UA73931C2 - Morpholine derivatives, a method for the preparation thereof and pharmaceutical agents containing said derivatives - Google Patents

Morpholine derivatives, a method for the preparation thereof and pharmaceutical agents containing said derivatives Download PDF

Info

Publication number
UA73931C2
UA73931C2 UA2001096121A UA2001096121A UA73931C2 UA 73931 C2 UA73931 C2 UA 73931C2 UA 2001096121 A UA2001096121 A UA 2001096121A UA 2001096121 A UA2001096121 A UA 2001096121A UA 73931 C2 UA73931 C2 UA 73931C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
mixture
differs
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
UA2001096121A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of UA73931C2 publication Critical patent/UA73931C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується нових морфолінових похідних, способу їх виготовлення та 2 фармацевтичних композицій, що містять їх як активний інгредієнт.
Точніше, представлений винахід стосується нових морфолінових похідних для терапевтичного використання у патологічних виявах, до яких залучено тахікінінову систему, як-то, без обмеження: болю (І. Ограп еї аї,
ТІМ5, 1994, 17, 432-438; | Зедціп еї аі., Раїп, 1995, 61, 325-343; 5.Н. ВисКк, 1994, Те ТаспіКіпіп Кесеріогв,
Нитапа Ргезз, Тоїоула, Мем Удегвзеу), алергії та запалення (5.Н. ВисК, 1994, Те ТаспіКіпіп Кесеріюгв, Нитапа 70 Ргезв, Тоїома, Мем/ дегзеу), шлунково-кишкових розладів (Р. НоїЇгег та ШО. Ноігег-Реївспе, РІагтасої. Тег. 1997, 73, 173-217 апа 219-263), респіраторних розладів (У. Міггані еї. аЇ., Рпагтасоіоду, 1982, 25, 39-50; С
Аймепіег еї аїЇ., Еиг. Кегріг. 3., 1997, 1997, 10, 1892-1906; С Аймепіег апа Х. Етопаз-АЇБ РиІтопагу
Рпагтасої, 1996, 9, 329-333), сечових розладів (5.Н. ВисК, 1994, Тпе Таспікіпіп Кесеріогв, Н Нитапа, Тома,
Мем/ ЧУегвгеу; С А. Маодді, Ргодгеззв у МецгоБріоїоду, 1995, 45. 1-98), неврологічних розладів та 12 нейропсихіатричних розладів (С.А. Мааодді еї аїЇ., Ацшіопотіс РНагтасої, 1993, Ц, 23-93; М. Оївика апа Кк.
УозпіоКка, Рпузіо!Ї. Кеу. 1993, 73, 229-308).
Багато досліджень проведено в останні роки на тахікінінах та їх рецепторах. Тахікі-ніни розподілені у центральній нервовій системі та у периферійній нервовій системі. Рецептори тахікініну визначено та класифіковано на З типи: МК), МКо та МК». Субстанція Р (ЗР) є ендогенним лігандом рецепторів МК 3, 20 нейрокінін А (МКУ) ендогенним лігандом рецепторів МК», а нейрокінін В (МКв) є ендогенним лігандом рецепторів
МК.
Рецептори МК.;, МК» та МКз продемонстровано у різних видах.
В огляді С.А. Мададі еї а! (9. АйШіопотіс РІагтасої, 1993, 13, 23-93) та огляді О. Кеодоїї еї а). (Рпаптасої. Кем., 1994, 46, 551-599) обговорено рецептори тахікініну та їх антагоністи і представлено с 25 фармакологічні дослідження та застосування у терапії людини. Ге)
Багато патентів та патентних заявок описують сполуки, що активні на рецепторах тахікініну. Так,
Міжнародна заявка УУО 96/23787 стосується сполуки формули: «вату ст дя щи й че 30 в якій, зокрема: Ше
А може репрезентувати двовалентний радикал-О-СНо-СнНе-; Ге»)
Ат, т, Аг. та Т мають різні значення.
Патентна заявка ЕР-А-0776893 стосується сполуки формули: о их в, - коле етуквх, в якій, зокрема: 0-Е можуть репрезентувати двовалентний радикал-О-СНо-СН»е-; «
І, о, Е, А, В, КА та К, мають різні значення. -о
Заявка ОР 11043435А стосується насичених гетероциклічних сполук, що є антагоністами як рецепторів с субстанції Р, так і рецепторів нейрокініну А. :з» Зараз виявлено, що нові сполуки мають дуже сильну спорідненість та гарну селективність стосовно рецепторів субстанції Р МКІ людини, і є антагоністами вказаних рецепторів.
Крім того, сполуки згідно з представленим винаходом мають гарну біоефективність при пероральному -1 застосуванні.
Ці сполуки можна використовувати для виготовлення медичних продуктів, що є корисними при лікуванні і95) будь-якої патології, до якої залучено субстанцію Р та рецептори МК 3, зокрема, при лікуванні патологій с респіраторних, шлунково-кишкових, сечових, імунних, серцево-судинних та центральної нервової систем, а 5р також при лікуванні болю, мігрені, запалень, нудоти та блювоти, та захворювання шкіри. о Отже, згідно з одним аспектом представленого винаходу запропоновано сполуки формули: - З об Нсн, Ві
Х сн «нив. Ді ре в В,
А 10 в якій о Аг репрезентує феніл, монозаміщений або дизаміщений атомом галогену; (С.4-Сз)алкіл;
Х репрезентує групу Ко-М:; групу Ко-СНЕ; іме) Ку репрезентує атом хлору, атом брому, (С.4-Сз)алкіл або трифлуорметил;
КЕ» репрезентує (С4-Св)алкіл; (Сз-Св)циклоалкіл; групу -«СКАК5СОМК КУ; 60 Ез репрезентує групу -СКАК5СОМК Кк»;
ЕК. та К5 репрезентують однаковий радикал, що вибраний з метилу, етилу, н-пропілу або н-бутилу; або альтернативно К, та Кб, разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, складають (Сз-Св)циклоалкіл;
Кв та К, кожний незалежно репрезентують гідроген; (С4-Сз)алкіл; або альтернативно К»; та К7, разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, складають гетероциклічний 65 радикал, що вибрано з 1-азетидинілу, 1-піролідинілу, 1-піперидинілу, 4-морфолінілу, 4-тіоморфолінілу або пергідро-1-азепінілу;
а також їх можливі солі з неорганічними чи органічними кислотами, їх сольвати та/або їх гідрати.
Сполуки формули (І) згідно з винаходом включають обидва оптично чисті ізомери та їх суміші у будь-якому співвідношенні.
Можна утворювати солі сполук формули (І). Ці солі включають солі з неорганічними чи органічними кислотами, які дають змогу придатно розділяти або кристалізувати сполуку формули (І), як-то пікринова чи щавлева кислота, або оптично активна кислота, наприклад мигдальна або камфорсульфонова кислот, та ті, що утворюють фармацевтично прийнятні солі, як-то гідрохлорид, гідробромід, сульфат, гідросульфат, дигідрофосфат, мета-нсульфонат, метилсульфат, оксалат, малеат, фумарат, сукцинат, 2-нафталінсульфонат, 7/0 глюконат, цитрат, ізетіонат, бензолсульфонат або пара-толуолсульфонат.
Атом галогену, треба розуміти, означає атом хлору, брому, флуору або йоду.
У представленому описі, алкіли мають лінійний чи розгалужений ланцюг.
Згідно з представленим винаходом, сполуки формули (І), у яких Аг репрезентує З,4-дихлорфеніл, є кращими.
Згідно з представленим винаходом, кращими сполуками формули (І) є ті, в яких замісники Кі репрезентують /5 атом хлору, метил, етил, ізопропіл або трифлуорметил. Згідно з представленим винаходом, кращими сполуками формули (І) є ті, в яких Х репрезентує групу Ко-М-, в якій Ко репрезентує (С.4-Св)алкіл або (С3-Се)циклоалкіл.
Особливо, кращими сполуками є ті, в яких Ко репрезентує циклопентил або циклогексил.
Згідно з представленим винаходом, кращими сполуками формули (І) є ті, в яких Х репрезентує групу Ко-Ме, в якій Ко репрезентує групу -СКАКСОМК Кк».
В цьому випадку, кращими сполуками є ті, в яких К; та Ко кожний репрезентують метил або альтернативно, разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, складають циклогексил. Особливо кращими є також сполуки, в яких Ке та КУ є однаковими та репрезентують гідроген або метил.
Згідно з представленим винаходом, кращими сполуками формули (І) є ті, в яких Х репрезентує групу Ка3-Ме-, в якій Кз репрезентує групу -СКАКСОМК Кк». сч
В цьому випадку, кращими сполуками є ті, в яких К; та Ко кожний репрезентують метил або альтернативно, разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, складають циклопропіл або циклогексил. Особливо кращими є і) також сполуки, в яких Кб та К7 є однаковими та репрезентують гідроген або метил.
Згідно з представленим винаходом, сполуки, що є кращими, мають формулу: с ВЕ. оче св, ' «- 20 щу и й шо ; чі о Кк, со а (о) с Ф гу (зе) в якій :
КІ репрезентує атом хлору, метил, етил, ізопропіл або трифлуорметил; ї-
Ко» репрезентує циклопентил або циклогексил; а також їх солі з неорганічними чи органічними кислотами, їх сольвати та/або їх гідрати.
Згідно з представленим винаходом, кращі сполуки мають формулу: « в х Й вно І тк в ї- | їн; ' мсоєм 0 менУснИС М-есв, жує дснесний си | - с й й та . "» с щЗ в якій:
КІ репрезентує атом хлору, метил, етил, ізопропіл або трифлуорметил; - Кі та К'5 кожний репрезентують метил, або альтернативно, разом з атомом карбону, до якого вони оо приєднані, складають циклогексил;
Кв та КУ є однаковими та репрезентують гідроген або метил, ік а також їх солі з неорганічними чи органічними кислотами, їх сольвати та/або їх гідрати. 2) 20 Згідно з представленим винаходом, кращі сполуки мають формулу: -М - Кк «сне в
М рснанй ну
Ше Х-СНАСН,- сви Ні,
Ку . ге В а
ГФ) Сі «3 7 в якій:
Кі репрезентує атом хлору, метил, етил, ізопропіл чи трифлуорметил; во Кі та К'5 кожний репрезентують метил, або альтернативно, разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, складають циклопропіл або циклогексил;
Ев та КУ є однаковими та репрезентують гідроген або метил,
Ге 7 а також їх солі з неорганічними чи органічними кислотами, їх сольвати та/або їх гідрати.
Згідно з представленим винаходом, кращі сполуки мають формулу (І), (1, (17) або (І") у оптично чистій формі. в Нижченаведені сполуки: 2-(2-(4-циклогексилпіперазин-1-іл)етил|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-диметилфеніл)-ацетил|морфолін, (-)
ізомер; 2-(2-(4-циклогексилпіперазин-1-іл)етил|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-дихлорфеніл)-ацетил|морфолін, (в) ізомер; 2-(2-(4-циклогексилпіперазин-1-іл)етил/)|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-ІЗ,5-біс(трифлуорметил)феніл|-ацетил|морф олін, (в) ізомер; 2-(2-ІД-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперидин-1-іл|Іетил/|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-диметилфеніл)ацетил|мо рфолін, (-) ізомер; 2-(2-ІД-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперидин-1-іл|етил/|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-диетилфеніл)ацетил|мор 70 фолін, (-) ізомер; 2(2-(4-(1-карбамоїлциклогексил)піперидин-1-іл|іетил/)|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-ІЗ,5-біс(трифлуорметил)-феніл
Іацетил|морфолін, (к) ізомер; 2-(2-ІД-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперазин-1-іл|етил/1-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-диметилфеніл)ацетил|мо рфолін, (-) ізомер; 2-(2-І4А-(1-карбамоїлциклогексил)піперазин-1-іл|етил1-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-диметилфеніл)-ацетил|мо рфолін, (-) ізомер; 2-(2-І4-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперазин-1-іл|іетил/)|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-діетилфеніл)ацетил|мор фолін, (-) ізомер; 2-(2-ІД-(1-М,М-диметилкарбамоїл-1-метилетил)піперазин-1-іл|етиліІ-2-(3,4-Бдихлор-феніл)-4-І(2-(3,5-діетилфен 2о іп)ацетил|-морфолін, (-) ізомер; 2-(2-(4-циклогексилпіперазин-1-іл)етил|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-діетилфеніл)-ацетил|морфолін, (-) ізомер; 2-(2-І4А-(1-карбамоїлциклопропіл)піперидин-1-іл|етил1І-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-диметилфеніл)ацетил|мор фолін, (-) ізомер; сч 2-(2-ІД-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперазин-1-іл|іетил/)|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-біс(трифлуорметил)фені л|іацетил|морфолін, (к) ізомер; і) 2-(2-ІД-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперидин-1-іл|етил/|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-дихлорфеніл)ацетил|мор фолін, (к) ізомер; 2-(2-ІД-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперидин-1-іл|етил/|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-біс(трифлуорметил)фені «- зо ліацетил|морфолін, (тк) ізомер; 2-(2-ІД-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперазин-1-іл|іетил/)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-дізопропілфеніл) о ацетил|морфолін, (-) ізомер; Ге! а також їх солі, їх сольвати та/або їх гідрати, є особливо кращими. згідно з ще одним аспектом представленого винаходу запропоновано спосіб виготовлення сполук формули о (І), їх солей, їх сольватів та/або їх гідратів, який відрізняється тим, що: ї- 97 восени фо нн
М по 1а) сполуку формули: « дю у якій Аг визначено для сполуки формули (І), а Е репрезентує гідроген або О-протектувальну групу, з с обробляють функціональним похідним кислоти формули:
В, ;» вюососи-(
В аю у якому Ку визначено для сполуки формули (І), одержуючи сполуку формули: -і 973 В, с воснс-Ї.лксосви
Аг Тв
І«е) 1 (ІМ). с 50 2а) як варіант, коли Е репрезентує протектувальну групу, її видаляють дією кислоти або основи, одержуючи спирт формули: - В юне ЇЛевсь й К, ам, ВН)
За) отриманий на етапі Та) або на етапі 2а) спирт формули (ІМ, Е-Н) обробляють сполукою формули: іФ) У-802-СІ (М) іме) в якій ХУ репрезентує метил, феніл, толіл або трифлуорметил, одержуючи сполуку формули: 6о "Ше й у-50,0-сН.сН, ше сосни Й
Аг В. «ув 4а) сполука формули (МІ) реагує зі сполукою формули: хо КВ бо хе сп в якій Х визначено для сполуки формули (1);
Ба) та, як варіант, отриману так сполуку перетворюють в одну з її солей з неорганічною чи органічною кислотою.
Коли Е репрезентує О-протектувальну групу, цю групу вибрано зі звичайних О-протектувальних груп, що добре відомі фахівцям, як-то, наприклад, 2-тетрагідропіраніл, бензоїл або (С 4-С.)алкілкарбоніл.
На етапі та), функціональне похідне кислоти (ІІІ), що використовують, є або кислотою, або альтернативно, одним з функціональних похідних, що реагують з амінами, наприклад ангідридом, змішаним ангідридом, хлорангідридом або активованим естером, як-то пара-нітрофеніловим естером. 70 Коли кислоту формули (Ії) використовують як таку, процес проводять у присутності сполучального засобу, використовуваного у Хімії пептидів, як-то 1,3-дициклогексилкарбодіміду або гексафлуорфосфату бензотриазол-1-ілокситрис(ідиметиламіно)фосфонію у присутності основи, як-то триетиламін або
М,М-діїізопропілетиламін, у інертному розчиннику, як-то дихлорметан або М,М-диметилформамід, при температурі між 02С та кімнатною температурою.
Коли використовують хлорангідрид, реакцію проводять у інертному розчиннику, як-то дихлорметан або бензол, у присутності основи, як-то триетиламін або М-метилморфолін та при температурі між -60 2С та кімнатною температурою.
Сполуку формули (ІМ), що так отримано, як варіант, депротектують на етапі 2а) способами, що відомі фахівцям. Наприклад, коли Е репрезентує 2-тетрагідропіраніл, депроте-ктування проводять кислотним гідролізом, використовуючи гідрохлоридну кислоту у розчиннику, як-то ефір, метанол або суміш цих розчинників, або використовуючи п-толуолсульфонат піридинію у розчиннику, як-то метанол, або альтернативно використовуючи смолу Атрбегпузкй у розчиннику, як--о метанол. Реакцію проводять при температурі між кімнатною температурою та температурою кипіння розчиннику. Коли Е репрезентує бензоїл або (С4-С/)алкілкарбоніл, депротектування проводять гідролізом у лужному середовищі, використовуючи, Га наприклад, гідроксид лужного металу, як-то гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид літію, у інертному розчиннику, як-то вода, метанол, етанол, діоксан або суміш цих розчинників, при температур між 09С та і) температурою кипіння розчиннику.
На етапі За), реакцію спирту формули (ІМ, Е-Н) з сульфонілхлоридом формули (М) проводять у присутності основи, як-то триетиламін, піридин, М,М-діїззопропілетиламін або М-метилморфолін, у інертному розчиннику, -- як-то дихлорметан, бензол або толуол, при температурі між -202С та температурою кипіння розчиннику. с
Сполука формули (МІ), що так отримано, реагує на етапі 4а) зі сполукою формули (МІ). Реакцію проводять у інертному розчиннику, як-то М,М-диметилформамід, ацетоніт-рил, метиленхлорид, толуол або ізопропанол,тау Ф присутності або відсутності основи. Коли використовують основу, її вибирають з органічної основи, як-то с триетиламін, М,М-діізопропілегиламін або М-метилморфолін, або з карбонатів лужних металів або гідрокарбонатів, як-то карбонат калію, карбонат натрію або гідрокарбонат натрію. При відсутності основи, - реакцію проводять використовуючи надлишок сполуки формули (МІ) та у присутності йодиду лужного металу, як-то йодиду калію або йодиду натрію. Реакцію проводять при температурі між кімнатною температурою та 10096. «
За одним варіантом способу:
Ів) його проводять як на етапі Та) та, як варіант, як на етапі 2а); о) с 28) сполуку формули (ІМ, Е-Н), що так отримано, окиснюють для виготовлення сполуки формули: ;» то 973 - вістрі)
М Кк, СУШУ - І ЗВ) сполука формули (МІЇЇ) реагує зі сполукою формули (МІ) яку визначено вище, у присутності кислоти, з наступним відновленням утвореної проміжної солі імінію, відновником; о 4р) та, як варіант, отриману так сполуку перетворюють у одну з її солей з неорганічною чи органічною (Се) кислотою.
За варіантом способу, на етапі 25) спирт формули (ІМ, Е-Н) окиснюють, одержуючи альдегід формули (МІП). мні Реакцію окиснення проводять використовуючи, наприклад, оксалілхлорид, диметилсульфоксид та триетиламін, - М у розчиннику, як-то дихлорметан, при температурі між -782С та кімнатною температурою.
Далі, на етапі 35), сполука формули (МІ) реагує з альдегідом формули (МІ) у присутності кислоти, як-то оцтової кислоти, у інертному розчиннику, як-то метанол або дихлорметан, з утворенням іп зіш проміжного міну, який відновлюють хімічно, використовуючи, наприклад, ціаноборогідрид натрію або триацетоксиборогідрид о натрію, або відновлюють каталітично, використовуючи водень та каталізатор, як-то паладій на активованому вугіллі або нікель Ренея (Капеуф). іме) За другим варіантом способу:
Іс) атом нітрогену сполуки формули (Ії) протектують М-протектувальною групою для отримання сполуки 60 формули: 07 вості, ролня
А ХУ) в якій Аг визначено для сполуки формули (І), Е репрезентує гідроген або О-протектувальну групу, а Рг 65 репрезентує М-протектувальну групу; 2с) як варіант, коли Е репрезентує протектувальну групу, її видаляють дією кислоти або основи для отримання спирту формули: от
НО-СНІСН, ре МеР: ши Ах (ХУ, БеН)
Зс) спирт, отриманий на етапі Іс) або на етапі 2с) формули (ХХХМ, Е-Н) обробляють сполукою формули:
У-802-СІ (М) / в якій Х репрезентує метил, феніл, толіл або трифлуорметил груп, для отримання сполуки формули: о
У-8020сН,СН, «М.Ре 4с) сполука формули (ХХХМ/І) реагує зі сполукою формули: ях кн х- й м в якій Х визначено для сполуки формули (І), для отримання сполуки формули: х Мм-снен я
М в «Рг іч; з ЗБ
Аг ХХ 5с) М-протектувальну групу сполуки формули (ХХХМІЇ) видаляють для отримання сполуки формули: о хХ дове Мн
Х / несвіт
Ат (ХХХІ) бс) сполук формули (ХХХМІЇІ) обробляють функціональним похідним кислоти формули: с
В, вососви-( У (о)
КЕ. п) в якій К/ визначено для сполуки формули (І); 7с) та, як варіант, отриману так сполуку перетворюють у одну з її солей з неорганічною чи органічною - кислотою. со
Коли Рг репрезентує М-протектувальну групу, цю групу вибирають зі звичайних М-протектувальних груп, що добре відомі фахівцям, як-то, наприклад, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, тритил або бензил. б»
Під кінець отримують сполуки формули (І) згідно з винаходом. с
Сполуки формули (І), які так отримано, виділяють у формі вільної основи або у формі солі, звичайними способами. -
Коли сполуки формули (І) отримують у формі вільної основи, сіль отримують обробкою вибраною кислотою у органічному розчиннику. Обробка вільної основи, розчиненої, наприклад, у ефірі, як-то діетиловий етер, або у спирті, як-то 2-пропанол, або у ацетоні, або у дихлорметані, або у етилацетаті, розчином вибраної кислоти у « одному з вищезгаданих розчинників, дає відповідну сіль, яку виділяють звичайними способами. -
Отже, виготовляють, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, сульфат, гідросульфат, дигідрофосфат, с метансульфонат, метилсульфат, оксалат, малеат, сукцинат, фумарат, 2-нафталінсульфонат, бензолсульфонат, "» пара-толуолсульфонат, глюконат, цитрат або ізеті-онат. " Після закінчення реакції, сполуки формули (І) можна виділити у формі одної з їх солей, наприклад гідрохлориду або оксалату; у цьому випадку, якщо необхідно, вільну основу можна виготовити нейтралізацією вказаної солі неорганічною чи органічною основою, як-то гідроксид натрію або триетиламін або карбонатом або - гідрокарбонатом лужного металу, як-то карбонат або гідрокарбонат натрію або калію.
Га Сполуки формули (Ії), в яких Е репрезентує гідроген або О-протектувальну групу, виготовляють згідно зі схемами 1 та 2 нижче, в яких Рг. та Рго репрезентують О-протектувальну групу, яку визначено вище для Е, і, точніше Ргі репрезентує О-протектувальну групу, що здатна до гідролізу у кислому середовищі, Рго репрезентує 2) 20 О-протектувальну групу, що здатна до гідролізу у основному середовищі. - іме) 60 б5
Схема 1 но тр7(хххіх) і 1: нОоснеМ. ххх «ун кто СН у 70 ка от
Ре і тосниМ
Я1 Аг ре
РуОдСнОуОСНАМН, т що Я о 4 він я воченди т сВуКи, РОСС СН, МНАС-СННаї сивої ІЙ сш)
І п
Мій
Регочсн ост МНС сна
Р;
М й фусннряо диска 1 І Ї Ї с
РІиО(СНУС, МН ночсно»с. Мн | св; п ттени
А мот (8) (хугверт) | (хмовені висно й І.
РЕ-О-СН,), Є ЯМ
Тен; Гхусветт) - со
Єхема2 хем; о ФУ чн дя с со шк
ЕОСНу, р: в. ват ще 5 Гусвен, Регош Ре) осн, « | 1 - с воснс ци
СН, , з і, "«ДКдовен, ре соте)
На етапі а1 синтез ціаногідрину (ХХХХ) з альдегіду (ХХХІХ) проводять згідно зі способами, що добре відомі фахівцям, як-то наприклад, описаними у Огдапіс Зупіпезез ; УММПеу, Мем МогК, 1992; СоПесі, моїЇ. 1, р. 336, -і або адаптацією цього способу використовуючи дію метабісульфіту натрію та ціаніду калію у водному розчині. с На етапі Б1, гідроксильну групу сполуки (ХХХХ) протектують згідно зі способами, що відомі фахівцям.
Сполуку формули (ІХ), що так отримано, обробляють на етапі сі сильною основою, як-то діізопропіламідом (Се) літію, трет-бутоксидом калію або гідридом натрію, одержуючи карбаніон, що реагує зі сполукою формули с 50... НаІ--СН.)»-О-Рг», в якій На! репрезентує галоген, переважно бром або хлор, для отримання сполуки формули (Х).
Реакцію проводять у інертному розчиннику, як-то ефір (наприклад тетрагідрофуран, діетиловий етер або -. й 1,2-диметоксіетан) або амід (наприклад М,М-диметилформамід) або ароматичний вуглеводень (наприклад толуол або ксилол) при температурі між -702С та 6090.
Нітрильне похідне формули (Х) відновлюють на етапі 81 для отримання первинного аміну формули (ХІ). Це відновлення можна провести воднем, у присутності каталізатору, як-то нікелю Ренея, у суміші етанолу з водним о аміаком, або відновником, як-то алюмогідридом літію, дізобутилалюмогідридом, бораном у тетрагідрофурані, у розчиннику, як-то толуол, гексан, петролейний ефір, ксилол або тетрагідрофуран. Реакцію проводять при ко температурі між 09С та 7096.
На етапі еї, сполука формули (ХІ) реагує зі сполукою формули НаІ-СО-СН.-Наї, в якій На! репрезентує 60 галоген, переважно хлор або бром, у присутності основи, як-то третинного аміну (наприклад триетиламіну,
М-метилморфоліну або піридину) для отримання сполуки формули (ХП). Реакцію проводять у інертному розчиннику, як--о хлорованому розчиннику (наприклад дихлорметані, дихлоретані або хлороформі), ефірі (наприклад те-трагідрофурані або діоксані) або аміді (наприклад М,М-диметилформаміді) при температурі між -70902; та кімнатною температурою. бо О-протектувальну групу Ргї- видаляють зі сполуки формули (ХІЇ), на етапі її кислотним гідролізом згідно з попередньо описаними способами.
Альтернативно, О-протектувальну групу Ргї- видаляють зі сполуки формули (ХІ) на етапі ді кислотним гідролізом, а далі сполука (ХІІІ), що так отримана, реагує на етапі пі, зі сполукою формули НаІ-СО-СН.о-Наї! згідно зі способами, описаними вище на етапі еї.
Сполуку формули (ХІМ), що так отримано, циклізують у присутності основи для отримання сполуки формули (ХМ). Коли бажано отримати сполуку формули (ХМ), в якій Е репрезентує протектувальну групу Рг 5, використовують основу, як-то лужного металу карбонат (наприклад карбонат калію) або гідрид лужного металу (наприклад гідрид натрію) або трет-бутоксид калію, у інертному розчиннику, як-то ароматичний вуглеводень (наприклад ксилол або толуол) або амід (наприклад М,М-диметилформамід) або ефір (наприклад /о тетрагідрофуран), при температурі між -309СС та температурою кипіння розчиннику (етап ії). Коли бажано отримати сполуку формули (ХМ), в якій Е репрезентує гідроген, використовують основу, як-то гідроксид лужного металу (наприклад гідроксид натрію або гідроксид калію) у концентрованому водному розчині у розчиннику, як-то спирт (наприклад 2-пропанол) або амід (наприклад М,М-диметилформамід) або суміш цих розчинників при температурі між кімнатною температурою та температурою кипіння розчиннику (етап 11).
Як варіант, сполуку формули (ХМ), в якій Е репрезентує О-протектувальну групу Рг4 виготовляють на етапі
КІ згідно зі способами, що відомі фахівцям.
На етапі а? схеми 2, сполуку формули (ХМ), в якій Е репрезентує гідроген або О-протектувальну групу, отриману згідно зі схемою 1, відновлюють. Відновлення проводять відновником, як-то алюмогідридом літію, дізобутилалюмогідридом, борогідридом натрію, бораном у тетрагідрофурані, у інертному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, діетиловий етер, 1,2-диметоксіетан або толуол при температурі між кімнатною температурою та температурою кипіння розчиннику. Цим отримують очікувану сполуку формули (П). Зокрема, коли у сполуці формули (ХМ) Е репрезентує бензоїл, протягом відновлення отримують суміш сполуки формули (ІІ), в якій Е-Н та сполуки формули (І), в якій Е-бензоїл. Ці сполуки розділяють звичайними способами, наприклад хроматографією. с
Сполуки формули (Ії) є комерційно доступними або їх виготовляють згідно з відомими способами.
Отже, наприклад, сполуки формули (ІЇЇ) виготовляють згідно з нижченаведеною схемою 3. о
В, ві В, сив, В, В; ро чу (ХУ, Ї зо но й в вх і В кб В, б сах) со. ей Та кесйуснсв, ОН т-всн бою: Ф
Е, Кк, В, В, не фе о й зв Їдемо кооон ї-
Етапи аЗ та 53 за схемою З проводять згідно зі способами, описаними у У. Ат. Спет. Зос, 1941, 63, 3280-3282.
На етапі с3 з кислоти формули (ХМІІІ) виготовляють естер формули (ХІХ) згідно зі способами, що відомі « 20 фахівцям. -в
Естер (ХІХ), що так отримано, відновлюють на етапі 43 до спирту формули (ХХ) згідно зі способами, що с відомі фахівцям. :з» Етапи ез та ЇЗ проводять згідно зі способами, описаними у 9. Мед. Спет., 1973, 16. 684-687.
Похідні фенілацетонітрилу формули (ХХІЇ), що так отримано, гідролізують до сполуки формули (ЇЇ) згідно 15 зі способами, описаними у 9. Огд. Спет., 1968, 33, 4288 або у ЕР-А-0714891. -1 Бромпохідні формули (ХМІ) відомі або їх виготовляють згідно з відомими способами, як-то описаними у ..
Ога. Спет., 1971, 36 (1), 193-196, або у 9. Ат. Спет. бос, 1941, 63, 3280-3282. (95) Сполуки формули (МІ), в яких Х репрезентує групу К 2-М-, у якій К » репрезентує (С--Св)алкіл або с (С5-Св)циклоалкіл є комерційно доступними або їх виготовляють згідно з відомими способами, як-то описаними у
У. Огу. Спет. 1957, 22, 713 або у). Мед. Спет., 1992, 35, 2688-2696. (95) Сполуки формули (МІ), в яких Х репрезентує групу Ко-М-, у якій Ко репрезентує групу -СКАК5СОМК о», щ виготовляють згідно з нижченаведеною схемою 4:
Схема4 дет одо: ск
С ФІ й нив |: дао, пого чит о з СМ нн о о С не ков, оосупу (УПусвен Кен во ня
На етапі а4 схеми 4, сполука і реагує з кетоном формули (ХХІ), у присутності 2-гідроксиізобутиронітрилу, згідно зі способом, описаним у Еиг. У. Мед. Спет., 1990, 25, 609-615.
Нітрильне похідне формули (ХХІМ), що так отримано, гідролізують на етапі Ь4 згідно зі способами, що в5 відомі фахівцям, одержуючи похідну кислоту формули (ХХМ).
Кислота (ХХМ) реагує на етапі с4 з аміном формули (ХХМІ) згідно зі звичайними способами пептидного сполучення, даючи похідне (ХХМІЇЇ).
Альтернативно, на етапі 44, нітрильне похідне формули (ХХІМ) гідролізують згідно з відомими способами, одержуючи карбоксамідне похідне формули (ХХМІЇ), яке, як варіант, депротектують на етапі е4, звичайними способами, одержуючи сполуку (МІЇ), в якій К-К-Н.
На етапі 14, реакцією сполуки формули (ХХМІІ), у присутності сильної основи, відповідно, з (С4-Сз)алкілгалогенідом, або послідовно з двома (С.4-Сз)алкілгалогенідами, або з дигалогенідом формули
На!І-К-Кр-Наї, звичайними способами алкілування, виготовляють сполуку формули (ХХМІЇЇ) у якій, відповідно, Ко репрезентує (С.4-Сз)алкіл та К,-Н, або Ко та К; кожний незалежно репрезентують (С.--Сз)алкіл, або Ко та Кк», 7/о разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, складають гетероцикл.
Сполуку (ХХМІЇІІ), що так отримано, депротектують на етапі д4, згідно з відомими способами, одержуючи очікувану сполуку (МІЇ).
Сполуки формули (МІ), в яких Х репрезентує групу-СН-СКАК5ОСОМАбК7, виготовляють згідно з нижченаведеною схемою 5.
Схема 5
В М. діння и ий ї все МН ок бвООШЮ ов; ово
М. щи дві се І М ро кто Кк, 5 " Ми, ' Кожчк,уви 000) вовни с
На етапі аб схеми 5, реакція сполуки 2, у присутності сильної основи, як-то гідрид натрію або амід і) натрію, з відповідно, лінійним (С4-С/)алкілгалогенідом, або з дигалогенідом формули На(СНо)т-Наї, в якому т-2-5, а На! репрезентує атом галогену, у інертному розчиннику, як-то М,М-диметилформамід або дихлорметан, та при температурі між 09С та кімнатною температурою звичайними способами алкілування, дає сполуку «- формули (ХХІХ), у якій, відповідно, К4 та К.5 кожний репрезентують лінійний (С.4-С/)алкіл або, разом з атомом карбону, до якого приєднані, вони складають (Сз-Св)циклоалкіл. і.
Нітрильне похідне (ХХІХ), що так отримано, гідролізують на етапі Б5, згідно зі способами, що відомі Ф фахівцям, одержуючи карбоксамідне похідне (ХХХ), як варіант, на етапі с5, кільце піридину гідрують, у присутності каталізатору, як-то оксид платини, звичайними способами, одержуючи сполуку формули (МІЇ), в якій і.
Кв та КН. ч-
На етапі а5 проводять реакцію алкілування сполуки формули (ХХХ) звичайними способами, описаними попередньо, з наступним її відновленням звичайним каталітичним гідруванням, сполуки (ХХХІ), що так отримано, отримуючи сполуку формули (МІЇ), в якій Ко та/або КН.
Сполуки формули (МІ), в яких Х репрезентує групу «СН-СК АК5СОМК Кк, можна також отримати згідно з « нижченаведеною схемою 6. - с Схема 6 " ощо 16 м он бжх) шк: 57 Ов ОБ (95) б'зо ке їй ро. (65) 50 « М щ М.Х, - Шк оо ть нг Дров в.о Кк, о 25 На етапі аб схеми 6, реакція сполуки З з придатним літійорганічним або магнійорга-нічним похідним, як-то,
ГФ) наприклад, метиллітієм, хлоридом етилмагнію, пропілмагнію або дихлоридом пентан-1,5-ди(магнію), згідно зі юю способами, описаними у ЕР-А-0625509, дає спирт формули (ХХХІЇ).
Спирт (ХХХІЇ), що так отримано, окиснюють на етапі 6б у кислоту формули (ХХХІЇЇ) згідно зі способом, описаним у Не/мейїса Спітіса Асіа, 1972, 55 (7), 2439. 60 Кислота (ХХХІЇЇ) реагує на етапі сб з аміном формули (ХХМІ) згідно зі звичайними способами пептидного сполучення, даючи сполуку (ХХХІМ).
Сполуку (ХХХІМ) депротектують на етапі аб, згідно з відомими способами, одержуючи очікувану сполук (МІ).
Сполуку З виготовляють реакцією етилізоніпекотату з бензилбромідом у присутності основи згідно зі звичайними способами алкілування. бо Протягом будь-якого одного з етапів виготовлення сполуки формули (І) або проміжних сполук формул (І),
(ПІ) або (МІЇ), можлива необхідність та/або бажаність протектувати реакційні або чутливі функціональні групи, як-то амінну, гідроксильну або карбоксильну групи, що наявні на будь-якій із залучених молекул. Це протектування можна провести використовуючи звичайні протектувальні групи, як-то описані у Ргоїесіїме Стоирз іп Огдапіс Спетівігу, У.Б.МУ. МсОтіе, ед. Ріепит Ргезв, 1973, у Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів, Т.М.
Сгеепе еї Р.О.М. МУшйв5, Ей. доп УМпПеу апа в5оп5, 1991 чи у Ргоїесііпд ОСгоцирв, Косіепекі Р.)., 1994, беогд
Тпіете Мегпад. Видалення протектувальних груп можна провести на наступному прийнятному етапі, використовуючи способи, що відомі фахівцям та не впливають на залишок відповідної молекули.
Сполуки формули (ІМ) у формі чистого енантіомеру або у формі рацемату є новими та створюють частину /о винаходу.
Сполуки формули (ІМ), в яких Е репрезентує гідроген є кращими.
Сполуки формули (ІМ) виготовляють на етапі Та) способу згідно з винаходом.
Сполуки формули (МІ) у формі чистого енантіомеру або у формі рацемату є новими та створюють частину винаходу.
Сполуки формули (МІ) виготовляють на етапі За) способу згідно з винаходом.
Сполуки формули (МІ) у формі чистого енантіомеру або у формі рацемату є новими та створюють частину винаходу.
Сполуки формули (МІ!) виготовляють на етапі 2Б) варіанту способу згідно з винаходом.
Розділення рацемічної суміші сполук формули (І) робить можливим виділення енан-тіомерів. Однак краще проводити розділення рацемічної суміші зі сполуки формули (Ії: Е-Н), що є корисною для виготовлення сполуки формули (І) або альтернативно з проміжної сполуки, що є корисною для виготовлення сполуки формули (ІІ).
Зокрема, проводять розділення рацемічної суміші сполуки: он пуочснуирснуни, сч ря А (
Коли розділення рацематів проводять на проміжних сполуках формули (ХІІІ) або (Ії) (Е-Н), це можна і) провести згідно з відомими способами утворенням солі з оптично активними кислотами, наприклад з (ж)-чи (--винною кислот або (ж)-чи (-)У-10-камфорсульфоновою кислотою. Діастереоіїзомери далі розділяють звичайними способами, як-то кристалізацією або хроматографією, а далі, після вивільнення основи отримують «-
Зо оптично чисті енантіомери.
Сполуки формули (І) вище також включають ті, в яких один чи більше атомів гідрогену або атомів карбону о заміщено їх радіоактивними ізотопами, наприклад тритієм або карбоном-14. Такі мічені сполуки є корисними у Ге! дослідженнях метаболізму або фармакокінетики, у біохімічних тестах як ліганди рецепторів.
Сполуки згідно з винаходом піддають біохімічним тестам. і)
Спорідненість сполук стосовно рецептори тахікініну оцінювали іп мійго кількома біохімічними тестами, ї- використовуючи радіоліганди: 1) Зв'язування | 722І|Ї ВН-5Р (субстанція Р, мічена йодом-125, використовуючи реагент Болтон-Хантера) з рецепторами МК; клітин лімфобластів людини (0.0. Рауап еї аї., У). Іттипої., 1984, 133, 3260-3265). « 2) Зв'язування | 7221) Нів-МКА з клонованими рецепторами людини МК», експресова-ними клітинами СНО (У. ТакКеда еї аї., У. Мешгоспет., 1992, 59, 740-745). - с 3) Зв'язування | 221) Ніз (МеРне 7 МКв з рецепторами МКуа кори головного мозку щурів, кори головного мозку в морських свинок та кори головного мозку піщанок, а також з МКЗ клонованими рецепторами людини, -» експресованими клітинами СНО (Виеї! еї аі., РЕВ5 І еЦегв, 1992, 299, 90-95).
Тестування проводили згідно з Х. Етопаз-АїЇЄ еї аїЇ., (Ешиг. У. РНпаптасої.,, 1993, 250, 403-413; | Ме 5сі., 1995, 56, РІ 27-32). - Сполуки згідно з винаходом сильно інгібують зв'язування субстанції Р з рецепторами МК 4 клітин о лімфобластів людини ІМОУ. Константа інгібування К, для рецепторів клітин лімфобластів людини має порядок 10-"М, ї-о Константи інгібування Кі для клонованих рецепторів МК о людини мають порядок 10 УМ, а константи (95) 50 інгібування К, для клонованих рецепторів МКз людини більше 10-7М. щ Сполуки формули (І) є потужними та селективними антагоністами субстанції Р стосовно рецепторів МК. людини.
Тому сполуки формули (І) також оцінювали іп мімо на тваринних моделях.
У смугастому тілі морської свинки, локальне нанесення агоністу, що є специфічним стосовно рецепторів
МК, наприклад ІЗаг", Меї (05) | субстанції Р, збільшує вивільнення ацетилхоліну. Це вивільнення інгібується (Ф. пероральним чи інтраперитональним застосуванням сполуки згідно з представленим винаходом. Цей тест є ко адаптованим способом, описаним К. 5іеїіпрего еї а/!., 9). Меигоспетізігу, 1995, 65, 2543-2548.
Ці результати показують, що сполуки формули (І) є активними перорально, що вони перетинають бар'єр бо /Кров-мозок та що вони здатні до специфічного блокування дії рецепторів МКІ У центральній нервовій системі.
Сполуки формули (І) оцінювали у тесті скорочення бронхів у морських свинок, згідно зі способом, описаним
Х. Етопавз-АЇ еї аІ., Еогореап уоигпа| ої РіпаптасоЇоду, 1993, 250, 403-413. Сполуки формули (І), застосовані внутрішньовенно, сильно антагонізують скорочення бронхів, індуковане внутрішньовенним застосуванням септиду до морських свинок в цих експериментальних умовах. в5 Фармакологічну активність сполук формули (І) іп мімо також оцінювали на моделі гіпотензії у собак, згідно зі способом, описаним Х. Етопазвз-АЇ еї аі., Еиг. У. Рпагтасої., 1993, 250, 403-413. Сполуки формули (І) при внутрішньовенному застосуванні сильно інгібують гіпотензію, індуковану внутрішньовенним застосуванням
Іза", Меко») "| субстанції Р у анестезованих собак в цих експериментальних умовах.
Ці результати показують, що сполуки формули (І) блокують дію специфічно стосовно рецепторів МК. у периферійній нервовій системі.
Сполуки представленого винаходу є, зокрема, активними інгредієнтами фармацевтичних композиції, чия токсичність сумісна з їх використанням як медичних продуктів.
Вищезазначені сполуки формули (І) можна використовувати кожної доби у дозі 0,01-100мг/кг маси тіла ссавця, якого лікують, переважно у добовій дозі 0,1-5Омг/кг. Для людини доза може переважно бути в межах 70 0,1-400Омг/добу, точніше 0,5-1000мг залежно від віку особи, яку лікують, або типу лікування, профілактичного чи цілющого.
Для використання як медичних продуктів сполуки формули (І) звичайно застосовують у дозованих одиницях.
Вказані дозовані одиниці переважно сформовані у фармацевтичні композиції, в яких активний інгредієнт змішують з одним чи більше фармацевтичних ексципієнтів.
Отже, згідно з ще одним аспектом представленого винаходу запропоновано фармацевтичні композиції, що містять, як активний інгредієнт, сполуку формули (І) або одну з її фармацевтично прийнятних їх солей, сольватів та/або гідратів. У фармацевтичних композиціях представленого винаходу для перорального, сублінгвального, інгаляційного, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, трансдермального, локального або ректального застосування, активні інгредієнти можна застосовувати у разових формах застосування у суміші зі звичайними фармацевтичними носіями до тварини та до людини. Прийнятні разові форми для застосування включають форми для перорального застосування, як-то таблетки, желатинові капсули, порошки, гранули та розчини або суспензії для перорального застосування, форми для сублінгвального та букального застосування, аерозолі, форми для локального застосування, імплантати, форми для підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, інтраназального або інтраокулярного та ректального застосування. с
Коли тверду композицію виготовляють у формі таблеток або желатинових капсул, у суміші з фармацевтичними ексципієнтами, які можуть бути скомпонованими з розріджувачами, як-то, наприклад, лактоза, і) мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, дикальцій-фосфат, зв'язуючі, як-то, наприклад, полівінілпіролідон, гідроксипропілметил-целюлоза, руйнувальні засоби, як-то поперечно зшитий полівінілпіролідон, поперечно зшита карбо-ксиметилцелюлоза, ковзні засоби, як-то оксид силіцію або тальк, та мастила, як-то стеарат магнію, «- стеаринова кислота, трибегенат гліцерилу або стеарилфумарат натрію, додають до мікронізованого або немікронізованого активного інгредієнту. о
До композиції можна додавати змочувальні засоби або ПАР, як-то лаурилсульфат натрію, полісорбат 80або д) полоксамер.
Таблетки можна виготовити різними способами: прямим таблетуванням, сухою грануляцією, вологою о грануляцією, гарячим плавленням. ча
Таблетки можуть бути надрізаними або покритими цукром (наприклад сахарозою) або покритими різними полімерами або іншими придатними матеріалами.
Таблетки можуть мати миттєве, затримане або безперервне вивільнення виготовленням полімерних матриць « або використовуючи специфічні плівкові полімери.
Желатинові капсули можуть бути м'якими чи твердими, та покритими плівками або інакше, щоб мати миттєву, й с затриману або безперервну активність (наприклад в ентеросо-любільній формі). ц Вони можуть мати не тільки тверду композицію, сформовані як вищезазначено для таблеток, але також рідкі "» або напівтверді композиції.
Препарати у формі сиропу або еліксиру можуть містити активний інгредієнт разом з замінником цукру, переважно малокалорійним замінником цукру, метилпарабеном та пропілпарабеном як антисептиками, а також -І ароматизатором та придатним барвником.
Порошки або гранули для диспергування у воді можуть містити активний інгредієнт як суміш з
Мамі диспергаторами, змочувальними чи суспендувальними засобами, як-то полівінілпіролідон, а також з замінником (Се) цукру чи посилювачами смаку.
Для ректального застосування використовують супозиторії, які виготовляють зі зв'язуючими, що плавляться о при ректальній температурі, наприклад масло какао або поліети-ленгліколі. - М Водні суспензії, ізотонічні розчини солі або стерильні розчини для ін'єкцій, що містять фармакологічно сумісні диспергатори та/або солюбілізатори, наприклад пропіленгліколь, використовують для парентерального, інтраназального чи інтраокулярного застосування.
Отже, для виготовлення водного розчину, який можна ін'єктували внутрішньовенно, можна використовувати такий спів-розчинник, як наприклад, спирт, як-то етанол, або гліколь, як-то поліетиленгліколь або
Ф, пропіленгліколь, та гідрофільну ПАР, як-то полісорбат 80 або полоксамер 188. Для виготовлення розчину у маслі ко для внутрішньом'язових ін'єкцій, активний інгредієнт можна розчинити у тригліцериді або естері гліцерину.
Креми, мазі, гелі, краплі для очей та спреї можна використовувати для локального застосування. во Пластири у багатошаровій або резервуарній формі, в яких активний інгредієнт може бути у спиртовому розчині, та спреї можна використовувати для трансдермального застосування.
Аерозоль, що містить, наприклад, триолеат сорбіту або олеїнову кислоту, а також трихлорфлуорметан, дихлорфлуорметан, дихлортетрафлуоретан, замінники фреонів або будь-які інші біологічно сумісні газуваті пропеленти використовують для застосування інгаляцією; також можна використовувати системи, що містять 65 активний інгредієнт поодинці або поєднаним з ексципієнтом у формі порошку.
Активний інгредієнт може також бути у формі комплексу з циклодекстрином, наприклад, о -, В- чи у
-циклодекстрином або 2-гідроксипропіл-В-циклодекстрином.
Активний інгредієнт можна також сформувати як мікрокапсули або мікрокульки, як варіант, з одним чи більше носіями чи адитивами.
Серед форм з безперервним вивільненням, що є корисними у випадку хронічного лікування, можливо використовувати імплантати, які можна виготовити у формі масляної суспензії або у формі суспензії мікрокульок у ізотонічному середовищі.
У кожній дозованій одиниці, активний інгредієнт формули (І) наявний у кількості, передбаченій для прийнятної добової дози. Взагалі, кожну дозовану одиницю прийнятно підбирають згідно з дозою та типом 7/0 передбачуваного застосування, наприклад таблетки, желатинові капсули тощо, пакетики, ампули, сиропи тощо, або краплі, так, щоб дозована одиниця містила 0,1-1000мг активного інгредієнту, переважно 0,5 до 250мг, при застосуванні 1--4 рази на добу.
Хоча ці дози є середніми, можуть бути випадки, в яких прийнятними є вищі чи нижчі дози і такі дози також утворюють частину винаходу. Згідно зі звичайною практикою, дозування, прийнятне для кожного пацієнта /5 визначає доктор згідно зі способом застосування та віком, масою і чутливістю вказаного пацієнта.
Згідно з ще одним аспектом представлений винахід стосується використання сполук формули (І) або одного з її фармацевтично прийнятних солі, сольвату та/або гідрату для виготовлення медичних продуктів, призначених для створення будь-яких патологій, в яких залучено субстанцію Р та/або рецептори МКІ людини.
Згідно з ще одним аспектом представлений винахід стосується використання сполук формули (І), або одного
З 'її фармацевтично прийнятних солі, сольвату та/або гідрату для виготовлення медичних продуктів, призначених для лікування патологій респіраторних, шлунково-кишкових, сечових, імунних або серцево-судинних систем та центральної нервової системи, а також болю, мігрені, запалень, нудоти та блювоти, та захворювання шкіри.
Наприклад та без обмеження, сполуки формули (І) є корисними: як аналгетики, зокрема, при лікуванні болю при травмах, як-то болю після операції; невралгії брахіального сч г сплетення; хронічного болю, як-то болю при артриті, викликаного остеоартритом, ревматоїдним артритом або псоріативним артритом; невропатичного болю, як-то пост-герпетичної невралгіії, невралгії трійчастого нерву, і) сегментально!" або міжреберної невралгії, фіброміалгії, каузалгії периферійної невропатії, діабетичної невропатії, невропатій, індукованих хіміотерапією, пов'язаних зі СНІД невропатій, потиличної невралгії, колінчатої невралгії та глософарінгеальної невралгії; ілюзорного болю після ампутацій; різних форм головного «- зо болю, як-то хронічна або гостра мігрені, височно-нижнещелепного болю, верхнещелепного синусного болю, лицьової невралгії або зубного болю; болю у страждаючих від раку; болю вісцерального походження; о шлунково-кишкового болю; болю, викликаного стисненням нерву, болю, викликаного інтенсивним тренуванням; б дисменореї; болю при менструаціях; викликаного менінгітом чи арахноїдитом болю; болю скелетних м'язів; викликаного спінальним стенозом болю внизу спини, випадінням диску чи ішіасом; болю у страждаючих від о стенокардії; болю; викликаного анкілозним спондилітом; болю при подагрі; болю при пологах, загоєнні або ї- дерматозах при пруріго; таламічного болю; як анти-запальні засоби, зокрема, для лікування запалень при астмі, грипі, хронічних бронхітах (зокрема, обструктивному хронічному бронхіті та СОРО (хронічна обструктивна хвороба легенів)), кашлі, алергії, бронхоспазмі та ревматоїдному артриті; запальному захворюванні шлунково-кишкової системи, наприклад « хворобі Крона, виразковому коліті, панкреатиті, гастриті, запаленні кишок, розладах, викликаних нестероїдними пл) с анти-запальними засобами, запальні та секреторні ефекти, викликані бактеріальними інфекціями, наприклад, викликані Сіовігідішт аййісіе; запальному захворюванні шкіри, наприклад, герпесі та екземі; запальному ;» захворюванні сечового міхура, як-то цистит та невтримання сечі; запаленнях очей, як-то кон'юнктивіт та вітреоретинопатія; запаленнях зубів, як-то гінгівіт та періодонтит; при лікуванні алергічного захворювання, зокрема шкіри, як-то кропивниця, контактний дерматит, атопічний -І дерматит, та респіраторного захворювання; як-то риніт; при лікуванні захворювання центральної нервової системи, зокрема, психозів, як--о шизофренії, манії та і деменції; розладів пізнавальної здатності, як-то хвороби Альцгейме-ра, тривожності, спорідненої зі СНІД
Ге) деменції, діабетичної невропатії; депресії; хвороби Паркінсона; залежності від ліків; зловживання речовиною; 5р розладів свідомості, розладів сну, розладів серцевого ритму, розладів настрою та епілепсії; синдрому Дауна; о хореї Хантингітона; стрес-споріднених соматичних розладів; нейродегенеративного захворювання, як-то хвороби ке Піка або хвороби Крейцфельда-Якоба; розладів, асоційованих з панікою, фобіями чи стресом; при лікуванні модифікацій проникності бар'єру кров-мозок при запальних та автоїмунних процесах центральної нервової системи, наприклад при споріднених зі СНІД інфекціях; як релаксант м'язів та антиспазматичний засіб; при лікуванні гострої або затяжної та передбачуваної нудоти та блювоти, наприклад нудоти та блювоти,
Ф) індукованих ліками, як-то засобами, використовуваними у хіміотерапії раку; при радіаційній терапії протягом ка опромінення грудної клітини чи живота при лікуванні раку або карциноїдозу; поглинанням отрути; токсинами внаслідок метаболічних чи інфекційних розладі, як-то гастрит, або продукованими бактеріальною чи вірусною бор шлунково-кишковою інфекцією; при вагітності; при вестибулярних розладах, як-то морська хвороба, вертиго або хвороба Мен'єра; при постоперативному захворюванні; нудоти та блювоти, індукованих діалізом або простагландинами; шлунково-кишковою непрохідністю; при зменшеній шлунково-кишковій рухомості; при вісцеральному болю, викликаному інфарктом міокарду чи перітонітом; при мігрені; при гірській хворобі; поглинанням опіатних аналгетиків, як-то морфіну; при шлунково-стравохідному рефлюксі; при кислотній 65 диспепсії або надлишковому вживанні їжі чи пиття, при кислотному гастриті або печії, відрижці, та печії, наприклад епізодичній або нічній печії або печії, індукованій їжею та диспепсією;
при лікуванні захворювання шлунково-кишкової системи, як--о синдром подразненого кишечнику, виразок шлунка та дванадцятипалої кишки, виразок стравоходу, діареї, гіперсекреції, лімфом, гастриту, шлунково-стравохідного рефлюксу, невтримання калу та хвороби Хіршпрунга; при лікуванні захворювання шкіри, як-то псоріазу, сверблячки та опіків, зокрема, сонячних опіків; при лікуванні захворювання серцево-судинної системи, як-то гіпертензії, судинних аспектів мігрені, набряків, тромбозу, стенокардії, спазмів судин, захворювання системи кровообігу, викликаному розширенням судин, хвороби Рейнода, фіброзу, колагенного захворювання та атеросклерозу; при лікуванні раку малих клітин легенів, раку грудної залози, пухлин мозку, аденокарцином урогенітальної 70 сфери, при лікуванні ад'ювантами для попередження метастазів; демієлінізуючого захворювання, як-то розсіяного склерозу чи бічного аміотрофного склерозу; при лікуванні захворювання імунної системи, асоційованого з супресією чи стимуляцією функцій імунних клітин, наприклад, ревматоїдного артриту, псоріазу, хвороби Крона, діабету, вовчаку та реакції відторгнення після трансплантації; при лікуванні розладів сечовиведення, зокрема, полакіурії; при лікуванні гістіоцитного ретикулезу, наприклад, у лімфатичних тканинах; як засіб зменшення апетиту; при лікуванні емфіземи, хвороби Рейтера, геморою; при лікуванні розладів очей, як-то глаукома, гіпертензія очей, міозис та надлишкова секреція сліз; при лікуванні чи попередженні приступу епілепсії, травмі черепа, травмі спинного хребта, ішемічних уражень мозку, викликаних судинним нападом чи оклюзією; при лікуванні розладів серцевої частоти та ритму, зокрема, викликаних болем або стресом; при лікуванні чутливої шкіри та для попередження чи лікування подразнення шкіри або слухових мембран, лупи, еритеми або сверблячки; с при лікуванні неврологічних розладів шкіри, як--о лишаю, пруріго, токсидермічного свербежу та суворого свербежу нейрогенного походження; і) при лікуванні виразок та усіх захворювань, викликаних Неїїсорасіег руогі або аре-аз-позитивною грам-негативною бактерією; при лікуванні захворювання, викликаного ангіогенезом або, в якому ангіогенез є симптомом; «- зо при лікуванні очної та/або палберальної алгії та/або очної або палберальної дизесте-зії; як засоби проти поту. і,
Представлений винахід також включає спосіб лікування вказаних ускладнень у вищезазначених дозах. б
Фармацевтичні композиції згідно з представленим винаходом можуть також містити інші активні продукти, що є корисними для лікування вищезазначених захворювань або розладів, наприклад бронхорозширювачів, засобів о зв проти кашлю, антигістамінів, анти-запальних засобів, протиблювальних засобів та хіміотерапевтичних засобів. ї-
Наступні ВИГОТОВЛЕННЯ та ПРИКЛАДИ ілюструють винахід, однак, не обмежуючи його.
У ВИГОТОВЛЕННЯХ та ПРИКЛАДАХ використовують такі скорочення:
ДМФ: диметилформамід
ДМСО: диметилсульфоксид «
ДХМ: дихлорметан з с ТГФ: тетрагідрофуран гідрохлоридний ефір: насичений розчин гідрохлоридної кислоти у ефірі ;» ВОР: гексафлуорфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)-фосфонію темп.пл.: температура плавлення темп.кип.: температура кипіння -І оксид силіцію Н: силікагель 6ОН від Мерск (Юаппзіад).
Спектри "ЯН ЯМР реєструють при 200мгц у ДМСО-йв, використовуючи пік ДМСО-д»в як стандарт. Хімічний о зсув 5 означає частин на мільйон (чнм). Спостережені сигнали виражено так: (Се) в: синглет; зе: широкий синглет; ї: триплет; да: квартет; т: нерозділений комплекс; ті: мультиплет. сю 50 ВИГОТОВЛЕННЯ 1,1 та 1,2 2-(2-(бензоїлокси)етилі|-2-(3,4-дихлорфеніл)-морфолін, (у ізомер (ВИГОТОВЛЕННЯ 17) та - М 2-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-гідроксіетил)морфолін, (-) ізомер (ВИГОТОВЛЕННЯ 1,2).
ВИГОТОВЛЕННЯ ІЩЕ Хот оАг- се, 556 а
ВИГОТОВЛЕННЯ 1,2 (ЩЩ); Е- Н, Аг - їсї (Ф. А) 2-(3,4-дихлорфеніл)-2-гідроксиацетонітрил. ко Суміш 70г 3,4-дихлорбензальдегіду, 9Ог Ма»52О»в у ЗОО0мл води продовжують перемішувати протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджують до 02С, додають краплями розчин 52г КСМ у 100мл води та бо суміш продовжують перемішувати, поки температура не підвищиться до кімнатної температури. Реакційну суміш екстрагують ефіром, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Отримують 76г очікуваного продукту, цей продукт використовують як такий.
В) 2-(3,4-дихлорфеніл)-2-(тетрагідропіран-2-ілокси)ацетонітрил.
Розчин 7бг сполуки, отриманої на попередньому етапі, та О0,25г моногідрату п--толуолсульфонової кислоти у 65 ЗООмл дихлорметану охолоджують до 09С, додають краплями розчин ЗО9г 3З,4-дигідро-2Н-пірану у 5Омл дихлорметану та суміш продовжують перемішувати, поки температура не підвищиться до кімнатної температури. Реакційну суміш промивають насиченим розчином МанНсСоОз, водою, органічну фазу сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. ЗЗг очікуваного продукту отримують після кристалізації при 02С з пентану, темп.плавл.-6б190.
С)4-(бензоїлокси)-2-(3,4-дихлорфеніл)-2-(тетра-гідропіран-2-ілокси)бутанонітрил. 5бмл 2М розчину діїзопропіламіду літію у тетрагідрофурані охолоджують до-60еС, додають краплями розчин
З2г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 5Омл тетрагі-дрофурану та суміш продовжують перемішувати протягом 1 години при -602С. Розчин 25,4г 2-брометил бензоат у 5Омл тетрагідрофурану далі додають краплями при -60аС і суміш продовжують перемішувати, поки температура не підвищиться до кімнатної температури. 70 Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують ефіром, органічну фазу промивають водою, буферним розчином з рН-4, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на оксиді силіцію, елююючи толуолом/етилацетатом (100/5; за об'ємом) суміш. Отримують З4г очікуваного продукту, який використовують як такий.
ОБ). 4-(бензоїлокси)-2-(3,4-дихлорфеніл)-2-(тетрагідропіран-2-ілокси)бутиламін.
Суміш З4г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 1Ог нікелю Ренея у 400мл етанолу та 40мл концентрованого розчину водного аміаку гідрують при кімнатній температурі та при атмосферному тиску.
Каталізатор відфільтровують та фільтрат концентрують під вакуумом. Залишок переносять у воду, екстрагують ефіром, органічну фазу промивають насиченим розчином Масі, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на оксиді силіцію Н, елююючи сумішшю ДХМ/МЕеОН з градієнтом(і 100/1; за об'ємом) до (100/3; за об'ємом). Отримують 16бг очікуваного продукту, який використовують як такий.
Е) Гідрохлорид 4-(бензоїлокси)-2-(3,4-дихлорфеніл)-2-гідроксибутиламіну. Насичений розчин газуватого НСІ у ефірі додають при кімнатній температурі до рН-1 до розчину 12г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у
Б5Омл метанолу, та суміш продовжують перемішувати протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну Ге суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у дихлорметан, утворений осад сушать та промивають (5) ефіром. Після перекристалізації з 2-пропанолу отримують З,4г очікуваного продукту,) темп.пл.-200-20496.
Е) 4-(бензоїлокси)-2-(3,4-дихлорфеніл)-2-гідроксибутиламін, (-) ізомер.
Розчин 56,2г (15)-(-)-10-камфорсульфонової кислоти у ббОмл 2-пропанолу гріють під зворотним холодильником, а далі додають одною порцією розчин 78г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у формі 7 вільної основи у ббОмл 2-пропанолу та суміш продовжують перемішувати протягом ночі, даючи температурі со підвищитися до кімнатної температури. Утворені кристали сушать, промивають 2-пропанолом, далі ефіром та сушать під вакуумом. Отримують 115г солі камфорсульфонової кислоти. Сіль, що так отримано, Ф перекристалізовують з ЗО0Омл 2-пропанолу та після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, со сушки, промивання та сушки утворених кристалів отримують 100г камфорсульфонової кислоти солі. Сіль, що так отримано, знов перекристалізовують з ЗО0Омл етанолу. Після сушки, промивання та сушки утворених кристалів і - отримують 100 та 32г солі камфорсульфонової кислоти. сор 0--17,39(с-1; МеОН).
ЗОг солі, що так отримано, переносять у 1095 розчин Ма»СО»з, екстрагують етилацетатом, органічну фазу « промивають водою до нейтрального рН. сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом.
Після сушки під вакуумом при 602С отримують 17,72г очікуваного продукту, темп.пл.-10190, не) с с р0--49,19(с-1; МЕОН). :з» б) М-(2-хлорацетил)-4-(бензоїлокси)-2-(3,4-дихлорфеніл)-2-гідроксибутиламін, (-) ізомер.
Розчин 11,76бг сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 3,33г триетиламіну у 150мл дихлорметану бхолоджують до 02, додають краплями розчин З3,75г хлорацетилх-лориду та суміш продовжують перемішувати -І протягом 5 хвилин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, буферним розчином з рН-2, насиченим розчином Масі, сушать над сульфатом натрію о та розчинник випарюють під вакуумом. 14г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші ефір со ізо/упентан, темп.пл.-72-7490, о 00--289(с-1; МеОН). о Н) 6-(2-(бензоїлокси)етил/)-6-(3,4-дихлорфеніл)морфолін-3-он, (-) ізомер. - М Розчин 13,5г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 400мл тетрагідрофурану охолоджують до-302С, 7,02г трет-бутоксиду калію додають одною порцією та суміш продовжують перемішувати протягом 20 хвилин при-302С. Реакційну суміш концентрують під вакуумом холодною, залишок екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають буферним розчином при рН-2, водою, насиченим розчином Масі, сушать над сульфатом о натрію та розчинник випарюють під вакуумом. 11,87г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші ефір ізо/пентан, темп.пл.-134-13796. о арго--4,92 (с-1;МеОН).
І) 2-(2-(бензоїлокси)етил/|-2-(3,4-дихлорфеніл)морфолін, (-) ізомер 60 (ВИГОТОВЛЕННЯ 1,1) та 2-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-гідроксіетил)-морфолін, (-) ізомер (ВИГОТОВЛЕННЯ 1,2).
Розчин 19,5г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 100мл тетрагідрофурану додають краплями при кімнатній температурі до 250мл 1М розчину борану у тетрагідро-фурані та суміш далі гріють під зворотним бо холодильником протягом З годин. 120мл киплячого метанолу далі додають краплями та кип'ятіння під зворотним холодильником продовжують протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджують на льодяній бані, ХОмл розчину гідрохлоридного ефіру додають та суміш продовжують перемішувати протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у 1095 розчин Ма 2СО»з3, екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі Н, елююючи сумішшю ДХМ/Меон з градієнтом (100/3; за об'ємом) до (100/5; за об'ємом). Дві сполуки розділяють: менш полярна: сполука з ВИГОТОВЛЕННЯ 1,1, т-10,4г, у формі масла. 70 ар --172 (с-0,5; МеОН). більш полярна: сполука з ВИГОТОВЛЕННЯ 1,2, т:-5,Зг, у формі масла. о 020--209 (с-0,5; МеОН).
ВИГОТОВЛЕННЯ 2,1 3,5-дихлорфенілоцтова кислота (111): К.-СЇ.
А) 3,5-дихлорбензилхлорид.
Розчин 12,5г тіонілхлориду у 20мл хлороформу додають краплями при кімнатній температурі до розчину 14,5г 3,5-дихлорбензилового спирту у 150мл хлороформу та далі суміш гріють при 40-502С протягом 8 годин та продовжують перемішувати протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш концентрують під вакуумом та отримують 16г очікуваного продукту, який використовують як такий.
В) 3,5-дихлорфенілацетонітрил.
Розчин 6,5г ціаніду калію у ХОмл води додають до розчину 16г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 5Омл етанолу та суміш гріють під зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш концентрують під с вакуумом, залишок переносять у воду, екстрагують ефіром, органічну фазу промивають водою, сушать над ге) сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на оксиді силіцію Н, елююючи гептаном/толуолом (50/50; за об'ємом) та далі толуолом. Отримують 7г очікуваного продукту, який використовують як такий.
С) 3,5-дихлорфенілоцтова кислота. -
Розчин 8,4г КОН у 1О0мл води додають до розчину 7г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 5Омл со етанолу та далі суміш гріють під зворотним холодильником протягом 5 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у воду, водну фазу промивають ефіром, водну фазу підкислюють до рН-1 додаванням Ме) концентрованої НСІ та суміш продовжують перемішувати протягом ночі при кімнатній температурі. Утворений со кристалічний продукт сушать, промивають водою та сушили під вакуумом при 602С. Отримують 7г очікуваного продукту, темп.пл.-112-114,526. ї-
ВИГОТОВЛЕННЯ 2.2 З3,5-діетилфенілоцтова кислота. (ПП): К-СНоСН».
А) 3,5-діетилбромбензол. «
Суміш 20г 4-бром-2,6-діетиланіліну, 1б0мл оцтової кислоти, 100мл концентрованого розчину НСІ, ЗОмл води - 70 та 100мл етанолу охолоджують до -59С, додають краплями розчин 6б,бг нітриту натрію у 25мл води та суміш с продовжують перемішувати протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливають на 170мл :з» 5Одо НЗРО», охолоджують до 02С, суміш продовжують перемішувати протягом 2 годин при 02С та далі протягом 48 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш екстрагують ефіром, органічну фазу промивають водою, 1Н розчином МаоОН, водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок - 15 хроматографують на силікагелі, елююючи циклогексаном. Отримують 18г очікуваного продукту.
В) 3,5-діетилбензонітрил. (95) Суміш 24,7г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 12г ціаніду купруму(І) у 7Омл диметилформаміду с гріють протягом 15 годин під зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш виливають у 5Омл води та продовжують перемішувати при кімнатній температурі до утворення (95) 50 гумоподібної маси. Суміш охолоджують на льодяній бані, додають 150мл етилендіаміну та суміш продовжують ще перемішувати протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю циклогексаном/етилацетатом (95/5; за об'ємом). Отримують 12г очікуваного продукту.
С) 3,5-діетилбензойна кислота
ГФ) Розчин 22г КОН у 15мл води додають до розчину 12г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у бОмл
ГФ етанолу та суміш гріють під зворотним холодильником протягом 24 годин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують водою, водну фазу промивають ефіром, водну фазу підкислюють до рН-2 во додаванням концентрованої НОСІ, утворений осад осушають, промивають водою та сушать під вакуумом.
Отримують 13г очікуваного продукту. р) Метиловий естер 3,5-діетилбензойної кислоти.
Суміш 1Зг сполуки, отриманої на попередньому етапі, у ЗОмл метанолу та 10 крапель Н»ЗО, гріють під зворотним холодильником протягом 48 годин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у воду, нейтралізують додаванням 1095 розчину МансСоО»з, екстрагують водою, органічну фазу промивають 1090 65 розчином Мансо», водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Отримують 12г очікуваного продукту.
Е) 3,5-діетилбензиловий спирт.
Суспензію 2,5г алюмогідриду літію у ЗОмл тетрагідрофурану охолоджують до 02С, додають краплями розчин 12г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 5Омл тетрагідрофурану та суміш продовжують перемішувати протягом ЗО хвилин. Реакційну суміш гідролізують додаванням 2,5мл води, 2,5мл 4Н Маон та 7,5мл води.
Мінеральні солі відфільтровують та фільтрат концентрують під вакуумом. Отримують 10,9г очікуваного продукту, який використовують як такий.
Е) 3,5-діетилбензилметансульфонат 70 Розчин 8,4г метансульфонілхлориду у ХОмл дихлорметану додають краплями при кімнатній температурі до розчину 10,9г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 7,4г триетиламіну у 10О0мл дихлорметану і суміш продовжують перемішувати протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у воду, екстрагують ефіром, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Отримують 16г очікуваного продукту, який використовують як такий.
Об) 3,5-діетилфенілацетонітрил.
Розчин 5,15г ціаніду калію у 20мл води додають до розчину 16г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 100мл диметилформаміду та суміш гріють при 802 протягом 1 години. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у воду, екстрагують ефіром, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі Н, елююю-чи ДХМ. Отримують Зг очікуваного продукту.
Н) 3,5-діетилфенілоцтовакислота.
Розчин 7,8г КОН у 1О0мл води додають до розчину Зг сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 5Омл етанолу і суміш далі гріють під зворотним холодильником протягом 5 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у воду, водну фазу промивають ефіром, водну фазу підкислюють до рН-1 додаванням Га концентрованої НСІ та суміш продовжують перемішувати протягом ночі при кімнатній температурі. Утворений кристалічний продукт сушать, промивають водою та сушать під вакуумом. Отримують 2,5г очікуваного продукту. о 34 "ІН ЯМР: 5 (чнм): 11: С 6Н; 2,4: да: ан; 3,4: 8: 2Н; 6,8: т: ЗН; 12,2: ве: 1Н.
ВИГОТОВЛЕННЯ 2.3. --
З,5-дізопропілфенілоцтова кислота. со (Ід вк --С(СНУІЗЬН
А) 4-бром-2,6-діізопропіламін. Ме)
Розчин 17,7г 2,6-діізопропіламіну у ХОмл метанолу та 1Омл оцтової кислоти охолоджують на льодяній бані, со розчин 16г брому у 5Омл оцтової кислоти додають краплями, підтримуючи температуру нижче 152С, та суміш продовжують перемішувати протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують під - вакуумом, залишок екстрагують ефіром, органічну фазу промивають кількаразово водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Отримують 25г очікуваного продукту.
В) 3,5-дізопропілбромбензол. «
Суміш 25г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 180мл оцтової кислоти, 120мл води та Зб5Бмл концентрованого розчину НСІ охолоджують до 02С, додають краплями розчин 7,6бг нітриту натрію у ЗОмл води, но) с підтримуючи температуру нижче 59С, та суміш продовжують перемішувати протягом ЗО хвилин при -5 960. :з» Реакційну суміш виливають у 7бмл 5095 НазРО», охолодженої до 02С, та суміш продовжують перемішувати протягом ночі, температур, даючи повернутися до кімнатної температури. Реакційну суміш екстрагують ефіром, 15 органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. - Залишок хроматографують на силікагелі, елююючи циклогексаном. Отримують 16,2г очікуваного продукту.
С) 3,5-діїізопропілбензонітрил. (95) Суміш 16,2г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 6,95г ціаніду купруму(І) у ЗХомл диметилформаміду с гріють протягом 18 годин під зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш виливають у 150мл води та продовжують перемішувати протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі. (95) 20 Суміш охолоджують на льодяній бані, додають 150мл етилендіаміну та продовжують перемішувати суміш ще протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю циклогексан/етилацетат (100/5; за об'ємом). Отримують 5,5г очікуваного продукту. р) 3,5-діїізопропілбензойна кислота.
Розчин 6,7г КОН у 10мл води додають до розчину 5,5г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 5Омл
ГФ) етанолу та суміш гріють під зворотним холодильником протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрують під
ГФ вакуумом, залишок переносять у воду, водну фазу промивають ефіром, водну фазу підкислюють до рнН-1 додаванням концентрованої НСІ, утворений осад осушують, промивають водою та сушать. Отримують 5,4г очікуваного продукту. бо Е) Етиловий естер 3,5-дізопропілбензойної кислоти.
Суміш 5,4г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у Т0О0мл етанолу та 10 крапель НоЗО, гріють під зворотним холодильником протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у воду, нейтралізують додаванням 1095 розчину Мансо з, екстрагують ефіром, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Отримують бг очікуваного 65 продукту.
РЕ) 3,5-дізопропілбензиловий спирт.
Розчин бг сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 5Омл тетрагідрофурану додають краплями при кімнатній температурі до суспензії їг алюмогідриду літію у 25мл тетрагідрофурану та суміш продовжують перемішувати протягом 30 хвилин. Реакційну суміш гідролізують додаванням 1мл води, їмл 4Н Маон та далі
Змл води. Мінеральні солі відфільтровують та фільтрат концентрують під вакуумом. Залишок екстрагують дихлорметаном, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагел, елююючи сумішшю циклогексан/етилацетат (100/5; за об'ємом). Отримують 4,4г очікуваного продукту. 70 б) 3,5-дізопропілбензилметансульфонат.
Розчин 2,88г метансульфонілхлориду у 1ТОмл дихлорметану додають краплями при кімнатній температурі до розчину 4,4г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 2,5г триетиламіну у ЗОмл дихлорметану і суміш продовжують перемішувати протягом 30 хвилин. Реакційну суміш промивають водою, органічну фазу сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Отримують 6,2г очікуваного продукту.
Н) 3,5-діїізопропілфенілацетонітрил.
Розчин 1,8г ціаніду калію у їОмл води додають до розчину 6,2г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 40мл етанолу та суміш гріють під зворотним холодильником протягом З годин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у воду, екстрагують ефіром, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю циклогексан/етилацетат (100/5; за об'ємом). Отримують 2,2г очікуваного продукту.
І) 3,5-дізопропілфенілоцтова кислота.
Розчин З,8г КОН у 10мл води додають до розчину 2,2г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 40мл етанолу та суміш гріють під зворотним холодильником протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у воду, водну фазу промивають ефіром, водну фазу підкислюють до рнН-1 сч ов додаванням концентрованої НС, екстрагують дихлорметаном, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Отримують 2г очікуваного продукту. і)
ВИГОТОВЛЕННЯ 3.1
Гідрохлорид 2-(піперидин-4-іл)ізобутираміду (МІ), НС! ХСН-С(СНяі)»-СОМНо «- зо А) 2-метил-2-(піридин-4-іл)пропіонітрил.
Суміш Зг гідрохлориду піридин-4-ілацетонітрилу у ХОмл диметилформаміду охолоджують до 02С, додають о невеликими порціями 2,6бг 6095 гідриду натрію у маслі та суміш продовжують перемішувати протягом 2годинпри ду кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджують на льодяній бані, додають краплями бг метилиодиду та суміш продовжують перемішувати протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливають у суміш і.
Зз5 Води з льодом, екстрагують ефіром, органічну фазу промивають насиченим розчином МасСі, сушать над р. сульфатом магнію, фільтрують та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі
Н, елююючи ДХМ, а потім сумішшю ДХМ/Меойн (98/2; за об'ємом). Отримують 2,39г очікуваного продукту у формі масла, яке кристалізується.
В) Гідрохлорид 2-(піридин-4-іл)ізобутираміду «
Суміш 2,39г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 10мл концентрованого розчину НьЗО, гріють при Щ- с 1002С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, додають 50г льоду, суміш ц підлужують до рН-14 ру додаванням концентрованого розчину Маон, мінеральні солі відфільтровують, фільтрат "» екстрагують етилацетатом та далі дихлорметаном, поєднані органічні фази сушать над сульфатом магнію-4, фільтрують та розчинники випарюють під вакуумом (темп.пл.-1342С, основ). Отриманий продукт розчиняють у ацетоні, суміш підкислюють до рН-1 додаванням гід-рохлоридного ефір та утворений осад сушать. 2,9г -і очікуваного продукту Отримують. о С) Гідрохлорид 2-(піперидин-4-іл)ізобутираміду
Суміш 2,9г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 1г РЮ; та 5О0мл метанолу гідрують протягом З діб, (Се) при 602С, при тиску 60 бар. Каталізатор відфільтровують на СеїйеФ, та фільтрат промивають метанолом та сю 50 концентрують під вакуумом. Залишок переносять у ацетонітрил, утворений осад осушують, промивають ацетонітрилом та далі ефіром. Отримують 2,5г очікуваного продукту, темп.пл. 226090. -З ВИГОТОВЛЕННЯ 3.2
Дигідрохлорид 2-(піперазин-1-іл)ізобутираміду (МІ), 2НСІ: ХА -М-С(СНаі)»-СОМН». 22 А) 2-(4-бензилпіперазин-1-іл)-2-метилпропіонітрил.
Ге! 4,5мл ацетону, 20г сухого сульфату магнію, 10г М,М-диметилацетаміду 10г 1-бензилпіперазину та 9,5мл 2-гідроксиізобутиронітрилу змішують і суміш гріють при 452С протягом 48 годин, з інтенсивним перемішуванням. о Реакційну суміш виливають на лід та продовжують перемішувати протягом 30 хвилин. Суміш екстрагують ефіром, органічну фазу промивають кількаразово водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють 60 під вакуумом. Отримують 13г очікуваного продукту.
В) Дигідрохлорид 2-(4-бензилпіперазин-1-іл)ізобутираміду.
Суміш 13г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 130мл 9095 розчину НезО) швидко нагрівають до 1102 протягом 30 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш виливають на лід, підлужують до рН-10 додаванням концентрованого розчину МН4АОН та утворений кристалічний продукт сушать. бо Продукт розчиняють у дихлорметані, органічну фазу сушать над сульфатом магнію та розчинник випарюють під вакуумом. Продукт переносять у гідрохлоридний ефір та утворений осад сушать. Отримують 9,5г очікуваного продукту.
С) Дигідрохлорид 2-(піперазин-1-іл)ізобутираміду.
Суміш 1,3г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 0,18г 1095 паладію на активованому вугіллі у ЗОмл 9595 етанолу гідрують протягом ночі при кімнатній температурі та при атмосферному тиску. Каталізатор відфільтровують на Сеїйетя та фільтрат концентрують під вакуумом. Отримують 0,6бг очікуваного продукту.
ВИГОТОВЛЕННЯ 3.3
Дигідрохлорид 1-(піперазин-1-іл) циклогексанкарбоксаміду. слунс:х- о (А). 1-(4-бензилпіперазин-1-іл)уциклогексанкарбонітрил. 5,7г циклогексанону, 20г сухого сульфату магнію, 10г М,М-диметилацетаміду, 10г 1-бензилпіперазину та 9,бмл 2-гідроксиізобутиронітрилу змішують та суміш гріють при 459 протягом 48 годин з інтенсивним 75 перемішуванням. Реакційну суміш виливають на лід та продовжують перемішувати протягом 30 хвилин. Суміш екстрагують ефіром, органічну фазу промивають кількаразово водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Отримують 15г очікуваного продукту.
В) Дигідрохлорид 1-(4-бензилпіперазин-1-іл)уциклогексанкарбоксаміду.
Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі В ВИГОТОВЛЕННЯ 3,2 способом з 15г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 5ХОмл 9095 розчину НеЗзО,). Отримують 5,5г очікуваного продукту.
С) Дигідрохлорид 1-(піперазин-1-іл)уциклогексанкарбоксаміду.
Цю сполук виготовляють згідно з описаним на етапі С ВИГОТОВЛЕННЯ 3,2 способом з 2,3г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 0,Зг 1095 паладію на активованому вугіллі у ЗОмл 9595 етанолу. Отримують 1,6г очікуваного продукту. ВИГОТОВЛЕННЯ 3,4 Ге
Диформіат М,М-диметил-2-(піперазин-1-іл)ізобутираміду. о (МІ), 2НСФЬН: ХАМ-С(СНІ)2-СОМ(СН 5)2
А) М,М-диметил-2-(4-бензилпіперазин-1-іл)ізобутирамід. 1,44г 60905 гідриду натрію у маслі додають порціями до суміші 2,6бг сполуки, отриманої способом на етапі В
ВИГОТОВЛЕННЯ 3,2 (вільна основа) у 5Омл безводного тетрагідрофурану. Далі додають краплями 1,З3мл - метилйодиду та суміш продовжують перемішувати протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш с виливають у воду, екстрагують ефіром, органічну фазу сушать над сульфатом магнію та розчинники випарюють під вакуумом. Отримують 1,8г очікуваного продукту. (о)
В) Диформіат М,М-диметил-2-(пиперазин-1-іл)ізобутираміду. с 2г форміату амонію та 0О,5г 5905 паладію на активованому вугіллі додають до розчину 1,8г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у ЗОмл метанолу та суміш продовжують перемішувати протягом 4 годин при кімнатній - температурі. Каталізатор відфільтровують на Сеїйе?ж та фільтрат концентрують під вакуумом. Залишок переносять у етилацетат, утворений фільтрат сушать, промивають етилацетатом та сушать. Отримують 1,2г очікуваного продукту. «
ВИГОТОВЛЕННЯ 3.5
Гідрохлорид 1-(піперидин-4-іл)уциклогексанкарбоксаміду. - с З ч» СИН: Ж - І соми, " А) 1-(піридин-4-іл)уциклогексанкарбонітрил.
Суміш Зг гідрохлориду піридин-4-ілацетонітрилу у ХОмл диметилформаміду охолоджують до 02С, додають 75 невеликими порціями 2,6бг 6095 гідриду натрію у маслі та суміш продовжують перемішувати протягом години 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджують на льодяній бані, додають краплями 2,7мл о 1,5-дибромпентану та суміш продовжують перемішувати протягом 48 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливають у насичений розчин МНАСІ, екстрагують ефіром, органічну фазу промивають тричі водою, ї-о сушать над сульфатом магнію та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі о 20 Н, елююючи ДХМ, а потім сумішшю ДХМ/Меон (98/2; за об'ємом). Отримують 2,5г очікуваного продукту, щк темп.пл.-79960,
В) Гідрохлорид 1-(піридин-4-іл)уциклогексанкарбоксаміду.
Суміш 2,5г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 15мл концентрованого розчину НоЗО) гріють при 1009С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, виливають на лід, підлужують до рН-14 додаванням концентрованого розчину МаонН, утворений осад осушують, промивають (Ф) водою та сушать. Отриманий продукт розчиняють у ацетоні, підкислюють до рН-1 додаванням гідрохлоридного з ефіру, продовжують перемішувати протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі та утворений осад сушать.
Отримують Зг очікуваного продукту, темп.пл.-22420 (розкл.). во С) Гідрохлорид 1-(піперидин-4-іл)уциклогексанкарбоксаміду.
Суміш 2,9г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 0,5г РІО» та 5О0мл метанолу гідрують протягом З діб, при 602С, при тиску 80 бар. Каталізатор відфільтровують на Сеїйе? та фільтрат концентрують під вакуумом.
Залишок переносять у ацетонітрил, продовжують перемішувати протягом 1 години при кімнатній температурі та утворений осад сушать. Отримують 2,7г очікуваного продукту, темп.пл.-235960. 65 ВИГОТОВЛЕННЯ 3.6
Гідрохлорид 1-(піперидин-4-іл)уциклопропанкарбоксаміду.
(мів, не: х- ссноссон ь
А) 1-(піридин-4-іл)уциклопропанкарбонітрил. 3,5г піридин-4-ілацетонітрилу та далі 2,б6мл 1,2-диброметану додають до суміші 2,5г ої амід натрію у вОмл дихлорметану та суміш продовжують перемішувати протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливають у воду, екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію та розчинники випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі елююючи ДХМ, а потім сумішшю ДХМ/Меон від (99/1; за об'ємом) до (95/5; за об'ємом). Отримують 2,5г очікуваного продукту. 70 В) Гідрохлорид 1-(піридин-4-іл)уциклопропанкарбоксаміду.
Суміш 2,5г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 2о0мл 9695 розчин НоЗО, швидко нагрівають до 1002 та суміш продовжують перемішувати протягом 1 години при 1002С. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш виливають на лід, нейтралізують до рН-7 додаванням 2095 МН ОН розчин, утворений осад осушують, промивають водою та сушать. Осад розчиняють у дихлорметані, суміш підкислюють 75 до рН-1 додаванням гідрохлоридного ефір та утворений осад сушать. Отримують 1,8г очікуваного продукту.
С) Гідрохлорид 1-(піперидин-4-іл)уциклопропанкарбоксаміду.
Суміш 1,8г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та О,бг РІО» у 5О0мл метанолу гідрують протягом 15 годин при 802С та при тиску 100 бар. Каталізатор відфільтровують на Сеїйе?ф, фільтрат концентрують під вакуумом до об'єму 5мл та додають ацетоніт-рил до кристалізації. Отримують після осушення та далі сушки 1,7г очікуваного продукту.
ВИГОТОВЛЕННЯ 3,7
Гідрохлорид М,М-диметил-2-(піперидин-4-іл) ізобутираміду. (МІ), НСІ: ХАСН-С(СНІ»-СОМ(СН я)»
А) Етиловий естер 1-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти. Ге
ЗОг бензилброміду додають краплями до суміші 25г етилізоніпекотату та 25г К »СО3з у 125мл о диметилформаміду, підтримуючи температуру реакційної суміші між 25 та 302С, а далі суміш продовжують перемішувати протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливають у 1 літр холодної води з льодом, екстрагують двічі ефіром, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом магнію та розчинник випарюють під вакуумом. Утворене масло переганяють під зниженим тиском. Отримують 29,2г - очікуваного продукту, темп.кип.-120-1229С при 2,7 Па. с
В) 2-( 1-бензилпіперидин-4-іл)пропан-2-ол.
Розчин 24,73г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 100мл бензолу додають краплями, підтримуючи (о) температуру середовища між 25 та 302С, до 200мл 1,5 М розчину метиллітію, як комплекс з бромідом літію, у со ефірі, а далі суміш гріють під зворотним холодильником протягом 48 годин. Реакційну суміш охолоджують до
Зо кімнатної температури та далі виливають у 400мл насиченого розчину МН.СІ у воді, попередньо охолодженого в. на льодяній бані. Суміш екстрагують тричі ефіром, поєднані органічні фази сушать над сульфатом магнію та розчинник концентрують під вакуумом. Залишок розчиняють у 100мл ацетону, суміш охолоджують до 109С, підкислюють до рН-1 додаванням гідрохлори-дного ефіру і утворений осад сушать та промивають сумішшю « ацетон/ефір (50/50; за об'ємом). У формі гідрохлориду отримують 24,5г очікуваного продукту, темп.пл.-20496,
Для вивільнення основи, гідрохлорид переносять у концентрований розчин Маон, екстрагують ефіром, сушать З с над сульфатом магнію та розчинник випарюють під вакуумом. Отримують 21г очікуваного продукту, "з темп.пл.-6620.
С) 2-(1-бензилпіперидин-4-іл)-2-метилпропіонова кислота.
Суміш 5,98г 9595 сульфатної кислоти та 4,42г 3095 димлячої сульфатної кислоти у 5ОЗ3 охолоджують до З С -1 що та додають краплями розчин 2г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 1,55г 100906 мурашиної кислоти, підтримуючи температуру нижче 102. Суміш продовжують перемішувати протягом 2 годин при 3-59 та далі о температурі дають повернутися до кімнатної температури та суміш витримують протягом ночі при кімнатній со температурі. Реакційну суміш виливають на лід, доводять до рН-6б,5 додаванням концентрованого розчину 50 Маон та додаванням концентрованого розчину МН ОН, екстрагують тричі дихлорметаном, поєднані органічні о фази сушать над сульфатом магнію та розчинник концентрують під вакуумом. Залишок переносять у ацетон, щк осад осушують та сушать. Отримують 1,22г очікуваного продукту, темп.пл.-195960, о) Гідрохлорид М,М-диметил-2-(1-бензилпіперидин-4-іл)ізобутираміду.
Суміш 1,2г сполуки, отриманої на попередньому етапі, О,вмл триетиламіну, 2,8мл 2М розчину диметиламіну у 5Б тетрагідрофурані та 2,5г ВОР у 20мл дихлорметану продовжують перемішувати протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у ефір, органічну фазу (Ф) промивають водою, 1Н розчином Маон, насиченим розчином Масі, сушать над сульфатом магнію та розчинник ка концентрують під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі Н, елююючи ДХМ та далі сумішшю з градієнтом дихлорметану/Меон від (99/1; за об'ємом) до (95/5; за об'ємом). Отриманий продукт розчиняють у 60 ацетоні, суміш підкислюють до рН-1 додаванням гідрохлоридного ефіру, утворений осад осушують та сушать.
Отримують 0,8г очікуваного продукту, темп.пл.-22996.
Е) Гідрохлорид М,М-диметил-2-(піперидин-4-іл)ізобутираміду.
Суміш О,8г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 0,2г 10906 паладію на активованому вугіллі у 20мл метанолу сгідрують протягом ночі при атмосферному тиску при кімнатній температурі. Каталізатор 65 Відфільтровують на СеШЩебФ та фільтрат концентрують під вакуумом. Залишок розчиняють у ацетонітрилі, додають ефір, утворений осад осушують та сушать. Отримують 0,51г очікуваного продукту, темп.пл.-258960.
ВИГОТОВЛЕННЯ 3.8
Гідрохлорид 2-метил-1-(морфолін-4-іл)-2-(піперидин-4-іл)пропан-1-ону. ож снах сок
А) Гідрохлорид 2-(1-бензилпіперидин-4-іл)-2-метил-1-(морфолін-4-іл)упропан-1-ону. Суміш їг сполуки, отриманої способом на етапі С ВИГОТОВЛЕННЯ 3,7 та 1,2мл тіонілхлориду у 20мл 1,2-дихлоретану гріють при 802 протягом З годин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, хлорангідрид, що так отримано, розчиняють у 20мл дихлорметану, цей розчин додають до суміші 0,7г морфоліну, 1,6мл триетиламіну у 20мл дихлорметану, 7/0 попередньо охолодженого до 09 та суміш продовжують перемішувати протягом 24 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують ефіром, органічну фазу промивають 1 Н розчином Масон, водою, сушать над сульфатом магнію та розчинник випарюють під вакуумом.
Отриманий продукт розчиняють у ацетоні, суміш підкислюють до рН-1 додаванням гідрохлоридного ефіру, утворений осад осушують та сушать. Отримують 0,7г очікуваного продукту.
В) Гідрохлорид 2-метил-1-(морфолін-4-іл)-2-(піперидин-4-іл)пропан-1-ону.
Суміш 0,7г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 0,7Иг форміату амонію та 0,2г 1095 паладію на активованому вугіллі у їбмл метанолу продовжують перемішувати протягом 4 годин при кімнатній температурі.
Каталізатор відфільтровують на Сеїйе? та фільтрат концентрують під вакуумом. Залишок розчиняють у ацетонітрилі, додають ефір, утворений осад осушують та сушать. Отримують 0,46г очікуваного продукту, 2о темп.пл.-22596.
ПРИКЛАД 1
Моногідрат дигідрохлориду 2-(2-(4-циклогексилпіперазин-1-іл)етил/|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-диметилфеніл)ацетил|морфоліну, (-) ізомеру. с п,онсі:х- УВІ е-СНУ; Аг а
А) 2-І(2-(бензоїлокси)етилі|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І(2-(3,5-диметилфеніл)ацетил|морфолін, одиничний ізомер.
Суміш 2,2г сполуки, отриманої у ВИГОТОВЛЕННІ 1,1, 1,48г триетиламіну та 0,96г 3,5-диметилфенілоцтової кислоти у 40мл дихлорметану охолоджують на льодяній бані, додають 2,85г ВОР та суміш продовжують - перемішувати протягом З годин, далі температурі дають повернутися до кімнатної температури. Реакційну суміш «У концентрують під вакуумом, залишок екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, 1090 розчином Ма»СОз, водою, насиченим розчином Масі, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під Ф вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі Н, елююючи сумішшю ДХМ/Меон (100/0,5; за об'ємом) «о сумішшю. Отримують у формі масла 2,4г очікуваного продукту.
В) 2-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-гідроксіетил)-4-І(2-(3,5-диметилфеніл)ацетил|морфолін, одиничний ізомер. -
Суміш 2 4г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 1,/7мл 3095 водного розчину Маон у ЗОмл метанолу, продовжують перемішувати протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у воду, екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, « насиченим розчином МасСі, сушать над сульфатом натрію та випарюють розчинник під вакуумом. 1,92г -о 70 очікуваного продукту отримують у формі масла. с С) 2-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2--(метансульфонілокси)етил|)-4-(2-(3,5-диметилфеніл)-ацетил|морфолін, одиничний :з» ізомер.
Розчин 1,92г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та О0,94мл триетиламіну у ЗОмл дихлорметану охолоджують на льодяній бані та додають краплями розчин 0,57г метансульфонілхлориду у 1О0мл дихлорметану -1 395 і суміш продовжують перемішувати протягом 5 хвилин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у воду, екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, насиченим розчином Масі, (95) сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. 2,22г очікуваного продукту отримують у с формі масла.
В) Моногідрат дигідрохлориду (95) 50 2-(2-(4-циклогексилпіперазин-1-іл)етил|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-диметилфеніл)-ацетил|морфоліну, (-) що ізомер.
Суміш 1,1г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 0,5бг 1-циклогексилпіперазину та 0,61г КСО» у 2мл диметилформаміду гріють при 802 протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури, холодну воду з льодом додають до реакційної суміші, суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, насиченим розчином МасСі, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом.
ГФ) Залишок хроматографують на силікагелі Н, елююючи сумішшю ДХМ/Меон (100/3; за об'ємом) сумішшю. з Отриманий продукт розчиняють у дихлормета-ні, гідрохлоридний ефір додають до рН-1 та суміш концентрують під вакуумом. 0,51г очікуваного продукту отримують після осадження у суміші дихлорметані/пентан. во "ІН ЯМР: 5 (чнм): 0,7 до 2,45: т: 18Н; 2,5 до 4,65:20 т: 19Н; 6,4 до 7,8: т: бН; 11,8: в: 2Н.
ПРИКЛАД 2
Напівгідрат дигідрохлориду 2-(2-(4-циклогексилпіперазин-1-іл)етил|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-дихлорфеніл)ацетил| морфоліну, (ж) ізомер. , 7 ха 65 (ВУС хг Сук Віт ОАгя вах
А) 2-(2-(бензоїлокси)етил|/|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-дихлорфеніл)ацетил|морфолін, одиничний ізомер.
Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі А ПРИКЛАДУ 1 способом з 1,92г сполуки, отриманої у
ВИГОТОВЛЕННІ 1,1, 1,27г триетиламіну, 1,04г 3,5-дихлорфенілоцтової кислоти, Збмл дихлорметану та 2,46г
ВОР. 2,2г очікуваного продукту отримують у формі масла.
В) 2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-дихлорфеніл)ацетил/д-2-(2-гідроксіетил)морфолін, одиничний ізомер.
Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі В ПРИКЛАДУ 1 способом з 2,2г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 1,5мл 3095 водного розчину Маон та ЗОмл метанолу. 1,8г очікуваного продукту отримують у формі масла.
С) 2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-дихлорфеніл)ацетилі-2-(2-(метан-сульфонілокси)етил|морфолін, одиничний /о ізомер.
Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі В ПРИКЛАДУ 1 способом з 1,8г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 0,59г триетиламіну, ЗОмл дихлорметану та 0,49г метансульфонілхлориду у 1Омл дихлорметану. 2г очікуваного продукту отримують у формі масла.
В) Напівгідрат дигідрохлориду 75. 2-І12-(4-циклогексилпіперазин-1-іл)етил)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-дихлорфеніл) ацетил|морфоліну, (кю) ізомер.
Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі 0 ПРИКЛАДУ 1 способом з 1г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 0,45г 1-циклогексилпіперазину, 0,51г КаСОз та 2мл диметилформаміду. Отримують 0,54г очікуваного продукту. о р -1,29 (с-1; МЕОН).
ІН ЯМР. 5 (чнм): 08 до 2,5. т. 12Н; 2,55 до 44.т. 19Н; 70 до 80. т. 6Н; 11,6. в. 2Н
ПРИКЛАД З
Напівгідрат дигідрохлориду /2-(2-(4-циклогексилпіперазин-1-іл)етил|-2-(3,4-20 дихлорфеніл)-4-(2-ІЗ,5-біс (трифлуорметил)феніл|Іацетил|морфоліну, (ї) ізомер.
А Я а с
ПУНС хе Се ВСАА й; о
А) 2-(2-(бензоїлокси)етил|/|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-ІЗ,5-бісстрифлуорметил)феніл|Іацетил|морфолін, одиничний ізомер.
Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі А ПРИКЛАДУ 1 способом з 2,23г сполуки, отриманої у
ВИГОТОВЛЕННІ 1,1, 1,48г триетиламіну, 1,59г 3,5-біс(трифлуорметил)-фенілоцтової кислоти, 4Омл 7 дихлорметану та 2,85г ВОР. 2,4г очікуваного продукту отримують у формі масла. со
В) /2-(34-дихлорфеніл)-4-(2-ІЗ,5-біс(трифлуорметил)феніл|ацетил/-2-(2-гідроксіетил)уморфолін, одиничний ізомер. б»
Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі В ПРИКЛАДУ 1 способом з 2,4г сполуки, отриманої на со попередньому етапі, 1,4мл 3095 водного розчину МасонН та ЗОмл метанолу. 2г очікуваного продукту отримують у формі масла. в.
С) 2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-ІЗ,5-біс(трифлуорметил)фенілІ|ацетил/І-2-(2-(метансульфонілокси)етил|морфолін, одиничний ізомер.
Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі В ПРИКЛАДУ 1 способом з 2г сполуки, отриманої на « попередньому етапі, 0,57г триетиламіну, ЗОмл дихлорметану та 0,47г метансульфонілхлориду у 1Омл дихлорметану. 2,29г очікуваного продукту отримують у формі масла. т с ОО) Напівгідрат дигідрохлориду /2-(2-(4-циклогексилпіперазин-1-іл)етил)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-І3,5-біс "» (трифлуорметил)феніл|-ацетил|морфоліну, (ж) ізомер. " Суміш 1г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 0,29г 1-циклогексилпіперазину та 0 0,71г КСО» у Змл диметилформаміду гріють при 80-1002С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш виливають у воду, екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать над - сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі Н, елюоюючи оо сумішшю ДХМ/Меон з градієнтом від (100/2; за об'ємом) до (100/5; за об'ємом). Отриманий продукт розчиняють у дихлорметані, гідрохлоридний ефір додають до рН-1 та суміш концентрують під вакуумом. 0,бг очікуваного ік продукту отримують після осадження у суміші дихлорметан/пентан. о 70 а рО--23,49 (с-0,5; МеОН). щ ІН ЯМР: 6 (чнм): 0,8 до 2,6: т: 12Н; 2,6 до 4,3:т: 19Н; 7,1 до 8,0: т: 6Н;11,8: т: 2Н.
ПРИКЛАД 4
Півторагідрат гідрохлориду 2-(2-ІД-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперидин-1-іл|етил/|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-диметилфеніл) ацетил|морфоліну, (-) ізомер. (Ф) (), НИ: х--СН-С(СНаз)-СОМН», К/-СнН», Аг- г» ке що с
А) 2-(3,4-дихлорфеніл)-2-(формілметил)-4-(2-(3,5-диметилфеніл)ацетил|Іморфолін, одиничний ізомер. во Розчин 0,6Змл оксалілхлориду у 20мл дихлорметану охолоджують до -609С в атмосфері азоту, додають краплями розчин 1,3)мл ДМСО у 20мл дихлорметану, та далі розчин 2,55г сполуки, отриманої на етапі В
ПРИКЛАДУ 1 та 1,844мл ДМСО у 20мл дихлорметану. Суміш продовжують перемішувати протягом 30 хвилин при-602С, температурі дають підвищитися до -50 С, додають 5,2мл триетиламіну та суміш продовжують перемішувати, поки температура не підвищиться до кімнатної температури. Реакційну суміш промивають 2 Н 65 розчином НСЇ, водою, насиченим розчином МансСоО»з, водою, органічну фазу сушать над сульфатом магнію та розчинник випарюють під вакуумом. Отримують 2,38г очікуваного продукту.
В) Півторагідрат гідрохлориду 2-(2-ІА-(1-карбамош-1-метилетил)піперидин-1-іл|іетил)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-диметилфеніл)ацетил|морфо ліну, (-) ізомер. 0,26г сполуки, отриманої у ВИГОТОВЛЕННІ 3,1 (вільна основа) та далі 0,74г три-ацетоксиборогідриду натрію та 8 крапель оцтової кислоти додають при кімнатній температурі в атмосфері азоту до розчину 0,64г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у ЗОмл дихлорметану та суміш продовжують перемішувати протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш підлужують до рН-8 додаванням насиченого розчину Мансо з, екстрагують дихлорметаном, органічну фазу тричі промивають водою, сушать над сульфатом магнію та 7/0 розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі Н, елюоюючи сумішшю ДХМ/МеОН з градієнтом від (100/1; за об'ємом) до (100/5; за об'ємом). Отриманий продукт розчиняють у дихлорметані, додають гідрохлори-дний ефір до рН-1, утворений осад осушують та сушать. Отримують 0,631г очікуваного продукту. о р9--23,82 (с-0,5; МЕеОН).
ІН ЯМР: 5 (чнм): 0,8 до 1,2: ве: 6Н; 1,2 до 2,0:т: б6Н; 2,0 до 4,8: т: 21Н; 6,6 до 8; 8: т: 8Н;10,2: ве: 1Н.
ПРИКЛАД 5
Напівгідрат гідрохлориду 2-(2-ІД-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперидин-1-іл|етил/|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-діетилфеніл)іацетил|морфолі ну, (-) ізомер. (І), Не: хА-СН-С(СНІ)»-СОМН», К/--СНоСН», Аг- о
А) 2-І(І2-(бензоїлокси)етил)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-діетилфеніл)ацетил|Іморфолін, одиничний ізомер.
Розчин 2,27г сполуки, отриманої у ВИГОТОВЛЕННІ 1,1 у 25мл дихлорметану охолоджують до 02С, додають 1,15г сполуки, отриманої у ВИГОТОВЛЕННІ 2,2, 0,72г три-етиламіну та далі 3,17г ВОР їі суміш продовжують с перемішувати протягом 1 години. Реакційну суміш екстрагують дихлорметаном, органічну фазу промивають водою, буферним розчином з рН-2, водою, 10956 розчином Ма»2СОз, водою, сушать над сульфатом натрію та і9) розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі Н, елююючи ДХМ, а потім сумішшю
ДХМ/Меон (100/1; за об'ємом). Отримують 3,1г очікуваного продукту.
В) 2-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-гідроксіетил)-4-(2-(3,5-діетилфеніл)ацетил|морфолін, одиничний ізомер. «-
Суміш З,1г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 1,5мл 3095 водного розчину Маон, у 130мл метанолу, продовжують перемішувати протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш о концентрують під вакуумом, залишок екстрагують етилацетатом/ефіром (50/50; за об'ємом), органічну фазу тричі дФ3 промивають водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі Н., елююючи ДХМ, а потім сумішшю ДХМ/Меон (100/2; за об'ємом). Отримують о гг очікуваного продукту. ча
С) 2-(3,4-дихлорфеніл)-2-(формілметил)-4-(2-(3,5-діетилфеніл)ацетил|морфолін, одиничний ізомер.
Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі А ПРИКЛАДУ 4 способом з 0,67г оксалілхлориду у 20мл дихлорметану, 1,0г ДМСО у 10мл дихлорметану, 2,0г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 1,44г ДМСО у 20мл дихлорметану та 2,9г триетиламіну. Отримують 1,95г очікуваного продукту. «
В) Напівгідрат гідрохлориду ШЩ- с 2-(2-ІД-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперидин-1-іл|етил/|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-діетилфеніл)іацетил|морфолі й ну, (-) ізомер. "» Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі В ПРИКЛАДУ 4 способом з 0,58г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 5ХОмл дихлорметану, 0,23г сполуки, отриманої у ВИГОТОВЛЕННІ 3,1 (вільна основа), 0,58г триацетоксиборогідриду натрію та 8 крапель оцтової кислоти. Отримують 0,4г очікуваного продукту. - | "ІН ЯМР: 5 (чнм): 0,6 до 1,8: т: 18Н; 1,8 до 4,8:т: 19Н; 6,4 до 8,0: т: 8Н; 9,8 до 10,2: ве: 1Н. сю ПРИКЛАД 6
Гідрохлорид се) 2-(2-І4А-(1-карбамоїлциклогексил)піперидин-1-іл|етил1-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-ІЗ,5-біс(трифлуорметил)феніл|аце сю 50 тил|морфоліну, (к) ізомер. - похо, коснм о О
А) /2-(3,4-дихлорфеніл)-2-(формілметил)-4-(2-ІЗ,5-біс(трифлуорметил)феніліацетил)морфолін, одиничний ізомер.
Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі А ПРИКЛАДУ 4 способом з 0,62мл оксалілхлориду у о 15мл дихлорметану, 1,2бмл ДМСО у 15мл дихлорметану, З,15г сполуки, отриманої на етапі В ПРИКЛАДУ З та 1,8їмл ДМСО у 15мл дихлорметану і 5,12мл триетиламіну. Отримують З,13Зг очікуваного продукту. їмо) В) Гідрохлорид 2-(2-І4А-(1-карбамоїлциклогексил)піперидин-1-іл|етил1-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-ІЗ,5-5біс(трифлуорметил)фенілІ|ац 60 етил|морфоліну, (к) ізомер.
Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі В ПРИКЛАДУ 4 способом з 0,5г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 20мл дихлорметану, 0,198г сполуки, отриманої у ВИГОТОВЛЕННІ 3,5 (вільна основа), 0,46г триацетоксиборогідриду натрію та 7 крапель оцтової кислоти. Отримують 0,467г очікуваного продукту.
ТЯ ЯМР: 5 (чнм): 0,6 до 1,9: т: 12Н; 1,9 до 4,5: т 15: 18Н; 6,8 до 8,2: т: 8Н; 9,8 до 10,4: 28: 2Н. б5 Виконанням операцій згідно з описаними у попередніх прикладах операціями, виготовляють сполуки згідно з винаходом, що представлені у Таблиці І нижче. осн сн, -ий
Ж ктусний, с ви
А 10
Отрогя ! ЯМР ор (с-05; МЕОН)
ЯМР
-27»
І
Ок ссомн, «дао
ЯМР
-24,27. 10543 |-М-С(СНОСОМСНІ»| -СНЬЄН» НСІ,2 БО Ями
Мн нні шої п й
Шок 128 Ки -СНУ нео вас ств
ІЗ М С(СНУ»СОМН: -СЕ5 нс
Її ЯМ кл ши (а) Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі В ПРИКЛАДУ 4 способом зі сполуки, отриманої на с етапі А ПРИКЛАДУ 4 та зі сполуки, отриманої у ВИГОТОВЛЕННІ 3,2 у формі вільної основи. о (Б) Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі В ПРИКЛАДУ 4 способом зі сполуки, отриманої на етапі А ПРИКЛАДУ 4 та зі сполуки, отриманої у ВИГОТОВЛЕННІ 3,3 у формі вільної основи. (с) Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі 0 ПРИКЛАДУ 5 способом зі сполуки, отриманої на етапі С ПРИКЛАДУ 5 та зі сполуки, отриманої у ВИГОТОВЛЕННІ 3,2 у формі вільної основи. -- (4) Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі 0 ПРИКЛАДУ 5 способом зі сполуки, отриманої на етапі С ПРИКЛАДУ 5 та зі сполуки, отриманої у ВИГОТОВЛЕННІ 3,4 у формі вільної основи. о (є) Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі 0 ПРИКЛАДУ 5 способом зі сполуки, отриманої на (о) етапі С ПРИКЛАДУ 5 та з 1-циклогексилпіперазину. (9 Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі В ПРИКЛАДУ 4 способом зі сполуки, отриманої на о етапі А ПРИКЛАДУ 4 та зі сполуки, отриманої у ВИГОТОВЛЕННІ 3,6 у формі вільної основи. ї- (г) Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі В ПРИКЛАДУ 4 способом зі сполуки, отриманої на етапі А ПРИКЛАДУ 6 та зі сполуки, отриманої у ВИГОТОВЛЕННІ 3,2 у формі вільної основи.
ПРИКЛАД 7: "ІН ЯМР: 5 (чнм): 1,6: ве: 6Н; 2,0 до 2,4: т: ВН; 2,5 до 5,0: т: 18Н; 6,6 до 8,0: 10т: «
ПРИКЛАД 8: "ІН ЯМР: 5 (чнм): 0,8 до 2,4: т: 18Н2,6 до 4,8: т: 18Н; 6,4 до 8,2: т: 8Н. З 70 ПРИКЛАД 9: "Н ЯМР: 5 (чнм): 0,8 до 1,2: 2: 6Н;1,4: ве: 6Н; 2,0 до 5,0: т: 24Н; 6,4 до 8,0: т: 6Н. - ПРИКЛАД 10: "Н ЯМР: 5 (чнм): 0,6 до 1,8: т: 12Н;5 2,0 до 4,8: т: З2Н; 6,4 до 8,0: т: 6Н;10,6 до 11:8е: 2Н. "» ПРИКЛАД 11: "ІН ЯМР: 5 (чнм): 0,9 до 2,7: т: 22Н;2,7 до 4,8: т: 19Н; 6,4 до 7,8: т: бН; 11,75:8: 1Н.
ПРИКЛАД 12: "Н ЯМР: 5 (чнм): 0,4 до 1,0: 2ті: 4Н;1,3 до 2,5: т: 1З3Н; 2,55 до 4,5: т: 14Н; 6,4 до 7,8: т: 8Н; 10,1: в: 1Н. - ПРИКЛАД 13: "Н ЯМР: 5 (чнм): 1,4: ве: 6Н; 2,15 до 4,4: т: 20ОН; 7,2 до 8,2: т: 8Н. о ПРИКЛАД 14
Напівгідрат гідрохлориду ї-о 2-(2-ІД-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперидин-1-іл|етил/|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-дихлорфеніл)ацетил|морфол о 20 іну, (я) ізомер. щк (), НО: хА-СН-С(СНІ)»-СОМН», К./2СІ, Ат
А) 2-(3,4-дихлорфеніл)-2-(формілметил)-4-(2-(3,5-дихлорфеніл)ацетил|морфолін, одиничний ізомер.
Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі А ПРИКЛАДУ 4 способом з 0,715г оксалілхлориду у 15мл дихлорметану, 1,08г ДМСО у 15мл дихлорметану, 2,14г сполуки, отриманої на етапі В ПРИКЛАДУ 2 та
ГФ) 1,55г ДМСО у 15мл дихлорметану та 2,89г триетиламіну. Отримують 2,13г очікуваного продукту.
ГФ В) Напівгідрат гідрохлориду 2-(2-ІД-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперидин-1-іл|етил/|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-(3,5-дихлорфеніл)ацетил|морфол во іну, (я) ізомер.
Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі В ПРИКЛАДУ 4 способом з 0,47г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 20мл дихлорметану, 0,21г сполуки, отриманої у ВИГОТОВЛЕННІ 3,1 (вільна основа), 0,5г триацетоксиборогідриду натрію та 8 крапель оцтової кислоти. Отримують 0,428г очікуваного продукту. о р'о-на,8о (с-0,5; МОН) 65 ІН ЯМР: 5 (чнм): 0,9: в: 6Н; 1,3 до 2,5: т: 7Н;2,5 до 4,2: т: 14Н; 6,6 до 7,8: т: 8Н; 10,1:28: 1Н.
ПРИКЛАД 15
Моногідрат гідрохлориду 2-(2-(4-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперидин-1-іл|Іетил/|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-ІЗ,5-біс(трифлуорметил)феніліІац етил|морфоліну, (к) ізомер. (), НИ: х--СН-С(СНаі»-СОМН», К-СН(СНя)», Аг- КЕ;
А) 2-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-гідроксіетил)-4-(2-(3,5-діізопропілфеніл)ацетил|Іморфолін, одиничний ізомер.
Суміш 1,78г сполуки, отриманої у ВИГОТОВЛЕННІ 1,2, 0,8г триетиламіну та 1,4г З,5-диізопропілфенілоцтової кислоти у 40мл дихлорметану охолоджують до 02С, додають 2,85г ВОР та суміш продовжують перемішувати протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок то екстрагують ефіром, органічну фазу промивають водою, буферним розчином з рН-2, водою, 1 Н розчином
Маон, водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі Н, елююючи сумішшю ДХМ/Меон з градієнтом (100/1; за об'ємом) до (100/3; за об'ємом).
Отримують 1,2г очікуваного продукту.
В) 2-(3,4-дихлорфеніл)-2-(формілметил)-4-(2-(3,5-дізопропілфеніл)ацетил|Іморфолін, одиничний ізомер. т Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі А ПРИКЛАДУ 4 способом з 0,4г оксалілхлориду у 20мл дихлорметану, 0,бг ДМСО у 1Омл дихлорметану, 1,2г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та О,8г ДМСО у 2Омл дихлорметану і 1,64г триетиламіну. Отримують 1,1г очікуваного продукту.
Суміш 1,78г сполуки, отриманої у ВИГОТОВЛЕННІ 1,2, 0,8г триетиламіну та 1,4г З,5-диізопропілфенілоцтової кислоти у 40мл дихлорметану охолоджують до 02С, додають 2,85г ВОР та суміш продовжують перемішувати протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують ефіром, органічну фазу промивають водою, буферним розчином з рН-2, водою, 1 Н розчином
Маон, водою, сушать над сульфатом натрію та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі Н, елююючи сумішшю ДХМ/Меон з градієнтом (100/1; за об'ємом) до (100/3; за об'ємом).
Отримують 1,2г очікуваного продукту. сч
В) 2-(3,4-дихлорфеніл)-2-(формілметил)-4-(2-(3,5-дізопропілфеніл)ацетил|Іморфолін, одиничний ізомер. Го)
Цю сполуку виготовляють згідно з описаним на етапі А ПРИКЛАДУ 4 способом з
О,4г оксалілхлориду у 20мл дихлорметану, 0,бг ДМСО у 1Омл дихлорметану, 1,2г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 0,Ф8г ДМСО у 20мл дихлорметану і 1,64г триетиламіну. Отримують 1,1г очікуваного - продукту. со

Claims (31)

Формула винаходу (22) со
1. Сполука формули (1): сн ту ге ре ДИ о. (, йо Мов се, - 0. ощ-с-ЕН «й кл Ген? ЇЇ й й ч Кт Ге; т 8 с | ке и в якій є» Аг являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений атомом галогену; (С.4-Сз)алкіл; Х являє собою групу Ко-М-; групу Ко-СН:; Ку являє собою атом хлору, атом брому, (С4-Сз)алкіл або трифлуорметил; -і Е»о являє собою (С.4-Св)алкіл; (Сз-Св)циклоалкіл; групу -СКАК5СОМК ок»; сю Ез являє собою групу -«СКАК5СОМК Кк»;
К. та К5 являють собою однаковий радикал, що вибраний з метилу, етилу, н-пропілу або н-бутилу; се) або альтернативно К, та Кб, разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, складають (Сз-Св)циклоалкіл; сю 50 Ке та К, кожний незалежно, являють собою гідроген; (С.4-Сз)алкіл; або альтернативно К»; та К7, разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, складають гетероциклічний - радикал, що вибрано з 1-азетидинілу, 1-піролідинілу, 1-піперидинілу, 4-морфолінілу, 4-тіоморфолінілу або пергідро-1-азепінілу; а також її можливі солі з неорганічними чи органічними кислотами, їх сольвати та/або їх гідрати.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг являє собою З3,4-дихлорфеніл.
о
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що замісники Кі являють собою атом хлору, метил, етил, ізопропіл або трифлуорметил. їмо)
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х являє собою групу К 2-М-, в якій Ко - (С--Св)алкіл або (С3-Св)циклоалкіл. 60
5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що Ко являє собою циклопентил або циклогексил.
6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х являє собою групу Ко-М-, в якій К» - група -СКАК5СОМА о».
7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що К, та Кв, кожний, являють собою метил, або альтернативно, разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, складають циклогексил.
8. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що Ке та К, є однаковими та являють собою гідроген або метил. 65
9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х являє собою групу К3-СНУ, в якій Кз - група -«СКАК5СОМА 6».
10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що К,. та Кв, кожний, являють собою метил або альтернативно,
разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, складають циклогексил або циклопропіл.
11. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що Ко та К;, є однаковими та являють собою гідроген або метил.
12. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу (1): СЕ ОВ (7, 2 | о ов, й 1 ем стен ій 7. вн за у «МАС, -А ОН -: Се М-С2С-Н,- : 2 й МАГ Мт І К . ме; й ПОЗ «І | КУ. кру ві. в якій: 19 К - атом хлору, метил, етил, ізопропіл або трифлуорметил; К» - циклопентил або циклогексил; а також її солі з неорганічними чи органічними кислотами, їх сольвати та/або їх гідрати.
13. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу (1): СН ВУ. (І, й секс М ч-ен "сну і й є су - ДС - 25-14. Сн р ки і вва у Де о як о ге с.
сі. в якій: «- К - атом хлору, метил, етил, ізопропіл або трифлуорметил; со Ку та К'5, кожний, являють собою метил, або альтернативно, разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, складають циклогексил; Ге) Кв та КУ є однаковими та являють собою гідроген або метил, со а також її солі з неорганічними чи органічними кислотами, їх сольвати та/або їх гідрати.
14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу (17): ї- о Ну в. (т Бе па ТВ Ї 7 - лісо ТО 0 усньонте, Место зт . ді? Ї. мк а - ф У Ше ;» пото сі. Що -1 в якій: К - атом хлору, метил, етил, ізопропіл чи трифлуорметил; о Ка та К5, кожний, являють собою метил, або альтернативно, разом з атомом карбону, до якого вони со приєднані, складають циклопропіл або циклогексил; Кв та КУ є однаковими та являють собою гідроген або метил, о а також її солі з неорганічними чи органічними кислотами, їх сольвати та/або їх гідрати. ще
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, яка відрізняється тим, що має формулу (І), (І), (13 або (І") і є оптично чистим ізомером.
16. 2-(2-(4-циклогексилпіперазин-1-іл)етил/)|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-ІЗ,5-біс(трифлуорметил)-фенілІіацетил|морфолі н, (ю ізомер, його солі, їх сольвати та/або їх гідрати.
Ф) 17.
ГІ 2-(2-І4А-(1-карбамоїлциклогексил)піперидин-1-іл|етил1-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-ІЗ,5-біс(трифлуорметил)феніл|аце тил|Іморфолін, (ж) ізомер, його солі, їх сольвати та/або їх гідрати. во 18. 2-(2-ІД-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперазин-1-іл|етил/1-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-3,5-біс(трифлуорметил)феніл|аце тил|Іморфолін, (ж) ізомер, його солі, їх сольвати та/або їх гідрати.
19. 2-(2-ІД-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперидин-1-іл|етил/|-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(2-ІЗ,5-біс(трифлуорметил)фенілі|ац 65 етил|морфолін, (к) ізомер, його солі, їх сольвати та/або їх гідрати.
20. Спосіб одержання сполуки формули (І), вказану п. 1, її солі, їх сольватів та/або їх гідратів,
який відрізняється тим, що: 1а) сполуку формули (ІІ): соди (І), й й ее д й у якій Аг визначено для сполуки формули (І) у п. 1, а Е являє собою гідроген або О-протектувальну групу, обробляють функціональним похідним кислоти формули (ІП): 7 ва (т, весну
"В. де Ку визначено для сполуки формули (І) у п. 1, одержуючи сполуку формули (ІМ): І КМ), сн їй 2 воснюничк М «овен Аг шк Ру 2а) як варіант, коли Е являє собою протектувальну групу, її видаляють дією кислоти або основи, одержуючи с спирт формули (ІМ, Е-Н): о и «ВМ, ЕН), й ше 5 но-свони-. мною - А що со тк За) отриманий на етапі 1а) або на етапі 2а) спирт формули (ІМ, Е-Н) обробляють сполукою формули (М): Ф У-5О2-СІ (М), Ге) в якій У - метил, феніл, толіл або трифлуорметил, одержуючи сполуку формули (МІ):
35 . ї- я РІ (М, у-воуо скіни иМ-нрр. сне 5 « «М Зв ші с ї ц 4а) сполуку формули (МІ) піддають реакції зі сполукою формули (МІЇ): » с-- (МІ) п 0 (М хи -і в якій Х визначено для сполуки формули (І) у п. 1; с Ба) та, як варіант, отриману так сполуку перетворюють в одну з її солей з неорганічною чи органічною кислотою. (Се)
21. Спосіб одержання сполуки формули (І), вказаній у п. 1, її солі, їх сольватів та/або їх гідратів, с 50 який відрізняється тим, що: 15) сполуку формули (ІІ): -з па НО й й ее д й (Ф) у якій Аг визначено для сполуки формули (І) у п. 1, а Е являє собою гідроген або О-протектувальну групу, ГІ обробляють функціональним похідним кислоти формули (ІІ): ВО, 60 ОО но-росни- в 65 де Ку визначено для сполуки формули (І) у п. 1, одержуючи сполуку формули (ІМ):
ВМ, Е-о- сон си са-ен, С ве ще Ра як варіант, коли Е являє собою протектувальну групу, її видаляють дією кислоти або основи, одержуючи спирт формули (ІМ, Е-Н): 10 оо ВАМ, Е-Н), 977 5 но-свони-. мною А що 15 т 25) сполуку формули (ІМ, Е-Н), що так отримана, окиснюють з виготовленням сполуки формули (МІП): б Що І Н.М, ТИ ж ю воснит Мсоссни У Аг А "в, Зв) сполуку формули (МІІІ) піддають реакції зі сполукою формули (МІ): Га го ик МВ, хв (8) в якій Х визначено для сполуки формули (І) у п. 1, у присутності кислоти, з наступним відновленням утвореної проміжної солі імінію відновником; -- 30 4р) та, як варіант, отриману так сполуку перетворюють у одну з її солей з неорганічною чи органічною со кислотою.
22. Сполука формули (ІМ): | (о) зд М, со вю-онюни роя овен й
А к. Р « в якій З 70 Аг - феніл, монозаміщений або дизаміщений атомом галогену; (С.4-Сз)алкіл; с Е являє собою гідроген або О-протектувальну групу; з» Ку - атом хлору, атом брому, (С4-Сз)алкіл або трифлуорметил, у формі чистого енантіомера або у формі рацемату.
23. Сполука за п. 22 формули (ІМ), яка відрізняється тим, що Е - гідроген. - 45 24. Сполука формули (МІ): я РІ (М, о го Ще: Ф у-воуо-снсниТ иМ-«ро-сНя 5 су 70 «А в. й -х , в якій Аг - феніл, монозаміщений або дизаміщений атомом галогену; (С.4-Сз)алкіл; У - метил, феніл, толіл або трифлуорметил; Ку - атом хлору, атом брому, (С--Сз)алкіл або трифлуорметил; у формі чистого енантіомера або у формі (Ф, рацемату. ка 25. Сполука формули (МІП): це! щи й н в, (Мб, во | вия ри несенятр. Меесосня
Ат. З ; й св, 65 в якій Аг - феніл, монозаміщений або дизаміщений атомом галогену; (С.4-Сз)алкіл;
Ку - атом хлору, атом брому, (С4-Сз)алкіл або трифлуорметил; у формі чистого енантіомера або у формі рацемату.
26. Фармацевтична композиція, що містить, як активний інгредієнт, сполуку, вказану в будь-якому з пп. 1-19, або одну з її фармацевтично прийнятних солей, їх сольватів та/або їх гідратів.
27. Фармацевтична композиція за п. 26, яка відрізняється тим, що містить 0,1-4000 мг активного інгредієнта, у формі разової дози, в якій активний інгредієнт змішаний з щонайменше одним фармацевтичним ексципієнтом.
28. Використання сполуки формули (І), вказаній в п. 1, або одної з її фармацевтично прийнятних солей, їх 70 сольватів та/або їх гідратів, для виготовлення медичних продуктів, призначених для лікування будь-якої патології, в яку включено субстанцію Р та/або рецептори МК. людини.
29. Використання за п. 28, яке відрізняється тим, що стосується виготовлення медичних продуктів, призначених для лікування патологій респіраторної, шлунково-кишкової, сечової, імунної або серцево-судинної систем або центральної нервової системи, а також мігрені, запалення, нудоти, блювання та захворювань шкіри.
ЗО. Використання за п. 29, яке відрізняється тим, що стосується виготовлення медичних продуктів, призначених для лікування обструктивного хронічного бронхіту, астми, невтримання сечі, синдрому подразненого кишечнику, хвороби Крона, виразкового коліту, депресії, тривожності та епілепсії.
31. Медичний продукт, який відрізняється тим, що містить сполуку, вказану в будь-якому з пп. 1-19. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 10, 15.10.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «- (зе) (о) (зе) і -
- . и? -і (95) се) (95) - іме) 60 б5
UA2001096121A 1999-03-25 2000-03-21 Morpholine derivatives, a method for the preparation thereof and pharmaceutical agents containing said derivatives UA73931C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9903854A FR2791346B3 (fr) 1999-03-25 1999-03-25 Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2000/000695 WO2000058292A1 (fr) 1999-03-25 2000-03-21 Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73931C2 true UA73931C2 (en) 2005-10-17

Family

ID=9543720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001096121A UA73931C2 (en) 1999-03-25 2000-03-21 Morpholine derivatives, a method for the preparation thereof and pharmaceutical agents containing said derivatives

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6506750B1 (uk)
EP (1) EP1165528B1 (uk)
JP (1) JP3853155B2 (uk)
KR (1) KR100696340B1 (uk)
CN (1) CN100422160C (uk)
AR (1) AR023139A1 (uk)
AT (1) ATE275136T1 (uk)
AU (1) AU756855B2 (uk)
BG (1) BG64623B1 (uk)
BR (1) BR0009281B1 (uk)
CA (1) CA2366829C (uk)
CO (1) CO5160340A1 (uk)
CZ (1) CZ300911B6 (uk)
DE (1) DE60013418T2 (uk)
DK (1) DK1165528T3 (uk)
EE (1) EE04525B1 (uk)
ES (1) ES2226794T3 (uk)
FR (1) FR2791346B3 (uk)
HK (1) HK1042092B (uk)
HR (1) HRP20010704B1 (uk)
HU (1) HUP0201863A3 (uk)
ID (1) ID29871A (uk)
IL (2) IL145041A0 (uk)
IS (1) IS2338B (uk)
ME (2) ME00057B (uk)
MX (1) MXPA01009643A (uk)
NO (1) NO321576B1 (uk)
NZ (1) NZ513674A (uk)
PE (1) PE20001596A1 (uk)
PL (1) PL205318B1 (uk)
PT (1) PT1165528E (uk)
RS (1) RS50085B (uk)
RU (1) RU2222537C2 (uk)
SI (1) SI1165528T1 (uk)
SK (1) SK286977B6 (uk)
TR (1) TR200102639T2 (uk)
TW (1) TW534906B (uk)
UA (1) UA73931C2 (uk)
UY (1) UY26079A1 (uk)
WO (1) WO2000058292A1 (uk)
ZA (1) ZA200106981B (uk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002044172A1 (en) * 2000-11-28 2002-06-06 Smithkline Beecham P.L.C. Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors
FR2824828B1 (fr) * 2001-05-21 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB0228787D0 (en) * 2002-12-10 2003-01-15 Pfizer Ltd Morpholine dopamine agonists
US7452992B2 (en) 2002-12-13 2008-11-18 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic compounds as CCR5 antagonists
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
AU2004308935A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Schering Corporation Pharmaceutical compositions
FR2873373B1 (fr) * 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
CN103142569B (zh) * 2013-02-27 2016-01-20 南京医科大学 2,6-二异丙基苯甲酸及其衍生物作为神经保护剂的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ3134U1 (cs) * 1995-01-10 1995-03-17 Pavel Ing. Janda Rotor universálního radiálního ventilátoru
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5780466A (en) * 1995-01-30 1998-07-14 Sanofi Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
JP3192631B2 (ja) * 1997-05-28 2001-07-30 三共株式会社 飽和複素環化合物からなる医薬
HUP0004321A3 (en) * 1997-12-04 2002-04-29 Sankyo Co Alicyclic acylated heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
BR0009281A (pt) 2002-01-22
EP1165528A1 (fr) 2002-01-02
HUP0201863A2 (hu) 2002-12-28
PT1165528E (pt) 2005-01-31
YU68201A (sh) 2004-03-12
PL351317A1 (en) 2003-04-07
NO20014632D0 (no) 2001-09-24
KR100696340B1 (ko) 2007-03-20
AU756855B2 (en) 2003-01-23
ES2226794T3 (es) 2005-04-01
DK1165528T3 (da) 2005-01-10
IL145041A (en) 2010-11-30
JP3853155B2 (ja) 2006-12-06
BR0009281B1 (pt) 2011-05-17
HK1042092B (zh) 2005-04-22
ATE275136T1 (de) 2004-09-15
BG64623B1 (bg) 2005-09-30
EE04525B1 (et) 2005-08-15
NZ513674A (en) 2003-05-30
US6506750B1 (en) 2003-01-14
AR023139A1 (es) 2002-09-04
MEP12008A (en) 2010-06-10
SI1165528T1 (en) 2005-02-28
ID29871A (id) 2001-10-18
WO2000058292A1 (fr) 2000-10-05
RS50085B (sr) 2009-01-22
BG105923A (en) 2002-05-31
DE60013418T2 (de) 2005-09-22
HRP20010704A2 (en) 2002-08-31
CA2366829C (fr) 2007-05-15
CZ20013365A3 (cs) 2002-01-16
NO321576B1 (no) 2006-06-06
CO5160340A1 (es) 2002-05-30
NO20014632L (no) 2001-11-26
IS6063A (is) 2001-08-24
DE60013418D1 (de) 2004-10-07
SK286977B6 (sk) 2009-08-06
EE200100499A (et) 2002-12-16
ME00057B (me) 2010-10-10
EP1165528B1 (fr) 2004-09-01
SK13462001A3 (sk) 2002-05-09
UY26079A1 (es) 2000-10-31
CN1353698A (zh) 2002-06-12
CN100422160C (zh) 2008-10-01
ZA200106981B (en) 2002-10-24
HK1042092A1 (en) 2002-08-02
FR2791346B3 (fr) 2001-04-27
PL205318B1 (pl) 2010-04-30
CZ300911B6 (cs) 2009-09-09
RU2222537C2 (ru) 2004-01-27
AU3301600A (en) 2000-10-16
IL145041A0 (en) 2002-06-30
TW534906B (en) 2003-06-01
MXPA01009643A (es) 2002-05-14
JP2002540195A (ja) 2002-11-26
HUP0201863A3 (en) 2003-03-28
FR2791346A1 (fr) 2000-09-29
KR20010108381A (ko) 2001-12-07
TR200102639T2 (tr) 2002-02-21
PE20001596A1 (es) 2001-04-01
IS2338B (is) 2008-02-15
CA2366829A1 (fr) 2000-10-05
HRP20010704B1 (en) 2005-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2719311A1 (fr) Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
KR20040103973A (ko) Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
UA73931C2 (en) Morpholine derivatives, a method for the preparation thereof and pharmaceutical agents containing said derivatives
JP4648544B2 (ja) （１−フェナシル−３−フェニル−３−ピペリジルエチル）ピペリジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
EP0449195B1 (en) Aminobenzene compounds, their production and use
UA75400C2 (en) Piperidinecarboxamide derivatives, a method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
KR100611262B1 (ko) (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
MXPA01008119A (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JP2012517411A (ja) Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）−アリール−メチル］−ベンズアミド誘導体類、これらの製造およびこれらの治療使用