NO321576B1 - Nye morfolinderivater, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelser derav, og farmasoytiske preparater og medikamenter inneholdende de nevnte derivater. - Google Patents

Nye morfolinderivater, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelser derav, og farmasoytiske preparater og medikamenter inneholdende de nevnte derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO321576B1
NO321576B1 NO20014632A NO20014632A NO321576B1 NO 321576 B1 NO321576 B1 NO 321576B1 NO 20014632 A NO20014632 A NO 20014632A NO 20014632 A NO20014632 A NO 20014632A NO 321576 B1 NO321576 B1 NO 321576B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
mixture
methyl
salts
Prior art date
Application number
NO20014632A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014632L (no
NO20014632D0 (no
Inventor
Patrick Gueule
Vincenzo Proietto
Xavier Emonds-Alt
Jean Philippe Ducoux
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of NO20014632D0 publication Critical patent/NO20014632D0/no
Publication of NO20014632L publication Critical patent/NO20014632L/no
Publication of NO321576B1 publication Critical patent/NO321576B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye morfolinderivater, fremgangsmåter for fremstilling av disse, anvendelser av disse og farmasøytiske preparater og medikamenter innehold-
ende disse som aktivt prinsipp.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse nye morfolinderivater for terapeutisk anvendelse i patologiske fenomener som involverer tachykininsystemet, slik som, på en ikke-begrensende måte: smerte {L. Urban et al., TINS, 1994, 17. 432 - 438; L. Seguin et al., Pain, 1995, fil, 325 - 343;
S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptofs, Humana Press,
Totowa, New Jersey)., allergi og inflammasjon (S.H. Buck,
1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey),., gastrointestinale forstyrrelser (P. Holzer og U. Holzer-Petsche, Pharmacol. Ther., 1997, 22, 173 - 217 og 219 - 263), respiratoriske forstyrrelser (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25., 39 - 50; C. Advenier et ai., Eur.
Respir. J., 1997, 10, 1892 - 1906; C. Advenier and X. Emonds-Alt, Pulmonary Pharmacol., 1996, 2., 329 - 333), urinforstyrr-elser (S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey; CA. Maggi, Progress in Néuro-biology, 1995, £§_, 1 - 98), nevrologiske forstyrrelser og nevropsykiatriske forstyrrelser (CA. Maggi et al., J.
Autonomic Pharmacol., 1993, li, 23 - 93-; M. Otsuka og K. Yoshioka, Physiol. Rev. 1993, 72, 229 - 308).
Mange forskningsundersøkelser er blitt utført i de senere år
på tachykininer og deres reseptorer. Tachykininer er fordelt både i sentralnervesystemet og i det perifere nervesystem. Tachykininreseptorene har vært anerkjent og er klassifisert i tre typer: NKlt NK2 og NK3. Substans P (SP) er den endogene ligand av MTB^ - reseptorene, nevrokinin A (NKA) er den av NK2-reseptorene" og nevrokinin B (NKg) er den av NK3-reseptorene.
Niq-, NK2- og NK3-reseptorene er blitt påvist hos ulike species. '
En oversikt av CA. Maggi et al. (J. Autonomic Pharmacol.,
1993, 12, 23 - 93) og en oversikt av D. Regoli et al.
(Pharmacol. Rev., 1994, l£, 551 -599) omtaler tachykininreseptorer og deres antagonister og presenterer farmakologiske undersøkelser og anvendelser i human terapi.
Mange patenter og patentsøknader beskriver forbindelser som er aktive på tachykininreseptorer." Således vedrører internasjonal søknad WO 96/23787 forbindelser med formel:
w
hvori særlig:
A kan representere det bivalente radikal -0-CH2-CH2-,
Am, m, Ar-L og T har forskjellige verdier.
Patentsøknad EP-A-0 776 893 vedrører forbindelser med formel:
hvori særlig:
D-E kan representere et bivalent radikal -0-CH2-CH2-,
L, G, E, A, B, Ra bg Rb har forskjellige verdier.
JP-søknad 11 043435A vedrører mettede héterocykliske forbindelser som er antagonister av både substans P-reseptorer og nevrokinin A-reseptorer.
Det er nå blitt funnet nye forbindelser som har en svært sterk affinitet og høy selektivitet for de humane NKX-reseptorer av substans P og som er antagonister av de nevnte reseptorer.
Videre har forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse god biotilgjengelignet når de administreres oralt.
>
Disse forbindelsene kan anvendes til å fremstille medikamenter som er nyttige i behandlingen av en hvilken som helst patologi, hvori substans P og H^-reseptorene er involvert, -særlig i behandlingen av patologier av det respiratoriske system, det gastrointestinale system, urinsystemet, immunsystemet, det kardiovaskulære system og sentralnervesystemet, såvel som.i behandlingen av smerte, migrene, inflammasjoner, kvalme og brekning, og hudsykdommer.
I samsvar med ett av dens aspekter, vedrører den foreliggende oppfinnelse således en forbindelse, kjennetegnet ved' at den har formel:
hvori:
Ar representerer et fenyl monosubstituert eller disubsti- tuert med et halogenatom, X representerer en gruppe en gruppe
RL representerer et kloratom, et bromatom, (C^-Cj) alkyl
eller et trifluormetyl,
R2 representerer (C3-C6) cykloalkyl, en gruppe
-C<R>4R5CONR6R7,
R3 representerer én gruppe -CR4R5CONR6R7,
R4 og R5 representerer det samme radikal valgt fra et
metyl, et etyl, et n-propyi eller et n-butyl,
eller alternativt utgjør R4 og R5, sammen med karbonatomet
som de er bundet til, et (C3-C6) cykloalkyl,
- og R-? hver uavhengig representerer hydrogen., (C^-C^) alkyl,
såvel som saltene derav med uorganiske eller organiske syrer, solvatene derav og/eller hydratene derav.
Forbindelser med formel (I) i samsvar med oppfinnelsen omfatter både optisk rene isomerer og blandinger derav i ethvert forhold.
Salter av forbindelsene med formel (I) kan dannes. Disse saltene omfatter både slike med uorganiske eller organiske syrer som tillater en passende separering eller krystallisering a. v forbindelsene med formel (I) , slik som pikrinsyre" eller oksalsyre eller en optisk aktiv syre, f.eks. en mandel-syre eller kamfersulfonsyre, og slike som danner farmasøytisk akseptable salter slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, hydrogensulfat, dihydrogenfosfat, metansulfonat, metylsulfat, oksalat, maleat, fumarat, succinat, 2-naftalensulfonat, glukonat, citrat, isetionat, benzensulfonat eller para-toluensulfonat..
Halogenatom forstås å bety et kloratom, bromatom, fluoratom eller jodatom.
I den foreliggende beskrivelse er alkylgruppene rette eller forgrenede.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel (I) hvori Ar representerer et 3,4-diklorfenyl, foretrukket.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse er de foretrukne forbindelser med formel (I) slike hvor substituentene Rx representerer et kloratom, et metyl, et etyl, et isopropyl eller et trifluormetyl.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse er de foretrukne forbindelser med formel (I) slike hvori X representerer en
gruppe
hvori R2 representerer et (C3-C6) cykloalkyl.
De foretrukne.forbindelser er særlig slike hvori R2 representerer et cyklopentyl eller et cykloheksyl.
X samsvar med den foreliggende oppfinnelse er de foretrukne
forbindelser med formel (I) slike hvori X representerer en
gruppe
hvori R2 representerer en gruppe -CR4R5CONR6R7.
I dette tilfellet er de foretrukne forbindelser slike hvori
R* og R5 hver representerer et metyl eller alternativt, sammen med karbonatomet som de" er bundet til, utgjør et cykloheksyl.
Forbindelsene som også er foretrukket er særlig slike hvori R6 og R7 er like og representerer hydrogen eller et metyl.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse, er foretrukne forbindelser med formel (I) slike hvori X representerer en
gruppe
hvori R3 representerer en gruppe -CR4R5CONR6R7.
I dette tilfellet er de foretrukne forbindelser slike hvori R4 og R5 hver representerer et metyl eller alternativt, sammen med karbonatomet som de er bundet til, utgjør et cyklopropyl eller et cykloheksyl. Forbindelsene som også er foretrukket er særlig slike hvori R6 og R7 er like og representerer
hydrogen eller et metyl.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse, er forbindelsene som er foretrukket slike med formel:
hvori: R'L representerer et kloratom, et metyl, et etyl, et
isopropyl eller et trifluormetyl,
R'2 representerer et cyklopentyl eller et cykloheksyl, såvel som saltene derav med uorganiske eller organiske syrer, solvatene derav og/eller hydratene derav.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse, er de foretrukne forbindelser slike med formel:
hvori:
R<*>! representerer et kloratom, et metyl, et etyl, et
isopropyl eller et trifluormetyl,
R<1>4 og R'5 representerer hver et metyl eller utgjør alternativt, sammen med karbonatomet som de er bundet til,
et cykloheksyl,
R'6 og R'7 er like og representerer hydrogen eller et
metyl,
såvel som saltene derav med uorganiske eller organiske syrer, solvatene derav og/eller hydratene derav.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse er de foretrukne forbindelser slike med formel:
hvori:
R<*>x representerer et kloratom, et metyl, et etyl, et
isopropyl eller et trifluormetyl,
isopropyl eller et'trifluormetyl,
R'4 og R'5 representerer hver et metyl eller utgjør alternativt, sammen med karbonatomet som de er bundet til, et cyklopropyl eller et cykloheksyl,
R<1>6 og R'7 'er like <p>g representerer hydrogen eller et metyl,
såvel som saltene derav med uorganiske eller organiske syrer, solvatene derav og/eller hydratene derav.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse, er de foretrukne forbindelser slike med formel (I), (I'), (I'') eller (I'11) i . optisk ren form.
De følgende forbindelser:
- 2-[2-(4-cykloheksylpiperazin-l-yl)etyl] -2-(3,4-diklorfenyl) - 4- [2- {3,5-dimetylfenyl) - acetyl]morfolin, (-) -isomer, - 2-[2-(4-cykloheksylpiperazin-l-yl)etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-diklorfenyl)-acetyl]morfolin, (+)-isomer, - 2-[2-(4-cykloheksylpiperazin-l-yl)etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-acetyl]morfolin, (+)-isomer, - 2-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl] etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4- [2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolin,
(-) - isomer,
- 2-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl]-2-(3,4-diklorfeiryl)-4-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]morfolin, (-) - isomer, - 2- [2- [4- (l^karbamoylcykloheksyl)piperidin-l-yl]etyl] -2-{3 ,4-diklorfenyl)-4- [2 -'[3,5-bis (trifluormetyl) f enyl] acetyl] - morfolin, (+)-isomer, - 2-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)piperazin-l-yl] etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolin, (-)-isomer, -. 2-[2-[4-(l-karbamoylcykloheksyl)piperazin-l-yl]etyl] -2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolin, {-)-isomer, - 2-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)piperazin-l-yl)etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]morfolin, (-)-isomer, - 2-[2-[4-(i-N,N-dimetylkarbamoyl-l-metyletyl)piperazin-l-yl] etyl] -2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]-morfolin, (-)-isomer, - 2-[2-(4-cykloheksylpiperazin-l-yl)etyl]-2-(3,4-diklorfenyl) -4- [2- (3 , 5-dietylf enyl) acetyl] morf olin, (-)-isomer, - 2- [2- [4- (1-karbamoylcyklopropyl)piperidin-l-yl]etyl-2- (3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl] morfolin, (-)-isomer, - • 2-[2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)piperazin-l-yl]etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]acetyl]-morfolin, (+)-isomer, - 2-[ 2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl]- 2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-diklorfenyl)acetyl]morfolin, isomer, - 2-[ 2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]acetyl]-morfolin, (+)-isomer, - 2-[2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-diisopropylfenyl)acetyl]morfolin,
(-)-isomer,
såvel som saltene derav, solvatene derav og/eller hydratene derav, er mer spesielt foretrukket.
I samsvar med et annet av dens aspekter, vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I), saltene derav, solvatene derav og/eller hydratene derav, kjennetegnet ved at:
la) en forbindelse med formel:
hvori Ar er som definert for en forbindelse med formel (I) og E representerer hydrogen eller en O-beskyttelsesgruppe, behandles med et funksjonelt derivat av en syre med formel: hvori RL er som definert for en forbindelse med formel (I), til å gi en forbindelse med formel: 2a) eventuelt, når E representerer en beskyttelsesgruppe, fjernes den ved virkningen av en syre eller en base, til å gi alkoholen med formel: 3a) alkoholen oppnådd i trinn la) eller i trinn 2a) med formel; (IV, E = H), behandles med en forbindelse med formel: hvori Y representerer en metyl-, fenyl-, tolyl- eller trifluormetylgruppe, til å gi en forbindelse-med formel: 4a) forbindelsen med formel (VI) reageres med en forbindelse med formel:
hvori X er som definert for en forbindelse med formel (I),
5a) og, eventuelt, omdannes den således oppnådde for-
bindelse til ett av saltene derav med en uorganisk eller organisk syre.
Når E representerer en O-beskyttelsesgruppe, er denne gruppen valgt fra konvensjonelle 0-beskyttelsesgrupper som er velkjente for fagfolk på området, slik som f.eks. 2-tetrahydro-pyranyl, benzoyl eller et (C^-C^) alkylkarbonyl.
I trinn la) er det funksjonelle derivat av syren (III) som anvendes, selve syren eller alternativt ett av de funksjo-
nelle derivater som reagerer med aminer, f.eks. et anhydrid,
et blandet anhydrid, syreklorid eller en aktivert ester, slik som para-nitrofenylester.
Når selve syren med formel (III) anvendes, utføres, fremgangsmåten i nærvær av et koblingsmiddel anvendt i peptidkjemi, slik som 1,3-dicykloheksylkarbodiimid eller benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat i nærvær av en base, slik som-trietylamin eller N,N,diisopropyletylamin, i et inert løsningsmiddel slik som diklormetan eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 °C og omgivelsestemperatur.
Når et syreklorid anvendes, utføres reaksjonen i et inert løsningsmiddel, slik som diklormetan ellen benzen, i nærvær av en base slik som trietylamin eller N-metylmorfolin, og ved en temperatur mellom -60 °C og omgivelsestemperatur.
Den således oppnådde forbindelse med formel (IV) avbeskyttes eventuelt i trinn 2a) i samsvar med de metoder som er kjent for fagfolk på området. Når f.eks. £ representerer en 2 - tetrahydropyranylgruppe, utføres avbeskyttelsen ved sur hydrolyse ved anvendelse av saltsyre i et løsningsmiddel slik som eter, metanol eller en blanding av disse løsningsmidlene, eller ved anvendelse av pyridinium-p-toluensulfonat i et løs-ningsmiddel, slik som metanol, eller alternativt ved anvendelse av en Amberlyst-harpiks i et løsningsmiddel, slik som metanol. Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløpstemperaturen til løsnings-midlet. Når E representerer en benzoylgruppe eller en (C^-C^) alkylkarbonylgruppe, utføres avbeskyttelsen.ved hydrolyse i et alkalisk medium under anvendelse av f.eks. et alkali-metallhydroksyd slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller litiumhydroksyd, i et inert løsningsmiddel slik som vann, metanol, etanol, dioksan eller en blanding av disse løsningsmidlene, ved en temperatur mellom 0 °C og tilbake-løpstemperaturen til løsningsmidlet.
I trinn 3a) utføres reaksjon av alkoholen med formel (IV, E = H) med et sulfonylklorid med formel (V) i nærvær av en base slik som trietylamin, pyridin, N,N-diisopropyletylamin eller N-metylmorfolin, i et inert løsningsmiddel slik som diklormetan, benzen eller toluen, ved en temperatur mellom 20°C og tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet.
Den således oppnådde forbindelse med formel (VI) reageres i trinn 4a) med en forbindelse med formel (VII) . Reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, acetonitril, metylenklorid, toluen eller isopropanol og i nærvær eller fravær av en base. Når en base anvendes, velges den fra organiske baser slik som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin eller N-metylmorfolin, eller fra alkali-metallkarbonater eller -bikarbonater slik som kaliumkarbonat, natrimkarbonat eller natriumbikarbonat. I fravær av en base utføres reaksjonen ved anvendelse av et overskudd av forbindelsen med formel (VII), bg i nærvær av et alkalimetalljodid slik som kaliumjodid eller natriumjodid. Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og 100 °C.
I samsvar med en variant av fremgangsmåten:
lb) arbeides det som i trinn la) og eventuelt som i trinn 2a) , 2b) den således oppnådde forbindelse med formel (IV, E = H) oksyderes til å fremstille en forbindelse med formel:
3b) forbindelsen med formel (VIII) reageres «ned en forbindelse med formel (VII) som definert ovenfor, i nærvær av en syre, etterfulgt av reduksjon av det dannede mellomliggende iminiumsa.lt, ved hjelp av et reduksjonsmiddel,
4b) og, eventuelt, omdannes den således oppnådde forbindelse til ett av saltene derav, med en uorganisk eller organisk syre.
I samsvar med et annet av dens aspekter, vedrører således den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I), saltene derav, solvatene derav og/eller hydratene derav, kjennetegnet ved at:
lb) forbindelsen med formel:
hvori Ar er som definert for en forbindelse med formel (I), E representerer hydrogen eller en 0-beskyttelsesgruppe, behandles med et funksjonelt derivat av-en syre med formel: hvori Rx er som definert for en forbindelse med formel (I), til å gi en forbindelse med formel: eventuelt, når E representerer en beskyttelsesgruppe, fjernes den ved virkningen av en syre eller en base, til å gi alkoholen med formel:2b) den således oppnådde forbindelse med formel /(IV, E = H) oksyderes til å fremstille en forbindelse med formel: 3b) forbindelsen med formel (VIII) reageres med en forbindelse med formel:
hvori X er som definert: for en forbindelse med formel (I)., i nærvær av en syre, etterfulgt av reduksjon av det dannede mellomliggende iminiumsalt, ved hjelp av et reduksjonsmiddel,
4b) og, eventuelt, omdannes den således oppnådde forbindelse til ett av saltene derav med en uorganisk eller organisk syre.
I samsvar med en variant av fremgangsmåten, underkastes i trinn 2b) en alkohol med formel (IV, E = H) for en oksydasjon, til å gi et aldehyd med formel (VIII). Oksydasjonsfeaksjonen utføres ved anvendelse av f.eks. oksalylklorid, dimetylsulfoksyd og trietylamin i et løsnings-middel slik som diklormetan, og ved en temperatur mellom -78 °C og omgivelsestemperatur.
Deretter, i trinn 3b), reageres forbindelsen med formel (VII) med et aldehyd med formel (VIII) i nærvær av en syre, slik som eddiksyre, i et inert løsningsmiddel slik som metanol eller diklormetan, til å danne in situ et mellomliggende imin som reduseres kjemisk ved anvendelse av f.eks. natriumcyano-borhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid, eller reduseres katalytisk ved anvendelse av hydrogen og en katalysator, slik som palladium-på-trekull, eller Raney-nikkel.
I samsvar med en annen variant av fremgangsmåten:
lc) nitrogenatomet til en forbindelse med formel (II) beskyttes med en N-beskyttelsesgruppe til å oppnå en forbindelse med formel: hvori Ar er som definert for en forbindelse med formel (I), E representerer hydrogen eller en O-beskyttelsesgruppe og Pr representerer en N-beskyttelsesgruppe, 2c) eventuelt, når E representerer en beskyttelsesgruppe, fjernes den ved virkningen av en syre eller en base, til å oppnå en alkohol med formel: 3c) alkoholen oppnådd i trinn lc) eller i trinn 2c) med formel (XXXV, E = H) behandles med en forbindelse med formel: hvori Y representerer metyl-, fenyl-, tolyl- eller trifluormetylgruppe, til å oppnå en forbindelse med formel: 4c) forbindelsen med formel (XXXVI) reageres med en forbindelse med formel: hvori X er som definert for en forbindelse med formel (I), til å oppnå en forbindelse med formel: 5c) N-beskyttelsesgruppen til forbindelsen med formel (XXXVII) fjernes for å oppnå en forbindelse med formel: 6c) forbindelsen med formel (XXXVIII) behandles med et funksjonelt derivat av en syre med formel:
hvori R<1> er som definert for en forbindelse med formel (I),
7c) og, eventuelt, omdannes den således oppnådde forbindelse til ett av saltene derav, med en uorganisk eller organisk syre.
Når Pr representerer en N-beskyttelsesgruppe, er denne gruppen valgt fra. konvensjonelle N-beskyttelsesgrupper som er velkjente for fagfolk på området, slik som f.eks. en tert-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, trietyl- eller benzyl-gruppe.
Til sist oppnås forbindelsene méd formel (I) i samsvar med oppfinnelsen.
De således oppnådde forbindelser med formel (I) isoleres i form av den frie base, eller i form av et salt, i samsvar med konvensjonelle teknikker.
Når forbindelser med formel (I) oppnås i form av den frie base, utføres saltdannelsen ved behandling med den valgte syre i et organisk løsningsmiddel. Behandling av den frie basen, oppløst f.eks. i en eter slik som dietyleter eller i en alkohol slik som 2-propanol eller i aceton eller i diklormetan, eller i etylacetat, med en oppløsning .av den valgte syre i ett av de ovennevnte løsningsmidler, gir det tilsvarende salt som isoleres i samsvar med konvensjonelle teknikker.
Således fremstilles f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogensulfatet, metan-sulfonatet, metylsulfatet, oksalatet, maleatet, succinatet, fumaratet, 2-naftalensulfonatet, benzensulfonatet, para-toluensulfonatet, glukonatet, citratet eller isetionatet.
Ved slutten av reaksjonen kan forbindelsene med formel (I) isoleres i form av ett av saltene derav, f.eks. hydrokloridet eller oksalatet,.idet den frie basen i dette tilfellet, om nødvendig, kan fremstilles ved nøytralisering av det nevnte salt med en uorganisk eller organisk base, slik som natriumhydroksyd eller trietylamin eller med et alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat, slik som natrium- eller kaliumkarbonat eller -bikarbonat.
Forbindelsene med formel (II), hvori E representerer hydrogen eller 0-beskyttelsesgruppe, fremstilles i samsvar med skjema 1 og 2 nedenfor, hvori Prx og Pr2 representerer en O-beskytt-el se sgruppe som definert ovenfor for E, mer spesielt representerer Pr-L en 0-beskyttelsesgruppe som er hydrolysérbar i et surt medium, Pr2 representerer en O-beskyttelsesgruppe som er hydrolysérbar i et basisk medium. I trinn al i skjema l utføres syntesen av et cyanohydrin (XXXX) fra et aldehyd (XXXIX) i samsvar med metoder som er velkjente for fagfolk på området, slik som f.eks. den som er beskrevet i Organic Syntheses, Wiley, New York, 1932, Collect. vol. 1, side 336, eller ved å tilpasse metoden under anvendelse av virkningen av natriummetabisulfitt og kaliumcyanid i vandig oppløsning.
I trinn b^ beskyttes hydroksylgruppen til forbindelsen (XXXX) i samsvar med metoder som er kjent for fagfolk på området.
Den således oppnådde forbindelse med formel (IX) behandles i trinn cJL med en sterk base, slik som lit iumdi isopropyl amid, kalium-tert-butoksyd eller natriumhydrid, til å gi karbanion som reageres med en forbindelse med formel Hal-(CH2) 2-0-Pr2, hvori Hal representerer et halogen, foretrukket brom eller klor, til å oppnå forbindelsen med formel (X). Reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel, slik som en eter (f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter eller 1,2-dimetoksyetan) eller et amid (f.eks. N,N-dimetylformamid) eller et aromatisk hydrokarbon (f.eks. toluen eller xylen), ved en temperatur mellom
- 70 °C og +60 °C.
Nitrilderivatet med formel (X) reduseres i trinn dl til å oppnå det primære amin med formel (XI). Denne reduksjonen kan utføres ved hjelp av hydrogen, i nærvær av en katalysator, slik som Raney-nikkel, i etanol blandet med vandig ammoniakk, eller ved hjelp av et reduksjonsmiddel slik som litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, boran i THF, i et løsningsmiddel slik som toluen, heksan, petroleums-eter, xylen eller tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 0 °C og 70 °C.
I trinn sX reageres forbindelsen med formel (XI) med en forbindelse med formel Hal-CO-CH2-Hal, hvori Hal representerer et halogen, foretrukket klor eller brom, i nærvær av en base slik som et tertiært amin (f.eks. trietylamin, N-metylmorfolin eller pyridin), til å oppnå forbindelsen med formel ■
(XII). Reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel, slik
som et klorert løsningsmiddel (f.eks. diklormetan, dikloretan eller kloroform) en eter (f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan) eller et amid (f.eks. N,N-dimetylformamid) ved en temperatur mellom -70 °C og romtemperatur.
O-beskyttelsesgruppen Pra fjernes fra forbindelsen med formel (XII), i trinn fl, ved syrehydrolyse i samsvar med de tidligere beskrevne, metoder.
Alternativt fjernes O-beskyttelsesgruppen P^ fra forbindelsen med formel (XI) i trinn gl ved syrehydrolyse, og deretter reageres den således oppnådde forbindelse (XIII) i trinn hl med en forbindelse med formel Hal-CO-CH2-Hal, i samsvar med metodene beskrevet ovenfor i trinn el.
Den således oppnådde forbindelse med formel (XIV) ringdannes
i nærvær av en base til å oppnå forbindelsen med formel (XV). Når det er ønskelig å oppnå en forbindelse med formel (XV), hvori E representerer en beskyttelsesgruppe Pr2, anvendes en base slik som et alkalimetallkarbonat (f.eks. kaliumkarbonat) eller et alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid) eller kalium-tert-butoksyd i et inert løsningsmiddel, slik som et aromatisk hydrokarbon (f.eks. xylen eller toluen) eller et amid (f.eks. N,N-dimetylformamid) eller en eter (f.eks. tetrahydrofuran), ved en temperatur mellom -30 °C og tilbake-løpstemperaturen til løsningsmidlet (trinn il) . Når det er ønskelig å oppnå en forbindelse med formel (XV), hvori E representerer hydrogen, anvendes en base, slik som et alkali-metallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd) i en konsentrert vandig oppløsning i et løsningsmiddel, slik som en alkohol (f.eks. 2-propanol) eller et amid (f.eks. N,N-dimetylformamid) eller en blanding av disse løsnings-, midlene ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og t i lbakeløps temper at uren til løsningsmidlet (trinn j_l) .
Eventuelt fremstilles en forbindelse med formel (XV), hvori E representerer en 0-beskyttelsesgruppe Pr1( i trinn ]£l i samsvar med metoder som er kjent for fagfolk på området.
I trinn $ 2. i skjema 2 reduseres en forbindelse med formel
(XV), hvori E representerer hydrogen, eller en O-beskytt-eIsesgruppe oppnådd i samsvar med skjema 1. Reduksjonen .utføres ved hjelp av et reduksjonsmiddel slik som litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, natriumborhydrid, boran i THP, i et inert løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoksyetan eller toluen ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløpstempera-turen til løsningsmidlet. Den forventede forbindelse med formel (II) oppnås således. Spesielt når E i forbindelsen med formel (XV) representerer en benzoylgruppe, oppnås en blanding av en forbindelse med formel (II) hvori E = H og en forbindelse med formel (II) hvori E = benzoyl i løpet av reduksjonen. Disse forbindelsene separeres i samsvar med konvensjonelle teknikker, f.eks. ved kromatografi.
Forbindelsene med formel (III) er kommersielt tilgjengelige eller fremstilles i samsvar med kjente metoder.
Forbindelsene med formel (III) fremstilles således f.eks. i samsvar med skjema 3 nedenfor.
Trinnene al og bj. i skjema 3 utføres i samsvar med metodene beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 1941, £2, 3280 - 32 82.
I trinn 2£ fremstilles én ester med formel (XIX) fra en syre med formel (XVIII), i samsvar med en metode som er kjent for fagfolk på området.
Den således oppnådde ester (XIX) reduseres i trinn dl til alkoholen med formel (XX) i* samsvar med metoder som er kjent for fagfolk på området.
Trinnene e_2 og il utføres i samsvar med metodene beskrevet i J. Med. Chem., 1973, 1£, 684 - 687.
De således oppnådde fenylacetonitrilderivater med formel (XXII) hydrolyseres til forbindelser med formel (III) i samsvar med metodene beskrevet i J. Org. Chem.,"1968, 12, 4288, eller i EP-A-0 714 891.
Bromderivatene med formel (XVI) er kjente eller fremstilles i samsvar med kjente metoder, slik som dem beskrevet i J. Org. 2£{l), 193 196, eller i J. Am. Chem. Soc, 1941, £2, 3280 - 3282.
Forbindelsene med formel (VII), hvori X representerer en
gruppe
hvori R2 representerer et (C3-C6) cykloalkyl er kommersielt tilgjengelige eller fremstilles, i samsvar med kjente metoder, slik som dem beskrevet i J. Org. Chem. 1957, 22,, 713, eller J. Med. Chem., 1992, 25_, 2688 -2696. -Forbindelsene med formel (VII), hvori X representerer en gruppe hvori R2 representerer en gruppe -CR4R5CONR6R7 fremstilles i samsvar med skjema 4 nedenfor:
I trinn aA i skjema 4, reageres forbindelse 1 med et keton med formel (XXIII) i nærvær av 2-hydroksyisobutyronitril, i samsvar med metoden beskrevet i Eur. J. Med. Chem., 1990, 25, 609 - 615.
Det således oppnådde nitrilderivat med formel (XXIV) hydrolyseres i trinn hA i samsvar med metoder som er kjent for fagfolk på området, til å gi et syrederivat med formel (XXV).
Syren (XXV) reageres i trinn e_£ med et amin med formel (XXVI) i samsvar med de konvensjonelle metoder for peptidkobling, til å gi derivatet (XXVIII) .
Alternativt, i trinn Ad., hydrolyseres nitrilderivatet med formel (XXIV) i samsvar med kjente metoder, til å gi karboksamidderivåtet med formel (XXVII), som eventuelt avbeskyttes i trinn eA, i samsvar med konvensjonelle metoder, til å gi forbindelse (VII) , hvori R€ = R7 = H.
I trinn f4, ved å reagere forbindelsen med formel (XXVII), i nærvær av en sterk base, henholdsvis med et (C1-C3) alkylhalogenid eller i rekkefølge med to (C^-Ca) al kylna logen ide r, eller med et dihalogenid med formel Hal-R6-R7-Hal, i samsvar med de konvensjonelle alkyleringsmetoder, fremstilles en forbindelse med formel (XXVIII), hvori henholdsvis R6 representerer et (Cx-C3) alkyl og R7 = H-, eller R6 og R7 hver uavhengig representerer et (C^-C^) alkyl.
Den således oppnådde forbindelse (XXVIII) avbeskyttes i trinn g4, i samsvar méd kjente metoder, til å gi den forventede forbindelse (VII).
Forbindelsene med formel (VII), hvori X representerer en
gruppe
fremstilles i samsvar med skjema 5 nedenfor.
I trinn &5r i skjema 5 gir reaksjonen av forbindelse 2, i nærvær av en sterk base, slik som natriumhydrid eller natriumamid, med henholdsvis et lineært (C^-C^) alkylhalogenid eller med et dihalogenid med formel Hal(CH2)m-Hal, hvori m = 2 til 5 og Hal representerer et halogenatom, i et inert løsningsmid-del, slik som N,N-dimetylformamid eller diklormetan og ved en temperatur mellom 0 °C og omgivelsestemperatur, i samsvar med det konvensjonelle alkyleringsmetoder, forbindelsen med formel (XXIX), hvori henholdsvis R4 og R5 hver representerer et lineært (C^-C^) alkyl eller sammen med karbonatomet som det er bundet til utgjør et (C3-C6) cykloalkyl.
Det således oppnådde nitrilderivat (XXIX) hydrolyseres i trinn £5_, i samsvar med metoder som er kjent for fagfolk på området, til å gi karboksamidderivåtet (XXX). Eventuelt, i trinn cJ5,, hydrogeneres pyridinringen i nærvær av en katalysator, slik som platinaoksyd, i samsvar med konvensjonelle metoder, til å gi en forbindelse med formel (VII), hvori R6 og R7 = H.
I trinn dS. gis alkyl er ingsreaks jon i samsvar med de konvensjonelle metoder som tidligere er beskrevet, av forbindelsen med formel (XXX), etterfulgt av en reduksjon, ved hjelp av konvensjonell katalytisk hydrogenering, av den således oppnådde forbindelse (XXXI), en forbindelse med formel (VII), hvori R6 og/elier R7 H.
Forbindelsene med formel (VII), hvori X representerer en gruppe -|CH-CR4R5CONR6R7( kan også oppnås i samsvar med skjema 6 nedenfor.
I trinn så i skjema 6, gir reaksjon av forbindelse 2 med et passende organolitium- eller organomagnesiumderivat slik som f.eks. metyllitium, etylmagnesiumklorid, propylmagnesium-
klorid eller pentan-1,5-di(magnesiumklorid), i samsvar med metoden beskrevet i EP-A-0 625 509, alkoholen med formel
(XXXII).
Den således oppnådde alkohol (XXXII) oksyderes i trinn b6_ til
en syre med formel (XXXIII), i samsvar med metoden beskrevet i Helvetica Chimica Acta, 1972, 5JL, (7), 2439.
Syren (XXXIII) reageres i trinn med et amin med formel
(XXVI), i samsvar med de konvensjonelle metoder for peptidkobling, til å gi forbindelse (XXXIV).
Forbindelsen (XXXIV) avbeskyttes i trinn d£, i samsvar med
kjente metoder, til å gi.den forventede forbindelse (VII).
Forbindelse 2 fremstilles ved å reagere etylisonipecotat med benzylbromid, i nærvær av en base, i samsvar med
konvensjonelle alkyleringsmetoder.
I løpet av hvilket som helst av trinnene for fremstilling av forbindelser med formel (I), eller de mellomliggende forbindelser med formel (II), (III) eller (VII), kan det være nød-vendig og/eller ønskelig å beskytte de reaktive eller føl-
somme funksjonelle grupper, slik som amin-, hydroksyl- eller karboksylgruppene som er til stede på hvilket eller hvilke som helst av de involverte molekyler. Denne beskyttelsen kan utføres ved anvendelse av konvensjonelle beskyttelsesgrupper, slik som dem beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, ed. Plenum Press, 1973, i
Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green et P.G.M.
Wutts, Ed. John Wiley and Sons, 1991 eller i Protecting
Groups, Kocienski,' P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.'
Fjerningen av beskyttelsesgruppene kan utføres ved et etter-følgende passende trinn under anvendelse av de metoder som er kjent for fagfolk på området, og som ikke påvirker resten av det relevante molekyl.
Forbindelsene med formel (IV), hvori E representerer hydrogen, er foretrukket.
Forbindelsene med formel (IV) fremstilles i trinn la) av fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (VI) fremstilles i trinn 3a) av fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (VIII) fremstilles i trinn 2b) av varianten av fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen.
Oppløsningen av de racemiske blandinger av forbindelsene med formel (I) gjør det mulig å isomere enantiomerene.
Det er imidlertid foretrukket å utføre oppløsningen av de
racemiske blandinger fra forbindelsen med formel (II: E = H), som er nyttig for fremstillingen av en forbindelse med formel (I) , eller alternativt fra en mellomliggende forbindelse som er nyttig for fremstillingen av en forbindelse med formel (II) . Særlig utføres oppløsningen av den racemiske blanding av forbindelsen méd" formel:
Når oppløsningen av racematene utføres på de mellomliggende forbindelser med formel (XIII) eller (II) (E = H), kan den utføres i samsvar med kjente metoder ved dannelse av et salt med optisk aktive syrer, f.eks. med ( + ) - eller (-)-vinsyre eller (+)- eller (-)-10-kamfersulfonsyre. Diastereoisomerene separeres deretter ved hjelp av konvensjonelle metoder slik som krystallisering eller kromatdgrafi og så, etter frigjør-ing, av basen,, oppnås de optisk rene enantiomerer.
Forbindelsene med formel (I) ovenfor omfatter også slike hvori ett eller flere hydrogen- eller karbonatomer er blitt erstattet med deres radioaktive isotop, f.eks. tritium eller karbon-14. Slike merkede forbindelser er nyttige i forsk-ningsundersøkeIser, av metabolisme eller farmakokinetikk, i biokjemiske tester som reseptorligander.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen gjennomgikk biokjemiske tester.
Affiniteten til forbindelsene for tachykininreseptorene ble evaluert in vi tro ved hjelp av flere biokjemiske tester,
under anvendelse av radioligander:
l) Bindingen av [125I] BH-SP {substans P merket med jod-125, under anvendelse av Bolton-Hunter-reagenset) til NKX-reseptorene av humane lymfoblastceller (D.G. Payan et al., J. Immun., 1984, Hl, 3260-3265). 2) Bindingen av [12<S>I] His-NKA til humane NK2-klonede reseptorer uttrykt ved CHO-celler (Y. Takeda et al., J. Neurochem., 1992, 5_9_, 740 - 745). 3) Bindingen av [125I] His [MePhe<7>]NKB til NK3- reseptorene av rotte-cerebral cortex, av marsvin-cerebral cortex og gerbil cerebral cortex, såvel som de humane NK3-klonede reseptorer uttrykt ved CHO-celler (Buell et al., FEBS Letters, 1992,
299. 90 - 95).
Testene ble utført i samsvar med X. Emonds-Alt et al., (Eur.
J. Pharmacol., 1993, 25&, 403 - 413, Life Sei., 1995, 5£, PL
27 - 32) .
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen inhiberer sterkt bindingen av substans P til NKX- reseptorene av human IM9 lymfoblastceller. Inhiberingskonstanten Ki for de humane lymfoblastcellereseptorer er i størrelsesorden 10"<1:>LM.
Inhiberingskonstantene Ki for de humane NK2-klonede reseptorer er av størrelsesorden 10"<8>M <p>g inhiberingskonstantene Ki for de humane NK3-klonede reseptorer er større enn 10"<7>M. Forbindelsen med formel (I) er kraftige og selektive antagonister av substans P for de humane NKX-reseptorer.
Forbindelsene med formel (I) ble således også evaluert in vivo på dyremodeller.
I marsvin-striatum øker den lokale tilføring av en agonist som er spesifikk for Nl^-reseptorene, f.eks. [Sar<9>, MettOj)<11>], substans P, "frigjøringen av acetylcholin. Denne frigjøringen inhiberes ved oral eller intraperitoneal administrering av forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse. Denne testen ble tilpasset fra metoden beskrevet av R. steinberg et al., J. Keuro Chemistry, 1995, £5., 2543 - 2548.
Disse resultatene viser at forbindelsene med formel (I) er oralt aktive, at de krysser blod-hjernen-barrieren og at de er i stand til å blokkere virkningen som er spesifikk for NKX-reseptorene i sentralnervesystemet.
Forbindelsene med formel (I) ble evaluert i bronkokonstrik-sjonstesten i marsvin, i samsvar med metoden beskrevet av X. Emonds-Alt et al., Eur. Journal of Pharmacology, 1993, 250. 403 - 413. Forbindelsene med formel (I) administrert intra-venøst antagoniserer sterkt bronkokonstriksjonen indusert ved intravenøs administrering av septid til-marsvin under disse forsøksbetingelse..
Den in vivo-farmakologiske aktivitet til forbindelsene med formel (I) ble også evaluert i hypotensjonsmodellen i hunder, i samsvar med metoden beskrevet av X. Emonds-Alt et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 250. 403 - 413. Forbindelsene med formel (I) administrert intravenøst inhiberer sterkt hypo-tensjonen indusert ved intravenøs, administrering av [Sar<9>, MetfOj)<11>], substans P i bedøvede hunder under disse for-søksbetingelsene : Disse resultatene viser at forbindelsene med formel (I) blok-kerer virkningen som er spesifikk for NKX-reseptorene i det perifere nervesystem.
Forbindelsene i henhold til* den foreliggende oppfinnelse er særlig aktive prinsipper i farmasøytiske preparater, hvis toksisitet er kompatibel med deres anvendelse som medikamenter.
Forbindelsene med formel (I) ovenfor, kan anvendes ved daglige doser fra 0,01 - 100 mg per kilo kroppsvekt av patte-dyret som skal behandles, foretrukket ved daglige doser fra 0,5 - 50 mg/kg. Hos mennesker kan dosen foretrukket strekke seg fra 0,1 - 4000 mg per døgn, mer spesielt fra 0,5 - 1000 mg, avhengig av alderen til individet som skal behandles éller typen behandling: profylaktisk eller kurativ.
For deres anvendelse som medikamenter, administreres forbindelsene med formel (I) generelt i doseringsenheter. Dose-rings enhet ene er foretrukket formulert i farmasøytiske preparater, hvori det aktive prinsipp er blandet med én eller flere farmasøytiske eksipienser.
I samsvar med et annet av dens aspekter vedrører den foreliggende oppfinnelse således et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det omfatter, som aktivt prinsipp, en forbindelse med formel (I), eller ett av de farmasøytisk akseptable salter, solvater og/eller hydrater derav.
I de farmasøytiske preparatene i henhold til den foreliggende oppfinnelse for oral, sublingval, inhalert, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal, lokal eller rektal administrering, kan de aktive prinsipper administreres i enhets-former for administrasjon, blandet med konvensjonelle farma-søytiske bærere, til dyr og mennesker. De passende enhets-former for administrasjon omfatter former for oralruter slik som tabletter, gelkapsler, pulvere, granuler og oraloppløs-ninger eller -suspensjoner, sublingvale og bukkale administreringsformer, aerosoler, topiske administreringsformer, implantater, subkutane, intramuskulære, intravenøse, intra-nasale eller intraokulære administreringsformer og rektale administreringsformer.
Når et fast preparat fremstilles i form av tabletter eller gelkapsler, tilsettes en blanding av farmasøytiske eksipienser som kan utgjøres av fortynningsmidler slik som f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, dikalsium-fosfat, bindemidler slik som f.eks. polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose, desintegrasjonsmidler slik som f omet tet polyvinylpyrrolidon, fornettet karboksymetylcellu-lose, flytemidler slik som silika eller talk og smøremidler slik som magnesiumstearat, stearinsyre, glyseryltribehenat eller natriumstearinfumarat, til det mikroniserte eller ikke-mikroniserte aktive prinsipp.
Fuktemidler eller surfaktanter slik som natriumlaurylsulfat, polysorbat 80 eller polyoksamer 188 kan tilsettes til formu-leringen. Tablettene kan fremstilles ved hjelp av ulike teknikker: direkte tablettfremstiliing, tørrgranulering,. våtgranulering, varmesmelting. Tablettene kan være bare eller sukkerbelagte (f.eks. med sukrose), eller belagt med forskjellige polymerer eller andre egnede materialer. Tablettene kan ha en hurtig, utsatt eller■forlenget fri-gjøring ved fremstilling av polymermatrikser, eller ved anvendelse av spesifikke filmdannende polymerer.
Gelkapslene kan være myke eller harde, og belagt med film eller på annen måte, slik at de har hurtig, forlenget eller utsatt aktivitet (f.eks. via en enterisk form).
De kan inneholde ikke bare en fast formulering formulert som ovenfor for tablettene, men også flytende eller halvfaste formuleringer.
En fremstilling i form av en sirup eller eliksir kan inneholde det aktive prinsipp sammen med et søtningsmiddel, foretrukket et kalorifritt søtningsmiddel, metylparaben og pro-pylparaben som antiseptisk middel, såvel som et smaksmiddel og et passende fargemiddel.
De vanndispergérbare pulvere eller granuler kan inneholde det aktive prinsipp som en blanding med dispergeringsmidler, fuktemidler eller suspensjonsmidler, slik som polyvinylpyrrolidon, såvel som med søtningsmidler eller smaksforsterkende midler.
For rektal administrering anvendes suppositorer som er fremstilt med bindemidler som smelter ved den rektale temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.
Vandige suspensjoner, isotoniske saltoppløsninger eller .sterile, injisérbare oppløsninger som inneholder farma-kologisk kompatible dispergeringsmidler og/eller solubili-seringsmidler, f.eks. propylenglykol, anvendes for paren-teral, intranasal eller intraokulær administrering.
For å fremstille en vandig oppløsning som kan injiseres intravenøst, kan det således anvendes et ko-løsningsmiddel, slik som f.eks. en alkohol slik som metanol eller en glykol slik som polyetylenglykol eller propylenglykol, og en hydro-fil surfaktant, slik som polysorbat 80 eller poloksamer 188. For å fremstille en injisérbar oljeaktig oppløsning for intramuskulær administrering, kan det aktive prinsipp opp-løses med ét triglyserid eller glyserolester.
Kremer, salver, geler, øyedråper og sprayer kan anvendes for lokal administrering.
Plastere i flerlaminær- eller reservoarform, hvori det aktive prinsipp kan være i alkoholisk oppløsning, og sprayer, kan anvendes for transdermal administrering.
Det kan også anvendes en aerosol inneholdende f.eks. sorbi-tantrioleat eller oleinsyre såvel som triklorfluormetan, diklorfluormetan, diklortetrafluoretan, freonerstatninger eller hvilken som helst annen biologisk kompatibel drivgass for administrering ved inhalasjon, idet et system inneholdende det aktive prinsipp alene eller kombinert med en eksipiens, i pulverform, også kan anvendes.
Det aktive prinsipp kan også være i form av et kompleks med et cyklodekstrin, f.eks. a-, p- eller y-cyfclodekstrin, eller 2-hydroksypropyl-p-cyklodekstrin.
Det aktive prinsipp kan også være formulert i form av mikrokapsler eller mikrokuler, eventuelt med én eller flere bærere eller additiver.
Blant formene med forlenget frigjøring som er nyttige i tilfellet med kroniske behandlinger, er det mulig å anvende implantater. Disse kan fremstilles i form av en oljeaktig suspensjon eller i form av en suspensjon av mikrokuler i et isotonisk medium.
I hver doseringsenhet er det aktive prinsipp i henhold til formel (I) til stede i de mengder som er egnet for de vurderte daglige doser. Generelt er hver doseringsenhet passende justert i overensstemmelse med doseringen og typen administrering som vurderes, f.eks. tabletter, gelkapsler og lignende, poser, ampuller, siruper og lignende, eller dråper, slik at en doseringsenhet inneholder fra 0,1 - 1000 mg aktivt prinsipp, foretrukket fra 0,5 - 250 mg, som behøver å administreres 1 -4 ganger per døgn.
Selv om disse dosene er eksempler på gjennomsnittlige situa-sjoner, kan det være mange spesialtilfeller hvor høyere eller lavere doser er passende, og.slike doser utgjør også en del av oppfinnelsen. I samsvar med vanlig praksis bestemmes den dosering som er passende for hver pasient av legen, i overensstemmelse med administreringsmetoden, og alderen, vekten og responsen til pasienten.
I samsvar med et annet av dens aspekter, vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelsene med formel (I) , eller ett av de farmasøytisk akseptable salter, solvater og/eller hydrater derav, for fremstilling av medikamenter som er tiltenkt for behandling av en hvilken som helst patologi hvori substans P og/eller humane NKX- reseptorer er involvert.
I samsvar med et annet av dens aspekter, vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelsene med formel. (I),-eller ett av de farmasøytisk akseptable salter, solvater og/eller hydrater derav, for fremstilling av medikamenter som er tiltenkt for behandling av patologier av det respiratoriske system, det gastrointestinale system, urinsystemet, immunsystemet eller det kardiovaskulære system bg av sentralnervesystemet, såvel som for smerte, migrene, inflammasjoner, kvalme og brekninger, og hudsykdommer.
For eksempel, og på en ikke-begrensende måte, er forbindelsene med formel (I) nyttige: som analgetika, særlig i behandlingen av traumatisk smerte, slik som post-operativ smerte; nevralgi i plexus brachialis,- kronisk smerte, slik som artrittisk smerte forårsaket av osteoartritt, revmatoid artritt eller psoriatisk artritt; nevropatisk smerte, slik som post-herpetisk nevralgi, trigeminal nevralgi, segmental eller interkostal nevralgi, fibromyalgi, kausalgi, perifer nevropati, diabetisk nevropati, nevropatier indusert ved en kjemoterapi, AIDS-relaterte nevropatier, oksipital nevralgi, geniculatumnevralgi eller glossofaryngeal nevralgi; illusorisk smerte hos amputerte; ulike former av hodepine, slik som kronisk eller akutt migrene, temporomandibulær smerte, maksillær sinus-smerte, facial nevralgi eller . odantalgi; smerte som oppleves av slike som lider av cancer;
smerte av visceral opprinnelse; gastrointestinal smerte;
smerte forårsaket ved sammentrykking av en nerve, smerte forårsaket ved intensiv sportslig aktivitet; dysmenoré;
menstruell smerte; smerte forårsaket av meningitt eller arachnoiditt; muskelskjelettsmerte; smerte i nedre del av ryggen forårsaket av en spinalstenose, et skiveprolaps eller
sciatica; smerte som oppleves av slike som lider av angina; smerte forårsaket av et ankyloserende spondylitt; smerte assosiert med gikt; smerte assosiert med forbrenninger, cikat rikas jon eller pruriginøs dermatose; talamisk smerte,-som anti-inflammatoriske midler, særlig for behandling av inflammasjoner ved astma, influensa, kronisk bronkitt (særlig obstruktiv kronisk bronkitt og kronisk obstruktiv lungesykdom) COPD - Cronic Obstructive Pulmonary Disease)), hosting, allergier, bronkospasme og revmatoid artritt; inflammatoriske sykdommer i gastrointestinalsystemet, f.eks. Crohns sykdom , ulcerøs colitt, pankreatitt, gastritt, intestinal inflammasjon, lidelser forårsaket av ikke-steroide anti-inflammatoriske midler, inflammatoriske og sekretoriske effekter forårsaket av bakterielle infeksjoner, f.eks. forårsaket av Clostridium difficile; inflammatoriske hudsykdommer, f. eks., herpes og eksem; inf lammatoriske blæresykdommer, slik som cystitt og inkontinens; oftalmiske inflammasjoner, slik som konjunktivitt og vitreoretinopati; dentale inflammasjoner, slik som gingivitt og periodontitt;
i behandlingen av allergiske sykdommer, særlig av huden, slik som urticaria, kontaktdermatitt, atopisk dermatitt og respiratoriske sykdommer slik som rinititt;
i behandlingen av sykdommer i sentralnervesystemet, særlig psykoser, slik som schizofreni, mani og demens; kognitive lidelser, slik som Alzheimers sykdom, angst, AIDS-relatert demens, diabetiske nevropatier; depresjon; Parkinsons sykdom; avhengighet av medikamenter; misbruk av substanser; bevissthetsforstyrrelser, søvnforstyrrelser, forstyrrelser i den sirkadianske rytme, sinnsstemningsforstyrreIser og epilepsi; Downs syndrom, Huntingtons chorea, stressrelaterte somatiske lidelser; nevrodegenerative sykdommer, slik som Picks sykdom og Creutzfeldt-Jacobs sykdom; lidelser assosiert med panikk, fobi eller stress;
i behandlingen av modifikasjoner av permeabiliteten til. blod-hjerne-barrieren under inflammatoriske og autoimmune prosesser i sentralnervesystemet, f.eks. under AIDS-relaterte infeksjoner;
som et muskelrelakserende middel og anti-spasmodisk middel;
i behandlingen av akutt eller utsatt og forventet kvalme og brekning, f.eks. kvalme og brekning indusert av medikamenter, slik som midlene anvendt ved kjemoterapi i tilfellet med cancer; ved stråleterapi under bestråling av toraks eller abdomen ved behandling av cancer eller karsi-noidose; ved inntak av gift; av toksiner forårsaket av metabolske eller infeksiøse lidelser slik som gastritt, eller frembragt under en bakteriell eller viral gastrointestinal infeksjon; under graviditet; under vestibulære lidelser, slik som reisesyke, svimmelhet eller Méniéres sykdom; i postopera-tive sykdommer, kvalme og brekning indusert av dialyse eller av prbstaglandiner; ved gastrointestinale obstruksjoner; ved redusert gastrointestinal motilitet; ved visceral smerte forårsaket av myokardinfarkt eller peritonitt; ved migrene; ved høydesyke, ved inntak av opiat-analgetika, slik som morfin; ved gastroøsofageal refluks; ved sur fordøyelsesfor-styrrelse eller overforbruk av mat eller drikke, ved gastrisk surhet eller halsbrann, regurgitasjon og halsbrann, f.eks. kortvarig eller nattlig halsbrann eller halsbrann indusert av et måltid og dyspepsi;
i behandling av sykdommer i gastrointestinalsystemet, slik som irritabel kolon-syndrom, gastriske og duodenale ulcuser, øsofage ulcuser, diaré, hypersekresjoner, lymfomer, gastritt, gastroøsofageal refluks, fekal-inkontinens og Hirschsprungs sykdom;
ved behandling av hudsykdommer, slik som proriasis, pruritus og forbrenninger, særlig solforbrenning;
ved behandling av sykdommer i det kardiovaskulære system, slik som hypertensjon, de vaskulære aspekter av migrene, ødem, trombose, angina pectoris, vaskulære spasmer, sirkula-sjons sykdommer forårsaket av vasodilatasjon, Raynauds sykdom, fibrose, kollagensykdommer og aterosklerose;
ved behandling av småcellet lungecancer; brystcancer;
cerebrale tumorer; adenokarsinomer i urogenitalområdet; ved adjuvansbehandling for å hindre metastaser; - . demyeliniseringssykdommer, slik som multippel sklerose eller amyotrofisk lateralsklerose;
ved behandlingen av sykdommer i immunsystemet assosiert med undertrykking eller stimulering av funksjonene i de
immune celler, f.eks. revmatoid artritt, psoriasis, Crohns sykdom, diabetes, lupus og avstøtningsreaksjoner etter transplantasjon;
ved behandling av vannlatingsforstyrrelser, særlig pollakisuri;
ved behandling av histiocytisk reticulose, f.eks. i lymfevev;
som et anoreksigenisk middel; - ved behandling av emfysem,- Reiters sykdom; hemorrider;
ved behandling av okulære sykdommer, slik som glaukom,
okulær hypertensjon, myose og overdreven lakrimal
utskillelse;
ved behandling eller forebygging av epileptisk anfall, kranieskader, ryggmargsskader, cerebrale ischemiske lesjoner forårsaket av vaskulært angrep eller okklusjon;
ved behandling av forstyrrelser av hjertevirksomhet og hjerterytme, særlig slike assosiert med smerte eller stress;
ved behandling av følsom hud og for forebygging, eller bekjempelse av irritasjon av huden eller slimhinnene, flass, erytem eller pruritus;
ved behandling av nevrologiske sykdommer, slik som Lichen, prurigo, toksidermi som volder kløe og alvorlig pruritus av nevrogen opprinnelse;
ved behandling av ulcuser og av alle sykdommer forårsaket
av Heliobacter pylori eller en urease-positiv gram-negativ bakterie;
ved behandling av sykdommer forårsaket av angiogenese
eller hvori angiogenese er et symptom;
ved behandling av okulær og/eller palpebral algi og/eller okkulær eller palpebral dysestesi;
som et anti-perspirerende middel.
De farmasøytiske preparater i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan også inneholde andre aktive produkter som er nyttige for behandling av sykdommene eller lidelsene som er angitt ovenfor, f.eks. bronkodilatatorer, hostedempende midler, anti-histaminer, anti-inflammatoriske midler, anti-emetika og kjemoterapimidler.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et medikament, kjennetegnet ved at det består av en forbindelse med formel (1) eller et av de farmasøytisk akseptable salter, solvater og/eller hydrater derav.
De etterfølgende Fremstillinger og Eksempler illustrerer oppfinnelsen.
De følgende forkortelser anvendes i Fremstillingene og i Eksemplene:
DMF: dimetylformamid
DMSO: dimetylsulfoksyd
DCM: diklormet an
THF; tetrahydrofuran
saltsyreeter: mettet oppløsning av saltsyre i eter BOP: benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksaf luorf osf at
sm.p.: smeltepunkt
OT: omgivelsestemperatur
k.p.: kokepunkt
silika H: 60H silikagel, solgt av Merck (Darmstad).
Spektra av proton-kjernemagnetisk resonans {<1>H NMR) registreres ved 200 MHz i DMS0-d6, under anvendelse av DMSO-d6-toppen som referanse. De kjemiske forskyvninger 6 er angitt i deler per million (ppm). De observerte signaler er uttrykt som følger: s: singlett, se: bred singlett, t: triplett, qd: kvartett, m:uoppløst kompleks, mt: multiplett. FREMSTILLING 1.1 og 1.2 2-[2-(benzoyloksy)etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-morfolin,(-)-isomer (fremstilling 1.1) og 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(2-hydroksyetyl)morfolin, {-)-isomer (fremstilling 1.2).
A) 2 -(3,4-diklorfenyl)-2-hydroksyacetonitril.
En blanding av 70 g 3,4-diklorbenzaldehyd, 90 g Na2S205 i 300 ml vann, hensettes under omrøring over natten ved romtemperatur (Of) . Reaksjonsblandingen avkjøles til 0 °C, en opp-løsning av 52 g KCN i 100 ml vann tilsettes dråpevis og blandingen hensettes under omrøring mens temperaturen får stige til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. 76 g av det forventede produkt oppnås, hvilket produkt anvendes som det er. B) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloksy)acetonitril.
En oppløsning av 76 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, og 0,25 g p-toluensulfonsyre-monohydrat i 300 ml DCM, avkjøles til 0 °C, en oppløsning av 39 g 3,4-dihydro-2H-pyran i 50 ml DCM tilsettes dråpevis, og blandingen hensettes under omrøring mens temperaturen får stige til romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes med en mettet NaHC03-oppløsning, med vann, den organiske fasen tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. 33 g av det' forventede produkt oppnås etter krystallisering ved 0 °C fra pentan, sm.p. = 61 °C. C) 4-(benzoyloksy)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloksy)butannitril. 56 ml av en 2M oppløsning av litiumdiisopropylamid i THF av-, kjøles til -60 °C, en oppløsning av 32 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 50 ml THF tilsettes dråpevis,
og blandingen hensettes under omrøring i 1 time ved -60 °C. En oppløsning av 25,4 g 2-brometylbenzoat i 50 ml THF tilsettes deretter dråpevis ved -60 °C og blandingen hensettes under omrøring mens temperaturen får stige til romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med vann, med en bufferoppløsning hvor pH = 4, tørkes over Na2S04, og løsnings-midlet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silika, under eluering med blandingen toluen/AcOEt (100/5, volum/volum) . Det oppnås 34 g av det forventede produkt, som anvendes som det er.
D) 4-(benzoyloksy)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloksy)butylamin
En blanding av 34 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, 10 g Raney-nikkel i 400 ml EtOH og 40 ml av en konsentrert oppløsning av vandig ammoniakk hydrogeneres ved romtemperatur og ved atmosfærisk trykk. Katalysatoren frafiltreres og filtratet konsentreres under vakuum. Resten tas opp i vann, ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med en mettet NaCl-oppløsning,tørkes over Na2S04 og løsnings-midlet avdampes under vakuum. Resten krornatograferes på H silika, under eluering med gradienten av blandingen DCM/MeOH fra (100/1, volum/volum) til (100/3, volum/volum). Det oppnås 16 g av det forventede produkt, som anvendes som det er.
E) 4- ^(benzoyloksy) -2- (3,4-diklorfenyl) -2-hydroksybutylamin-hydroklorid
En mettet oppløsning av HCl-gass i eter tilsettes ved romtemperatur, til pH = 1, til en oppløsning av 12 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 50 ml MeOH, og blandingen hensettes under omrøring i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i DCM, det dannede presipitat dreneres og vaskes med eter. 3,4 g av det forventede produkt oppnås etter rekry-stallisering fra 2-propanol, sm.p. = 2 00 - 204 °C. F) 4-(benzoyloksy)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-hydroksybutylamin,
(-)-isomer.
En oppløsning av 56,2 g (IS)-(+)-10-kamfersulfonsyre i 660 ml 2-propanol oppvarmes under tilbakeløp, og deretter blir en oppløsning av 78 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, i fri baseform, i 660 ml 2-propanol tilsettes i en enkeltporsjon, og blandingen hensettes under omrøring over natten idet temperaturen får returnere til romtemperatur. De dannede krystaller dreneres, vaskes deretter med 2-propanol så med eter, og tørkes under vakuum. 115 g av kamfersulfonsyresaltet oppnås. Det således oppnådde salt rekrystalliseres fra 3000 ml 2-propanol og 100 g av kamfersulfonsyresaltet oppnås etter omrøring ovér natten ved romtemperatur, drenering, vasking og tørking av de dannede krystaller. Det således oppnådde salt rekrystalliseres igjen fra 3000 ml EtOH 10 0 og 32 g av kamfersulfonsyresaltet oppnås etter drenering, vasking og tørking av de dannede krystaller.
30 gav det således oppnådde salt tas opp i en 10 % Na2C03-oppløsning, ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over Ns2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. 17,72 g av det forventede produkt oppnås under tørking under vakuum ved 60 °C, sm.p. = 101 °C. G) N-(2-kloracetyl)-4-(benzoyloksy)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-hydroksybutylamin, (-)-isomer.
En oppløsning av 11,76 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 3,33 g trietylamin i 150 ml DCM avkjøles til 0 °C, en oppløsning av 3,75 g kloracetylklorid tilsettes dråpevis og blandingen hensettes under omrøring i 5 min. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med AcOBt, den organiske fasen vaskes med vann, med en bufferoppløsning pH = 2, med en mettet NaCl-oppløsning, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. 14 g av det forventede produkt oppnås etter krystallisering fra blandingen eter-iso/pentan, sm. p. = 72 - 74 °C. H) 6-[2-(benzoyloksy)etyl]-6-(3,4-diklorfenyl)morfolin-3-on,
(-)-isomer.
En oppløsning av 13,5 g av forbindelsen oppnådd' i det foregående trinn i 400 ml THF avkjøles til -30 °C, 7,02 g kalium-tert-butoksyd tilsettes i en enkeltporsjon og blandingen hensettes under omrøring i 20 min. ved -30 °C. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum i den kalde tilstanden, resten ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen vaskes med en bufferoppløsning ved pH = 2, med vann, med en mettet NaCl-oppløsning, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. 11,87 g av det forventede produkt oppnås etter krystallisering fra blandingen eter-iso/pentan, sm.p. = 134 - 137 °C.
I) 2-[2-(benzoyloksy)etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)morfolin, (-)-isomer (fremstilling 1.1) og 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(2-hydroksyetyl)-morfolin, (-)-isomer (fremstilling 1.2)
En oppløsning av 19,5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 100 ml THF tilsettes, ved romtemperatur og dråpevis, til 250 ml av en IM oppløsning av boran i THF, og deretter oppvarmes blandingen under tilbakeløp i 3 timer.
12 0 ml kokende MeOH tilsettes deretter dråpevis og koking
under tilbakeløp fortsettes i 30 min. Reaksjonsblandingen avkjøles på et isbad, 50 ml av en saltsyreeteroppløsning tilsettes og blandingen hensettes under omrøring over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under
vakuum, resten tas opp i en 10 % Na2C03-oppløsning, ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på H silikagel, under eluering med gradienten av blandingen DCH/MeOH fra (100/3, volum/volum) til (100/5, volum/volum). De to forbindelsene separeres: - den minst polare: Forbindelse i henhold til fremstilling 1.1, 20 m = 10,4 g, i oljeform. - den mest polare: forbindelse i henhold til fremstilling 1.2, m = 5,3 g, i oljeform. FREMSTILLING 2.1 3,5-diklorfenyleddiksyre.
A) 3,5-diklorbenzylklorid
En oppløsning av 12,5 g tionylklorid i 20 ml kloroform tilsettes dråpevis ved romtemperatur til en oppløsning av 14,5 g 3,5-diklorbenzylaklohol i 150 ml kloroform, og deretter oppvarmes blandingen ved 40 - 50 °C i 8 timer og hensettes deretter under omrøring over natten ved romtemperatur. Blandingen konsentreres under vakuum og 16 g av det forventede produkt oppnås, hvilket produkt anvendes som det er.
B) 3,5-diklorfenylacetonitril
En oppløsning av 6,5 g kaliumcyanid i 50 ml vann tilsettes til en oppløsning av 16 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 50 ml EtOH, og blandingen oppvarmes under til-bakeløp i 4 timer. Blandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann, ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på H silika, under eluering med blandingen heptan/toluen (50/50, volum/- volum) og deretter med toluen. Det oppnås 7 g av det forventede produkt, som anvendes som det er.
C) 3,5-diklorfenyleddiksyre
En oppløsning av 8,4 g KOH i 10 ml vann tilsettes til en oppløsning av 7 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 50 ml EtOH, og deretter oppvarmes blandingen under tilbakeløp i 5 timer. Blandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann, den vandige fasen vaskes med eter, den vandige fasen surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av konsentrert HC1 og blandingen hensettes under omrøring over natten ved romtemperatur. Det dannede krystalliserte produkt dreneres, vaskes med vann og tørkes under vakuum ved 60 °C. Det oppnås 7 g av det forventede produkt, sm.p. = 112 - 114,5 °C.
FREMSTILLING 2.2
3,5-dietylfenyleddiksyre
A) 3,5-dietylbrombenzen
En blanding av 20 g 4-brom-2,6-dietylanilin, 160 ml eddiksyre, 100 ml av en konsentrert HC1-oppløsning, 30 ml vann og 100 ml EtOH avkjøles til -5 °C, en oppløsning av 6,6 g natriumnitritt i 25 ml vann tilsette dråpevis, og blandingen hensettes under omrøring i 30 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over 170 ml 50 % H3P02 avkjølt til 0 °C, blandingen hensettes under omrøring i 2 timer ved 0 °C, og deretter i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med vann, med en 1 N NaOH-oppløsning, med vann, tørkes over Na2S04 g løsningsmidlet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel, under eluering med cykloheksan. Det oppnås 18 g av det forventede produkt.
B) 3,5-dietylbenzonitril
En blanding av 24,7 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 12 g kobber{I)cyanid i 70 ml DMF oppvarmes i 15 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur helles reaksjonsblandingen over 50 ml vann og hensettes under omrøring ved romtemperatur inntil det dannes en gummi. Blandingen avkjøles på et isbad, 150 ml etylendiamin tilsettes og blandingen hensettes under omrøring i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen vaskes med vann, tørket over Na2S04 og løs-ningsmidlet avdampes under vakuum. Resten krornatograferes på silikagel, under eluering med blandingen cykloheksan/AcOEt (95/5, volum/volum). Det oppnås 12 g av det forventede produkt.
c) 3,5 dietylbenzosyre
En oppløsning av 22 g KOH i 15 ml vann tilsettes til en
oppløsning av 12 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 60 ml EtOH, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med vann, den vandige fasen vaskes med eter, den vandige fasen surgjøres til pH = 2 ved tilsetning av konsentrert HC1, det dannede presipitat dreneres, vaskes med vann og tørkes under vakuum. Det oppnås 13 g av det forventede produkt.
D) 3,5-dietylbenzosyre-metylester
En blanding av 13 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 90 ml MeOH og 10 dråper H2S04, oppvarmes under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann, nøytraliseres ved tilsetning av en 10 % NaHC03-oppløsning, ekstraheres med vann, den organiske fasen vaskes med en 10 % NaHC03-opp-løsning, med vann, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Det oppnås 12 g av det forventede produkt. •
E) 3,5-dietylbenzylalkohol
En suspensjon av 2,5 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml THF avkjøles til 0 °C, en oppløsning av 12 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 50 ml THF tilsettes dråpevis, og blandingen hensettes under omrøring i 30 min. Reaksjonsblandingen hydrolyseres ved tilsetning av 2,5 ml vann, 2,5 ml 4 N NaOH og 7,5 ml vann. Mineralsaltene filtreres og filtratet konsentreres under vakuum. Det oppnås 10,9 g av det forventede produkt, som anvendes som det er.
F) 3,5-dietylbenzylmetansulfonat
En oppløsning av 8,4 g metansulfonylklorid i 50 ml DCM tilsettes dråpevis ved romtemperatur til en oppløsning av 10,9 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 7,4 g trietylamin i 100 ml DCM og blandingen hensettes under om-røring i 3 0 min. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum , resten tas opp i vann, ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over Ha2S04 og løs-ningsmidlet avdampes under vakuum. Det oppnås.16 g av det forventede produkt, som anvendes som det er.
G) 3, 5-dietylfenylacetonitril
En oppløsning av 5,15 g kaliumcyanid i 20 ml vann tilsettes til en oppløsning av 16 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 100 ml DMF, og blandingen oppvarmes ved 80 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann, ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Resten krornatograferes på H silikagel, under eluering med DCM. Det oppnås 3 g av det forventede produkt.
H) 3,5-dietylfenyleddiksyre
En oppløsning av 7,8 g KOH i 10 ml vann tilsettes til en opp-løsning av 3 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 50 ml EtOH, og deretter oppvarmes blandingen under tilbake-løp i 5 timer. Blandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann, den vandige fasen vaskes med eter, den vandige fasen surgjøres til pH = l ved tilsetning av konsentrert HC1, og blandingen hensettes under omrøring over natten ved romtemperatur. Det dannede krystalliserte produkt dreneres, vaskes med vann og tørkes under vakuum. Det oppnås 2,5 g av det forventede produkt.
<*>H NMR : (ppm) ■: 1.1 : t : 6H ; 2.4 : qd : 4H ;
3.4 : s : 2H ; 6.8 : m 3H ; i2.2 : se : 1H.'
FREMSTILLING 2.3
3,5-diisopropylfenyleddiksyre
A) 4-brom-2,6-diisopropylamin.
En oppløsning av 17,7 g 2,6-diisopropylamin i 50 ml MeOH og 10 ml eddiksyre avkjøles på et isbad, en oppløsning av 16 g brom i 50 ml eddiksyre tilsettes dråpevis mens temperaturen opprettholdes under 15 °C, og blandingen hensettes under om-røring i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes flere ganger med vann, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Det oppnås 25 g av forventede produkt.
B) 3,5-diisopropylbrombénzen.
En blanding av 25 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 180 ml eddiksyre, 12 0 ml vann og 35 ml av en konsentrert HC1 -oppløsning avkjøles til 0 °C, en oppløsning av 7,6 natriumnitritt i 30 ml vann tilsettes dråpevis mens temperaturen opprettholdes under 5 °C, og blandingen hensettes under omrøring i 30 min. ved -5 °C. Reaksjonsblandingen helles over 75 ml 50 % H3P02 avkjølt til 0 °C og blandingen hensettes under omrøring over natten, idet temperaturen får returnere til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med vann,tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på s.ilikagel, under eluering med cykloheksan. Det oppnås 16,2 g av det forventede produkt.
C) 3,5-diisopropylbenzonitril
En blanding av 16,2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 6,95 g kobber(I)cyanid i 50 ml DMF oppvarmes i 18 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur helles reaksjonsblandingen over 150 vann og hensettes under omrøring i 30 min. ved romtemperatur. Blandingen av-kjøles på et isbad, 150 ml etylendiamin tilsettes og blandingen hensettes under omrøring i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel, under eluering med blandingen cykloheksan/AcOEt (100/5, volum/volum). Det
oppnås 5,5 g av det forventede produkt.
D) 3,5-diisopropylbenzosyre.
En oppløsning av 6,7 g KOH i 10 ml vann tilsettes til en oppløsning av 5,5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 50 ml EtOH, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann, den vandige fasen vaskes med eter, den vandige fasen surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av konsentrert HC1, det dannede presipitat dreneres, vaskes med vann og tørkes.. Det oppnås 5,4 g av det forventede produkt.
E) 3,'5-diisopropylbenzosyre-etylester.
En blanding av 5,4 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 100 ml EtOH og 10 dråper H2S04 oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann, nøytraliseres ved tilsetning av en 10 % NaHC03-oppløsning, ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Det oppnås 6 g av det forventede produkt.
F) 3,5-diisopropylbenzylalkohol.
En oppløsning av 6 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 50 ml THF tilsettes dråpevis ved romtemperatur til en suspensjon av 1 g litiumaluminiumhydrid i 25 ml THF, og blandingen hensettes under omrøring i 30 min. Reaksjonsblandingen hydrolyseres ved tilsetning av 1 ml vann, 1 ml 4N NaOH og deretter 3 ml vann. Mineralsaltene filtreres og filtratet konsentreres under vakuum. Resten ekstraheres med DCM, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel, under eluering med blandingen cykloheksan/ AcOEt (100/5, volum/volum). Det oppnås 4,4 g av det forventede produkt.
G) 3,5-diisopropylbenzylmetansulfonat.
En oppløsning av 2,88 g metansulfonylklorid i 10 ml DCM tilsettes dråpevis ved romtemperatur til en oppløsning av 4,4 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 2,5 g trietylamin i 50 ml DCM, cyg blandingen hensettes under om-røring i 30 min. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, den organiske fasen tørkes, over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Det oppnås 6,2 av det forventede produkt.
H) 3,5-diisopropylfenylacetonitril
En oppløsning av 1,8 g kaliumcyanid i 10 ml vann tilsettes til en oppløsning av 6,2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 40 ml EtOH, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann, ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og løs-ningsmidlet avdampes under vakuum. Resten krpmatograferes på silikagel, under eluering med blandingen cykloheksan/AcOEt
(100/5, volum/volum). Det oppnås 2,2 g av det forventede produkt.
I) 3,5-diisopropylfenyleddiksyre.
En oppløsning av 3,8 g KOH i 10 ml vann tilsettes til en oppløsning av 2,-2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 40 ml EtOH, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann, den vandige fasen vaskes med eter, den vandige fasen surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av konsentrert HC1, ekstraheres med DCM, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over .Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Det oppnås 2 g av det forventede produkt.
FREMSTILLING 3.1
2-(piperidin-4-yl)isobutyramid-hydroklorid.
A) 2-metyl-2-(pyridin-4-yl)propionitril.
En blanding av 3 g pyridin-4-ylacetonitril-hydroklorid i 50 ml DMF avkjøles til 0 °C, 2,6 g 60 % natriumhydrid i olje tilsettes i små porsjoner og blandingen hensettes under om-røring i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles på et isbad, 6 g metyljodid tilsettes dråpevis og blandingen hensettes under omrøring over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over en vann/is-blanding, ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med en mettet NaCl-oppløsning, tørkes over MsS04, filtreres og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på H silikagel, under eluering med DCM og deretter med blandingen DCM/MeOH (98/2, volum/volum). Det oppnås 2,39 g av det forventede produkt i form av en olje som krystalli-serer.
B) 2-(pyridin-4-yl)isobutyramid-hydroklorid.
En blanding av 2,39 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 10 ml av en konsentrert H2S04-oppløsning oppvarmes ved 100 °C i 15 min. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, 50 g is tilsettes, blandingen gjøres alkalisk til pH = 14 ved tilsetning av en konsentrert NaOH-oppløsning, mineralsaltene filtreres, filtratet ekstraheres med AcOEt og deretter med DGM, de kombinerte organiske faser tørkes over MgS04, filtreres, og løsningsmidlene avdampes under vakuum {sm.p. = 134 °C, base) . Det oppnådde produkt oppløses i aceton, blandingen surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av saltsyreeter og det dannede presipitat dreneres. Det oppnås 2,9 g av det forventede produkt.
C) 2-(piperidin-4-yl)isobutyramid-hydroklorid.
En blanding av 2,9 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, 1 g Pt02 og 50 ml MeOH hydrogeneres i 3 døgn ved 60 °C, ved et trykk på 60 bar. Katalysatoren frafiltréres på Celite, og filtratet vaskes med MeOH og konsentreres under vakuum. Resten tas opp i acetonitril, det dannede presipitat dreneres, vaskes med acetonitril og deretter med eter. Det oppnås 2,5 g det forventede produkt, sm.p. > 260 °C.
. FREMSTILLING 3.2
2-(piperazin-l-yl)isobutyramid-dihydroklorid.
A) 2-(4-benzylpiperazin-l-yl)-2-metylpropionitril.
4,5 ml aceton, 2 0 g tørt MgS04, 10 g N,N-dimetylacetamid, 10 g l-benzylpiperazin og 9,5 ml 2-hydroksyisobutyronitril blandes, og blandingen oppvarmes ved 45 °C i 48 timer med kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen helles over is og hensettes under omrøring i 30 min. Blandingen ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes flere ganger med vann,
tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Det oppnås 13 g av det forventede produkt.
B) 2-(4-benzylpiperazin-l-yl)isobutyramid-dihydroklorid.
En blanding av 13 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 130 ml av 90 % H2S04-oppløsning oppvarmes hurtig ved 110 °C i 30 min. Etter avkjøling til romtemperatur helles reaksjonsblandingen over is, gjøres alkalisk til pH = 10 ved tilsetning av en konsentrert NH40H-oppløsning,og det dannede krystalliserte produkt dreneres. Produktet oppløses i DCM, den organiske fasen tørkes over MgS04, og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Produktet tas opp i saltsyreeter og det dannede presipitat dreneres. Det oppnås 9,5 g av det forventede produkt.
C) 2-(piperazin-l-yl)isobutyramid-dihydroklorid.
En blanding av 1,3 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 0,18 g 10 % palladium-på-trekull i 30 ml 95 % EtOH hydrogeneres over natten ved romtemperatur og ved atmosfærisk trykk. Katalysatoren frafiltreres på Celite og filtratet konsentreres under vakuum. Det oppnås 0,6 g av det forventede produkt.
FREMSTILLING 3.3
l-(piperazin-l-yl)cykloheksankarboksamid-dihydroklorid
A) i-(4-benzylpiperazin-l-yl)cykloheksankarbonitril.
5,7 g cykloheksanon, 20 g tørt MgS04, 10 g N,KT-dimetyl-acetamid, 10 g 1-benzylpiperazin og 9,5 ml 2-hydroksyisobutyronitril blandes og blandingen oppvarmes ved 45 °C i 48 timer, med kraftig omrøring, Reaksjonsblandingen helles over
is og hensettes under omrøring i 30 min. Blandingen ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes flere ganger med vann, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Det oppnås 15 g av det forventede produkt. B) l-(4-benzylpiperazin-l-yl)cykloheksankarboksamid-dihydroklorid.
Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn B i fremstilling 3.2 fra 15 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 50 ml av en 90 % H2S04-oppløsning. Det oppnås 5,5 g av det forventede produkt. C) l-(piperazin-l-yl)cykloheksankarboksamid-dihydroklorid.
Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn C i fremstilling 3.2 fra 2,3 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, 0,3 g 10 % palladium-på-trekull i 30 ml 95 % EtOH. Det oppnås 1,6 g av det forventede produkt.
FREMSTILLING 3.4
N,N-dimetyl-2-(piperazin-l-yl)isobutyramid-diformiat.
A) N,N-dimetyl-2-(4-benzylpiperazin-l-yl)isobutyramid.
1,44 g 60 % natriumhydrid i olje tilsettes i porsjoner til en blanding av 2,6 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i fremstilling 3.2 (i base) i 50 ml vannfri THF. 1,3 ml metyljodid tilsettes deretter dråpevis og blandingen hensettes under om-røring i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i vann, ekstraheres med eter, den organiske fasen tørkes over MgS04 og løsningsmidlene avdampes under vakuum. Dét oppnås 1,8 g av det forventede produkt.
B) N,N-dimetyl-2- (piperazin-l-yl) isobutyramid-diformiat.
2 g ammoniumformiat og 0,5 g 5 % palladium-på-trekull tilsettes til en oppløsning av 1,8 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 30 ml MeOH, og blandingen hensettes under omrøring i 4 timer ved romtemperatur. Katalysatoren frafiltreres på Celite og filtratet konsentreres under vakuum. Resten tas opp i AcOEt, det dannede filtrat dreneres, vaskes med AcOEt og tørkes. Det oppnås 1,2 g av det forventede produkt. FREMSTILLING 3.5 1- (piperidin-4-yl)cykloheksankarboksamid-hydroklorid.
A) 1-(pyridin-4-yl)cykloheksankarbonitril.
En blanding av 3 g pyridin-4-ylacetonitril-hydroklorid i 50 ml DMF avkjøles ved 0 °C, 2,6 g 60 % natriumhydrid i olje tilsettes i små porsjoner og blandingen hensettes under om-røring i l time og 30 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles på et isbad, 2,7 ml i,5-dibrompentan tilsettes dråpevis og blandingen hensettes under omrøring i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over en mettet NH4Cl-oppløsning, ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes tre ganger med vann, tørkes over MgSo4 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på H silikagel, under eluering med DCM og deretter med blandingen DCM/MeOH (98/2, volum/volum). Det oppnås 2,5 g av det forventede produkt, sm.p. = 79 °C.
B) 1-(pyridin-4-yl)cykloheksankarboksamid-hydroklorid.
En blanding av 2,5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 15 ml av en konsentrert H2S04-oppløsning oppvarmes ved 100 °C i 15 min. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, den helles over is, gjøres alkalisk til pH = 14 ved tilsetning av en konsentrert NaOH-oppløsning, det dannede presipitat dreneres, vaskes med vann og tørkes. Det oppnådde produkt oppløses i aceton, surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av saltsyreeter, hensettes under omrøring i 30 min. ved romtemperatur og det dannede presipitat dreneres. Det oppnås 3 g av det forventede produkt, sm.p. = 224 °C (spalt.).
C) 1-(piperidin-4-yl)cykloheksankarboksamid-hydrolorid.
En blanding av 2,9 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, 0,5 g Pt02 og 50 ml MeOH hydrogeneres i 3 døgn, ved 60 °C og et trykk på 80 bar. Katalysatoren frafiltreres på Celite og filtratet konsentreres under vakuum. Resten tas
opp i acetonitril, hensettes under omrøring i 1 time ved romtemperatur og det dannede presipitat dreneres. 2,7 g av det forventede produkt oppnås, sm.p. = 235 °C.
FREMSTILLING 3.6
1-(piperidin-4-yl)cyklopropankarboksamid-hydroklorid
A) 1-(pyridin-4-yl)cyklopropankarbonitril.
3/5 9 pyridin-4-yl-acetonitril og deretter 2,6 ml 1,2-dibrometan tilsettes til en blanding av 2,5 g natriumamid i 8 0 ml DCM, og blandingen hensettes under omrøring over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i vann, ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlene avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel, under eluering med DCM og deretter med blandingen DCM/MeOH fra (99/1, volum/volum) til (95/5, volum/volum). Det oppnås 2,5 av det forventede produkt.
B) 1-(pyridin-4-yl)cyklopropankarboksamid-hydroklorid.
En blanding av 2,5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 20 ml av 96 % H2S04-oppløsning oppvarmes hurtig til 100 °C og blandingen hensettes under omrøring* i 1 time ved 100 °C. Etter avkjøling til romtemperatur helles reaksjonsblandingen over is, nøytraliseres til pH = 7 ved tilsetning av en 2 0 3r NH40H-oppløsning, det dannede presipitat dreneres, vaskes med vann og tørkes. Presipitatet oppløses i DCM, blandingen surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av saltsyreeter, og det dannede presipitat dreneres. Det oppnås 1,8 g av det forventede produkt.
C) 1-(piperidin-4-yl) cyklopropankarboksamid-hydroklorid.
En blanding av 1,8 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 0,6 g Pt02 i 50 ml MeOH hydrogeneres i 15 timer ved 80 °C og et trykk på 100 bar. Katalysatoren frafiltreres på Celite, filtratet konsentreres under vakuum til et volum på 5 ml og acetonitril tilsettes til krystallisering oppnås. 1,7 g av det forventede produkt oppnås etter drenering og deretter tørking.
t
FREMSTILLING 3.7
N,N-dimetyl-2-(piperidin-4-yl)isobutyramid-hydroklorid.
A) 1-benzylpiperidin-4-karboksylsyre-etylester.
3 0 g benzylbromid tilsettes dråpevis til en blanding av 25 g . etylisonipekotat og 25 g K2C03 i 125 ml DMF, mens temperaturen til reaksjonsblandingen opprettholdes mellom 25 og 30 °C, og deretter hensettes blandingen under omrøring i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over 1 liter iskaldt vann, ekstraheres to ganger med eter, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over MgS04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Den oppnådde resulterende olje destilleres under redusert trykk. Det oppnås 29,2 g av det forventede produkt, k.p. = 12 0 - 122 °C ved 2,7 Pa.
B) 2-(l-benzylpiperidin-4-yl)propan-2-ol.
En oppløsning av 24,73 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 100 ml benzen tilsettes dråpevis, mens temperaturen til mediet opprettholdes mellom 25 og 30°C, til 200 ml av en 1,5 M oppløsning av metyllitium, som et kompleks med litiumbromid, i eter, og deretter oppvarmes blandingen under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og den helles deretter over 400 ml av mettet NH4Cl-oppløsning i vann som på forhånd er avkjølt på et isbad. Blandingen ekstraheres tre ganger med eter, de kombinerte organiske faser tørkes over MgS04 og løsnings-midlet konsentreres under vakuum. Resten oppløses i 100 ml aceton, blandingen avkjøles til 10 °C, surgjøres til pH = 1 under tilsetning av saltsyreeter og det dannede presipitat dreneres og vaskes med en blanding aceton/eter (50/50, volum/volum). 24,5 g av det forventede produkt oppnås i hydrokloridform, sm.p. = 204 °C. For å frigjøre basen, tas hydrokloridet opp i en konsentrert NaOH-oppløsning, ekstraheres med eter, tørkes over MgS04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Det oppnås 21 g av det forventede produkt, sm.p. = 66 °C.
C) 2-(l-benzylpiperidin-4-yl)-2-metylpropionsyre.
En blanding av 5,98 g 95 % svovelsyre og 4,42 g 30 % rykende svovelsyre i S03 avkjøles til 3 °C, og en oppløsning av 2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 1,55 g 100 % maursyre tilsette dråpevis, mens temperaturen opprettholdes under 10 °C. Blandingen hensettes under omrøring i 2 timer ved 3 - 5 °C, og deretter får temperaturen returnere til romtemperatur og blandingen hensettes over natten.ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over is, justeres til pH = 6,5 ved tilsetning av en konsentrert NaOH-oppløsning, og ved tilsetning av en konsentrert NH4OH-oppløsning, ekstraheres tre ganger med DCM, de kombinerte organiske faser tørkes over MgS04 og løsningsmidlet konsentreres under vakuum. Resten tas opp i aceton, presipitatet dreneres og tørkes. Det oppnås 1,22 g av det forventede produkt, sm.p. = 195 °C. D) N,N-dimetyl-2- (1-benzylpiperidin-4-yl) isobutyramid-hydroklorid .
En blanding av 1,2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, 0,8 ml trietylamin, 2,8 ml av en 2M dimetylaminoppløs-ning i THF og 2,5 g BOP i 20 ml DCM hensettes under omrøring l time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i eter, den organiske fasen vaskes med vann, men en IN NaOH-oppløsning, med en mettet NaCl-oppløsning, tørkes over MgS04 og løsningsmidlet konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på H silikagel, under eluering med DCM og deretter med gradienten av blandingen DCM/MeOH fra {99/1, volum/volum) til (95/5, volum/ volum). Det oppnådde produkt oppløses i aceton, blandingen surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av saltsyreeter, det dannede presipitat dreneres og tørkes. Det oppnås 0,8 g av det forventede produkt, sm.p. =. 22 9 °C.
E) N,N-dimetyl-2-(piperidin-4-yl)isobutyramid-hydroklorid.
En blanding av 0,8 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 0,2 g 10 % palladium-på-trekull i 20 ml MeOH hydro-gene r es over natten ved atmosfærisk trykk og ved romtemperatur. Katalysatoren frafiltreres på Celite og filtratet konsentreres under vakuum. Resten oppløses i acetonitril, eter tilsettes, det dannede presipitat dreneres og tørkes.
Det oppnås 0,51 g av det forventede produkt, sm.p. = 258 °C.
FREMSTILLING 3.8
2-metyl-1-(morfolin-4-yl)-2-(piperidin-4-yl)propan-1-on-hydroklorid.
A) 2-(l-benzylpiperidin-4-yl)-2-metyl-l-(morfolin-4-yl)propan-1-on-hydroklorid.
En blanding av l g av forbindelsen oppnådd i trinn C i fremstilling 3.7 og 1,2 ml tionylklorid i 20 ml 1,2-dikloretan oppvarmes ved 80 °C i tre timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, det således oppnådde syreklorid oppløses i 20 ml DCM, denne oppløsningen tilsettes til en blanding av 0,7 g morfolin, 1,6 ml trietylamin i 20 ml DCM, på forhånd avkjølt til 0 °C, og blandingen hensettes under omrøring i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med en IN NaOH-oppløsning, med vann, tørkes over MgS04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Det oppnådde produkt oppløses i aceton, blandingen surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av saltsyreeter, det dannede presipitat dreneres og tørkes. Det oppnås 0,7 g av det forventede produkt. B) 2-metyl-1-(morfolin-4-yl)-2-(piperidin-4-yl)propan-1-on-hydroklorid.
En blanding av 0,7 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, 0,7 g ammoniumformiat og 0,2 g 10 % palladium-på-trekull i 10 MeOH hensettes under omrøring! 4 timer ved romtemperatur. Katalysatoren frafiltreres på Celite og filtratet konsentreres under vakuum. Resten oppløses i acetonitril, eter tilsettes, det dannede presipitat dreneres og tørkes. Det oppnås 0,46 g av det forventede produkt, sm.p. = 225 °C.
EKSEMPEL 1
2-[2-(4-cykloheksylpiperazin-l-yl)etyl] -2-(3,4-diklorfenyl)-4-{2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolin-dihydroklorid, monohydrat, (-)-isomer.
A) 2-[2-(benzoyloksy)etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylfenyl) acetyl] morfolin, enkel isomer.
En blanding av 2,2 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling l.l, 1,48 g trietylamin og 0,96 g 3,5-dimetylfenyleddiksyre i 40 ml DCM, avkjøles på et isbad, 2,85 g BOP tilsettes og blandingen hensettes under omrøring i 3 timer mens temperaturen får returnere til romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen vaskes' med vann, med en 10 % Na2C03-oppløs-ning, med vann, med en mettet NaCl-oppløsning, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på H silikagel, under eluering med blandingen DCM/MeOH (100/0,5, volum/volum). 2,4 g av det forventede produkt oppnås i form av en olje. B) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(2-hydroksyetyl)-4-[2-(3,5-dimetyl-fenyl) acetyl] morfolin, enkel isomer.
En blanding av 2,4 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 1,7 ml av en 3 0 % vandig NaOH-oppløsning, i 30 ml MeOH, hensettes under omrøring i 30 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann, ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen vaskes med vann, med en mettet NaCl-oppløsning, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. 1,92 g av det forventede produkt oppnås i form av en olje. C) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(metansulfonyloksy)etyl]-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolin, enkelt isomer.
En oppløsning av 1,92 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 0,94 ml trietylamin i 30 ml DCM avkjøles på et isbad og en oppløsning av 0,57 g metansulfonylklorid i 10
. ml DCM tilsettes dråpevis,og blandingen hensettes under om-røring i 5 min. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann, ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen vaskes med vann,med en mettet NaCl-oppløs-ning, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under
vakuum. 2,22 g av det forventede produkt oppnås i form av en olje. D) 2-[2-(4-cykloheksylpiperazin-l-yl)etyl]-2-(3,4-diklor-. fenyl)-4- [2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolin-dihydroklorid, monohydrat, (-)-isomer.
En blanding av 1,1 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, 0,56 g 1-cykloheksylpiperazin og 0,61 g KjCH-j i 2 ml DMF oppvarmes ved 80 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes iskaldt vann til reaksjonsblandingen, blandingen ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen vaskes med vann, med en mettet NaCl-oppløsning, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Resten krornatograferes på H silikagel, under eluering med blandingen DCM/MeOH (100/ 3, volum/volum). Det oppnådde produkt oppløses i DCM, saltsyreeter tilsettes til pH = 1, og blandingen konsentreres under vakuum. 0,51 g av det forventede produkt oppnås etter konkretisering i blandingen DCM/pentan.
1H NMR : (ppm) : 0.7 til 2.45 : m : 18H ; 2.5 til 4.65 :
m : i9H; 6.4 til 7.8 : m : 6H ; 11.8 : s : 2H.
EKSEMPEL 2
2-[2-(4-cykloheksylpiperazin-l-yl)etylj-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-diklorfenyl)acetyl]morfolin-dihydroklbrid, hemihydrat, {+)-isomer.
A) 2-[2-(benzyloksy)etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-diklorfenyl)acetyl]morfolin, enkelt isomer.
Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel l fra 1,92 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling l.l, 1,27 g trietylamin, 1,04 g 3,5-diklorfenyleddiksyre, 35 ml DCM og 2,46 g BOP. 2,2 g av det forventede produkt oppnås i form av en olje. B) 2-{3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-diklorfenyl)acetyl]-2-(2-hydroksyetyl)morfolin, enkelt isomer.
Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel 1 fra 2,2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, 1,5 ml av en 30 % vandig NaOH-oppløsning og 30 ml MeOH. 1,8 g av det forventede produkt oppnås i form av en olje. C) 2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-diklorfenyl)acetyl]-2-[2-{metansulfonyloksy)etyl]morfolin, enkelt isomer.
Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn C i eksempel 1 fra 1,8 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, 0,59 g trietylamin, 30 ml DCM og 0,4 9 g metansulfonylklorid i 10 ml DCM. 2 g av det forventede produkt oppnås i form av en olje. D) 2-[2-(4-cykloheksylpiperazin-l-yl)etyl]-2-(3,4-diklorfenyl) -4- [2-(3,5-diklorfenyl)acetyl]morfolin-dihydroklorid, hemihydrat, (+)-i somer.
Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn D i eksempel 1 fra 1 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, 0,45 g 1-cykloheksylpiperazin, 0,51 g K2C03 og 2 ml DMP. Det oppnås 0,54 g av det forventede produkt.
--H NMR : 8 (ppnt) : 0.8 til 2.5 : m : 12H ; 2.55 til 4.4, : i. m : 19H ; 7.0 til 8.0 : m : 6E; 11.6 : 8 : 2H. EKSEMPEL 3 2- [2- (4-cykloheksylpiperazin-l-yl)etyl] -2- (3,4-diklorfenyl) - 4-[2-(3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]acetyl]morfolin-dihydroklorid, hemihydrat, (+)-isomer. A) 2-[2-(benzoyloksy)etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4- [2- [3, 5-bis(trifluormetyl)fenyl]acetyl]morfolin, enkelt isomer.
Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel l fra 2,23 g av forbindelsen oppnådd fremstilling l.i, 1,48 g trietylamin, 1,59 g 3,5-bis (trifluormetyl) f enyleddiksyre, 40 ml DCM og 2,85 g BOP. 2,4 g av det forventede produkt oppnås i form av en olje. B) 2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-acetyl]-2-(2-hydroksyetyl)morfolin, enkelt isomer.
Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel 1 fra 2,4 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, 1,4 ml av en 30 * vandig NaOH-oppløsning og 30 ml MeOH: 2 g av det forventede produkt oppnås i form av en olje. C) 2-(3,4-diklorfenyl)-4- [2- [3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-acetyl]-2-[ 2-(metansulfonyloksy)etyl]morfolin, enkelt isomer.
Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn C i eksempel l fra 2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, 0,57 g trietylamin, 30 ml DCM og 0,47 g metansulfonylklorid i 10 ml DCM. 2.2 9 g av det forventede produkt oppnås i form av en olje. D) 2-[2-(4-cykloheksylpiperazin-l-yl)etyl] -2-(3,4-diklorfenyl) -4-[2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl] acetyl]morfolin-dihydroklorid, hemihydrat, {+)-isomer.
En blanding av 1 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, 0,29 g 1-cykloheksylpiperazin og 0,71 g K2C03 i 3 ml DMF oppvarmes ved 80 - 100 °C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur helles reaksjonsblandingen i vann, ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Resten kro-mat ograf er es på H silikagel, under eluering med gradienten av blandingen DCM/MeOH fra (100/2, volum/volum) til (100/5, volum/volum).- Det oppnådde produkt oppløses i DCM, saltsyreeter tilsettes til pH = l og blandingen konsentreres under vakuum. 0,6 g av det forventede produkt oppnås etter konkretisering i blandingen DCM/pentan.
<l>H NMR : 5 (ppm) : 0.8 til 2.6 : m : 12H ; 2.6 til 4.3 : m : 19H ; 7.1 til 8.0 : m : 6H ; 11.8 : m : 2H. EKSEMPEL 4 2-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl] -2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolin-hydroklorid, seskvihydrat, (-)-isomer. A) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(formylmetyl)-4-[2-(3,5-dimetyl-fenyl) acetyl] morf olin, enkel isomer.
En oppløsning av 0,63 ml oksalylklorid i 20 ml DCM avkjøles til -60 °C under en nitrogenatmosfære, en oppløsning av 1,3 ml DMSO i 20 ml DCM, og deretter en oppløsning av 2,55 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 1 og 1,84 ml DMSO i 20 ml DCM, tilsettes dråpevis. Blandingen hensettes under omrøring i 30 min..ved -60 °C, temperaturen får stige til -50 °C, 5,2 ml trietylamin tilsettes og blandingen hensettes under omrøring mens temperaturen får stige til romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes med en 2N HC1-oppløsning, med vann, med en mettet NaHC03-oppløsning, med vann, den organiske fasen tørkes over MgS04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. 2,38 g av det forventede produkt oppnås. B) 2-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-dime tylfenyl)acetyl]morfolin-hydroklorid, sekvihydrat, (-)-isomer. 0,26 g av forbindelsen, oppnådd i fremstilling 3.1 (fri base) og deretter 0,74 g natriumtriacetoksyborhydrid og 8 dråper eddiksyre tilsettes ved romtemperatur og under en nitrogenatmosfære til en oppløsning av 0,64 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 30 DCM, og blandingen hensettes under omrøring over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen gjøres alkalisk til pH = 8 ved tilsetning av en mettet NaHC03-oppløsning, ekstraheres med DCM, den organiske fasen vaskes tre ganger med vann, tørkes over MgS04 og løs-ningsmidlet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på H silikagel, under eluering med gradienten av blandingen DCM/ MeOH fra (-100/1, volum/volum) opp til (100/5, volum/volum). Det oppnådde produkt oppløses i DCM, saltsyreeter tilsettes til pH = 1, det dannede presipitat dreneres og tørkes. 0,631 g av. det forventede produkt oppnås.
<X>H NMR : (ppm) : 0.8 til 1.2 : se : 6H ; 1.2 til 2.0 :
m : 6H ; 2.0 til 4.8 : m : 21H ; 6.6 til 8.8 : m : 8H ; •10.2 : se : 1H. EKSEMPEL 5 2-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl] etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]morfolin-hydroklorid, hemihydrat, (-)-isomer.A) 2-[2-(benzoyloksy)etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2 - (3,5-dietylfenyl)acetyl]morfolin, enkelt isomer.
En oppløsning av 2,27 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.1 i 25 ml DCM avkjøles til 0 °C, 1,15 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.2, 0,72 g trietylamin og deretter 3,17 g BOP tilsettes, og blandingen -hensettes under omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ekstraheres med DCM, den organiske fasen vaskes med vann, med en bufferopp-løsning pH = 2, med vann, med en 10. % Na2CO3-oppløsning, med. vann, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på H silikagel, under eluering med DCM og deretter med blandingen DCM/MeOH (100/1, volum/volum). 3,1 g av det forventede produkt oppnås. B) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(2-hydroksyetyl)-4-[2-(3,5-dietyl-fenyl)acetyl]morfolin, enkelt isomer.
En blanding av 3,1 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 1,5 ml av en 3 0 % vandig NaOH-opp lø sn ing, i 13 0 ml MeOH, hensettes under omrøring i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med en blanding av AcOEt/eter (50/50, volum/volum), den organiske fasen vaskes tre ganger med vann, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på H silikagel, under.eluering med DCM og deretter med blandingen DCM/MeOH (100/2, volum/volum) . 2 g åv det forventede produkt oppnås. C) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(formylmetyl)-4-[2-(3,5-dietyl-fenyl)acetyl]morfolin, enkelt isomer.
Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 4, fra .0,67 g oksalylklorid i 20 ml DCM, 1,0 g DMSO i 10 ml DCM, 2,0 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 1,44 g DMSO i 20 ral DCM og . 2,9 g trietylamin. 1,95 g av det forventede produkt oppnås. D) . 2 - [2- [4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyl] morfolin-hydroklorid, hemihydrat, (-)-isomer. Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel.4 fra 0,58 g av forbindelsen •oppnådd i det foregående trinn i 50 ml DCM, 0,23 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.1 (fri base), 0,58 g natriumtriacetoksyborhydrid og 8 dråper eddiksyre. 0,4 g av det forventede produkt oppnås. <l>H NMR : 8 (ppm) : 0.6 til 1.8 : m : 18H ; 1.8 til 4.8 : m : 19H ; 6.4 til '8.0 : m. : 8H ; 9,8 <*>'' 10:;2 : se :1H. EKSEMPEL 6 2- [2-[4-(1-karbamoylcykloheksyl)piperidin-l-yl]etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4- [2- [3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]acetyl]-morfolin-hydroklorid, (+)-isomer.A) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(formylmetyl)-4-[2-[3,5-bis-(trifluormetyl)fenyl]acetyl)morfolin, enkelt'isomer.
Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 4 fra. 0,62 mi oksalylklorid i 15 ml DCM, 1,26 ml DMSO i 15 ml DCM, 3,15 g av.forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 3 og 1,81 ml DMSO i' 15 ml DCM og 5,12 ml trietylamin. 3,13 g av det forventede produkt oppnås . B) 2-(2-[4-(1-karbamoylcykloheksyl)piperidin-l-yl]etyl I-2-(3,4-diklorfenyl)-4-12-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]acetyl]-morfolin-hydroklorid, (+)-isomer.
Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel 4 fra 0,5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 20 ml DCM, 0,198 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.5. (fri base), 0,46 g natriumtriacetoksyborhydrid og 7 dråper eddiksyre. 0,467 g av det forventede produkt oppnås.
<*>H NMR : 6 (ppm) : 0.6 til 1.9 : m : 12H ; 1.9 til 4.5 : m
: 18H ; 6.8 til 8.2 : m : 8H ; 9.8 til 10.4 : 2s : 2H.
Ved å utføre prosedyrene i samsvar med prosedyrene beskrevet i de foregående eksempler, fremstilles forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen som er samlet i tabell I nedenfor.
'(a) Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel 4 fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 4, og fra forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.2 i form av eri fri base. (b) Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel 4 fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 4, og fra forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.3 i form av en fri base. (c) Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn D i eksempel 5 fra forbindelsen oppnådd i trinn Ci eksempel 5, og fra forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.2 i form av en fri base. (d) Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn D i eksempel 5 fra forbindelsen oppnådd i trinn C i eksempel 5, og fra forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.4 i form av en fri base. (e) Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn D i eksempel 5 fra forbindelsen oppnådd i trinn C i eksempel 5, og fra 1-cykloheksylpiperåzin. {f} Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren" beskrevet r trinn B i eksempel 4 fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 4, og fra forbindelsen oppnådd i- fremstilling 3.6 i form av en fri base. (g) Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn Bi eksempel 4 fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 6, og fra forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.2 i form av en fri base.
EKSEMPEL 7 : <X>H NMR : 8 (ppm) : 1.6 : se : 6H' ; 2.0 tif
2.4 : m.: 8H ; 2.5 til -'5.0 : m : 18H; 6.6 til 8.0 : m :
10H. EKSEMPEL 8 : <X>H' NMR : 5 (ppm) : 0.8 til 2.4 : m : 18H ; 2.6 til 4.8 : m : 18H ; 6:4 til 8.2 : m : 8H. EKSEMPEL 9 : <*>H NMR : 5 (ppm) : 0.8 til 1.2 : 2t : 6H ; 1.4 : se : 6H ; 2.0 til 5.0 : m :. 24H; 6.4 til 8.0: m 6H. EKSEMPEL 10 : <X>H NMR : 8 (ppm) : 0.6 til 1.8 : m : 12H ; 2.0 til - 4.8 : m : 32H ; 6.4 til 8.0 : m : 6H ; 10.6 til 11 : se : 2H. EKSEMPEL 11 : <*>H NMR : 8 (ppm) : 0.9 til -2.7 : m : 22H ; 2.7 til 4.8 : m : 19H ; 6.4 til 7.8 : m : 6H ; 11.75 : s : 1H. EKSEMPEL 12 : <X>H NMR : 8 (ppm) : 0.4 til 1.0 : 2mt : 4H ; 1.3 til 2.5 : m : 13H ; 2.55 til 4.5 m : 14H ; 6.4 til 7.8 : m : 8H ; 10.1 : s : 1H. EKSEMPEL 13 : <J>H NMR : 8 (ppm) : 1.4 : se : 6H ; 2.15 til 4.4 : m : 20H ; 7.2 til 8.2 : m : 8H. EKSEMPEL 14 2-[ 2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-1-yll etyl]-2-(3,4-.diklorfenyl)-4-[2-(3,5-diklorfenyl)acetyl]morfolin-hydroklorid, he mihydrat, (+)-isomer.A) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(formylmetyl)-4-[2-(3,5-diklorfenyl)acetyl]morfolin, enkelt isomer.
Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 4 fra-0/715 g oksalylklorid i 15 ml DCM, 1,08 g DMSO i 15-ml DCM, 2,14 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 2 og 1,55 g DMSO i 15 ml DCM og 2,8 9 g trietylamin. 2,13 g av det forventede produkt oppnås. B) 2-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-diklorfenyl)acetyl]morfolin-hydroklorid, hemihydrat, (+)-isomer.
Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel 4 fra 0,47 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 20 ml DCM, 0,21 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.1 (fri base), 0,5 g natriumtriacetoksyborhydrid og 8 dråper eddiksyre. 0,428 g av det forventede produkt oppnås.
<X>HNMRs: 5 (ppm) : 0.9 s : 6H ; 1.3 fil 2.5 : m : <7>H ;
2.5 til 4.2 : m .: 14H ; 6.6 til 7.8 : m : 8H ; 10.1 :
2s : .1H.
EKSEMPEL 15
2-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyll-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2- [3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]acetyl] - morfolin-hydroklorid, monohydrat, (+)-isomer.
En blanding av 0,3 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.1 og 0,6 g K2C03 i 10 ml acetonitril oppvarmes under til-bakeløp i 3 timer. Det uoppløselige stoff frafiltreres og filtratet konsentreres under vakuum. Produktet i henhold til fremstilling 3.1 oppløses i form av en således oppnådd fri base i 20 ml DCM, 0,77.g av forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 6 tilsettes, etterfulgt av 0,62 g natriumtriacetoksyborhydrid og 8 dråper eddiksyre, og blandingen hensettes under omrøring over natten ved romtemperatur og under en nitrogenat mo sfære. ' Reaksjonsblandingen gjøres alkalisk tii pH = 8 ved tilsetning av en 10 % Na2C03-opp-løsning, ekstraheres med DCM, den organiske fasen vaskes tre ganger med vann, med en mettet NaCl-oppløsning, tørkes over MgS04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på H silikagel, under eluering med DCM, og deretter med blandingen DCM/MeOH {95/5, volum/volum) . Det oppnådde produkt oppløses i AcOEt, saltsyreeter tilsettes til pH
= 1, det dannede presipitat dreneres og tørkes. 0,5 g av det fprventede produkt oppnås.
* Ti NMR : 5 (ppm) : 1.0 : 8 : 6H ; 1.4 til ..2.5 : m : 6H ; 2.5 til 4.4 : m : 15H ; 6.8 til 7.2 : 2s : 2H ; 7.3 til 8.1 : m : 6H ; 9.7 til 10.15 :. 2s : 1H. EKSEMPEL 16 2-[2-[4-{1-karbamoyl-l-metyletyl)piperazin-l-yl] etyl] -2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-(3,5-diisopropylfenyl)acetyl]morfolin-dihydroklorid, moribhydrat, {-)-isomer. A) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(2-hydroksyetyl)-4-[2-(3,5-diisopropylfenyl)acetyl]morfolin, enkelt isomer.
En blanding av 1,78 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.2, 0,8 g trietylamin og 1,4 g 3,5-diisopropylfenyleddiksyre i 40 ml DCM avkjøles til 0. °C, 2,85 g BOP tilsettes og blandingen hensettes under omrøring i 30 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med vann, men. en buf feroppløsning pH = 2., med vann, med en IN NaOH-oppløsning, med vann, tørkes over Na2S04 og løsningsmidlet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på H silikagel, under eluering med gradienten av blandingen DCM/MeOH fra {100/1, volum/volum) til {100/3, volum/volum). 1,2 g av det forventede produkt oppnås. B) 2-{3,4-diklorfenyl)-2-formylmetyl)-4-[2-(3,5-diisopropyl-fenyl)acetyl]morfolin, enkelt isomer.
Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 4 fra 0,4 g oksalylklorid i 20 ^ml DCM, 0,6 g DMSO i 10 ml DCM, 1,2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 0,8 g DMSO i 20 ml DCM og 1,64 g trietylamin. 1,1 g av det forventede produkt oppnås. C) 2-(2-[4-{l-karbamoyl-l-metyletyl)piperazin-l-yl]etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-{3,5-diisopropylfenyl)acetyl] morfolin-dihydroklorid, monohydrat, {-)-isomer.
Denne forbindelsen fremstilles i samsvar med prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel 4 fra 0,45 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 50 ml DCM, 0,2 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.2 i form av en fri base, 0,4 g natriumtriacetoksyborhydrid og 8 dråper eddiksyre. 0,3 g av det forventede produkt oppnås.
aH NMR : 5 (ppm) : 0.8 til 1.7 : m : 18H ; 2.2 : mt : 2H ; 2.5 til 4.7 : m : 18H ; 6.4 til 8.0 : m : 8H^

Claims (27)

1. Forbindelse, - karakterisert ved at den hår formel: hvori: Ar representerer et fenyl monosubstituert eller disubsti- tuert med et halogenatom, X representerer en gruppe en gruppe Rx representerer et kloratom, et bromatom, (C^-Cj) alkyl eller et trifluormetyl, R2 representerer (C3-C6) cykloalkyl, en gruppe -C<R>4R5CONR6R7, R3 representerer en gruppe -CR4R5CONR6R7, R4 og R5 representerer det samme radikal valgt fra et metyl, et etyl, et n-propyl eller et n-butyl, eller alternativt utgjør R4 og Rs, sammen med karbonatomet som de er bundet til, et (C3-C6) cykloalkyl, R6 og R7 hver uavhengig representerer hydrogen, (Cx-C3) alkyl, såvel som saltene derav med uorganiske eller organiske syrer, solvatene derav og/eller- hydratene derav.
2. Forbindelse som angitt i krav l, hvori Ar representerer et 3,4-diklorfenyl.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori substituentene Rx representerer et kloratom, et metyl, et etyl, et isopropyl eller et trifluormetyl.
4. Forbindelse som-angitt i krav l, hvori X representerer en gruppe hvori R2 representerer et (C3-C6) cykloalkyl.
5. Forbindelse som angitt i krav 4,' hvori R2 representerer et •cyklopentyl eller cykloheksyl.
6. Forbindelse som angitt i krav l, hvori X representerer en gruppe hvori R2 representerer en gruppe -CR4R5CONR6R7.
7. Forbindelse som angitt i krav 6, hvori R4 og Rs hver representerer et metyl eller alternativt sammen med karbonatomet som de er bundet til utgjør et cykloheksyl.
8. Forbindelse som angitt i krav 6, hvori R6 og R7 er like og representerer hydrogen eller et metyl.
9. Forbindelse som angitt i krav l, hvori X representerer en gruppe hvori R3 representerer en gruppe -CR4R5CONR6R7.
10. Forbindelse som angitt i krav 9, hvori-R4 og Rs hver representerer et metyl eller alternativt, sammen med karbonatomet som de er bundet til, utgjør et cykloheksyl eller et cyklopropyl.
11. Forbindelse som angitt i krav 9, hvori R6 og R7 er like og representerer hydrogen eller et metyl.
12. Forbindelse som angitt i krav 1, med formel: hvori: R'a representerer.et kloratom, et metyl, et etyl, et isopropyl eller et trifluormetyl, R12 representerer et cyklopentyl eller et cykloheksyl, såvel som saltene derav med uorganiske eller organiske syrer, solvatene derav og/eller hydratene derav.
13. Forbindelse som angitt i krav l, med formel: hvori:
R<*>1 representerer et kloratom, et metyl, et etyl, et isopropyl eller et trifluormetyl, - R'4 og R'5 répresenterer hver et metyl eller alternativt, sammen* med karbonatomet som de er bundet til, utgjør et cykloheksyl,
R<*>6 og R'7 er like og representerer hydrogen eller et metyl, såvel som saltene derav med uorganiske eller organiske syrer, solvatene derav og/eller hydratene derav.
14. Forbindelse som angitt i krav 1, med formel: hvori: R'x representerer et kloratom, et metyl, et etyl, et isopropyl eller et trifluormetyl, R'4 og R<*>5 representerer hver et metyl eller alternativt, sammen med karbonatomet som de er bundet til, utgjør et cykloheksyl eller et cyklopropyl,
R'6 og R<1>7 er like og representerer hydrogen eller et metyl, såvel som saltene derav med uorganiske eller organiske syrer, solvatene derav og/eller hydratene derav.
15. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 - 14, med formel {I}, (I'), (I' ') eller (I-* **) i optisk ren form.
16. Forbindelse som angitt i krav 1, som har formel 2-[2-(4-cykloheksylpiperazin-l-yl)etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)-4-[2-[3, 5-bis(trifluormetyl)-fenyl]acetyl]morfolin, { + )- isomer, saltene derav, solvatene derav og/eller hydratene derav.
17. Forbindelse som angitt i krav 1, som har formel 2-[2-[4-(1-karbamoylcykloheksyl)piperidin-l-yl]etyl]-2-(3,4-diklorfenyl) -4-12-[3,5-bis(trifluormetyl)-fenyl]acetyl]morfolin, (+)-isomer, saltene derav, solvatene derav og/eller hydratene derav.
18. Forbindelse som angitt i. krav 1, som har formel 2-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)piperazin-l-yl]etyl]-2-(3,4-diklorfenyl) -4-[2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]acetyl]morfolin, (+)-isomer, saltene derav, solvatene derav og/eller hydratene derav.
19. Forbindelse.som angitt i krav 1, som har formel 2-[2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl 1'etyl] -2- (3,4-diklorfenyl) -4-[2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl] acetyl]morfolin, (+)-isomer, saltene derav, solvatene derav og/eller hydratene derav.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) som angitt i krav 1, saltene derav, solvatene derav og/el ler hydratene derav,, karakterisert ved at:la) en forbindelse med formel: hvori Ar er som definert for en forbindelse med formel (I) i krav l, og E representerer hydrogen eller en O-beskyttelsesgruppe, behandles med et funksjonelt derivat av en syre med formel: ■4 "' hvori R-l er som definert for en forbindelse med formel (I) i krav 1, til. å gi en forbindelse med formel: 2å) eventuelt, når E representerer en beskyttelsesgruppe, f jernes den ved virkningen av en syre eller en base, til å gi alkoholen med formel: -„ 3a) alkoholen oppnådd i trinn la) eller i trinn 2a) med formel (IV, E = H), behandles med en forbindelse med formel: . hvori Y representerer en metyl-, fenyl-, tolyl- eller trifluormetylgruppe, til å gi en forbindelse med formel: 4a) forbindelsen med formel (VI) reageres med én forbindelse med formel:- hvori X er som definert for en forbindelse med formel {I) i krav 1, 5a) og, eventuelt, omdannes den således oppnådde forbindelse til ett av saltene derav med en uorganisk eller organisk syre.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (1) som angitt i krav 1, saltene derav, solvatene derav og/eller hydratene derav, karakterisert ved at:lb) forbindelsen med formel: hvori Ar er som definert for en forbindelse med formel.(I) i krav 1, E representerer hydrogen eller en O-beskyttelsesgruppe, behandles med et funksjonelt derivat av en syre med formel :■ ^ . hvori Rx er som definert for en forbindelse med formel (I) i krav 1, til å gi en forbindelse med formel: eventuelt, når'E representerer en beskyttelsesgruppe, fjernes den ved virkningen av en syre eller en base, til å gi alkoholen med formel: 2b) den således oppnådde forbindelse med formel (IV, E = H) oksyderes til å fremstille en forbindelse med formel: 3b) forbindelsen med formel (VIII) reageres med en forbindelse med formel: hvori X er som definert for en forbindelse med formel (I) i krav l, i nærvær av en syre, etterfulgt av reduksjon av det dannede mellomliggende iminiumsalt, ved hjelp av et reduksjonsmiddel, 4b) og, eventuelt, omdannes den således oppnådde forbindelse til ett av saltene derav med en uorganisk eller organisk syre.
22. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter, som aktivt prinsipp, en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 - 19, eller ett av de farmasøytisk akseptable salter, solvater og/eller hydrater derav.
23. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 22, inneholdende fra 0,1 - 1000 mg aktivt prinsipp, i enhetsdoseringsform, hvori det aktive prinsipp er blandet med minst én farmasøy-tisk eksipiens.
24. Anvendelse av forbindelsene med formel (I) som angitt i krav l, eller ett av de farmasøytisk akseptable salter, solvater og/eller hydrater derav, for fremstilling av medikamenter som er tiltenkt for behandling av en hvilken som helst patologi hvori substans P og/eller humane N^-reseptorer er involvert.
25. Anvendelse som angitt i krav 24, for fremstilling av medikamenter tiltenkt for behandling av patologier av det respiratoriske system, det gastrointestinale system, urin-systernet, immunsystemet eller det kardiovaskulære system eller av sentralnervesystemet, såvel som smerte, migrene, inflammasjon, kvalme, brekning og hudsykdommer.
26. Anvendelse som angitt i krav 25, for fremstilling av medikamenter tiltenkt for behandling av obstruktiv kronisk bronkitt, astma, urininkontinens, irritabel tarm-syndrom, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, depresjon, angst og epilepsi. .
27. Medikament; karakterisert ved at det består av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene l til 19.
NO20014632A 1999-03-25 2001-09-24 Nye morfolinderivater, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelser derav, og farmasoytiske preparater og medikamenter inneholdende de nevnte derivater. NO321576B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9903854A FR2791346B3 (fr) 1999-03-25 1999-03-25 Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2000/000695 WO2000058292A1 (fr) 1999-03-25 2000-03-21 Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014632D0 NO20014632D0 (no) 2001-09-24
NO20014632L NO20014632L (no) 2001-11-26
NO321576B1 true NO321576B1 (no) 2006-06-06

Family

ID=9543720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014632A NO321576B1 (no) 1999-03-25 2001-09-24 Nye morfolinderivater, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelser derav, og farmasoytiske preparater og medikamenter inneholdende de nevnte derivater.

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6506750B1 (no)
EP (1) EP1165528B1 (no)
JP (1) JP3853155B2 (no)
KR (1) KR100696340B1 (no)
CN (1) CN100422160C (no)
AR (1) AR023139A1 (no)
AT (1) ATE275136T1 (no)
AU (1) AU756855B2 (no)
BG (1) BG64623B1 (no)
BR (1) BR0009281B1 (no)
CA (1) CA2366829C (no)
CO (1) CO5160340A1 (no)
CZ (1) CZ300911B6 (no)
DE (1) DE60013418T2 (no)
DK (1) DK1165528T3 (no)
EE (1) EE04525B1 (no)
ES (1) ES2226794T3 (no)
FR (1) FR2791346B3 (no)
HK (1) HK1042092B (no)
HR (1) HRP20010704B1 (no)
HU (1) HUP0201863A3 (no)
ID (1) ID29871A (no)
IL (2) IL145041A0 (no)
IS (1) IS2338B (no)
ME (2) ME00057B (no)
MX (1) MXPA01009643A (no)
NO (1) NO321576B1 (no)
NZ (1) NZ513674A (no)
PE (1) PE20001596A1 (no)
PL (1) PL205318B1 (no)
PT (1) PT1165528E (no)
RS (1) RS50085B (no)
RU (1) RU2222537C2 (no)
SI (1) SI1165528T1 (no)
SK (1) SK286977B6 (no)
TR (1) TR200102639T2 (no)
TW (1) TW534906B (no)
UA (1) UA73931C2 (no)
UY (1) UY26079A1 (no)
WO (1) WO2000058292A1 (no)
ZA (1) ZA200106981B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE286897T1 (de) * 2000-11-28 2005-01-15 Smithkline Beecham Plc Morpholinderivate als antagonisten an orexinrezeptoren
FR2824828B1 (fr) * 2001-05-21 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB0228787D0 (en) * 2002-12-10 2003-01-15 Pfizer Ltd Morpholine dopamine agonists
AU2003300911A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic compounds as ccr5 antagonists
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
CN1897942A (zh) * 2003-12-22 2007-01-17 先灵公司 药用组合物
FR2873373B1 (fr) * 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
CN103142569B (zh) * 2013-02-27 2016-01-20 南京医科大学 2,6-二异丙基苯甲酸及其衍生物作为神经保护剂的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ3134U1 (cs) * 1995-01-10 1995-03-17 Pavel Ing. Janda Rotor universálního radiálního ventilátoru
US5780466A (en) * 1995-01-30 1998-07-14 Sanofi Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU224225B1 (hu) 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
JP3192631B2 (ja) * 1997-05-28 2001-07-30 三共株式会社 飽和複素環化合物からなる医薬
PT1048658E (pt) 1997-12-04 2005-10-31 Sankyo Co Derivados heterociclicos acilados aliciclicos

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002540195A (ja) 2002-11-26
CN1353698A (zh) 2002-06-12
HRP20010704B1 (en) 2005-04-30
RU2222537C2 (ru) 2004-01-27
HUP0201863A3 (en) 2003-03-28
HK1042092A1 (en) 2002-08-02
EE04525B1 (et) 2005-08-15
BR0009281B1 (pt) 2011-05-17
PL351317A1 (en) 2003-04-07
CZ20013365A3 (cs) 2002-01-16
ID29871A (id) 2001-10-18
DE60013418T2 (de) 2005-09-22
SK286977B6 (sk) 2009-08-06
JP3853155B2 (ja) 2006-12-06
TW534906B (en) 2003-06-01
HUP0201863A2 (hu) 2002-12-28
AU3301600A (en) 2000-10-16
FR2791346A1 (fr) 2000-09-29
CA2366829C (fr) 2007-05-15
SI1165528T1 (en) 2005-02-28
IL145041A (en) 2010-11-30
KR100696340B1 (ko) 2007-03-20
CA2366829A1 (fr) 2000-10-05
NO20014632L (no) 2001-11-26
UY26079A1 (es) 2000-10-31
DE60013418D1 (de) 2004-10-07
BR0009281A (pt) 2002-01-22
IS2338B (is) 2008-02-15
EP1165528A1 (fr) 2002-01-02
UA73931C2 (en) 2005-10-17
TR200102639T2 (tr) 2002-02-21
ATE275136T1 (de) 2004-09-15
YU68201A (sh) 2004-03-12
CZ300911B6 (cs) 2009-09-09
FR2791346B3 (fr) 2001-04-27
BG105923A (en) 2002-05-31
KR20010108381A (ko) 2001-12-07
HRP20010704A2 (en) 2002-08-31
AR023139A1 (es) 2002-09-04
US6506750B1 (en) 2003-01-14
ES2226794T3 (es) 2005-04-01
PL205318B1 (pl) 2010-04-30
MEP12008A (en) 2010-06-10
PT1165528E (pt) 2005-01-31
EP1165528B1 (fr) 2004-09-01
CN100422160C (zh) 2008-10-01
EE200100499A (et) 2002-12-16
SK13462001A3 (sk) 2002-05-09
DK1165528T3 (da) 2005-01-10
ME00057B (me) 2010-10-10
ZA200106981B (en) 2002-10-24
CO5160340A1 (es) 2002-05-30
BG64623B1 (bg) 2005-09-30
HK1042092B (zh) 2005-04-22
NZ513674A (en) 2003-05-30
RS50085B (sr) 2009-01-22
WO2000058292A1 (fr) 2000-10-05
PE20001596A1 (es) 2001-04-01
IL145041A0 (en) 2002-06-30
IS6063A (is) 2001-08-24
AU756855B2 (en) 2003-01-23
MXPA01009643A (es) 2002-05-14
NO20014632D0 (no) 2001-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321576B1 (no) Nye morfolinderivater, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelser derav, og farmasoytiske preparater og medikamenter inneholdende de nevnte derivater.
US6642233B1 (en) 1-Phenacyl-3-phenyl-3-(piperidylethyl)piperidine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
MXPA03010133A (es) Nuevos derivados de piperidinacarboxamida, un procedimiento para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
MXPA01008119A (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
KR100611262B1 (ko) (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
FR2789389A1 (fr) Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2717477A1 (fr) Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees