

X 297公釐） 534906

N發明說明（5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4例中，車父佳化合物爲其中R4及Rs各代表甲基或者與其所附接之碳原子一起形成環己基之化合物。特別是，亦較佳之化合物爲其中仏及爲相同且代表氫或甲基之化合物。，依據本發明，較佳式（I)化合物爲其中X代表IVN〆基，其中 R3 代表 _CR4R5CONR6R7。 \ 匕例中，較佳化合物爲其中R4及R5各代表甲基或者與其所附接之碳原子一起形成環己基之化合物。特別是，亦較佳之化6物爲其中R6及R7爲相同且代表氫或甲基之化合物。依據本發明，較佳化合物爲下式化合物：

其中： -R、代表氣原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基； -化2代表環戊基或環己基；以及其與無機或有機酸之可接受鹽、其溶劑化物及/或其水合物。依據本發明，較佳化合物爲下式化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4格（210 x 297公釐 I-------------------訂---------線 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 25349〇6 A7 五、發明說明（6 R，7/

NCO-C-N NOCH‘

II 〇 '<X R\ (ι") 其中： -%代表氯原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基； -R’4或R、各代表甲基或與其所附接之碳原子一起形成環己基，· _ R’6及R’7爲相同且代表氫或甲基；以及其與典機或有機酸之可接受鹽、其溶劑化物及/或其水合物。依據本發明，較佳化合物爲下式化合物：、R\^ ,,. ,NCO-〇/ N.CH2.CH2.d.cH^N-C.CH; 7〇 ·· R·〆 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CTCH2、CH2

A (n 其中： _ R’i代表氣原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基； -RU或各代表甲基或與其所附接之碳原子一起形成環丙基或環己基；， -R 6及R’7爲相同且代表氫或甲基； -線·! -9- 534906 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 以及其與無機或有機酸之可接受鹽、其溶劑化物及/或其水合物。依據本發明，較佳化合物爲光學純態之式⑴、（I，）、（Γ’）或（I"’）化合物。特佳爲下列化合物： -2_ [2-(4·環己基哌畊-卜基）乙基]-2-( 3,4-二氯苯基）-4-[2-(3,5_二甲基苯基）乙醯基]嗎啉，㈠異構物； -2- [ 2_ ( 4_環己基哌畊-1-基）乙基]_2_ ( 3,4_二氯苯基）_4_ [2_(3,5-二氯苯基）乙醯基]嗎啉，（+)異構物； _2_ [ 2- ( 4-環己基哌畊-1·基）乙基]-2· ( 3,4-二氯苯基）_4_ [2·[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]嗎啉，（+)異構物； -2-[2-[4_(1-胺甲醯基-1-甲基乙基）哌啶-1-基]乙基]_2_ (3,4-二氯苯基）_4_[2·(3,5_二甲基苯基）乙醯基]嗎啉，㈠異構物； •2_ [ 2_ [ 4_ ( 1_胺甲醯基-1-甲基乙基）哌啶-1-基]乙基]_2_ (3,4-二氯苯基）_4_ [2_ ( 3,5_二乙基苯基）乙醯基]嗎啉，㈠異構物； -2-[2·[4-(ι·胺甲醯基環己基）哌啶-i-基]乙基]_2_(3,4_ 二氯苯基）-4-[ 2_ [ 3,5·雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]嗎琳，（+) 異構物； -2-[2_[4-(1-胺甲醯基-1-甲基乙基）哌畊-1-基]乙基]_2_ (3,4- 一氣苯基）_4_ [2_(3,5-二甲基苯基）乙醯基]嗎，林，（）異構物； -2_ [ 2- [ 4- ( 1-胺甲醯基環己基）喊畊_1_基]乙基]( 3 ‘ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線--AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534906 A7 B7 五、發明說明（8 ) 二氯苯基）-4-[2-(3,5-二甲基苯基）乙醯基]嗎啉，（-)異構物； -2- [2_ [4- ( 1-胺甲酿基-1 -甲基乙基）^瓜呼-1 _基]乙基]-2 (3,4-二氯苯基）-4_ [2_(3,5_二乙基苯基）乙酿基]嗎琳’（·）異構物； _2_[2_[4-(1_Ν，Ν-二甲基胺甲醯基-1-甲基乙基）哌畊-1-基]乙基]-2-(3,4-二氯苯基）-4-[2-(3,5_二乙基苯基）乙SS基] 嗎啉，㈠異構物； -2- [ 2- ( 4-環己基哌畊-1·基）乙基]-2- ( 3,4-二氯苯基）_4_ [2-(3,5-二乙基苯基）乙醯基]嗎啉，㈠異構物； -2_ [ 2_ [ 4- ( 1-胺甲酿基猿丙基）ρ瓜淀-1-基]乙基]-2- ( 3,4_ 二氯苯基）-4-[2-(3,5-二甲基苯基）乙醯基]嗎啉，㈠異構物； -2- [ 2- [ 4- ( 1 -胺甲酿基-1 -甲基乙基）喊呼-1 -基]乙基]-2-(3,4-二氯苯基）_4-[2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]嗎啉，（+)異構物； -2- [ 2- [ 4- ( 1-胺甲驢基-1-甲基乙基）p瓜淀-1-基]乙基]-2_ (3,4-二氯苯基）-4-[2· (3,5-二氯苯基）乙醯基]嗎啉，（+)異構物； -2- [ 2- [ 4- ( 1 -胺甲酿基-1 -甲基乙基）味淀-1 -基]乙基]-2_ (3,4-二氯苯基）-4-[2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]嗎 I，（+)異構物； -2- [2- [4- ( 1-胺甲酿基-1 -甲基乙基）口瓜p井-1 -基]乙基]-2_ (3,4-二氯苯基）-4-[2-(3,5_二異丙基苯基）乙醯基]嗎啉， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂·--------I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534906 A7 B7 五、發明說明（9 ) ㈠異構物；以及其鹽、其溶劑化物及/或其水合物。依據本發明另一目的，本發明有關製備式⑴化合物鹽類、其溶劑化物及/或其水合物之方法，其特徵爲： la)下式化合物：其 e_o_ch2ch2- \^nh (II) Ar ; 其中Ar如式（I)化合物之定義及E代表氫或〇_保護基；下式之酸官能基衍生物處理：以 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) .· R, HO-CO-CH, (III) 其中I如式（I)化合物之定義；獲得下式化合物： CT、

Ar E-O-CH^C% —N-CO-CH2

(IV) R, 訂---------線！經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2a)視需要，當E代表保護基時，藉酸或鹼之作除，獲得下式之醇：用移 Ο

Ar .n-co-ch2

R, (IV5E-H) 3a)步驟la)或步驟2a)所得之式(IV，E=H)之醇物處理：以下式化合 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534906 A7 -------Β7____ 五、發明說明（1〇 )Y-S02-C1 (V) 其中Y代表甲基、苯基、曱苯基或三氟甲基；合物： ;獲得下式化 y-s(v〇-ch2〇v (VI) At Rt 4a)式（VI)化合物以下式化合物處理： X NH (VII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中X如式（I)化合物.之定義； 5a)及視需要’所得化合物以無機酸或有機酸轉化成其鹽類之一。备E代表〇-保護基時，此基係選自本技藝悉知之習知〇-保護基，如2-四氳吡喃基、苯甲醯基或（Ci-c4)烷基羰基。步驟la)中，使用之酸（η〗）之官能基衍生物本身爲酸或可與胺反應之官能基衍生物之一，例如酸肝、混合酸肝、醯氯或活化酯，如對-硝基苯酯。當使用式（III) 本身時，在肤化學領域使用之偶合劑存在下進行反應，如1，3-二環己基碳二醯亞胺或苯并三唑-1-基氧基參（二甲胺基）鳞六氟磷酸鹽，在鹼如三乙胺或N，N-一異丙基乙胺存在下，於惰性溶劑如二氯甲嫁或N，N- — 甲基甲醯胺中，於0 °C至室溫間之溫度進行。 -13 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----— II - I I --II - II - — II--I--I - I---- 534906 A7 B7 五、發明說明（11 當使用醯氯時，再惰性落劑如二氯甲燒或苯中，於驗如乙胺或N-甲基嗎p林存在下，行於-60 °C至室溫間之溫度進 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此所得之式（IV)化合物於步户、、/聲2a)中視情況以本技藝悉知之方法脱保護。例如，杏P 卜田t代表2_四氫吡喃基時，脱保護係使用鹽酸於溶劑如乙醚、吸 T醇或孩寺落劑之混合物’或使用㈣對-甲苯續酸鹽於溶劑如甲醇中，或者使用Amberlyst®樹脂於溶劑如甲醇中，藉酸性水解而進行。此反應在室溫至溶劑喊溫度下進行。#E代表苯甲酿基或（CVC4) #基羰基時，脱保護係使用如驗金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，於惰性溶劑如水、甲醇、乙醇、二噚烷或該等溶劑之混合物中，在〇 τ至溶劑回流溫度間之溫度藉水解而進行。步驟3a)中，式（IV，E=H)之醇與式（ν)之磺醯氯間之反應係在鹼如三乙胺、吡啶、N，N_二異丙基乙胺或沁甲基嗎啉存在下，於惰性溶劑如二氯甲烷、苯或甲苯中，在_2〇 Ό至溶劑回流溫度間之溫度進行。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因此所侍之式（VI)化合物在步驟4a)中與式（VII)化合物反應。此反應係在惰性溶劑如N，N_二甲基甲酸胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯或異丙醇中，及在鹼存在下進行。當使用鹼時，係選自有機鹼如三乙胺、N，N_二異丙基乙胺或N-甲基嗎琳獲選自鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸 4甲、碳酸鋼、或破酸氫鋼。無驗存在時，使用過量式（νπ) 化合物及在驗金屬破化物如蛾化卸或硤化納存在下進行反 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 534906 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（12 ) 應。反應係在室溫至100。(：間之溫度進行。依據本方法之一變化方法： lb)如步驟la)般進行及視情況如步驟2a)般進行· 2b)因此所得之式（IV, E=H)化合物經氧化以製^下式化合物：

(ΥΙΙΪ) ；3b)式（VIII)化合物與前述定義之式（νπ)化合物在酸存在下反應，接著以還原劑使所得中間物亞銨鹽還原； 4b)及視情況，所得之化合物以無機或有機酸轉化成其鹽之一。依據本方法之一變化方法，步驟2b)中，式（IV，E=H)之醇經氧化獲得式（VIII)之醛。氧化反應係使用例如草醯氯、二甲基亞颯及三乙胺，於溶劑如二氯甲烷中及在-78 °c至室溫間之溫度進行。接著’步驟3b)，式（VII)化合物與式（vm)之醛在酸如乙酸存在下，於惰性溶劑如甲醇或二氯甲烷中反應，就地形成中間物亞胺，其使用例如氰基硼氫化鈉或三乙醯基硼氫化納進行化學性還原，或使用氫及觸媒如鈀/碳或阮尼鎳進行催化性還原。依據本方法之一變化方法： lc)式（II)化合物之氮以N-保護基保護以獲得下式化合 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

534906 A7 B7 五、發明說明（13 物： e^o-ch2ch2

At ,N-Pr (XXXV) 其中Ar如前述式⑴之定義，E代表氫或〇-保護基，及Pr 代表N-保護基； 2c)視情況，當E代表保護基時，其藉酸或驗之作用移除，以獲得下式之醇： H〇”CH2CH2

Ar (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) KN，Pr (XXXV, Ε-Η) 3c)步驟lc)或步驟2c)所得之式（XXXV，Ε=Η)之醇以下式化合物處理： Y-S02-C1 (V) 其中Y代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基；以獲得下式之化合物： 0 y-so2-o-ch2ch2 ,Ν-Pr (XXXVI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (VII) Αι 4c)式（XXXVI)化合物與下式化合物反應 /~Λ Χν_/Ή 其中X如式（I)化合物之定義，以獲得下列化合物 -16- 534906 A7 B7 五、發明說明（Η ) or ,ch2ch2.

At ,N-Pr (XXXVII) 5c)移除式（XXXVII)化合物之N-保護基，獲得下式化合物：

n-ch2ch2« 0 ,ΝΗ (XXXVIII)

Ar 6c)以下式冬酸官能基衍生物處理式（χχχνΐΠ)化合物： ho^co-ch2-

(III) 其中Ri如式（I)化合物之定義； 7c)及視情況，所得化合物以無機或有機酸轉化成其鹽足一 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ Pr代表N-保護基時，此基係選自本領域悉知之習知 N-保護基，如第三丁氧羰基、苯甲氧基羰基、三苯甲基或苯曱基。最後，得到本發明之式⑴化合物。所得式（I)化合物依據習知技術單離成游離鹼或鹽態。當獲得游離鹼態之式⑴化合物時，於有機溶劑中以選擇之酸處理而進行鹽化。將游離鹼溶於例如醚如乙醚中，或溶於醇如2_丙醇或丙酹或於二氯甲烷中，或於乙酸乙酯中，以含所選擇酸之上述之一溶劑之溶液處理，獲得對應

訂---------，·!!----------- 534906 A7

鹽’其依據習知技術單離。因此例如’製備鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、鱗酸二氫鹽、甲燒續酸鹽、甲基硫酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、孓萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、對·甲苯磺酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽或羥乙基磺酸鹽。反應結束時，可單離其鹽態之一之式（I)化合物，例如鹽酸鹽或草酸鹽；此例中，若需要，可藉無機或有機鹼如氫氧化納或二乙胺或以鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉或神或碳酸氫鈉或鉀中和該鹽而製備游離鹼。其中E代表氫或〇_保護基之式（H)化合物可依據下列反應圖1及2製備，其中Pri及Pr2代表前述e定義之〇-保護基，更好，Pri代表可魚酸性介質中水解之〇_保護基，pr2 代表可於鹼性介質中水解之〇_保護基。 ----------f--------ίτ---------線 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534906 A7 B7 五、發明說明（16 反應圖 Η 0I Αχ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 #--------訂---------f ·------------------- al (XXXIX) τ HO-CH-CN (XXXX) Arbl ir

Prr〇-CH-CN

Ar cl ir (IX) O-Pr 丨I PiyCKCH^ 彳-CN (X) Ar ▼ O-Pr,I 1 Pr2-0-(CH2)rC-CH2-NH2 (XI) Ar ▼

OHI Prr〇-(CH2)rC-CHrNH2 Ar (ΧΙΠ)hi I O-Pr, O.1 li Pr^O-CCH^-C-Ct^-NH-C-CH^Hal

Ar (ΧΠ) ▼ -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 534906 A7 B7 五、發明說明（17)

0H

〇 II

Pr2-〇.(CH2)2-C-CHrNH-C-CHrHal (XIV)

Ar il v

IL ir Ο〆％、〆。

Pr2-〇(CH2)2

.NH ，CH,

Ar 〇為〆I I ho(ch2)2-9、 nh I CH/ Ar j XV : E = Pr,

Pr.-O- kl

JF

XV: E :H〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇，CH2Y〇 ! I (CH2)个 < .NH .CH，

Ar Χν：Ε-ΡΓ, 反應圖2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i I E-0-(CH2)2-C. ^nh 丨CH，〆 Ar 2 a2 ▼ • CH2、

〇 2 Ch2I i e-o-(ch2)2“9、 /NH *CH, XV:E = H，Pr〆 Pr〕〔(ΙΙ):Ε = Η，Ρη *Pr2

Ar 20· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534906 A7 五、發明說明（l8 ) 反應圖1步驟^中，由醛（XXXIX)合成表氰醇（XXXX)係依據本技藝悉知之方法進行，如述於有機合成；wiley，紐 1932 ’ C〇llect，第1卷第336頁，或採用此方法使用偏亞硫酸氫鈉及氰化鉀於水溶液中進行。步驟I中’化合物（χχχχ)之羥基依據本技藝悉知之方法保護。所得之式（IX)化合物於步驟I中以強鹼如二異丙醯胺 4里第一丁醇_或氰化鋼處理，獲得碳離子，其以式叫卿2-〇办處理（其巾Hal代表㈣，較好爲氯），獲得式（X)之化合物。此反應在惰性溶劑如醚（例如四氫呋南乙醚或一甲氧基乙烷）或醯胺（例如N，N-二甲基甲醯胺）或芳族烴（例如甲苯或二甲苯）中，於_70 t至_⑼。c 之溫度中進行。式（X)之腈衍生物於步驟I中還原，獲得式（χι)之—級胺。此還原反應藉氫於觸媒如阮尼鎳存在下，於乙醇與氨水混合物中進行，或藉還原劑如氯化趣銘、氯化二異丁基鋁、棚垸之THF溶液，於溶劑如甲苯、己n 甲苯或四氫吱喃中進行。此反應在至7GX:之步驟^中，4(ΧΙ)化合物與< Hal_c〇_cH2_Hai化合物 (其中Hal代表鹵素，較好爲氯或溴-一天）再鹼如二級胺（例如三乙胺、N-甲基嗎啉或吡啶）存在社卜反應，獲得式（XII)化，物。此反應纟惰性溶劑如氯化溶劑（例如二氯甲燒、二氯乙燒或氣仿）、醚（例如四氫呋喃或 ^ — 两、一，烷）或醯胺（例如 I_____:21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---_----------0.--------t---------^ — φ--------^___II — — — — —---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534906

五、發明說明（19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N，N-二甲基甲醯胺)中，在_7〇r至室溫之溫度進行。万；步’聲I中’依據前述方法藉酸水解自式卿化合物移除0-保護基P r i。一或者，於步·驟I中，藉酸水解自S(xi)化合物移除〇_ 濩基Pn及接著所待化合物（xm)於步驟hl ^依據步驟所述之方法與式Hal_C0_CH2_Hal反應。所件式（XIV)化合物於驗存在下環化，冑得式（χν)化合物。當需要獲得其中Ε代表保護基Pr2之式（χν)化合物時，使用驗如驗金屬碳酸鹽（例如破酸却）或驗金屬氯化物 (例如虱化鈉）或第三丁醇鉀，於惰性溶劑如芳族烴（例如一甲苯或甲苯）或酿胺（例如Ν具二甲基甲醯胺）或酸（例如四氫呋喃），在_3〇1至溶劑回流溫度之溫度（步驟進行。當需要獲得其中Ε代表氫之式（χν)化合物時，使用驗金屬氫氧化物（例如氫氧化納或氫氧化鉀）於濃水溶液中，於溶劑如烷醇（例如2_丙醇）或醯胺（例如Ν，Ν_二甲基甲醯胺）或該等溶劑之混合物中，在室溫至溶劑回流溫度（步驟 ϋ·)間之溫度進行。視情況，其中E代表0-保護基Pri之式（χν)化合物依據本技藝悉知之方法於步驟1中製備。反應圖2之步驟^2__中，使反應圖1中所得之其中Ε代表氫或0-保護基之式（XV)化合物還原。此還原反應藉還原劑如氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、硼烷之THF溶液，於惰性落劑如四氫吱喃、乙醚、2,2-二甲基乙燒或甲苯中，在室溫及溶劑回流溫度間之溫度進行。因此得到預期之式 ____ -22_ 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵G x 297公釐）------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

- I ϋ I ϋ ϋ 1 I 一：0, ϋ ϋ .1 ϋ 1 ^1 I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ^1 ϋ ^1 II ϋ ^1 H ^1 — ^1 ϋ ^1 n I I

534906 五、發明說明（20) (II)化口物尤其，簧式（XV)化合物中E代表苯甲醯基時，此還原反應中獲得其中E=H之式（xv)化合物及其中 E=苯甲醞基之式（XV)化合物之混合物。該等化合物依據習知技術如層析法分離。式（III)化合物可商業購得或可依據已知方法製備。因此，例如，依據下列反應圖3製備式（ΙΠ)化合物。反應圖3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(XX) co2h (XVIII)

Br (XVI)

CN (XVII) (XIX):R = CH3，-CH2CH3 飞

(xxi):z«ci，ch3so2-o”

(III) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製反應圖3之步驟及垃_係依據美國化學協會期刊1941， 41，3280-3282所述之方法·進行。步驟£^_中，由式（XVIII)之酸製備式（XIX)之酯係依據本 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 534906 A7 B7 五、發明說明（21) 技藝悉知之方法進行。所得之酯（XIX)於步驟迫一中依據本技藝悉知之方法還原成式（XX)之醇。步驟e3及i係依據醫藥化學期刊1973, 14 684-687所述方法進行。因此所得之式（XXII)苯基乙腈衍生物依據有機化學期刊 1968,拉，4288或ΕΡ-Α-0 714 891所述方法水解成式（hi)之化合物。式（XVI)之溴衍生物爲已知或依據例如有機化學期刊 1971，丛(1)，193-196或美國化學協會期刊1941，位，3280-3282 所述之已知方法製備。其中X代表—基，其中R2代表（Cl-C6)烷基或（Cl-C6) 環坑基之式（VII)化合物可商業購得或依據有機化學期刊 I957, 22, 7Π或醫藥化學期刊1992, U，2688-2696所述之已知方法製備。其中X代表基，其中r2代表_CR4R5C〇NR6R7之式 (VII)化合物可依據下列反應圖4製備·· C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) # 11111 線丨- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ H ϋ - -24- ¾ 公 / y X U 1 Z ί c / \ f ) - / 7 \ 534906 A7 B7 五、發明說明（22 ) 反應圖4

g4 (VII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製反應圖4之步骤a4中，化合物1與式（XXIII)酮化合物於2-羥基異丁腈存在下，依據Eur· J. Med· Chem.，1"0, 21， 609-615所述方法反應。所得之式（XXIV)腈衍生物於步驟中依據本技藝悉知之方法水解，獲得式（XXV)之酸衍生物。酸（XXV)於步驟£1_中猿據肽偶合反應之習知方法與式 (XXVI)之胺反應，獲得衍生物（XXVIII)。 -25- 訂---------f #-------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534906

或者，步驟I中，式（XXIV)腈衍生物依據本技藝悉知 <方法水解，獲得式（XXVII)之甲醯胺衍生物，其視情況於步| I中依據習知方法脱保護，獲得其中R6=R7=H之式（VII)化合物。步驟I中，在強鹼存在下，式（XXVII)化合物分別與 (C1-C3)燒基鹵或依序與兩個（Ci_C3)烷基鹵或與式 Hal-R6_RT_Hal之二鹵化物依據習知烷化方法反應，分別製備其中I代表（C^C3)烷基及RfH或心及R7各獨立代表 (CkC3)烷基或心及&與其所附接之碳原子一起形成雜環之式（XXVIII)化合物。依此所得之化合物（xxvm)於步驟I中依據已知方法脱保護，獲得預期之化合物（VII)。其中X代表-yH-CHCONR^R7之式（νπ)化合物係依據下列反應圖5製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 本紙張尺度適用〒國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1$1#______________________ A7

534906 五、發明說明（24 ) 反應圖5

反應圖5步驟I中，依據習知烷化反應，在強鹼如氫化鈉或醯胺鈉存在下，化合物[分別與直鏈（Ci-C4)烷基鹵或與式Hal(CH2)m-Hal (其中m=2至5 ，及Hal代表齒原子），在惰性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷中，及在〇 °C至室溫間之溫度反應，分別獲得其中I及r5各代表直鏈（CrC4)烷基或與其所附接之碳原子一起形成（c3-C6) 環烷基之式（XXIX)化合物。因此所得之腈衍生物（XXIX)於步驟匕_中依據本技藝悉知之方法水解，獲得甲醯胺衍生物（XXX)。視情況，步驟一中，在觸媒如氧化鉑存在下，吡啶環依據習知方法氫化，獲得其中R6及R7=H之式（VII)化合物。步驟这1_中，式（XXX)化合物依據前述習知方法燒化，接 -27- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ϋ ϋ ϋ I ϋ I I ϋ ϋ I n ϋ ϋ ι .ί l·— ϋ ϋ ϋ I I I ^1 ϋ H ϋ I I I . 534906 A7 B7 五、發明說明（25 著藉習知催化性氫化使所得式（χχχη化合物還原，獲得其中R6及/或Re η之式（VII)化合物。其中X代表^H-CHCONIUR7之式（VII)化合物係依據下列反應圖6製備。反應圖6 (XXXII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線 — _

a6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (VII) d6 *<- Μ

R^'^^*NR6R7 r5〇 (xxxiv) c6

hnr6r7 (XXVI)

N

ti

OH (XXXIII) 反應圖6步驟I中，化合物2_與適宜有機鋰或有機鎂衍生物如甲基鋰、氯化乙基鎂、氯化丙基鎂或戊烷二 -28- ^ .1 ^1 ϋ I n H ϋ I ^ ϋ .1 ϋ n ϋ ϋ I I - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534906 A7 B7 五、發明說明（26 ) (氯化鎂）依據ΕΡ-Α-0 625 509所述方法反應，獲得式 (XXXII)之醇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此所得之醇（XXXII)於步驟I中，依據Helvetica Chimica Acta, 1972, 11(7)，2439 所述方法氧化成式（XXXIII) 酸。酸(XXXIII)於步驟i中依據肽偶合之習知方法與式（XXVI) 之胺反應，獲得化合物（XXXIV)。化合物（XXXIV)於步驟必_中依據已知方法脱保護獲得預期化合物（VII)。藉使六氫異菸酸與苯甲基溴於鹼存在下依據習知烷化方法反應，製備化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣製備式（I)化合物或式（II)、（III)或（VII)中間物之任一步驟中，可能需要及/或期望保護所涉及之分子上任何存在之反應性或敏感性官能基如胺基、羥基或羧基。此保護反應可使用習知保護基而進行，如述於J.F.W. McOmie編輯之有機化學保護基，Plenum出版社，1973 ; T.W. Greene et P.G.M· Wutts 編輯之有機合成保護基，John Wiley and sons， 1991 或 Kocienski Ρ· J.之保護基，1994，Georg Thieme Verlag 所述者。保護基移除可在隨後之適宜階段使用本技藝悉知且不影響其他相關分子之方法進行。呈對映化學純態或呈消旋態之式（IV)化合物爲新穎且爲本發明之一邵分。以其中E代表氫之式（IV)化合物較佳。依據本發明方法步驟la)製備式（IV)化合物。 -29- ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 534906 A7 B7 五、發明說明（27 ) 呈對映化學純態或呈消旋態之式（VI)化合物爲新穎且爲本發明之一部分。依據本發明方法步驟3a)製備式（VI)化合物。呈對映化學純態或呈消旋態之式（VIII)化合物爲新穎且爲本發明之一部分。依據本發明變化方法步驟2b)製備式（VIII)化合物。使式⑴化合物之消旋混合物解析可單離對映異構物。然而較好自用以製備本發明式⑴化合物之式（π; E=H)化合物之消旋混合物或自用以製備式（Π)化合物之中間化合物進行解析。尤其，使下式化合物之消旋混合物進行解析： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 詹

OH

Pr2-0-(CH2)2_C-CH2-NH2 I Ar (XIII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製當對式（XIII)或（II)(E=H)之中間化合物進行消旋物之解析時，可依據與光學活性酸例如與（+)_或（_)_酒石酸或（+)_或 (-)-10-樟腦績酸形成S之已知方法進行。接著非對陕異構物藉習知方法如結晶或層析法分離，及接著在釋出鹼後，獲得光學純度之對映異構物。上述式⑴化合物亦包括其中一或多個氫或碳原子以其放射性同位素例如氚或碳-14置換之化合物。此標記之化合物可於生物化學測試中作爲受體配位體用以研究藥物動力 -30- M氏張尺度適用中國國家標準（Cns)A4規格⑵〇 X 297公爱f 訂---------線—籌--------------------- 534906 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（28 ) 學之代謝作用。本發明化合物經歷生物化學測試。此化合物對速激肽受體之親和性使用放射性配位體藉數種生物化學測試於體外評估： 1) [125I]BH_SP(以碘-125 使用 Bolton-Hunter 試劑標記之物質P )結合至人類淋巴母細胞之NKi受體（D.G. Payan等人之免疫學期刊1984, m，3260-3265 )。 2) [125I]His-NKA結合至藉CHO細胞選殖之人類NK2選殖受體（Y.Takeda等人之神經化學期刊，1992,丛，740-745)。 3) [125I]His[MePhe7]NKB結合至老鼠小腦皮質、天竺鼠小腦皮質及沙鼠小腦皮質之NK3受體以及藉CHO細胞選殖之人類NK3選殖受體（Buell等人FEBS通訊，1992, 90- 95)。該等測試依據X. Emonds-Alt等人所述般進行（Eur. J. Pharmacol, 1993, 250? 403-413 ; Life Sci·，1995，M，PL 27- 32)。本發明化合物可強烈抑制物質P結合至人類IM9淋巴母細胞之NKi受體。對人類淋巴母細胞受體之抑制常數Ki爲 10_11M 〇對人類NK2選殖之受體抑制常數Ki爲1(Τ8 Μ及對人類 ΝΚ3選殖之受體抑制常數Ki大於10_7 Μ。式（I)化合物爲物質Ρ對人類ΝΙ受體之有效且具選擇性之拮抗劑。因此，式（I)化合物亦可於動物模型中以體内評估。 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------丨▲ 534906

五、發明說明（29 ) 於天竺鼠紋狀體中，局邵塗佈對NK1受體具特異性之拮抗劑，例如[Sax^MeKO2)11]物質P ，可增加乙醯基膽鹼之釋出。此釋出因口服投與或腹膜内投與本發明化合物而抑制。此測试採用R. Steinberg等人之神經化學期刊，1995, 拉，2543-2548之方法。夺亥等結果顯示式（I)化合物具口服活性，其可通過血液_ 腦障壁及可阻斷對中樞神經系統中ΝΚι受體之特異活性。依據X· Emonds-Alt等人之歐洲藥理期刊，1993, m 4〇3_ 413所述方法於天竺鼠中評估式⑴化合物之支氣管縮小測試。靜脈内投與式⑴化合物強烈拮抗因該等實驗條件下對天竺鼠靜脈内投與沙普肽（septide)而謗發之支氣管收縮。亦依據X. Emonds-Alt等人之歐洲藥理期刊，1993， 403-413所述方法於低血壓狗模型中評估式⑴化合物之體内藥理活性。靜脈内投與式⑴化合物強烈抑制因該等實驗條件下對麻醉之狗靜脈内投與[Sar9，Met(02)u]物質p所謗發之低血壓。該等結果顯示式（I)化合物可阻斷對末梢神經系統中ΝΚι 受體之特異活性。尤其本發明化合物爲具活性之醫藥組合物，其毒性可與其作爲醫藥品之用途不相矛盾。上述式⑴化合物使用之日劑量爲每公斤欲治療哺乳類體重自0.01至100毫克，較好日劑量自〇J至5〇毫克/公斤。對人類而言，劑量較好每日自約0· 1至4000毫克，更好自 0.5至1〇〇〇毫克’視欲治療個體年齡或治療狀態（預防或治 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

— ϋ n -ϋ Bi-i 一·口、 I ϋ ϋ I I I I I ϋ I n ί I I i -^1 ϋ ^1 ^1 ϋ ^1 ·ϋ ^1 ϋ ϋ —Μι ϋ I 534906

發明說明（3〇經濟部智慧財產局員Η消費合作社印制衣癒' )而定。使用作爲醫藥品時，式⑴化合物一般以劑量單位投藥。及釗里單位較好調配成其中活性物質與一或多種醫藥賦型劑混合之醫藥組合物。因此，依據另一目的，本發明有關含有式⑴化合物或其醫椠可接受性鹽、溶劑化物及/或水合物作爲活性物質之醫藥組合物。本發明供口服、舌下、吸入、皮下、肌肉内、靜脈内、、-二皮局4或直投藥之醫藥組合物中，活性物質可與習知醫藥載體混合而對動物及人類以單位劑型投藥。適宜投藥 < 單位劑型包括口服劑型，例如錠劑、膠囊、粉劑、顆粒劑及口服溶液或懸浮劑；舌下及頰内投藥劑型·植入、皮下、肌肉内、靜脈内、鼻内或眼内投藥劑型及直腸投藥劑型。當製成錠劑或膠囊劑型之固體組合物時，可由稀釋劑如乳糖、微晶纖維素、澱粉、磷酸二鈣，黏結劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素，粉碎劑如交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素，流動劑如氧化矽或滑石，及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、三山榆酸甘油酯或硬脂基富馬酸鈉所構成之醫藥賦型劑之混合物添加至微米化或未微米化之活性物質中。調配物中可添加濕潤劑或界面活性劑如月桂基硫酸鈉、聚山梨糖醇酯80或p〇l〇xamer 188。可藉各種技術製備錠劑：直接打錠、乾燥造粒、濕潤造 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 祕 -1 ·ϋ 1_| ϋ 一I ϋ __ϋ mmmt I ϋ I ϋ ϋ n n ϋ I— i^i It I I ϋ ϋ -^1 I m 534906

五、發明說明（3! 粒、熱熔融。錠劑可爲裸錠或包糖衣（例如包蔗糖）或以各種聚合物或其他適宜物質包覆。叙劑可藉製備聚合物基質或使用特定成膜聚合物而製成快速、延緩或持釋性。膠囊可爲軟或硬膠囊，且可以膜或其他包覆，以製成快速、持續或延遲活性（例如經由腸内釋出）。其不僅可含有上述調配之固體調配物，亦可爲液體或半 -固體調配物。糖漿或甘糖劑型之製劑可含有活性物質及甜味劑，較好爲不含卡路里之甜味劑、對輕基苯甲酸甲酯及對經基苯甲酸丙酯作爲防腐劑，以及矯味劑及適宜著色劑。水分散性粉末及顆粒可含有活性物質與分散劑、濕潤劑或懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮以及與甜味劑或矯味促進劑之混合物。對直腸投藥而言，使用由在直腸可熔融之黏結劑如可可脂或聚乙二醇所製備之栓劑。腹膜内、鼻内或眼内投藥，可使用含有藥理可相容分散劑及/或溶解劑例如聚乙二醇之水性懸浮液、等張食鹽水或無菌可注射溶液。因此，爲了製備可靜脈内注射之水溶液，可使用輔溶劑，例如醇如乙醇或二醇如聚乙二醇或丙二醇，及親水性界面活性劑如聚山梨糖醇酯80或poloxamer 188 。爲了製備肌肉内投藥之可注射油性溶液，可使活性物質溶於三酸 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製訂---------線·1-------- - ----------- 534906 A7 五、發明說明（32 ) 甘油酯或甘油酯中。乳霜、軟膏、凝膠、眼、為 ^ ^ 艮，罔劑及噴霧劑可供局部投藥。其中活性物質可爲醇溶 ^ <夕層或儲存型貼敷劑及噴霧劑可供經皮投藥。含有例如三油酸山梨糖酶木糖％肝g曰或油酸以及三氯氟甲烷、二氣氟甲燒、二氯四氟乙燒、氟利昴替代物或任何其他生理可相容推進劑氣體之氣溶膠可用於吸人投藥；亦可僅含有活性物質或與粉狀賦型劑混合之系統。」舌性物質亦可呈與環糊精例如…或卜環糊精或2_ 輕基丙基環糊精之複合物。活性物★亦可視情況與一或多種載體或添加劑調配成微膠囊或微球體。可用於k性治療之持釋性劑型，較好使用植入物。該等可製備成油性懸浮液或於等張介質中之微球體懸浮液態。各㈣量單位中’式⑴活性物質之存在量爲適於所欲日劑量者。通常’各劑量單位宜依據所欲之劑量及投藥類型而調整，例如錠劑、膠囊等、糖錠、糖漿等、或滴劑，使得劑量單位含0.1至1000毫克活性物質，較好自〇 5至250 毫克，每曰需投與1至4次。雖然該等劑量爲平均狀況之舉例，但在特殊情況亦適用較高或較低劑量，且此劑量亦爲本發明之一部分。依據一般實務，適於各病患之劑量係由醫師依據投藥模式、及該病患年齡、體重及反應而決定。依據另一目的，本發明有關該式⑴化合物或其醫藥可接 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------tr---------^丨#-—----1---------------- 534906 A7 五、發明說明（33 ) 文性鹽/合片丨化物及/或水合物用以製備用以治療其中涉及物質p及/或人類NKl受體之任何病理之醫藥品之用途0 依據另目的，本發明有關該式（I)化合物或其醫藥可接受性：：溶劑化物及，或水合物用以製備用以治療呼吸道、胃腸逍、泌尿、免疫或心臟血管系統及中框神經系統以及治療疼痛、偏頭痛、發炎、嚼心及喉吐及皮膚疾病之醫藥品之用途。例如及以非限制性方式，式（I)化合物可用於：作爲止痛齊J t其疋用以治療外傷性疼痛如手術後疼痛，，神，··工叢之神經痛；慢性疼痛如因骨關節炎、風濕性關節炎或牛皮癖關節炎所引起之關節疼痛；神經病理疼痛如广包瘆後神經痛 '三叉神經痛、節或肋神經痛、纖維肌瘤神經痛、灼狀神經痛、末梢神經痛、糖尿病神經痛、因化子療法引起之神經痛、AIDS_相關性神經痛、枕骨神經痛：膝狀神經痛或舌咽神經痛；截肢之錯覺痛；各種頭痛如慢性或急性偏頭痛、顆骨與上領疼痛、上㈣管疼痛、面神經痛或齒痛；癌症患者經歷之疼痛；内臟來源之疼痛；胃腸疼4;神經壓迫引起之疼痛、激烈運動引起之疼痛；月經疼痛；行經疼痛；腦膜炎或蜘蛛膜炎引起之疼痛；肌肉骨骼疼痛，·椎骨狹有引起之下背疼痛、骨盤或坐消線骨盤脱垂；絞痛病患者經歷之疼痛；黏連脊椎炎所引起之疼痛；關節疼痛；燒灼、結瘢或癢疹皮膚炎引起 . 腦丘疼痛； ’ -36- 本紙張尺度適用中國國(CNS)A4規格⑽χ视公爱） 534906 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（34 ) -作爲消炎劑，尤其用以治療氣喘、流行性感冒、慢性支氣f炎（尤其是阻塞性慢性支氣管炎及C〇pd (慢性阻塞性肺疾病））、咳嗷、過敏、支氣管痙攣及風濕性關節炎之發灵’ a %系統之發炎疾病例如科隆氏疾病、潰瘍性結腸炎、冒炎、内臟發炎、因非類固醇消炎劑引起之障礙、因、、田菌例如艱難梭菌（Clostridium difficile)感染引起之發炎及刀泌影響；發炎皮膚疾病，例如疱疹及溼疹；發炎性膀胱疾病如膀胱炎及尿失禁；眼部發炎如結膜炎及玻璃視網膜病；牙齒發炎如齒齦炎及齒週膜炎； -用以治療過敏疾病，尤其是皮膚疾病如蓴痳疹、接觸性皮膚炎、特應性皮膚炎及呼吸疾病如鼻炎； _用以治療中樞神經系統疾病，尤其是精神病如精神分裂症、躁狂及痴呆；辨識障礙如阿茲海莫氏疾病、焦慮、 Aros-相關痴呆、糖尿病神經病；抑鬱；帕金森氏疾病；藥物依賴性；物質濫用；神智障礙、睡眠障礙、晝夜性節律障礙、心境障礙及癲癇；當氏徵候群；亨丁頓氏舞蹈症；壓力相關性身體障礙；神經退化疾病如皮克氏疾病或 Creutzfeldt-Jacob疾病；因疼痛、恐怖或壓力引起之障礙； -用以治療中樞神經系統發炎及自動免疫過程如Ams_ 相關感染之血液-腦障壁滲透性之修正； -作爲肌肉鬆弛劑及鎮痙劑； -用以治療急性及早發性嗔心及唱吐，例如因藥物如癌症之化學療法所用之藥劑、治療癌症或輕癌時胸腹照射期間之放射治療所引起之嚼心及,區吐；吸毒；由代㈣或感 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線·-------- ------------- 534906 A7 五、發明說明（35 ) 木I·生p早礙如司人或由細菌或病毒胃腸道感染所產生之毒素；任嫌期間；前庭障礙期間如暈車、暈眩或梅尼艾氏疾病；手術後疾病；因滲拚式帝^ △士啊；則列腺素引起之噁心及嘔吐；同肪道阻塞；胃腸道螺勤、、效、降低；心肌梗塞或腹膜炎引起之内臟疼痛；偏頭痛；高空症·姐 ^ 门工媽，攝取鸦片類鎮痛劑如嗎啡；胃-食道回流；食物或你+祕以、，，人艮阪性不消化或過度消化，於胃酸性或胃灼熱、反胃及言、為 .t ΘΘ灼為，例如夜間胃灼熱或用餐及消化不良引起之胃灼熱；用以/口療Θ腸道系統疾病如刺激性腸徵候群、胃及十二指腸潰瘍、食道溃瘍、腹填、過度分泌、淋巴瘤、胃炎、胃-食道回流、排泄失禁及巨結腸病； -用以治療皮膚疾病如牛皮癖、搔癢症及灼傷，尤其是曬傷； -用以治療心血管系統之疾病如高血壓、偏頭痛之血管疾病、水腫、栓塞、心绞痛、血管痙攣、因血管擴張引起 t循裱疾病、雷諾氏疾病、纖維變性、膠原疾病及動脈硬化； -用以治療小細胞肺癌；乳癌、腦瘤；泌尿生殖器球體之腺癌；輔助治療以預防遷移； -脱髓鞘疾病如多發性硬化或肌萎縮性側索硬化； -治療因抑鬱或免疫細胞功能刺激引起之免疫系統疾病，例如風濕性關節炎、牛皮癖、克隆氏疾病、糖尿病、肺及移植後之排斥反應；治療排尿障礙，尤其是頻尿； -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------訂---------線 ------------------------ 534906 A7 B7 、發明說明（36 -治療組織胞增多，例如淋巴組織增多； -作爲食慾控制劑； -治療氣腫；雷特氏疾病；出血； -治療眼部障礙如青光眼、眼高血壓、瞳孔縮小及淚液過度分泌； _治療或預防癲癇抽搐、顱外傷、脊髓外傷、因血管受傷或閉合引起之腦絕寫損傷，· -治療心律及心節律障礙，尤其是疼痛或壓力所引起者； -治療敏感性皮膚及預防或抵抗皮膚或黏膜刺激、頭皮屑、紅斑或搔癢症； _治療神經皮膚障礙如苔癖、癢疹、癢疹性中毒性皮炎及神經性源之嚴重癢疹； -治療潰瘍及由幽門螺旋菌（Helic〇bacter pyl〇ri)引起之所有疾病或尿酶·革蘭氏陽性-陰性菌病； -治療由血管生成所引起之疾病或其中血管生成爲病徵之疾病； •治療眼部及/或palbebral疼痛及/或眼部或palbebral感覺遲魏； -作爲防汗劑。本發明亦包含以所示劑量治療該併發症之方法。本發明之醫藥組合物亦可含有可用以治療上述疾病或障礙之其他活性產物，例如支氣管擴張劑、鎮咳劑、抗組織胺、消炎劑、止吐劑及化學治療劑。 (請先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁) --------訂---------線' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -39- 5349〇6 A7 B7 五、發明說明（37 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製下列製備例及實例説明本發明，但不限制本發明。製備例及實例中使用下列縮寫： DMF :二甲基甲醯胺 DMSO :二甲基亞颯 DCM :二氯甲烷 THF :四氫吱喃鹽酸醚：鹽酸於乙醚中之飽和溶液 BOP :苯幷三唑-1-基氧基參（二甲胺基）鳞六氟磷酸鹽 m.p·:溶點 RT :室溫 b.p.:沸點矽膠Η :由Merck (Darmstad)銷售之6〇h矽膠。質子核磁共振NMR)光譜係於DMSO-d6中在200 MHz 記錄，使用DMSO-d6峰作爲參考。化學位移以每百萬份 (ppm)表示。所觀察之訊號表示如下： s:單峰；se:寬峰；t:三峰·，qd:四峰；m:未解析之複合峰；mt:多峰。製備例1.1及1.2 2-[ 2-(苯甲醯基氧基）乙基]-2-( 3,4-二氣苯基）嗎啉，㈠異構物（製備例1.1 )及2_ ( 3,4-二氯苯基）-2- ( 2-幾基乙基）嗎琳，㈠異構物（製備例1.2 ) 製備例1.1 :⑼：E: 〇-c〇-

Ar!

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

ϋ n ϋ -1 一•口V Βϋ n ϋ n ·ϋ I ϋ ϋ ΙΒ1 n n I* I ϋ I I ϋ n n ϋ ϋ ϋ n I I 534906 A7

五、發明說明（38 ) 製備例 1.2 : (II): E = H ; Ar A) 2- ( 3,4-二氯苯基）_2•羥基乙腈 70 克 3,4_ 一鼠苯甲酸、90 克]Sfa：2S：>〇、λ 2 2U5於300毫升水之混合物在R T攪掉隔夜。反應混合物冷卻 1芝〇 C，滴加含52 克KCN之⑽毫升水溶液及_混合物同時使溫度上升至 RT。反應混合物以乙醚萃耳又，有機相以水洗滌，以 ⑽眞空蒸除溶劑’獲得76克預期產物，該產物就此使用。 B) 2- (3,4_二氯苯基）_2_ (四氫吡喃_2_基氧基）乙赌含76克前述步驟所得化合物及〇·25克對-甲苯磺酸單水合物之300毫升DCM之溶液冷卻至〇，滴加含39克3,4_ 一氳-2H-吡喃之50耄升DCM溶液及攬拌混合物同時使溫度上升至RT。反應混合物以飽和NaHC〇3溶液及水洗滌，有機相以NaJCU脱水及眞空蒸除溶劑，在〇 τ戊烷結晶後獲得33克預期產物，m.p.=61 °C。 C) 4-(禾曱酿基氧基）-2- ( 3，4-二氯苯基）-2-(四氫p比喃-2-基氧基）丁腈 56毫升之2M二異丙基醯胺鋰之THF溶液冷卻至-60 °C，滴加含32克前述步驟所得化合物之50毫升THF溶液’及混合物在-60 C揽摔1小時。接著在-60 滴加含 25.4克苯甲酸溴乙酯之50毫升THF溶液及攪拌混合物同時使溫度上升至R T 。反應混合物於眞空濃縮，殘留物 -41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

— · I n I n 1 一一口、I ϋ mmmmm n I ϋ ϋ I I l I I I it ϋ I I I n I I n I ϋ ϋ .1 n ϋ ϋ ϋ I 534906 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化回

A7 五、發明說明（39 ) 以乙醚萃取，有機相以水及緩衝溶液（pH=4)洗滌，以

NaJCU脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物在矽膠上層析，以甲苯/Ac〇Et(1〇〇/5;v/v)混合物溶離。獲得％克預;產物，該產物就此使用。〇)4-(苯甲《氧基）_2_(3,4_二氯苯基）_2_(四氯p比喃小基氧基）丁胺 34克前述步驟所得化合物、1〇克阮尼鎳之4〇〇毫升 EtOH及40¾升濃氨水溶液之混合物纟rt及大氣壓下氫化。氯除觸媒及眞空濃縮濾液。殘留物置於水中，以乙醚萃取，有機相以飽和NaCl溶液洗滌，以他2犯4脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於Η矽膠上層析，以DCM/Me〇H混合物自（ιοο/ι;ν/ν)至（100/3;v/v)梯度溶離，獲得16克預期產物，該產物就此使用。 E) 4-(苯甲醯基氧基）_2_ ( 3,4_二氯苯基卜2•羥基丁胺鹽酸鹽含HC1氣體之乙醚飽和溶液在RT下添加至含12克前述步驟所得化合物之50毫升Me〇H溶液至pH=1 ，混合物在 RT攪拌1小時。反應混合物經眞空濃縮，殘留物置於 DCM中’排乾所形成之沉澱及以乙醚洗滌。自2_丙醇再結晶後獲得3.4克預期產物，m.p.=200-204 °C。 F) 4 (笨甲驗基氧基）-2_(3,4-二氯苯基）-2•幾基丁胺，構物 ^ 克（lS)-(+)-i〇•樟腦確酸之66〇毫升丙醇溶液回流加熱及接著以宜次添加含78克游離鹼之前述步驟所得合物之660亳升2-丙醇溶液，混合物攪拌隔夜及使溫度 -42-

本紙張尺度適用中國mWmTEmAi (210 χ 297~iT 534906 A7 、發明說明（ B7 冬匕卜乾所形成I結晶，以2_丙醇洗滌，接著以乙醚其及興二乾燥。獲得115克樟腦磺酸鹽。所得鹽自3000 :?丙醇再結晶，㈣攪拌隔夜，排乾，洗滌及乾，耳:後d于100克樟腦績酸鹽。所得鹽自3000毫升 :’排乾’洗滌及乾燥結晶後獲得32克樟腦浐鹽。巧敗 α〇 = -17.3° (c=l;MeOH). 克所得鹽置於10% NaWO3溶液中，以AcOEt萃取，有機相以水洗條至中性pH，以喊〇4脱水及眞空蒸除落劑。在6(TC眞空乾燥後獲得17·72克預期產物，=

20 XD 49.1° (c = 1 ; MeOH). (铁T先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 G)N_ ( 2-氯乙醯基）_4-(苯甲醯基氧基）_2_ ( 3,4-二氯苯基經基丁胺，（-)異構物 11.76克前述步驟所得化合物及3.33克三乙胺之I%古升DCM溶液冷卻至〇 °C，滴加3.75克氯乙醯氯之ι5〇毫升 DCM溶液及混合物擾拌5分鐘。眞空濃縮反應混合物，留物以AcOEt萃取及有機相以水、緩衝溶液（pH=2)、飽和 NaCl溶液洗滌，以NaJCU脱水及眞空蒸除溶劑。自乙 u嘴/ 異戊烷混合物結晶後獲得14克預期產物，m.p.=72-74 X：。

20 XD --28°(c=l ;MeOH). -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） • ϋ I I ϋ I I I Jf°JI .^1 I 1 ϋ I I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ l· n I I I I n ' 534906

20 XD A7 B7 五、發明說明（41 ) ^^[、（苯甲醯基氧基丨乙基卜心^‘二氯苯基丨嗎啉冬 _，㈠異構物 13.5克前述步，驟所得化合物之4〇〇毫升THF溶液冷卻至一3〇 °C，以一次添加7.02克第三丁醇鉀及混合物在·3〇撹拌20分鐘。反應混合物於冷卻狀態眞空濃縮，殘留物以AcOEt萃取’有機相以緩衝液（ρΗ=2)、水及飽和NaC][溶液洗;條’以NaAO4脱水及眞空蒸除溶劑。自乙醚/異戊貌作匕合物結晶後獲得11.87克預期產物，^4. = 134-137 °C 〇 -4.9° (c ==1 ； MeOH). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1)2-[2-(苯甲醯基氧基）乙基]_2-(3,4_二氯苯基）嗎啉，（_) 異構物（製備例1.1)及2-(3,4-二氯苯基）-2- (2-羥基乙基）嗎啉，（-)異構物（製備例1.2 ) 19.5克前述步驟所得化合物之ι〇〇毫升thf溶液在RTT 滴加至250毫升1M硼烷之THF溶液接著混合物回流加熱3 小時。接著滴加120毫升沸騰MeOH及繼續回流30分鐘。反應混合物在冰浴上冷卻，添加50毫升鹽酸乙_溶液及混合物在RT攪;拌隔夜。眞空濃縮反應混合物，殘留物置於10% NsWO3溶液中，以AcOEt萃取，有機相以水洗條，以NaJO4脱水及眞更蒸除溶劑。殘留物在η秒膠上厚析’以 DCM/MeOH 混合物自（100/3; ν/ν)至（100/5; ν/ν)梯产〉谷離’分離兩種化合物： -最低極性：製備例1.1化合物，m=10.4克，油狀。 -44. 訂--- I λ -線 I#------------------------ 0 Ν V -Τ- I 一 - IV ί < υ 1 乙 534906 A7 B7 五、發明說明（42) 20 α〇 - -17°(c-0J ；MeOH). -最大極性··製備例1·2化合物，m=5.3克，油狀。 20 a〇 = -20° (c = 0.5 ; MeOH). 製備例2.1 3,5-二氯苯基乙酸 (III) : Ri=Cl A) 3>二氯苯甲基氯 12.5克亞硫醯氯之20毫升氯仿溶液在RT滴加至14.5克 3,5-二氯苯甲基氯之150毫升氯仿中，接著混合物在4〇-5〇 C加熱8小時及在RT擾拌隔夜。混合物在眞空濃縮及獲得16克預期產物，該產物就此使用。 B) 3,5-二氣苯基乙腈 6·5克氰化钾之50毫升水溶液添加至含16克前述步驟所得化合物之50毫升EtOH溶液中，及混合物回流加熱4小時。混合物眞空濃縮，殘留物置於水中，以乙醚萃取，有機相以水洗條’以NaJO4脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於 Η矽膠上層析，以庚烷/甲苯（50/50; v/v)混合物溶離及接著以甲苯溶離。獲得7克預期產物，該產物就此使用。 C) 3,5-二氯苯基乙酸 8.4克KOH之10耄升水溶液添加至含7克前述步獻所得化合物之50當升EtOH溶液’及接著'/昆合物回流加熱5小時。混合物眞空濃縮，殘留物置於水中，水層以乙醚洗 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製訂---------線---------1--------- 534906

五、發明說明（43 滌，水相藉添加濃HC1酸化至pH=l及混合物在RT攪拌隔也。排乾結晶產物，以水洗條及在60 °C眞空乾燥，獲得7 克預期產物，m.p. = 112-114.5 X：。製備例2.2 —乙基苯基乙酸 (III) ： Ri=CH2CH3 A) 3,5_二乙基溴苯 20克4-溪_2,6- 一^乙基私胺、160毫升乙酸、1 〇〇毫升濃 HC1溶液、30亳升水及1〇〇毫升m0Ii之混合物冷卻至_5 C ’滴加含6.6克亞硝酸鈉之25毫升水溶液及混合物在 RT攪拌30分鐘，反應混合物倒至17〇毫升冷卻至〇之 50% HsP〇2上，混合物在〇攪拌2小時及在RT攪拌48小時。反應混合物以乙醚萃取，有機相以水、IN NaOH溶液及水洗滌’以NajO4脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於矽膠上層析，以環己烷溶離，獲得18克預期產物。 B) 3,5- ^乙基苯甲腊 24.7克前述步驟所得化合物及12克氰化銅⑴之7〇毫升 D M F混合物回流加熱15小時。冷卻至R T後，反應混合物倒入50毫升水中，及在RT攪拌直至形成膠體。混合物於冰浴上冷卻，添加15〇毫升乙二胺及混合物在RT攪拌2 小時。混合物以Ac0Et萃取，有機相以水洗滌，以Na2S〇4 脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於矽膠上層析，以環己烷 /AcOEt(95/5; v/v)混合物溶離。獲得12克預期產物。 C) 3,5-二乙基苯甲酸 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} --------訂---------線—▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534906 五、發明說明（44 ) 22克KOHt 15毫升水之溶液添加至含12克前述步驟所得化合物之60亳升Et0H溶液及混合物回流加熱24小時。反應混合物眞空濃縮，殘留物以水萃取，水相以乙酸洗滌，水相藉添加濃HC1酸化至pH=2 ，排乾所形成之沉澱，以水洗滌及眞空中乾燥。獲得13克預期產物。 D) 3,5-二乙基苯甲酸甲酯 13克前述步驟所得化合物之90毫升Me0H及10滴H2Sc^ 之混合物回流加熱48小時。反應混合物眞空濃縮，殘留物置於水中，藉添加10〇/。NaHC〇3溶液中和，以水萃取，有機相以10¼ NaHC〇3溶液及水洗滌，以NaJCU脱水及眞空蒸除溶劑，獲得12克預期產物。 E) 3,5_二乙基苯甲醇 2.5克氫化鋰鋁之50毫升THF懸浮液冷卻至〇。〇，滴加含12克前述步驟所得化合物之50毫升THF溶液及混合物攪摔30分鐘。添加2.5毫升水、2.5毫升4N NaOH及7 5 毫升水而水解。過濾無機鹽及眞空濃縮濾液。獲得1〇·9克預期產物，其就此使用。 F) 甲烷磺酸3,5-二乙基苯甲酯 8.4克甲垸磺醯氯之50毫升DCM溶液在rt滴加至含 10.9克前述步驟所得化合物及7.4克三乙胺之100毫升 DCM ί谷液及混合物擾掉30分鐘。反應混合物眞空濃縮，殘留物置於水中，以乙醚萃取，有機相以水洗滌，以 NaJCU脱水及眞空蒸除溶劑。獲得16克預期產物，其就此使用。 -47- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 ϋ n. Hi aaae I i_Bi n ϋ ϋ I in ϋ 1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 *^1 ^1 ^1 5349〇6 ;3.4 A7 B7 五、發明說明（45 ) G)3,5_:乙基苯基乙腈 5.15克氰化鉀之2()毫升水溶液添加至含16克前述步驟所得化合物之100毫升DMF溶液，及混合物在8〇 t加唪^ 小時。眞空濃縮反應混合物，殘留物置於水中，以乙酸萃取，有機相以水洗滌’以Na2S〇4脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物在Η矽膠上層析，以DCM溶離獲得3克預期產物。 Η)3,5-二乙基苯基乙酸 7.8克ΚΟΗ之1〇毫升水溶液添加至含3克前述步驟所得化合物之50毫升EtOH溶液接著混合物回流加熱5小時。眞空濃縮混合物，殘留物置於水中，水相以乙酸萃取，水相藉添加濃HC1酸化至pH=l及混合物在rt攪拌隔夜。排乾所形成之結晶沉殿，以水洗滌及眞空乾燥。獲得2 5克預期產物。

4 NMR : δ (ppm) : 1.1 : t : 6H ; 2.4 : qd : 4H s : 2H ; 6.8 : m : 3H ; 12.2 : se : 1H。製備例2.3

3,5- 一異丙基苯基乙酸 (III) : Rj- -CH \ch3 A) 4-溴-2,6-二異丙胺 17.7克2,6_二異丙胺之50毫升Me〇H& 1〇毫升乙酸之溶液在冰浴上冷卻，滴加16克溴之5〇毫升乙酸溶液同時溫度維持低於15 °C，且混合物在RT攬拌2小時。反應混合物眞空濃縮，殘留物以乙醚萃取，有機相以水洗滌數 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -48 - 534906 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（46 _ 以NajCU脱水及眞空蒸除溶劑，獲得25克預期產物。 B) 3,5_二異丙基溴苯 25克前述步驟所得化合物之18〇毫升乙酸、12〇亳升水及35毫升濃HC1溶液之混合物冷卻至〇，滴加含76克亞硝酸鋼之30毫升水溶液同時溫度維持低於5 Ό及混合物在-5 C攪拌30分鐘。反應混合物倒入冷卻至〇乇之75 毛升50 /〇 HJO2中及混合物攪掉隔夜，使溫度溫至。反應混合物以乙醚萃取，有機相以水洗滌，以Nadh脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物以矽膠層析，以環己烷溶離獲得 16.2克預期產物。 C) 3,5-二異丙基苯甲腈 16.2克前述步驟所得化合物及6 95克氰化銅⑴之5〇毫升DMF混合物回流加熱18小時。冷卻至rt，反應混合物倒入150毫升水中及在RT攪拌3〇分鐘。混合物在冰浴上冷卻，添加150毫升乙二胺及混合物在RT攪拌2小時。混合物以AcOEt萃取，有機相以水洗滌，以Na2S〇4脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物以矽膠層析，以環己烷/AcOEt(100/5; v/v)混合物溶離獲得55克預期產物。 D) 3,5-二異丙基苯甲酸 6.7克KOH之10亳升水溶液添加至5 5克前述步驟所得化合物之50毫升EtOH溶液中，及混合物回流加熱18小時眞立;辰縮反應混合物’殘留物置於水中，水相以乙酸萃取’水相藉添加濃HC1酸化至pH=l ，排乾所形成之結晶沉澱，以水洗滌及乾燥。獲得54克預期產物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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E) 3,5-二異丙基苯甲酸乙酯、發明說明（47 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.4克前述步驟所得化合物之1〇〇亳升m〇H溶液及扨滴 Hjcu之混合物回流加熱18小時。反應混合物眞空濃縮，殘留物置於水中，藉添加10%NaHc〇yi液中和，以乙醚萃取，水相以水洗滌，以NajO4脱水及眞空蒸除溶劑。獲得6克預期產物。 F) 3,5-二異丙基苯甲醇 6克前述步驟所得化合物之5〇毫升THF溶液在RT滴加至含1克氫化鋰鋁之25毫升THF懸浮液及混合物攪拌3〇分鐘。反應混合物藉添加1毫升水、1毫升4n NaOH及3 亳升水而水解。過濾無機鹽及眞空濃縮濾液。殘留物以 DCM萃取，有機相以水洗滌，以抓2§〇4脱水及眞空蒸除溶劑’殘留物於石夕膠上層析，以環己燒/ Ac〇Et (100/5; v/v) 混合物溶離，獲得4.4克預期產物。 G) 甲烷磺酸3,5-二異丙基苯甲酯 2.88克曱烷磺醯氯之1〇毫升DCM溶液在RT滴加至含 4.4克前述步驟所得化合物及2.5克三乙胺之50毫升DCM 溶液及混合物攪捽30分鐘。反應混合物以水洗滌，有機相以NaJCU脱水及眞空蒸除溶劑。獲得6.2克預期產物。 H) 3,5-二異丙基苯基乙腈 1.8克氰化鉀之10毫升水溶液添加至含6.2克前述步驟所得化合物之40毫升EtOH溶液，及混合物回流加熱3小時。眞空濃縮反應混合物，殘留物置於水中，以乙醚萃取，有機相以水洗滌，以Na2S04脱水及眞空蒸除溶劑。殘 -50- 本紙張尺屋適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)" _~ --------僉·-------IJ---------$ 裇 {請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534906 A7 ----- B7 五、發明說明（48 ) 留物在矽膠上層析，以環己烷/AC0Et(100/5; v/v)混合物溶離獲得2.2克預期產物。 I) 3,5_二異丙基苯基乙酸 3.8克KOH之10毫升水溶液添加至含2 2克前述步驟所得化合物之40毫升EtOH溶液接著混合物回流加熱5小時。眞空濃縮混合物，殘留物置於水中，水相以乙醚萃取’水相藉添加濃HC1酸化至pH=l，以DCM萃取及有機相以水洗滌’以NajO4脱水及眞空蒸除溶劑，獲得2克預期產物。製備例3.1 2_ (哌啶_4·基）異丁醯胺鹽酸鹽 (VII)，HC1 ·· X=-CH-C(CH3)2-CONH2

I A) 甲基·2·(吡啶基）丙腈 3克批啶_4_基乙腈鹽酸鹽之50毫升DMF混合物冷卻至〇 C ’小量添加2.6克60%氫化鈉油狀物及混合物在RT攪拌2小時。反應混合物於冰浴上冷卻，滴加6克甲基破及混泛物在RT揽摔隔夜。反應混合物倒入水/冰混合物上，以乙醚萃取，有機相以飽和NaCl溶液洗滌，以MgS04脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於Η矽膠上層析，以DCM接著以DCM/MeOH (98/2; ν/ν)混合物溶離，獲得2.39克油狀預期產物，其經結晶。 Β) 2- 〇比淀-4-基）異丁醯胺鹽酸鹽 2.39克前述步驟所得化合物及10毫升濃h2S04溶液之混合物在100 °C加熱15分鐘。反應混合物冷卻至RT，添加 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534906

五、發明說明（49 ) 0克冰’混合物藉添加濃NaOH溶液驗化至pjj=i4，滤除無機鹽，濾液以Ac0Et萃取接著以DCM萃取，合併之有機相以MgS〇4脱水、過濾及眞空蒸除溶劑（m p =134 ι，鹼）。產物溶於丙酮，混合物藉添加鹽酸乙醚溶液酸化至 PH=1 ’排乾所形成之沉澱，獲得2 9克預期產物。 c) 2_ (旅啶_4·基）異丁醯胺鹽酸鹽 2.9克前述步骤所得化合物、1克pt〇2及5〇毫升Me〇H 之混合物在60 °C及60巴壓力下氫化3天。在矽藻土上濾除觸媒及濾液以MeOH洗滌及眞空濃縮。殘留物置於乙腈中’排乾所得沉殿’以乙腈洗務接著以乙酸洗務，獲得 2.5克預期產物。m.p.>260 °C。製備例3.2 2-(哌畊-1-基）異丁醯胺二鹽酸鹽 (VII), 2HC1 ： X=-N-C(CH3)2-CONH2

I A) 2-(4-苯甲基哌畊-1-基）-2-甲基丙腈 4.5毫升丙酮、20克無水MgSCU、10克N，N-二甲基乙縫胺、10克1-苯甲基喊畊及9.5毫升2-經基異丁腈經混合及混合物激烈攪拌下在45 °C加熱48小時。反應藏合物倒入冰上級攪拌30分鐘。混合物以乙醚萃取，有機相以水洗滌數次，以NaJCU脱水及眞空蒸除溶劑，獲得1 3克預期產物。 B) 2-(4-苯甲基哌畊-1-基）異丁醯胺二鹽酸鹽 13克前述步驟所得化合物及130毫升90% H2S〇4溶液之混合物在110 °C快速加熱30分鐘。冷卻至RT後，反應混 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) ' '~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r · ϋ ϋ ϋ 1 1 ϋ 一^I I ϋ ϋ I ϋ I -ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ml· I ϋ ϋ ϋ ^1 1 ϋ ^1 ϋ ^1 ^1 - 534906 A7 ---*-----B7____五、發明說明（50 ) 合物倒入冰上，藉添加濃NH4OH溶液鹼化至pH=10，及排乾所形成 < 結晶產物。產物溶於DCM及有機相以MgS04 脱水及興空移除溶劑。產物置於鹽酸乙醚中及排乾所形成炙沉澱，獲得9.5克預期產物。 C) 2-(喊啡-1-基）異丁醯胺二鹽酸鹽 1.3克前述步驟所得化合物及〇18克1〇%鈀/碳之毫升95% EtOH混合物在rt及一大氣壓下氫化隔夜。經矽藻土滤除觸媒及眞空濃縮濾液，獲得0.6克預期產物。製備例3.3， 1-(喊呼-1-基）環己烷甲醯胺二鹽酸鹽

(VII),2HC1;X :Ν·

CONH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A) l-(4-苯甲基哌畊—^基）環己腈 5.7克環己酮、20克無水MgSCU、10克N，N-二甲基乙醯胺、10克1-苯甲基哌畊及9.5毫升2-羥基異丁腈經混合及混合物激烈攪拌下在45 °C加熱48小時。混合物以乙醚萃取’有機相以水洗滌數次，以NaJO4脱水及眞空中蒸除溶劑，獲得15克預期產物。 B) 1(4-苯曱基哌畊-1-基）環己烷甲醯胺二鹽酸鹽依據製備例3.2步驟B之程序，自15克前述步驟所得化合物及50毫升90% H2S〇4溶液製備此化合物，獲得5.5克預期化合物。 ’ C) (哌畊-1-基）環己烷甲醯胺二鹽酸鹽 -53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨'-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534906 A7 _______B7 五、發明說明（51 ) 依據製備例3.2步驟C之程序，自2.3克前述步锻所得化合物、0.3克10%鈀/碳於30毫升95% EtOH溶液製備此化合物，獲得1.6克預期化合物。製備例3.4 N，N-二甲基-2·(哝畊·1-基）異丁醯胺二甲酸鹽 VIII，2HC02H ·· x=-n-c(ch3)2-con(ch3)2

I A) N，N-二甲基_2-(4-苯甲基哌畊-1_基）異丁醯胺 1 ·44克6〇%氫化納油狀物逐次添加至含2.6克製備例3.2 步驟B之化合物（游離鹼）之50毫升無水THF混合物中。接著滴加1 . 3毫升甲基碘及混合物在RT攪摔4小時。反應混合物倒入水中，以乙醚萃取，有機相以MgS04脱水及眞空蒸除溶劑，獲得1.8克預期產物。 B) N，N- 一甲基(喊__1-基）異丁酸胺二甲酸鹽 2克甲酸銨及0.5克5%鈀/碳添加至含1.8克前述步驟所得化合物之30毫升MeOH溶液中，及混合物在rt揽摔4 小時。在矽藻土上濾除觸媒及眞空濃縮濾液。殘留物置於 AcOEt中及排乾所形成之沉澱，以AcOEt洗滌及乾燥，獲得1.2克預期產物。製備例3.5 1-(哌啶-4-基）環己烷甲醯胺鹽酸鹽 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ---------訂---------線—赢經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534906 A7 B7 五、發明說明（52 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A) 1-(吡啶-4-基）環己烷甲腈 3克峨淀-4-基乙腈之50毫升DMF之混合物冷卻至〇 °C，小部份添加2.6克60%氫化鈉油狀物及混合物在RT ^ 摔1小時30分鐘：反應混合物在冰浴上冷卻，滴加2.7毫升1，5-二溴戊烷及混合物在RT攪拌48小時。反應混合物倒入飽和NHfl溶液中，以乙醚萃取，有機相以水洗滌三次，以MgS〇4脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於η矽膠上層析，以DCM接著以DCM/MeOH (98/2; ν/ν)混合物溶離，獲得2.5克預期產物，m.p.=79 °C。 B) 1 -(吡啶-4-基）環己燒曱醯胺鹽酸鹽 2.5克前述步驟所得化合物及15毫升濃h2S〇4溶液之混合物在100 °C加熱15分鐘。反應混合物冷卻至RT，倒入冰上’藉添加濃NaOH溶液驗化至pH=14，排乾所形成之沉殿，以水洗滌及乾燥。所得產物溶於丙酮中，藉添加鹽酸乙醚酸化至pH=l ，在RT攪拌30分鐘，及排乾所得沉澱，獲得3克預期產物，ηι ρ =224。(：（分解）。

C) 1 - ( 0辰啶-4-基）環己燒甲醯胺鹽酸鹽 2·9克前述步驟所得化合物、〇.5克pt〇2及50毫升Me〇H 之混合物在60 °C及80巴壓力下氫化3天。在矽藻土上滤除觸媒及眞空濃縮濾液s殘留物置於乙腈中，在rt攪掉 1小時及排乾所形成之沉澱，獲得2.7克預期產物， ______-55- 本紙張尺k適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " '~ --------^---------^i^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534906 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、發明說明（53) m.P =235 〇C。製備例3.6 1-（哌哫_4_基）環丙烷甲醯胺鹽酸鹽 (VII), HC1 : X = ^CH^CONt^ A) l-(吡啶-4-基）環丙烷甲腈 3·5克吡啶冬基乙腈及2.6毫升1，2-二溴乙烷依序添加至含2.5克酸胺鈉之8〇毫升DCM混合物中，及混合物在 RT攪拌隔夜。反應混合物倒入水中，以Ac〇Et萃取，有機相以水洗滌，以NaJCU脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於矽膠上層析，以DCM接著以DCM/Me〇H混合物自（99/1; v/v) 至（95/5; v/v)溶離，獲得2 5克預期產物。 B) 1· 〇比啶-4-基）環丙燒甲醯胺鹽酸鹽 2·5克前述步驟所得化合物及2〇毫升％% h2S〇4溶液之混合物快速加熱至100Ό及混合物在1〇〇r攪拌〗小時。冷部至RT後，混合物倒入冰上，藉添加2〇% NH4〇H溶液鹼化至pH=7 ，排乾所形成之沉澱，以水洗滌及乾燥。所 4于產物么於DCM中，藉添加鹽酸乙醚酸化至pHy ，及排乾所仔"b炎’獲得1 · 8克預期產物〇 C) 1-(味淀-4 -基）環丙烷甲醯胺鹽酸鹽 1.8克前述步驟所得化合物及0·6克pt〇^ 5〇亳升驗如之混合物在80 °C及100.巴壓力下氫化15小時。在碎藻土上濾、除觸媒及眞空濃縮濾液。殘留物中添加乙腈直至脾得 ____ - 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公i --------------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· 534906 酯及25克 κι Β7 五、發明說明（54 ) 結晶作用，排乾及乾燥後，獲得1.7克預期產物製備例3.7 N，N-二甲基-2-(喊淀_4_基）異丁 g盛胺鹽酸鹽 (VII)，HC1 : X=_CH-C(CH3)2-C〇N(CH3)2 A) 1-苯甲基哌啶-4-甲酸乙酯 3〇克苯甲基溴滴加至含25克六氫異菸酸乙_〜兄 ΚΑ〇3之125毫升DMF混合物中，同時反應混合物溫度維持在25至3〇°C間及接著混合物在RT攪拌i小時。反應混合物倒入1升冰冷卻之水中，以乙醚萃取2次，有機相以水洗滌，以MgS〇4脱水及眞空蒸除溶劑。所得油在減壓下蒸餘’獲侍 29.2 克預期產物，b.p. = 120_122 (2.7 Pa)。 B) 2- ( 1_苯甲基旅淀·‘基）丙-2-醇 24.73克前述步驟所得化合物之1〇〇毫升苯之溶液滴加至含200毫升1.5Μ甲基鋰溶液（與溴化鋰於乙醚中之複合物）同時介質溫度維持在25至30 t間，接著混合物回流加熱 48小時。反應混合物冷卻至RT及接著倒入權亳升飽和 ni^ci水溶液（預先以冰浴冷卻）。混合物以乙醚萃取3 /人，口併之有機相以MgS〇4脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物溶於10G毫升丙_中，混合物冷卻至ΐ()χ：，藉添加鹽酸乙酸酸化S pH-l及排乾所形成之沉殿及以丙嗣/乙酸（5〇/5〇; v/ν)混合物洗滌，獲得24 5克鹽酸鹽態之預期產物， m.P’一204 C。爲了得到游離鹼，鹽酸鹽置於濃Na0H溶液 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -- ml —--訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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五、發明說明（55 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中，以乙醚萃取，以Mgs04脱水及眞空蒸除溶劑，獲得克預期產物，m.p.=66 °C。 C) 2-(l-苯甲基哌啶_4_基）·孓甲基丙酸 5.98克％%硫酸及4.42克30%發煙硫酸之S〇3混合物冷卻至3 °C及滴加含2克前述步驟所得化合物之155克 100%甲酸之溶液，同時溫度維持低於1〇。混合物在 °C攪拌2小時及使溫度回至RT且混合物在RT攪拌隔夜。反應混合物倒於冰上，藉添加濃Na〇H溶液及藉添加濃 NHWH溶液調整至pH=6 5，以DCm萃取3次，合併之有機層以MgSCU脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物置於丙酮中，排乾所得沉澱及乾燥。獲得丨22克預期產物，历p =195 °c。 D) N，N-二甲基_2_(1_苯甲基哌啶_4基）異丁醯胺鹽酸鹽 1·2克前述步驟所得化合物、〇·8毫升三乙胺、28毫升 2Μ二甲胺之THF溶液及2 5克bop之20毫升DCM混合物在RT禮拌1小時。反應混合物眞空濃縮，殘留物置於乙醇中’有機相以水、1N NaOH溶液及飽和NaCl溶液洗鲦’以MgSCU脱水及眞空濃縮溶劑。殘留物於η矽膠上層析’以DCM及接著以DCM/Me〇H混合物自（99/1; ν/ν)至 (95/5; ν/ν)梯度溶離，所得產物溶於丙酮及混合物藉添加鹽酸乙醚酸化至ΡΗ=1 ，排乾形成之沉澱及乾燥，獲得0.8 克預期產物，ηι.ρ.=229。(：。 Ε) Ν，Ν· _甲基-2-(旅淀-4-基）異丁醯胺鹽酸鹽〇·8克前述步驟所得化合物及〇 2克10%鈀/碳之20毫升 -58 - 本紙張尺庋週用中國國家標準（cns)A4規格（21〇 X 297公釐） --------tr---------^WW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534906 CH, A7 五、發明說明（56

MeOH混合物在大氣壓下及RT中氫化隔夜。經珍藻土濟、除觸媒及眞空濃縮濾液。殘留物溶於乙腈，添加乙醚，排乾形成之沉澱及乾燥，獲得0.51克預期產物，m p ==258 ^。製備例3·8 2-甲基-1-(嗎啉-4-基）-2_(哌啶-4-基）丙_ι_酮鹽酸鹽 XH, / \ (VII), HC1:X= )CHAc〇-K’ '0 / \ / A) 2-(l-苯甲基.哌啶-4-基）-2-甲基-i-(嗎啉_4_基）丙酮鹽酸鹽 1克製備例3.7步驟C所得化合物及L2毫升亞硫醯氯之2〇當升1，2_二氯乙抗之混合物在。〇加熱3小時。眞空濃縮反應混合物，所得醯氯溶於20毫升DCM，此冷、、广添加至含0.7克嗎琳、ΐ·6氅升三乙胺之2〇亳升dcm之混合物（預先冷卻至0 °C )及混合物在rt攪拌24小時。此反應混合物眞空濃縮，殘留物以乙醚萃取，有機相以 NaOH溶液、水洗滌，以MgS〇4脱水及眞空蒸除溶劑。所得產物溶於丙酮中，混合物藉添加鹽酸乙·酸化至 pH=l，排乾所得沉澱及乾燥，獲得〇.7克預期產物。 B) 2-甲基-1-(嗎琳w基）(味啶-4·基）丙_1-酮鹽酸鹽〇·7克如述步薇所得化合物、〇 7克甲酸錢及〇 2克鈀/碳之10毫升Me〇H混合物在RT攪拌4小時。以矽藻土濾除觸媒及濾液經眞空濃縮。殘留物溶於乙腈，添加乙醚，排乾形成之沉澱及乾燥，獲得〇·46克預期產物， _________>59- 私紙張尺度適用中_冢標準（⑽―規格ϋ χ挪公 ------------參 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534906 A7

五、發明說明（57 ) m.p.=225 〇C 〇實例1 2- [ 2- ( 4-環己基哌畊小基）乙基]( 3屮二氯苯基）冰 [2-(3,5- —甲基苯基）乙醯基]嗎啉二鹽酸鹽單水合物㈠異構物 '

A)2-[2-(苯甲醯基氧基）乙基]_2-(3,4_二氯苯基）_4·[2_ (3，5-二甲基苯基）乙醯基]嗎啉單一異構物 2.2克製備例1.1所得化合物、I"克三乙胺及ο%克 3,5-二甲基苯基乙酸之40亳升DCM之混合物在冰浴上冷部，添加2.85克ΒΟΡ及混合物攪拌3小時同時使溫度回至 R Τ 。反應混合物眞空濃縮，殘留物以Ac〇Et萃取，有機相以水、10%Na2C〇3溶液、水及飽和NaC1溶液洗滌，以 NaACU脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於η矽膠上層析，以 DCM/MeOH (100/0.5, ν/ν)混合物溶離，獲得2·4克油狀預期產物。 3)2-(3,4-二氣苯基）_2-(2-羥基乙基）-4-[2-(3,5-二甲基苯基）乙醯基]嗎琳單一異構物 2.4克前述步驟所得化合物及17毫升30% NaOH水溶液之30毫升MeOH混合物在RT攪摔30分鐘。反應混合物眞空濃縮，殘留物置於水中，以AcOEt萃取，有機相以水、飽和NaCl溶液洗滌，以Na2S〇4脱水及眞空蒸除溶劑，獲 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

奏 , ·1111111 » — — — — — — — — I — — — — — — — — — — — — — — — — —— — _ II 534906 A7

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20 XD 得1·92克油狀預期產物。 C) 2-(3,4-二氣苯基）_2_[2_(曱燒績酿基氧基）乙基]冰π (3,5-二甲基苯基）乙醯基]嗎啉單一異構物㈣克前述步戰所得化合物及請毫升三乙胺之％毫升觀溶液在冰浴上冷卻及滴加含〇57克甲燒料氣之 1〇毫升卿溶液及混合物攪拌5分鐘。反應混合物眞空 Μ ’殘留物置於水中’以AeQEt萃取，有機相以水、和

NaCl溶液洗務，e Na2S〇4脱水及眞空蒸除溶劑，獲得以克油狀預期產物。 D) 2- [ 2- ( 4-環己基喊喷1 _基）乙基]_2_ ( 3 +二氯苯基卜4· [2- ( 3,5-二甲基苯基）乙醯基]嗎啉二鹽酸鹽單水合物，㈠異構物 1.1克前述步驟所得化合物、0·56克環己基哌畊及 0.61克ICO3之2毫升DMF混合物在80 X：加熱3小時。冷至R T後’於反應混合物中添加冰水，混合物以八〇〇设萃取，有機相以水、和NaC1溶液洗滌，以Na2S〇4脱水及眞2瘵除溶劑，。殘留物在H矽膠上層析，以DCM/Me〇H (100/3; v/v)混合物溶離。所得產物溶於DCM，添加鹽酸乙醚至pH=l及混合物眞空濃縮。於DCM/戊烷混合物中濃縮後獲得0.51克預期產物。 -28.7° (c = I ； MeOH). ^NMR : 〇 (ppm): qj t0 2.45 ; m : 18H ; Z5 to 4.65 : m : 19H ; 6.4 to 7.8 : m : 6H ; ll,8:s:2H. 61- 本紙張尺度週用宁國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） ---------------------訂---------線 1#-------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（59 ) 實例2 [ 2- (4-環己基哌畊-1-基）乙基]-2- ( 3,4-二氯苯基）冬 3,5-二氯苯基）乙醯基]嗎啉二鹽酸鹽半水合物，（+)異構物 (I),2HC1:X=、广（；Κι=α ; Ar Α)2·[2-(苯曱醯基氧基）乙基；μ2_(3,4_二氯苯基 (3,5-二氯苯基）乙醯基]嗎啉，單一異構物依據實例1步驟Α之程序，自1.92克製備例1.1所得化合物、1.27克三乙胺、1.04克3>二氯苯基乙酸、35毫斤DCJVI及2.46克BOP製備此化合物，獲得2.2克油狀預期產物。別2-(3,4-二氯苯基）-4-[2-(3,5-二氯苯基）乙醯基]-2-(2-羥基乙基）嗎琳，單一異構物依據實例1步驟B之程序，自2.2克前述步驟所得化合物、1.5毫升30% NaOH水溶液及30毫升MeOH製備此化合物，獲得1.8克油狀預期產物。 C) 2- ( 3,4_二氯苯基）冬[2- ( 3,5-二氯苯基）乙醯基]-2- 〇 (甲烷磺醯基氧基）乙基]嗎啉，單一異構物依據實例1步驟C之程序，自I.8克前述步驟所得化合物、0.59克三乙胺、3 0毫升DCM及0.49克甲烷磺醯氯之 10亳升DCM製備此化合物，獲得2克油狀預期產物。 D) 2-〇(‘環己基哌畊-i-基）乙基]-2-(3,4-二氯苯基 ___ -62- 本、、氏又週用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — 1------------------訂---------線—0--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5349〇6 A7 B7 五、發明說明（60 ) U-(3,5-二氣苯基）乙醯基]嗎啉二鹽酸鹽半水合物，㈩異構物依據實例1步驟D之程床，6 4 ，心狂序，自1克前述步驟所得化合物、0.45克1-環己基哌啩、〇 1 u ：)i 无 K2C03 及 2 耄升 DMF 製備此化合物，獲得0.54克預期產物。 20 α

D +i.2° (c=l ;MeOH). H NMR : δ (ppm) ·· 0·8 to 2.5 ·· m : 12H ; 2.55 to 4·4 : m : 19H ; 7,0 to 8.0，m，6H， U.6:s:2H. ' ’ ’ 實例3 2· [ 2- ( 4-環己基哌畊小基）乙基]( 3 +二氯苯基）冬 [2- [ 3,5-雙（二氟甲基）苯基]乙醯基]嗎啉二鹽酸鹽半水合物，（+)異構物 (I), 2HC1: X' ο~·ν：；R, = CF. ; Ar:

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A) 2- [ 2-(苯甲醯基氧基）乙基]_2_ ( 3,4-二氯苯基）_4_ [ 2_ [3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]嗎啉，單一異構物依據實例1步驟A之程序，自2.23克製備例1.1所得化合物、1.48克三乙胺、1.59克3,5-雙（三氟曱基）苯基乙酸、40毫升DCM及2.85克B0P製備此化合物，獲得2 4 克油狀預期產物。 B) 2-(3,4-二氯苯基）-4-[2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]-2-(2-羥基乙基）嗎啉，單一異構物依據實例1步驟B之程序，自2.4克前述步驟所得化合 -63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - n ϋ H ϋ I ϋ 一5’ I n n ϋ ϋ ϋ I I ϋ I ϋ ϋ I ϋ ϋ .1 l·- n n I n ϋ n i n n . 534906 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（61 ) 物、1.4毫升30% NaOH水溶液及30毫升MeOH製備此化合物，獲得2克油狀預期產物。 C) 2- ( 3,4-二氯苯基）-4- [2- [ 3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]-2- [ 2-(甲燒績醯基氧基）乙基]嗎”林，單一異構物依據實例1步驟C之程序，自2克前述步驟所得化合物、0.57克三乙胺、30毫升DCM及0.47克甲烷磺醯氯之 10毫升DCM製備此化合物，獲得2.29克油狀預期產物。 D) 2- [2-(4-;衣己基口瓜呼-1-基）乙基]-2-(3,4-二氯苯基）-4_ [2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基]乙酿基]嗎琳二鹽酸鹽半水合物，（+)異構物含1克前述步驟所得化合物、0.29克1-環己基井及 0.71克K2C03之3毫升DMF之混合物在80-100。(：加熱2小時，冷卻至RT後，反應混合物倒入水中，以Ac〇Et萃取’有機相以水洗滌，以NaAO4脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於Η矽膠上層析，以DCM/MeOH混合物自（100/2; v/v) 至（100/5; v/v)梯度溶離。所得產物溶於DCM，添加鹽酸乙醚至pH=l及混合物眞空濃縮，自DCM/戊烷濃縮後獲得〇·6克預期產物。 20 cx〇 = ^23.4° (c = 0.5 ；MeOH). !HNMR : δ (ppm) : 0.8 to 2.6 ; m ; 12H ; 2,6 to 4.3 ; m : 19H ; 7.1 to S.O ： m ： 6H 11.8 : m : 2H. · 實例4 2-[2-[4-(l-胺基甲酿基-i-甲基乙基）喊淀基]乙基] -2- ( 3,4- 一氯苯基）-4- [ 2- ( 3,5-二甲基苯基）乙醯基]嗎巧木鹽 ______ _ 64 _ 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) "' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線—表 534906

五、發明說明（62 ) 鹽倍半水合物，㈠異構物 (I), HCI: X « H2NCO-C(CH3)rCH- ； Rt = -CH3 ; Ar -Ci

Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製八)2-(3,4-二氯苯基）-2-(甲醯基甲基）-4-[2-(3,5-二甲基苯基）乙醯基]嗎啉單一異構物含〇.63毫升草醯氯之20毫升DCM溶液在氮氣中冷卻至 -60 °C，滴加1.3毫升DMSO之20毫升DCM溶液接著滴加含2.55克實例1步驟B所得化合物及1.84亳升DMs〇之 20毫升DCM溶液。混合物在-60 X：攪拌3 〇分鐘，使溫度升至-50 C，添加5.2耄升三乙胺及混合物攪;拌同時溫度升至RT。反應混合物以2N HC1、水、飽和NaHC03溶液及水洗條，有機相以MgS〇4脱水及眞空蒸除溶劑，獲得 2·38克預期產物。 B) 2- [2· [4-( 1-胺基甲醯基-1-甲基乙基）哌啶小基]乙基] -2-(3,4-二氯苯基）-4-[2-(3,5-二甲基苯基）乙醯基]嗎，林鹽酸鹽倍半水合物，㈠異構物在RT及氮氣中，於含0.64克前述步驟所得化合物之30 毫升DCM溶液中添加0.26克製備例3.1所得化合物（游離鹼）接著添加0.74克三乙醯氧基硼氫化鈉及8滴乙酸，及混合物在RT攪拌隔夜。反應混合物藉添加NaHC03溶液鹼化至pH=8 ，以DCM萃取，有機相以水洗滌3次，以 MgS04脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物在Η矽膠上層析，以 DCM/MeOH 混合物自（100/1; ν/ν)至（100/5; ν/ν)梯度溶離。所 65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂---------爷邊 534906 A7 B7 五、發明說明（《 ) 得產物溶於DCM，添加鹽酸, 、敲乙醚至ΡΗ=1 ，排乾所册 I沉澱及乾燥，獲得0.631克預期產物。 4

20 lD aV = -23.S° (c - 0.5 ; MeOH). lHNMR;5(ppm):0<8t〇l,2:se：6H；l,2t〇2.0：m:6H;2.0to4,8：m〇lH ^ t〇8.8:m:8H;10.2:se: 1H. ’ n J 0,b實例52-[2-[4-(1-胺基甲醯基甲其甲基乙基）哌哫基]乙基一 2- ( 3,4-二氯苯基）-4_ [ 2- ( 3,5-二 f 其贫並、, —乙基冬基）乙驗基]嗎琳蹢酸鹽半水合物，㈠異構物 1 (I), HC1; X = H2NC〇.C(CH3)2-CH- ； Rj = .CH2CH3 ; Ar:

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A)2-[2-(苯甲醯基氧基）乙基卜2_(3,4_二氯苯基）冰 (3,5-二乙基苯基）乙醯基]嗎啉，單一異構物含2·27克製備例1，1所得化合物之25毫升dcm溶液冷卻至0 Ό，添加1.15克製備例2.2所得化合物、〇72克三乙胺及3.17克ΒΟΡ及混合物攪拌丨小時。反應混合物以 DCM萃取，有機相以水、緩衝液（ρΗ=2)、水、1〇%Na2C〇3 溶液及水洗滌’以NaACU脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物在 Η矽膠上層析，使用DCM及接著以DCM/MeOH (100/1; Wv) 混合物溶離，獲得3· 1克預期產物。6)2-(3,4-二氯苯基）-2-(2-羥基乙基）-4-[2-(3,5_二乙基苯基）乙酿基]嗎ρ林單一異構物3.1克前述步驟所得化合物及1.5毫升30% NaOH水溶液 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I**-· --------t--------------------------------- 534906 A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（64 ) 於130毫升之MeOH混合物在RT攪拌1小時。眞空濃增反應混合物’殘留物以AcOEt/乙酸（50/50; v/v)混合物萃取，有機相以水洗滌3次，以NaJO4脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於Η矽膠上層析，使用DCM及接著 DCM/MeOH (100/2; ν/ν)混合物溶離，獲得2克預期產物。〇2-(3,4-二氯苯基）-2-(甲醯基甲基>4-[2-(3,5-二乙基苯基）乙醯基]嗎啉單一異構物依據實例4步驟Α之程序，自〇.67克草醯氯之2〇亳升 DCM、1.0克DMSO之10毫升DCM、2.0克前述步驟所得化合物及1.44克DMSO之20毫升DCM及2.9克三乙胺製備此化合物，獲得1.95克預期化合物。 D)2-[2-[4-(l-胺基甲醯基-1-甲基乙基）哌啶基]乙基] -2- ( 3,4- 一氣本基）-4- [ 2- ( 3，5-二乙基苯基）乙醯基]嗎琳鹽酸鹽半水合物，㈠異構物依據實例4步驟B之程序，自0.58克前述步驟所得化合物之50毫升DCM、0.23克製備例3.1所得化合物（游離鹼）、0·58克三乙醯氧基硼氫化鈉及8滴乙酸製備此化合物，獲得0.4克預期化合物。 2〇 = -23.4° (〇 = 0.5 ;MeOH), 】HNMR : δ (ppm) : 0,6 to 1.8 ·· m : 18H ; 1.8 to 4·8 : m : 19H ; 6·4 to S.0 : m : 8H ； 9.8 to 10.2 : se : 1H. 實例6 2- [2- [4-( 1-胺基甲醯基環己基）哌啶_1-基]乙基]_2一 (3,4- 一鼠冬基）-4- [ 2- [ 3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]嗎 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -—A_w^--------訂---------線—赢

-^1 ϋ n ϋ ϋ ϋ I I

-ϋ ϋ ^1 ϋ ^1 ϋ n I I ϋ ·.1 I 534906 A7 五、發明說明（65 ) 淋鹽酸鹽，（+)異構物 (I), HC1: X - = CF3 ； Ar ：

A) 2- ( 3,4- 一鼠苯基）·2-(甲酿基甲基）[2_[3,5_雙（二氣甲基）苯基]乙醯基]嗎4，單一異構物依據實例4步驟A之程序，自0·62毫升草醯氣之^毫升DCM、1.26毫升DMSO之15毫升DCM、3·15克實例^ 步驟Β所传化合物及ι·8ΐ毫升DMSO之15毫升dcm及 5.12毫升三乙胺製備此化合物，獲得3.13克預期化合物。 B) 2-[2-[4-(1-胺基甲醯基環己基）哌啶小基]乙基卜2 (3,4-二氯苯基）-4-[2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基] 嗎啉鹽酸鹽，（+)異構物依據實例4步驟B之程序，自〇·5克前述步驟所得化合物t 20耄升DCM、0.198克製備例3·5所得化合物（游離鹼）、0.46克三乙醯氧基硼氫化鈉及7滴乙酸製備此化合物，獲得0.467克預期化合物。 -I ^-------------------訂---------線 1^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 α2^ =十 28,83(C = 0.5;Me〇H). ^NIvlR : δ (ppm) : 0.6 to 1.9 : m : 12H ; 1.9 to 4,5 : m : 18H ; 6.8 to 8.2 ； m : 8H ; 9,8 to l〇*4 ： 2$ : 2H. 進行前述實例所述程序，製備表丨所列之本發明化合物 68- 表紙張尺㈣财目贿鮮(CNS)A4規格（210 X 297公釐_ 534906 A7 B7 五、發明說明（66 )

表I

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實例 X Ri 鹽，水合物 NMR a^°(〇 = 〇.5;MeOH) 7 (a) * /CH3 h2ncoc-n( ch3 2HC1? 1.5 H2〇 NMR -270 8 (b) -ch3 2HCI，1 H2〇 NMR -24,6° 9 (c) C' ,ch3 h2nco-c-n^ -ch2ch3 2HC1, 0.75 H2〇 NMR ^24,2° 10 (Φ CH3 ^NCO-C-Νζ ch3 -CH2CH3 2HC1, 0.5 H2〇 NMR ^23.6° 11 (e) 〇< -CH2CH3 2HC1, 0·5 H20 NMR -25·20〇 = 0.25) 12 (f) 又/ h2nc:o -ch3 HC1. 2 H2〇 NMR •24.4。 13 (g) ch3 h2nco/n( ¥ cf3 2HC1, 2 H2〇 NMR +27.6C -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 534906 B7 五、發明說明（67 ) (a) 依據實例4步驟B所述程序，自實例4步驟a所得化合物及製備例3.2所得游離驗之化合物，製備此化合物。 (b) 依據實例4步驟B所述程序，自實例4步驟A所得化合物及製備例3.3所得游離驗之化合物，製備此化合物。 (c) 依據實例5步驟D所述程序，自實例5步驟c所得化合物及製備例3.2所得游離鹼之化合物，製備此化合物。 (d) 依據實例5步驟D所述程序，自實例5步驟C所得化合物及製備例3.4所得游離鹼之化合物，製備此化合物。 (e) 依據實例5步驟D所述程序，自實例5步驟C所得化合物及1_環己基哌畊，製備此化合物。 (f) 依據實例4步驟B所述程序，自實例4步驟A所得化合物及製備例3.6所得游離鹼之化合物，製備此化合物。 (g) 依據實例4步驟B所述程序，自實例6步驟A所得化合物及製備例3.2所得游離鹼之化合物，製備此化合物。實例 7 : lH NMR ： δ (ppm): 1.6:se:6H; 2.0 to 2.4:m:8H; 2.5 to 5.0:m:18H; 6.6 to 8.0:m:10H. 實例 8 ： lR NMR ： δ (ppm):0.8 to 2.4:m:18H; 2.6 to 4.8:m:18H; 6.4 to 8.2:m:8H. 實例 9 ： lU NMR ： δ (ppm):0.8 to 1.2:2t:6H; 1.4:se:6H; 2.0 to 5.0:m:24H; 6.4 to 8.0:m:6H. 實例 10 : 1HNMR:5(ppm):0.6tol.8:m:12H;2.0to4.8:m:32H; 6.4 to 8.0:m:6H; 10.6 to ll:se:2H. 實例 11 ·· iHNMRICppmyOJtc^lmjaHJJtc^tnLDH; 6.4 to 7.8:m:6H; 11.75:s:lH. -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱^ " (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -— 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534906 A7 B7 五、發明說明（68 ) 實例12

lH NMR δ (ppm):0.4 to 1.0:2mt:4H; 1 3 t〇 2.5:m:13H; 2.55 to 4.5:m:14H; 6.4 to 7.8:m:8H; 10.1:s:lH. 實例 13 : lH NMR ： δ (ppm):1.4:se:6H; 2.15 to 4.4:m:2〇H； η 2 to 8.2:m:8H. 實例14 2-[2-[ 4-(1-胺基甲醯基_1-甲基乙基）哌啶u-基]乙基] -2- ( 3,4-二氯苯基）-4- [ 2- ( 3,5-二氯苯基）乙醯基]嗎咻鹽酸鹽半水合物，（+)異構物 (I), HC1; X 二 H2NCO-C(CH3)rCH-; \ = Cl ; Ar: -Cl

Cl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A) 2- (3,4-二氯苯基）-2-(甲醯基甲基）_4_ [2- ( 3,5_二氯笨基）乙醯基]嗎啉，單一異構物依據實例4步驟A之程序，自0 715克草醯氯之15亳升 DCM、1.08克DMS0之15亳升DCM、2.14克實例2步把 B所付化合物及1.55克DMS0之15毫升DCM及2.89克乙胺製備此化合物，獲得2· 13克預期化合物。 B) 2-[ 2-[4-(1-胺基甲醯基-1-甲基乙基）哌啶·j-基]乙美] -2-(3,4·二氯苯基）斗[2-(3,5-二氯苯基）乙醯基]嗎啉鹽] 酸鹽半水合物，（+)異構物 | 依據實例4步驟Β之程序，自〇·47克前述步驟所得化合物之20毫升DCM、〇·21克製備例3」所得化合物（游離驗）、0.5克二乙酿氧基硼氫化納及8滴乙酸製備此化合物，獲得0.428克預期化合物。 -71- 本紙張尺度適用干國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ---------訂---------線I秦 534906 A7 B7 五、發明說明（69 ) =十 4,8o(c=0,5;Me〇H) !HNMR : δ (ppm) ·· 0·9 : s : 6H ; U to 2,5 : m : 7H ; 2.5 to 4.2 ·· m : UH ; 6.6 to 7‘8 m: 8H; 10.1 ：2s : 1H. 實例15 2_ [ 2- [ 4- ( 1-胺基甲醯基小甲基乙基）哌啶小基]乙基] -2-(3,4-二氯苯基）-4-[2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基] 嗎啉鹽酸鹽單水合物（+)異構物 (I), HC1: X = H2NCO-C(CH3)2-CH- ; Ri CF3 ； Ar

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.3克製備例3·1所得化合物及〇·6克KWO3之l〇毫升乙腈之混合物回流加熱3小時。濾除不溶物及濾液眞空濃縮。製備例3·1之產物以所得游離驗態溶於2〇亳升 DCM，添加〇·77克實例6步驟Α所得化合物，接著添加 0.62克三乙醯氧基硼氫化鈉及8滴乙酸及混合物在RT及氮氣中授摔隔夜。反應混合物藉添加1 〇% Na；2C03溶液驗化至pH=8 ，以DCM萃取，有機相以水洗滌3次，以飽和 NaCl溶液洗滌，以MgSCU脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於 Η石夕膠上層析，使用DCM及接著DCM/MeOH (95/5; v/v)混合物溶離。所得產物溶於AcOEt，添加鹽酸乙醚至 pH=l，排乾所形成之沉澱及乾燥，獲得〇·5克預期產物。 20 ld α_ « +29° (c = 0.5 ;MeOH) !H NMR: δ (ppm): 1.0 ： s : 6H ; 1.4 to 2.5 : m : 6H ; 2.5 to 4.4 : m : 15H ; 2s: 2H ; 7,3 to 8,1 : m : 6H ; 9.7 to 10；15 : 2s : 1H. 6.8 to 7. 丨一------------------訂 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -72-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 534906 A7 五、發明說明（7〇 ) 實例16 2-[2-[4-(1-胺基甲醯基小曱基乙基）哌啶-丨·基]乙基] -2-(3,4-二氯苯基）-4-[2-(3,5-二異丙基苯基）乙酿基]嗎琳二鹽酸鹽單水合物，㈠異構物 (I)，2HC1:X= H2NCO-C(CH3)2-I< ;R，c^CH、Ar==

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ch3 A)2- ( 3,4-二氯苯基）I ( 2_羥基乙基）[ 2_ ( 3,5_二異丙基苯基）乙醯基]嗎啉，單一異構物1.78克製備例丨.2所得化合物、〇8克三乙胺及14克二異丙基苯基乙酸之40亳升DCM混合物冷卻至〇，添加2.85克ΒΟΡ及混合物在RT攪拌3〇分鐘。眞空濃縮反應混合物，殘留物以乙醚萃取，有機相以水洗滌，以緩衝液（pH=2)、水、INNaOH溶液及水洗滌，以脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於Η矽膠上屉φ 臂斫，使用 DCM/MeOH混合物自（100/1; ν/ν)至（100/3; ν/ν)梯度溶離鼓得1.2克預期產物。丨獲Β) 2- ( 3,4-二氯苯基）_2_ (甲醯基甲基）-4- [ 2- ( 3 5 -田 5 _ —異丙基苯基）乙醯基]嗎啉，單一異構物依據實例4步驟Α之程序，自〇·4克草醯氯之2〇古 DCM、0.6克DMSO之10毫升DCM、1.2克前逑步驟二$化合物及〇 . 8克DMSO之20毫升DCM及1.64古- ^ 兄二乙胺製備此化合物，獲得1.1克預期化合物。 C)2-[2-[4-(l-胺基甲醯基-1-甲基乙基）哌啶、1 I J乙基] -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨一----------9^--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534906 A7 B7 五、發明說明（71 ) _2-(3,4-二氣苯基）-4-[2_(3,5_二異丙基苯基）乙醯基]嗎啉二鹽酸鹽單水合物，㈠異構物依據貴例4步驟B之程序，自〇.45克前述步驟所得化合物之50毫升DCM、0.2克製備例3·2所得化合物（游離鹼）、〇·4克三乙醯氧基硼氫化鈉及8滴乙酸製備此化合物，獲得0.3克預期化合物。 a

D -18.4° (c = 0.25 ;MeOH) 】H NMR : δ (ppm): 0.8 to 1·7 : m : 18H ; 2.2 : : 2H ; 2·5 to 4.7 : m : 18H ; 6.4 to S.O : m : 8H. (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) • --------訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

A B c D 534906 〜罘〇891〇5498號專利申請案中文申請專利範圍修正本(91年12月）六、申請專利範圍 uamrtnur--»·» ·*-*·^**^^ 分*^ΆΤ#·β»»βι«Λΐ^_ 丨丨_mj \ ι·種下式化合物： ^夕正象Μ靖1 β 丨~— 〜-Ί |補免 I L Tr ( '一一·一一》*“_-.—丨-ττ ..,Μ,·η,·^τ-ΤΓ-ι-.._ «... me ’一 I 么·右幕」;χ 〇"ch^ch2 /=<r, ”、一.^ XWN-CH-CH4cH/tCH2"Q (D Ar 0 R, 其中： • Ar代表經鹵原子單取代或二取代之苯基； -X代表％^、之基；R 基； -Ri代表氯原子、溴原子、（crc3)烷基或三氟甲基； -R2 代表（c3-c6)環烷基、-cr4r5conr6r7 之基； -R3 代表-CR4R5C〇NR6R7 之基； -R4及R5代表選自甲基、乙基、正丙基或正丁基之相同基； -或者R4及Rs與其所附接之碳原子一起形成（C3_C6)環烷基； -R6及R?各獨立代表氫；（CrC3)烷基；以及其與無機或有機酸之可接受鹽及/或其水合物。 2·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中Ar代表3，‘ 二氯苯基。 ’ 3·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中心代表氯原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基。 4.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中X代表 RrN、基’其中R2代表（C3-C6)環烷基。 5·根據中請專利範圍第4項之化合物，其中&代表環戊

534906

基或環己基。 __ 6·根據^申請專利範圍·第1項之化合物，其中χ代表 R2^ 4.CR4R5CONR6R7 ° 7.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中1及各代表曱基或者與其所附接之碳原子一起形成環己基。 8·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中及R?為相同且代表氫或甲基。 9·根據/申請專利範圍第i項之化合物，其中χ代表基，其中 r3代表-CR4R5C〇NR6R7。 10.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中^及R5各代表甲基或者與其所附接之碳原子一起形成環己基或環丙基。 11·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中心及為相同且代表氫或甲基。 12·根據申請專利範圍第1項之化合物，係下式化合物·· ([，) 其中： Ri代表氣原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基； -R’2代表環戊基或環己基；以及其與無機或有機酸之可接受鹽及/或其水合物。 • 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)

裝訂

534906 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 13·根據申請專利範圍第1項之化合物，係下式化合物：

其中：一 Ri代表亂原子、曱基、乙基、異丙基或三氟甲基； -R’4及R、各代表甲基或與其所附接之碳原子一起形成環己基； -R'6及R、為相同且代表氫或甲基；以及其與無機或有機酸之可接受鹽及/或其水合物。 14·根據申請專利範圍第1項之化合物，係下式化合物：

其中： -ΚΛ代表氯原子、甲基、乙基、異丙基或三氟曱基； -R、或R、各代表甲基或與其所附接之碳原子一起形成環丙基或環己基； -R*6及為相同且代表氫或甲基；以及其與無機或有機酸之可接受鹽及/或其水合物。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 15.根據申請專利範圍第！至14,任—項之化合物，係光學純恐之式（I)、（Γ)、（Γ)或（I",)化合物。 16·根據申請專利範圍帛丨項之化合:，其4 2_[2-(4_環己基哌畊_1-基）乙基]-2-(3,4-二氯苯基）_4_[2]3,5_雙 (三氣甲基）苯基]乙醯基]嗎琳，⑴異構物、其鹽及/或其水合物。 17·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2_[2_[4_(1_ 胺甲醯基環己基）哌啶-1-基]乙基]_2_(3,4-二氯苯基卜 4-[2-[3,5_雙（二氟甲基）苯基]乙醯基]嗎啉，（+)異構物、其鹽及/或其水合物。 18. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2_[孓[4-(1· 胺甲醯基-1-甲基乙基）哌啡_丨·基]乙基卜孓（3,4_二氯苯基）-4-[ 2-[ 3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]嗎啉，（+)異構物、其鹽及/或其水合物。 19. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為、[、[‘（卜胺甲醯基-1·甲基乙基）哌啶d•基]乙基]_2-(3,4_二氯苯基）-4-[ 2-[ 3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]嗎啉，（+)異構物、其鹽及/·或其水合物。 20· —種製備申請專利範圍第！項之式⑴化合物、其鹽及/ 或其水合物之方法，其特徵為： la)下式化合物： E-O-CHjCl·^ —L^NH (U) 8 8 8 8 A B c D 534906 六、申請專利範圍其中Ar如申請專利範圍第1項之式(I)化合物之定義及 E代表氫或0-保護基；以下式之酸官能基衍生物處理： ho-co-ch2 —^^ /J (111) R, 其中心如申請專利範圍第獲得下式化合物：項之式（I)化合物之定義； E-0-CH 2CH2 -j\^.N-C0-CH2 Ar

(IV); R, 2a)視需要，當E代表保護基時，藉酸或鹼之作用移除，獲得下式之醇：

(IV,E = H); 3a)步驟la)或步驟2a)所得之式（IV，E=H)之醇以下式化合物處理：、 Y-S〇2-Cl (V) 其中Y代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基；獲得下式化合物：

R, y-s〇2-〇-ch2ch2- n-co-ch2- ，（VI) Ar Rj 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 534906 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 4a)式（VI)化合物以下式化合物處理：

其中X如申請專利範圍第1項之式（I)化合物之定義； 5a)及視需要，所得化合物以無機酸或有機酸轉化成其鹽類之一。 21. —種製備申請專利範圍第1項之式（I)化，合物、其鹽及/ 或其水合物之方法，其特徵為： lb)下式化合物：

其中Ar如申請專利範圍第1項之式（I)化合物之定義及 E代表氫或0-保護基；以下式之酸官能基衍生物處理：

其中R!如申請專利範圍第1項之式（I)化合物之定義；獲得下式化合物：

E-0-CH2CH2—v^^N-CO-CH. Ar 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 534906 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍視需要，當E代表保護基時，藉酸或鹼之作用移除獲得下式之醇：【一|s^N-C〇-CH2 Ri HO-CH2CH2—K ^N-C0-CH,-<V /) (IV，E = Η); Ar Rt 2b)所得之式（IV，E=H)之化合物經氧化而製得下式化合物·· 〇 πII 0 H-C-CH, • R, ,Ν-CO-CH, (νιπ) R, Αχ 3b)式（VIII)化合物與下式化合物在酸存在下反應 X NH (VII) 其中X如申請專利範圍第1項之式（I)化合物之定義；接著使所形成之中間物亞銨鹽以還原方法還原； 4b)及視需要，所得化合物以無機酸或有機酸轉化成其鹽類之一。 22. —種呈對映異構純態或消旋態之下式化合物：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 534906 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Ai e-o-ch2ch2 —M-CO-CH2.

(IV)；其中： -Ar代表經鹵原子單取代或二取代之苯基； • E代表氫或〇-保護基；裝 -Ri代表氯原子、溴原子、（CrC3)烷基或三氟甲基。 23·根據申請專利範圍第22項之式（IV)化合物，其中E代表氫。 24. —種呈對映異構純態或消旋態之下式化合物：訂

(VI) Ο Y-S〇2-〇-CH2CH2 — \^M-C〇-CH2 Ar 其中： -Ar代表經鹵原子單取代或二取代之苯基； -丫代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基； -Ri代表氯原子、溴原子、（CrC3)烷基或三氟甲基。 25. —種呈對映異構純態或消旋態之下式化合物： II 〇 Ί H-C-CR, N-CO-CH.

(VIII) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 、丄、· -~. —__ UO 、甲請專利範圍其中·· _ Ar代表經鹵原子單取代或二取代之苯基； Rl代表氯原予、溴原子、（CrC3)烷基或三氟甲基。 26 •種用於治療其中涉及物質P及/或人類ΝΚ〖受體之病理醫藥組合物’其包括根據申請專利範圍第1至19項任一項之化合物或其醫藥可接受性鹽及/或其水合物作為活性物質。 27·根據申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其中單位劑型中含有0·1至1000毫克之活性物質，其中活性物質與至少一種醫藥賦型劑混合。 28·根據申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其係用於治療呼吸、胃腸道、泌尿、免疫、心臟血管及中樞神經系統之病理以及治療疼痛、偏頭痛、發炎、噁心及嘔吐及皮膚疾病。 29·根據申請專利範圍第28項之醫藥組合物，其係用於治療Ρ且塞k性支氣管炎、氣喘、尿失禁、刺激性腸徵候群、科隆氏疾.·病、潰瘍性結腸炎、抑鬱、恐懼及癲癇0 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)