CN1897942A - 药用组合物 - Google Patents

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CN1897942A CNA200480038273XA CN200480038273A CN1897942A CN 1897942 A CN1897942 A CN 1897942A CN A200480038273X A CNA200480038273X A CN A200480038273XA CN 200480038273 A CN200480038273 A CN 200480038273A CN 1897942 A CN1897942 A CN 1897942A
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Abstract

本发明公开了含有NK1拮抗剂的药用组合物。

Description

药用组合物
背景技术
本发明涉及含有神经肽神经激肽-1(NK1或者NK-1)受体的拮抗剂的制剂，以及含有该制剂的制剂。
速激肽是神经激肽受体的肽配体。神经激肽受体，比如NK1、NK2和NK3，参与各种生物过程。可以在哺乳动物的神经系统、循环系统以及外围组织中发现神经激肽受体。因此，人们对这些类型受体的调节进行了研究，发现其具有治疗或预防各种哺乳动物疾病病况的潜力。例如，据报导NK1受体参与了微脉管渗透和粘液分泌。神经激肽受体拮抗剂的代表性类型极其用途可以参见US 5760018(1998)(疼痛、炎症、偏头痛和呕吐)、US 5620989(1997)(疼痛、伤害感受和炎症)、WO 95/19344(1995)(相同)、WO 94/13639(1994)(相同)和WO 94/10165(1994)(相同)。其它类型的NK1受体拮抗剂可参见Wu等， Tetrahedron 56，3043-3051(2000)；Rombouts等，Tetrahedron Letters 42，7397-7399(2001)；和Rogiers等， Tetrahedron 57，8971-8981(2001)。
用于治疗这些病症的某些试剂必须能够给药给病人。药物的水溶性在药物剂型的配制上具有重要地位。对于经口给药路线而言，很多经验证明，如果物质在1-7的pH范围内的水溶解度不大于10mg/ml，则可能出现潜在的吸收问题。溶解度小于1mg/ml，则可能导致吸收受到溶剂速率的限制，这是因为溶解度和溶解速率具有相关性。
许多重要的药物在水中的溶解度有限，尤其是疏水性药物。为了获得这些药物的全部预期治疗效果，通常要求以药物的溶解形式向病人给药。
人们研制了很多种基于溶剂或助溶剂、表面活性剂、络合剂(比如环糊精)、或者络合药物载体(例如，脂质体)的溶解药物方法。上述方法的每一种都有一个或多个缺点。常规表面活性剂和络合剂的缺点在于毒性、以及当给药到病人时或者以其它方式在含水环境中稀释时使溶解的药物快速沉淀。溶剂和助溶剂当注射到人体中时，可能具有毒性和刺激性，导致溶解方法的使用在很大程度上被限制在急性、危及生命的疾病治疗上，对这种疾病通常有医疗专家参与进行减轻处理以抵消溶剂/助溶剂的负面效应。水混溶型溶剂/助溶剂也具有不理想的特征，即当接触含水环境时使药物快速沉淀。络合药物载体，比如脂质体，由于载体颗粒的不稳本质以及脂质体药物优先在网状内皮组织，即肝脏和脾中摄入和定位，所以实用性有限。因此，需要有不具备上述缺点的制剂。
有利的做法是提供含有溶解性差的NK1的、物理和化学稳定性得到改善的制剂。提供能有效治疗各种生理病症、症状和疾病同时负面效应最低的NK1拮抗剂，是进一步有利的。本发明试图提供这些和其它利益，随着描述的进行，这些利益将变得显而易见。
发明内容
相应的，本发明公开了一种药用组合物，它包括与具有约1-约7个通过至少一个丁醚间隔基团和亲脂性空腔隔开的磺酸钠基团的多阴离子β-环糊精衍生物混合在一起的、具有如下化学结构的化合物或其药用可接受盐：
Figure A20048003827300081
本发明还公开了一种药用组合物，它包括与具有约1-约7个通过至少一个丁醚间隔基团和亲脂性空腔隔开的磺酸钠基团的多阴离子β-环糊精衍生物混合在一起的、具有式(I)的化合物或其药用可接受盐：
其中Ar1和Ar2每个独立选自R17-杂芳基和
Figure A20048003827300091
X1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；
当X1是-SO-、-SO2-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-时，则：
R1和R2各自独立选自：H、C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)、C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；或R1和R2以及两者相连的碳原子一起形成C3-C6亚烷基环；或
当X1为-O-、-S-或-NR34-，则：
R1和R2各自独立选自：H、C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)、C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；或R1和R2以及两者相连的碳原子一起形成C3-C6亚烷基环；或R1和R2以及两者相连的碳原子一起形成C＝O基团；
R3选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)、C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；
每个R6独立选自H、C1-C6烷基及-OH；
每个R7独立选自H及C1-C6烷基；
n2是1-4；
R4与R5各自独立选自-(CR28R29)n1-G，
其中：
n1是0-5；和
G是H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(C1-C6)烷基(C3-C8环烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR12SO2R13、-NR12C(O)R14、-NR12C(O)OR13、-NR12(C(O)NR13R14)、-C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-C3-C8环烷基、(R19)r-芳基、(R19)r-杂芳基、-OC(O)R14、-OC(O)NR13R14、-C(＝NOR14)(R13)、-C(O)R13、-C(OR12)(R13)(R14)、任选由1-4个独立选自R30和R31的取代基取代的杂环烯基、
Figure A20048003827300101
R4和R5一起是＝O、＝NOR12；或
R4和R5以及两者相连的碳原子一起形成含有1-3个独立选自X2的基团的4员-8员杂环烷基环或杂环烯基环，只要至少一个X2是-NR35-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，该环任选由1-6个独立选自R30和R31的取代基取代；前提是R4和R5两者不都选自H、烷基和环烷基；
进一步的前提是如果R4和R5其中之一是-OH，则R4和R5的另一个不是烷基或(R19)r-芳基；
R8、R9及R10每个独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OR12、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-COOR12、-CONR21R22、-OC(O)NR21R22、-OC(O)R12、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n6R15、(R19)r-芳基和(R19)r-杂芳基；
R12是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R13和R14每个独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2CF3、芳基和杂芳基；或
R13和R14以及和两者连接的氮原子一起形成4员-7员饱和或不饱和的环，所述环任选由-OR12取代，其中环上的碳原子之一任选由选自-O-、-S-和-NR34-的杂原子替换；
n6是0、1或2；
R15是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-CF3或-CH2CF3；
R18是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C2-C6)烷基或-P(O)(OH)2；
每个R19是与其相连的芳环或杂芳环上的取代基，且独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-OC(O)NR21R22、-OC(O)R12、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15及-S(O)n6R15；
R21和R22每个独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基及苄基；或
R21和R22以及两者相连的氮原子一起形成4员-7员饱和或不饱和环，所述环上的碳原子之一任选由选自-O-、-S-及-NR34-的杂原子代替；
R23和R24各自独立选自H及C1-C6；或
R23和R24以及和两者相连的碳原子一起形成C＝O或环丙基；
R27是H、-OH或C1-C6烷基；
R28和R29各自独立选自H及C1-C2烷基；
R30和R31各自独立选自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基及-C(O)NR13R14；或
R30和R31以及两者相连的碳原子一起形成＝O、＝S、环丙基环或＝NR36；
R32和R33各自独立选自H及C1-C6烷基；
R34是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或羟基(C2-C6)烷基；
R35是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-P(O)(OH)2、烯丙基、羟基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-SO2R15或-(CH2)2-N(R12)-SO2-R15；
R36是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-NO2、-CN或OR12；
R37是1-3个独立选自H、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基及卤素的取代基；
R是1-3；
X2是-NR35-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CH2-、-CF2-或-CR12F-；
X3是-NR34-、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12)-、-N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CH2-、-CF2-或-CR12F-；
n3是1-5；且
n5是1-3；
或者其非对映体、对映体、立体异构体、区域立体异构体(regiostereomer)、旋转体(rotomer)、互变异构体前药或者药物可接受的盐。
本发明还公开了一种药用组合物，它包括与具有约1-约7个通过至少一个丁醚间隔基团和亲脂性空腔隔开的磺酸钠基团的多阴离子β-环糊精衍生物混合在一起的NK1拮抗剂或者其药用可接受盐。
具体实施方式
本发明的组合物优选包括具有下列化学结构的神经激肽拮抗剂：
Figure A20048003827300121
本发明的组合物还可以一种药用可接受的组合物，它包括与具有约1-约7个通过至少一个丁醚间隔基团和亲脂性空腔隔开的磺酸钠基团的多阴离子β-环糊精衍生物混合在一起的、具有式(I)的化合物或其药用可接受盐：
Figure A20048003827300122
其中Ar1和Ar2每个独立选自R17-杂芳基和
Figure A20048003827300123
X1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；
当X1是-SO-、-SO2-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-时，则：
R1和R2各自独立选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)、C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；或R1和R2以及两者相连的碳原子一起形成C3-C6亚烷基环；或
当X1为-O-、-S-或-NR34-时，则：
R1和R2各自独立选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)、C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；或R1和R2以及两者相连的碳原子一起形成C3-C6亚烷基环；或R1和R2以及两者相连的碳原子一起形成C＝O基团；
R3选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)、C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；
每个R6独立选自H、C1-C6烷基及-OH；
每个R7独立选自H及C1-C6烷基；
n2是1-4；
R4与R5各自独立选自-(CR28R29)n1-G，
其中：
n1是0-5；和
G是H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(C1-C6)烷基(C3-C8环烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR12SO2R13、-NR12C(O)R14、-NR12C(O)OR13、-NR12(C(O)NR13R14)、-C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-C3-C8环烷基、(R19)r-芳基、(R19)r-杂芳基、-OC(O)R14、-OC(O)NR13R14、-C(＝NOR14)(R13)、-C(O)R13、-C(OR12)(R13)(R14)、任选由1-4个独立选自R30和R31的取代基取代的杂环烯基、
R4和R5一起是＝O、＝NOR12；或
R4和R5以及两者相连的碳原子一起形成含有1-3个独立选自X2的基团的4员-8员杂环烷基环或杂环烯基环，只要至少一个X2是-NR35-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，该环任选由1-6个独立选自R30和R31的取代基取代；前提是R4和R5两者不都选自H、烷基和环烷基；
进一步的前提是如果R4和R5其中之一是-OH，则R4和R5的另一个不是烷基或(R19)r-芳基；
R8、R9及R10每个独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OR12、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-COOR12、-CONR21R22、-OC(O)NR21R22、-OC(O)R12、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n6R15、(R19)r-芳基和(R19)r-杂芳基；
R12是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R13和R14每个独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2CF3、芳基和杂芳基；或
R13和R14以及和两者连接的氮原子一起形成4员-7员饱和或不饱和的环，所述环任选由-OR12取代，其中环上的碳原子之一任选由选自-O-、-S-和-NR34-的杂原子替换；
n6是0、1或2；
R15是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-CF3或-CH2CF3；
R18是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C2-C6)烷基或-P(O)(OH)2；
每个R19是与其相连的芳环或杂芳环上的取代基，且独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-OC(O)NR21R22、-OC(O)R12、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15及-S(O)n6R15；
R21和R22每个独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基及苄基；或
R21和R22以及两者相连的氮原子一起形成4员-7员饱和或不饱和环，所述环上的碳原子之一任选由选自-O-、-S-及-NR34-的杂原子代替；
R23和R24各自独立选自H及C1-C6；或
R23和R24以及和两者相连的碳原子一起形成C＝O或环丙基；
R27是H、-OH或C1-C6烷基；
R28和R29各自独立选自H及C1-C2烷基；
R30和R31各自独立选自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基及-C(O)NR13R14；或
R30和R31以及两者相连的碳原子一起形成＝O、＝S、环丙基环或＝NR36；
R32和R33各自独立选自H及C1-C6烷基；
R34是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或羟基(C2-C6)烷基；
R35是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-P(O)(OH)2、烯丙基、羟基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-SO2R15或-(CH2)2-N(R12)-SO2-R15；
R36是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-NO2、-CN或OR12；
R37是1-3个独立选自H、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基及卤素的取代基；
R是1-3；
X2是-NR35-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CH2-、-CF2-或-CR12F-；
X3是-NR34-、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12)-、-N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CH2-、-CF2-或-CR12F-；
n3是1-5；且
n5是1-3；
或者其非对映体、对映体、立体异构体、区域立体异构体(regiostereomer)、旋转体(rotomer)、互变异构体前药或者药物可接受的盐。
本发明还公开了一种药用组合物，它包括与具有约1-约7个通过至少一个丁醚间隔基团和亲脂性空腔隔开的磺酸钠基团的多阴离子β-环糊精衍生物混合在一起的NK1拮抗剂或者其药用可接受盐。
这些化合物可以根据美国专利申请公开No.20030158173 A1给出的程序制备，该申请在此全文引入作为参考。
本发明的化合物可以约0.01mg/ml-约100mg/ml的范围存在，或者以约5mg/ml、约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL、约60mg/mL、约65mg/mL、约70mg/mL、约75mg/mL、约80mg/mL、约85mg/mL、约90mg/mL、约95mg/mL或约100mg/mL存在。
神经激肽化合物，比如上述化合物，或其药用可接受的盐，在pH值为5或以上的水溶液中的溶解度一般较低。由于水溶解性低，所以配制用于经口给药、静脉给药、肌肉给药和皮下给药的溶液具有相当的挑战性。
已经证实，β-环糊精磺酸基丁醚钠盐，比如Captisol，通过和神经激肽-1拮抗剂发生包合配合改善了这种拮抗剂的水溶解性，并提供了适用于经口给药、静脉给药、肌肉给药或皮下给药的溶液制剂的载体。该成分可以以约0.1％-约99％，优选0.1％-约40％的量存在。
特别关注的药用可接受盐是(OCH2)4SO3H基团的盐，例如碱金属盐，比如钠盐。优选的，每分子环糊精的平均(OCH2)4SO3H基团数是约1-约7，优选6.1-6.9。
更具体而言，Captisol是β-环糊精的磺酸基丁醚衍生物，每个环糊精分子带有平均7个磺酸基丁醚基团。由于磺酸基团的pKa极其低，所以Captisol在生理相容的pH值时带有多个负电荷。四碳丁基链结合上端基负电荷的排斥作用，使得环糊精空隙可以扩展。和其它改性环糊精已经证实的情况相比，这通常导致所述具有较大分子体积的化合物发生包合配合的可能性增加。另外，这些衍生物赋予所述分子超常的溶解性和肠道外安全性。这种产品得自Cydex，Inc.，OverlandPark，Kansans。据报导，它可以根据国际专利申请WO 91/11172给出的程序制备。
Captisol提高了式I的化合物处于游离碱形式、HCl盐和甲苯磺酸盐形式的溶解度。上述化合物的溶解度通过在室温(20℃)用含有不同浓度Captisol的水溶液平衡粉末来确定。
优选地，本发明的制剂用于肠道外给药，例如，静脉给药或肌肉给药。活性成分-环糊精衍生物络合物的水稳定性可以通过冷冻干燥进一步提高。本发明制剂中使用的环糊精衍生物使最终冷冻干燥的制品可以适应高湿度水平，对稳定性没有负面影响。
因此，为了制备用于静脉注射的水溶液，能够采用助溶剂，例如，醇比如乙醇，或者二醇比如聚乙二醇或聚丙二醇，或者丙三醇，和任选的亲水性表面活性剂，比如Tween80。可以通过例如用甘油三酸酯或甘油酯溶解活性成分来制备可以肌肉注射的油状溶液。所述基本非水载体(赋型剂)可以是任何具有生物相容性并且为液体或者在体温下足够柔软的物质。载体通常是疏水性的，并且通常为有机的，例如，来源于或衍生于蔬菜、动物、矿物或者合成的油或脂肪。优选但不必需的，载体包括至少一个是“脂肪”化合物典型特征的化学部分，例如，脂肪酸、醇、酯等，即，烃链、酯键、或两者。在本文中“脂肪”酸包括乙酸、丙酸和丁酸，一直到含有多达30或以上碳原子的直链有机酸或支链有机酸。优选的，载体和水不混溶，和/或可溶于通常称作脂肪溶剂的物质中。载体可以和所述这种或多种“脂肪”化合物与羟基化合物，例如，单羟基醇、二羟基醇、三羟基醇或其它多羟基醇，例如，丙三醇、丙二醇、月桂醇、聚乙二醇或聚丙二醇等的反应产物相对应。这些化合物包括可以溶解脂肪的维生素，例如，维生素E和其酯，例如，有时用于稳定微生物E的乙酸乙酯。有时候，处于经济上的考虑，载体可以优选包括天然的、未改性的植物油，比如芝麻油、大豆油、花生油、棕榈油或者未改性的脂肪。可替换地，植物油或脂肪可以通过氢化或者其它和本发明相容的化学方法进行改性。适当采用通过合成方法制备的疏水性物质也是可以预期的。
适于肠外给药的药用组合物可以在注射用无菌水中用合适的缓冲液，例如，Tris-HCL、乙酸乙酯或者磷酸酯，比如磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲液、和药用可接受的赋型剂(例如，蔗糖)、载体(例如，人体血清白蛋白)、毒性剂(例如NaCl)、防腐剂(例如，乙基汞硫代水杨酸钠、甲酚或者苄醇(benylalcohol))、和表面活性剂(例如，非离子活性剂或者聚山梨醇酯)配制。
典型的合适注射器包括包含了预先装满小瓶的系统，所述小瓶连接到笔形注射器，比如得自Novo Nordisk的NOVOLET Novo Pen上、以及允许使用者很容易自行注射的预先装满的笔形注射器。其它注射器系统包括包含玻璃盒的笔形注射器，该玻璃盒容纳有稀释剂和在分离隔室中的冻干粉末。
本发明的化合物可以和其它抗吐剂结合给药，或者分开给药或者一起给药，比如阿扎西隆、格拉司琼、昂丹司琼、托匹司琼、DAT-582、多拉司琼、伊他司琼、N-3389、泮考必利、拉莫司琼、RG-12915、(R)-扎考必利、卢罗司琼、E-3620、Gk-128、KB-6933、KF-20170、SL-90.0539及(-)-順-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-[3-[(3，4-二氢-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]-丙基]-3-甲氧基-4-六哌啶基]-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酰胺及其药用上可接受的酸加成盐。或者，该组合物可以含有选择血清素再摄取抑制剂，比如氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林或其药用上可接受的盐。或者，该组合物可含有皮质类固醇，如莫米松糠酸酯、倍氯米松二丙酸酯、布地奈德、氟替卡松、地塞米松、氟尼缩松及曲安西龙。
本发明将参考下面的非限制性实施例进一步描述。
                        实施例1
  Captisol浓度(％w/v)
  0   2   5   10
  化合物I的HCL盐在pH为5(用NaOH调节pH)时的溶解度mg/ml(游离形式当量) 0.05 3.5 4.7 10
                            实施例2
  Captisol浓度(％w/v)
  0   2   5   10   20
  化合物I的游离碱在pH为5.2(柠檬酸缓冲)时的溶解度mg/ml(游离形式当量) 0.17 2.2 4.6 7.2 12
  化合物I的游离碱在pH为7.2(磷酸盐缓冲)时的溶解度mg/ml(游离形式当量) 0.002 0.05 0.15 0.29 0.61
                             实施例3
  Captisol浓度(％w/v)
  0   10   20   40
 化合物I的甲苯磺酸盐在pH为5(用NaOH调节pH)时的溶解度mg/ml(游离形式当量) 0.15 0.94 1.8 4.1
                            实施例4
  Captisol浓度(％w/v)
  0   2   5   10
  化合物II的HCL盐在pH为5.2(用NaOH调节pH)时的溶解度mg/ml(游离形式当量) 0.05 1.1 2.1 3.1
所述溶液根据本领域技术人员公知的方法制备。
本发明具有许多优点。传递系统，即含水溶剂或混合溶剂，含有β-环糊精磺酸基丁醚钠盐(Captisol)，或其衍生物或者可用于上述图中给出的NK1拮抗剂化合物和其衍生物以提高溶解度的不同药用可接受盐。Captisol的浓度可以比所研究的范围高或低以获得所需的溶解度。Captisol可用于所研究的pH以外的不同pH环境，以提高具有上述结构的化合物的溶解度。本发明的制剂可以和其它药用溶剂或稳定剂组合使用，以提高具有上述结构的化合物的溶解度。本发明的制剂也有潜力可用于溶液制剂中以改变在体内经口给药和肌肉或皮下注射的吸收情况。另外，本发明的制剂可以固体经口给药形式使用以改变释放情况，这是因为活性剂的溶解增加。
上述本发明的各种实施方案代表了本发明的各种方面，并不意在穷举或者限制公开的确切形式。对本领域技术人员而言，许多修改和改变都是确定无疑的。本发明的范围旨在完全仅仅由所附权利要求限定。

Claims (21)

1.一种药用组合物，含有与具有约1-约7个通过至少一个丁醚间隔基团和亲脂性空腔隔开的磺酸钠基团的多阴离子β-环糊精衍生物混合在一起的、具有化学结构
的化合物或其药用可接受的盐，。
2.权利要求1的药用组合物，其中所述制剂的pH为约4-约8。
3.权利要求1的药用组合物，其中所述药用可接受的盐是氯化氢盐。
4.权利要求1的药用组合物，其中所述化合物是游离碱。
5.权利要求4的药用组合物，其中所述游离碱经过缓冲。
6.权利要求5的药用组合物，其中所述游离碱用柠檬酸或磷酸缓冲液缓冲。
7.一种溶液，通过将冷冻干燥的权利要求1的制剂置于水中制备。
8.权利要求1的药用组合物，还包括至少一种选择性血清素再摄取抑制剂。
9.权利要求8的组合物，其中所述选择性血清素再摄取抑制剂是氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林或其药用上可接受的盐。
10.权利要求1的药用组合物，还包括至少一种血清素5-HT3受体拮抗剂。
11.权利要求10的组合物，其中所述血清素5-HT3受体拮抗剂选自昂丹司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼或者格拉司琼。
12.权利要求1的药用组合物，还包括选自取代的苯甲酰胺或皮质类固醇的化合物。
13.权利要求1的药用组合物，用于肠外给药。
14.一种药用可接受的组合物，含有与具有约1-约7个通过至少一个丁醚间隔基团和亲脂性空腔隔开的磺酸钠基团的多阴离子β-环糊精衍生物混合在一起的、具有式(II)的化合物或其药用可接受的盐：
其中，
Ar1和Ar2每个独立选自R17-杂芳基和
Figure A2004800382730003C2
X1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；
当X1是-SO-、-SO2-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-时，则：
R1和R2各自独立选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)、C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；或R1和R2以及两者相连的碳原子一起形成C3-C6亚烷基环；或
当X1为-O-、-S-或-NR34-时，则：
R1和R2各自独立选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)、C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；或R1和R2以及两者相连的碳原子一起形成C3-C6亚烷基环；或R1和R2以及两者相连的碳原子一起形成C＝O基团；
R3选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)、C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；
每个R6独立选自H、C1-C6烷基及-OH；
每个R7独立选自H及C1-C6烷基；
n2是1-4；
R4与R5各自独立选自-(CR28R29)n1-G，
其中：
n1是0-5；和
G是H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(C1-C6)烷基(C3-C8环烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR12SO2R13、-NR12C(O)R14、-NR12C(O)OR13、-NR12(C(O)NR13R14)、-C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-C3-C8环烷基、(R19)r-芳基、(R19)r-杂芳基、-OC(O)R14、-OC(O)NR13R14、-C(＝NOR14)(R13)、-C(O)R13、-C(OR12)(R13)(R14)、任选由1-4个独立选自R30和R31的取代基取代的杂环烯基、
R4和R5一起是＝O、＝NOR12；或
R4和R5以及两者相连的碳原子一起形成含有1-3个独立选自X2的基团的4员-8员杂环烷基环或杂环烯基环，只要至少一个X2是-NR35-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，该环任选由1-6个独立选自R30和R31的取代基取代；前提是R4和R5两者不都选自H、烷基和环烷基；
进一步的前提是如果R4和R5其中之一是-OH，则R4和R5的另一个不是烷基或(R19)r-芳基；
R8、R9及R10每个独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OR12、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-COOR12、-CONR21R22、-OC(O)NR21R22、-OC(O)R12、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n6R15、(R19)r-芳基和(R19)r-杂芳基；
R12是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R13和R14每个独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2CF3、芳基和杂芳基；或
R13和R14以及和两者连接的氮原子一起形成4员-7员饱和或不饱和的环，所述环任选由-OR12取代，其中环上的碳原子之一任选由选自-O-、-S-和-NR34-的杂原子替换；
n6是0、1或2；
R15是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-CF3或-CH2CF3；
R18是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C2-C6)烷基或-P(O)(OH)2；
每个R19是与其相连的芳环或杂芳环上的取代基，且独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-OC(O)NR21R22、-OC(O)R12、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15及-S(O)n6R15；
R21和R22每个独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基及苄基；或
R21和R22以及两者相连的氮原子一起形成4员-7员饱和或不饱和环，所述环上的碳原子之一任选由选自-O-、-S-及-NR34-的杂原子代替；
R23和R24各自独立选自H及C1-C6；或
R23和R24以及和两者相连的碳原子一起形成C＝O或环丙基；
R27是H、-OH或C1-C6烷基；
R28和R29各自独立选自H及C1-C2烷基；
R30和R31各自独立选自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基及-C(O)NR13R14；或
R30和R31以及两者相连的碳原子一起形成＝O、＝S、环丙基环或＝NR36；
R32和R33各自独立选自H及C1-C6烷基；
R34是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或羟基(C2-C6)烷基；
R35是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-P(O)(OH)2、烯丙基、羟基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-SO2R15或-(CH2)2-N(R12)-SO2-R15；
R36是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-NO2、-CN或OR12；
R37是1-3个独立选自H、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基及卤素的取代基；
R是1-3；
X2是-NR35、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CH2-、-CF2-或-CR12F-；
X3是-NR34-、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12)-、-N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CH2-、-CF2-或-CR12F-；
n3是1-5；且
n5是1-3；
或者其非对映体、对映体、立体异构体、区域立体异构体、旋转体、互变异构体前药或者药物可接受的盐。
15.权利要求14的药用组合物，其中所述制剂的pH为约4-约8。
16.权利要求14的药用组合物，其中所述化合物是游离碱。
17.权利要求4的药用组合物，其中所述游离碱经过缓冲。
18.一种溶液，通过将冷冻干燥的权利要求14的制剂置于水中制备。
19.权利要求14的药用组合物，还包括至少一种选自选择性血清素再摄取抑制剂、血清素5-HT3受体拮抗剂、取代的苯甲酰胺或皮质类固醇的化合物。
20.权利要求14的药用组合物，用于肠外给药。
21.一种药用可接受的组合物，含有与具有约1-约7个通过至少一个丁醚间隔基团和亲脂性空腔隔开的磺酸钠基团的多阴离子β-环糊精衍生物混合在一起的NK1拮抗剂或者其药用可接受的盐。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102573475A (zh) * 2009-08-14 2012-07-11 欧科生医股份有限公司 神经激肽-1拮抗剂的静脉内制剂
CN101679257B (zh) * 2007-03-22 2015-01-07 欧科生医股份有限公司 合成8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法和中间体
WO2020259675A1 (zh) * 2019-06-28 2020-12-30 上海盛迪医药有限公司 神经激肽-1拮抗剂
WO2022135549A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 上海盛迪医药有限公司 Nk1拮抗剂前药化合物与5-ht3受体拮抗剂的联用用途

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR060352A1 (es) * 2006-04-05 2008-06-11 Schering Corp Sales de 8- [(1- (3,5-bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi) -metil] -8-fenil-1,7 -diaza- espiro [4.5] decan -2-ona y proceso de preparacion de las mismas
ES2553805T3 (es) 2006-04-05 2015-12-11 Opko Health, Inc. Formulaciones farmacéuticas que comprenden sales de (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil]-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona y su utilización médica
PE20071220A1 (es) * 2006-04-05 2007-12-14 Opko Health Inc Sales de hidrocloruro de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona y su proceso de preparacion
PE20081891A1 (es) * 2007-03-22 2008-12-27 Opko Health Inc Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona y comprimidos elaborados a partir de estas
PE20110777A1 (es) * 2008-11-23 2011-10-29 Pfizer Nuevas lactamas como inhibidores de beta secretasa
AU2014271269B2 (en) * 2009-08-14 2016-11-03 Opko Health, Inc. Intravenous formulations of neurokinin-1 antagonists
IL298436B1 (en) * 2012-01-23 2024-03-01 Sage Therapeutics Inc Pharmaceutical preparations that include allopregnanolone
NL2018041B1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Land Life Company B V Process to prepare a biodegradable pulp product
CN114126596A (zh) * 2019-05-15 2022-03-01 贝克森生物医药公司 用于皮下注射的氯胺酮制剂
IL296635A (en) 2020-04-03 2022-11-01 Nerre Therapeutics Ltd An nk-1 receptor antagonist for the treatment of a disease selected from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ARDS), or multiple organ dysfunction syndrome (MODS)
IL298589A (en) 2020-06-02 2023-01-01 Nerre Therapeutics Ltd Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis promoted by mechanical lung injury

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2791346B3 (fr) * 1999-03-25 2001-04-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2002074200A1 (en) * 2001-03-20 2002-09-26 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
PE20030762A1 (es) * 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101679257B (zh) * 2007-03-22 2015-01-07 欧科生医股份有限公司 合成8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法和中间体
CN102573475A (zh) * 2009-08-14 2012-07-11 欧科生医股份有限公司 神经激肽-1拮抗剂的静脉内制剂
CN102573475B (zh) * 2009-08-14 2016-01-20 欧科生医股份有限公司 神经激肽-1拮抗剂的静脉内制剂
CN105503870A (zh) * 2009-08-14 2016-04-20 欧科生医股份有限公司 神经激肽-1拮抗剂的静脉内制剂
WO2020259675A1 (zh) * 2019-06-28 2020-12-30 上海盛迪医药有限公司 神经激肽-1拮抗剂
CN113905735A (zh) * 2019-06-28 2022-01-07 上海盛迪医药有限公司 神经激肽-1拮抗剂
CN113905735B (zh) * 2019-06-28 2024-03-15 福建盛迪医药有限公司 神经激肽-1拮抗剂
WO2022135549A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 上海盛迪医药有限公司 Nk1拮抗剂前药化合物与5-ht3受体拮抗剂的联用用途

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200605080B (en) 2008-06-25
AR046769A1 (es) 2005-12-21
TW200531686A (en) 2005-10-01
WO2005063243A1 (en) 2005-07-14
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