RU2496501C2 - Композиции, включающие антибиотик и кортикостероид - Google Patents

Композиции, включающие антибиотик и кортикостероид Download PDF

Info

Publication number
RU2496501C2
RU2496501C2 RU2010154083/15A RU2010154083A RU2496501C2 RU 2496501 C2 RU2496501 C2 RU 2496501C2 RU 2010154083/15 A RU2010154083/15 A RU 2010154083/15A RU 2010154083 A RU2010154083 A RU 2010154083A RU 2496501 C2 RU2496501 C2 RU 2496501C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
infection
composition according
acid
treating
Prior art date
Application number
RU2010154083/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010154083A (ru
Inventor
Роджер ТАЛЛИ
Кейт ФРИХОФ
Джей БРАМФИЛД
Original Assignee
Интервет Интернэшнл Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Интервет Интернэшнл Б.В. filed Critical Интервет Интернэшнл Б.В.
Publication of RU2010154083A publication Critical patent/RU2010154083A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2496501C2 publication Critical patent/RU2496501C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0046—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Предложены: фармацевтическая композиция для лечения инфекции, включающая мометазона фуроат или его сольват, орбифлоксацин, жирную кислоту, содержащую от 3 до 18 атомов углерода и имеющую температуру плавления не более примерно 60°С; способ лечения инфекции у животного, включающий ее введение, применение указанной композиции для получения лекарственного средства для лечения инфекции у животного и терапевтический набор для лечения инфекции, включающий эту композицию. Показана устойчивость хранения заявленного состава при комнатной температуре. Приведены примеры стабильного состава суспензий, предназначенных, например, для лечения ушных инфекций. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 11 табл., 3 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к композициям, включающим антибиотик (как правило, хинолон или нафтиридинон), кортикостероид и органическую кислоту (как правило, жирную кислоту). Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения, в которых применяются эти композиции, применению этих композиций для изготовления лекарственных средств, а также к терапевтическим наборам, включающим эти композиции.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В опубликованной заявке на патент США № 2006-0122159 обсуждаются фармацевтические составы, пригодные для лечения инфекций у животных, в частности ушных инфекций. Эти композиции, как правило, включают кортикостероид, антибиотик и триазол. В число этих составов входят, например, суспензии, содержащие мометазона фуроата моногидрат, орбифлоксацин и позаконазол. Конкретный состав, приведенный в качестве иллюстрации в опубликованной заявке на патент США № 2006-0122159, показан в таблице 1.
Таблица 1
Состав примера 1 опубликованной заявки на патент
США № 2006-0122159
Ингредиент мг/г
Тонкоизмельченный орбифлоксацин 10,0
Тонкоизмельченный мометазона фуроата моногидрат 1,0
Тонкоизмельченный позаконазол 1,0
Минеральное масло USP (40 сантистокс) 685,0
Основа мази - пластифицированный углеводородный гель (Plastibase® 50W, содержащий 5% полиэтилена и 95% минерального масла) количество, достаточное для доведения общей массы до 1 г
Авторы изобретения наблюдали увеличение содержания по меньшей мере одного продукта разрушения мометазона с течением времени, если приведенный выше состав хранился при комнатной температуре. Кроме того, авторы заявки установили, что наличие в составе орбифлоксацина ускоряет образование этого продукта разрушения. Как правило, образование продукта разрушения может быть сведено к минимум в случае хранении состава при пониженных температурах (например, 5°C). Однако существует потребность в составах, которые могут оставаться устойчивыми при более высоких температурах (например, при комнатной температуре). Такой состав предложен в настоящем изобретении.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Вкратце, настоящее изобретение в основном относится к композициям (например, суспензиям), которые включают кортикостероид и антибиотик. Эти композиции, как правило, устойчивы при комнатной или более высокой температуре (например, при 50°C) в течение продолжительного периода времени (например, 5 месяцев). Преимущества таких стабильных композиций, как правило, включают, например, устранение расходов и трудозатрат, связанных с охлаждением, устранение риска разрушения продукта из-за отказа холодильного оборудования, а также отсутствие опасности введения разложившегося продукта пациенту после небрежного хранения без охлаждения.
Таким образом, настоящее изобретение относится в том числе к фармацевтической композиции. Эта композиция включает кортикостероид, антибиотик и органическую кислоту. В число органических кислот в основном входят жирные кислоты, которые, в свою очередь, включают от примерно 3 до примерно 18 атомов углерода и имеют температуру плавления, не превышающую примерно 60°C. В некоторых вариантах осуществления в число антибиотиков входят хинолоны (в частности, фторхинолон, соль фторхинолона, сольват фторхинолона или его соли). В других вариантах осуществления антибиотики включают нафтиридинон (в частности, фторнафтиридинон, соль фторнафтиридинона, сольват фторнафтиридинона или его соли).
Также настоящее изобретение относится, в числе прочего, к способу лечения инфекции у животного путем введения животному описанной выше композиции.
Кроме того, настоящее изобретение относится в том числе к применению описанной выше композиции для получения лекарственного средства для лечения инфекции у животного.
Помимо этого, настоящее изобретение относится, в числе прочего, к терапевтическому набору. Этот набор включает описанную выше композицию и дополнительный компонент. Этот дополнительный компонент может являться, например, средством диагностики, раствором для очистки слуховых путей, устройством для очистки слуховых путей, инструкциями по введению композиции животному или устройством для введения композиции животному.
Другие преимущества изобретения авторов настоящей заявки будут ясны специалисту в данной области техники при прочтении настоящего описания.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ
ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения предназначено только для ознакомления специалистов в данной области техники с изобретением заявителей, с его основными идеями и практическим применением, с тем чтобы специалисты в данной области могли адаптировать и применить изобретение в его многочисленных формах, так чтобы эти формы могли наилучшим образом соответствовать требованиям того или иного конкретного применения. Это подробное описание и приведенные конкретные примеры, хотя и демонстрируют предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, предназначены только для иллюстративных целей. Следовательно, настоящее изобретение не ограничено предпочтительными вариантами осуществления, раскрытыми в данном описании, и может подвергаться различным модификациям.
I. Композиция
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, как правило, включает кортикостероид, антибиотик и органическую кислоту. Прежде всего, необходимо отдавать себе отчет, что этот перечень ингредиентов не является исчерпывающим. Следовательно, композиция по настоящему изобретению может (и, как правило, будет) содержать дополнительные ингредиенты. Эти дополнительные ингредиенты могут включать, например, один или несколько дополнительных кортикостероидов, антибиотиков и/или органических кислот. Кроме того, как будет обсуждаться более подробно далее по тексту, эти дополнительные ингредиенты могут включать один или несколько других действующих ингредиентов. И, как также будет обсуждаться ниже, эти дополнительные ингредиенты могут (и, как правило, будут) включать один или несколько наполнителей.
Композиции по настоящему изобретению в основном могут принимать различные формы, в частности нетвердые формы. Например, эти композиции могут иметь форму суспензии, раствора, эмульсии, мази и т.д. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению имеет форму суспензии.
A. Кортикостероид
Кортикостероиды, как правило, являются природными и синтетическими аналогами гормонов, секретируемых системой гипоталамус - передняя доля гипофиза - кора надпочечников (известной также как гипофиз). Общеизвестно, что кортикостероиды (в частности, глюкокортикостероиды), являются мощными противовоспалительными агентами. Кроме того, они, как правило, демонстрируют противозудное и сосудосуживающее действие. Различные кортикостероиды применяют, например, местно для лечения дерматозов, восприимчивых к их действию, таких как псориаз и атопический дерматит.
Примеры кортикостероидов включают соединения, показанные в таблице 2 (а также соли этих соединений и сольваты соединений и их солей).
Таблица 2
Примеры кортикостероидов
Кортикостероид Примеры опубликованных торговых наименований продуктов, содержащих данный кортикостероид Структура
беклометазона дипропионат Beclovent®
QVAR®
Vanceril
Figure 00000001
бетаметазона дипропионат Diprosone
Diprolene®
Figure 00000002
бетаметазона валерат Celestone® M
Bentovate®
Figure 00000003
будесонид Entocort® EC
Rhinocort Aqua®
Figure 00000004
циклесонид Alvesco®
Omnaris®
Figure 00000005
дефлазакорд Calcort
Figure 00000006
дексаметазон Azium®
Dexacort
Decadron®
Figure 00000007
флуоцинолона ацетонид Derma-Smoothe/FS
Retisert®
Figure 00000008
флутиказона пропионат Flixotide
Flovent®
Flixonase
Figure 00000009
флутиказона фуроат Veramyst®
Figure 00000010
лотепреднола этабонат Alrex®
Lotemax®
Figure 00000011
метилпреднизолон Medrol®
Figure 00000012
преднизолон Prelon®
Meti-Derm
Figure 00000013
преднизон Deltasone
Orasone®
Meticorten
Figure 00000014
рофлепонид  
Figure 00000015
триамцинолона ацетонид Nasacort®
Tricortone
Figure 00000016
В некоторых вариантах осуществления кортикостероиды в композиции по настоящему изобретению включают кортикостероид, выбранный из группы, состоящей из соединений таблицы 2, их солей, а также сольватов соединений и их солей.
В других вариантах осуществления кортикостероид включает мометазон, соль мометазона или сольват мометазона или соли мометазона. Мометазон является синтетическим глюкокортикостероидом и имеет следующую структуру:
Figure 00000017
В других вариантах осуществления в число кортикостероидов входят сложный эфир мометазона, соль сложного эфира мометазона или сольват сложного эфира мометазона или соли сложного эфира мометазона.
В некоторых из таких вариантов осуществления сложный эфир мометазона включает мометазона фуроат. Мометазона фуроат имеет следующую структуру:
Figure 00000018
Химическое наименование этого соединения: 9,21-дихлор-11(бета),17-дигидрокси-16(альфа)-метилпрегна-1,4-диен-3,20-диона 17-(2-фуроат). Мометазона фуроат является, например, действующим компонентом крема, лосьона и мази Elocon®, и его можно приобрести у Schering-Plough Corporation (Kenilworth, NJ).
Кортикостероиды могут существовать в различных энантиомерных формах. Кроме того, они могут существовать в различных кристаллических формах. Например, как указано выше, может применяться сольват мометазона фуроата. В некоторых вариантах осуществления этот сольват включает, например, гидрат. Гидрат может представлять собой, например, моногидрат.
В некоторых вариантах осуществления кортикостероид включает моментазон, мометазона фуроат или сольват мометазона или мометазона фуроата (например, моногидрат мометазаона фуроата).
Как правило, общее содержание кортикостероида в композиции по настоящему изобретению достаточно для того, чтобы кортикостероид являлся терапевтически эффективным при той дозировке, в которой вводят композицию. В некоторых вариантах осуществления общая концентрация кортикостероида (например, мометазона, мометазона фуроата и/или сольвата мометазона или мометазона фуроата) в композиции составляет как минимум примерно 0,01% (по массе). В некоторых из таких вариантов осуществления, например, общая концентрация составляет от примерно 0,01 до примерно 1% (по массе).
B. Антибиотик
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения в число антибиотиков входят хинолоны. Как правило, хинолоны включают фторхинолон, соль фторхинолона или сольват фторхинолона или его соли. Фторхинолоновые антибиотики включают, например, 6-фторхинолин-4(1H)-оны соли 6-фторхинолин-4(1H)-онов и сольваты 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей. Примеры 6-фторхинолин-4(1H)-онов включают соединения, показанные в таблице 3.
Таблица 3
Примеры 6-фторхинолин-4(1H)-онов
6-фторхинолин-4(1H)-он Примеры опубликованных торговых наименований продуктов, содержащих данный 6-фторхинолин-4(1H)-он Структура
амифлоксацин  
Figure 00000019
балофлоксацин  
Figure 00000020
ципрофлоксацин Cipro®, Ciprobay, и Ciproxin
Figure 00000021
клинафлоксацин  
Figure 00000022
данофлоксацин Advocin и Advocid
Figure 00000023
дифлоксацин Dicural® и Vetequinon
Figure 00000024
энрофлоксацин Baytril®
Figure 00000025
флероксацин Megalone
Figure 00000026
флумеквин Flubactin
Figure 00000027
гареноксацин  
Figure 00000028
гатифлоксацин Tequin® и Zymar®
Figure 00000029
грепафлоксацин Raxar
Figure 00000030
ибафлоксацин  
Figure 00000031
левофлоксацин Levaquin®, Gatigol, Tavanic, Lebact, Levox и Cravit
Figure 00000032
ломефлоксацин Maxaquin®
Figure 00000033
марбофлоксацин Marbocyl® и Zenequin
Figure 00000034
моксифлоксацин Avelox® и Vigamox®
Figure 00000035
надифлоксацин Acuatin, Nadoxia и Nadixa
Figure 00000036
норфлоксацин Noroxin®, Lexinor, Quinabic и Janacin
Figure 00000037
офлоксацин Floxin®, Oxaldin и Tarivid
Figure 00000038
орбифлоксацин Orbax® и Victas
Figure 00000039
пазуфлоксацин  
Figure 00000040
пефлоксацин  
Figure 00000041
прадофлоксацин  
Figure 00000042
прулифлоксацин  
Figure 00000043
руфлоксацин Uroflox
Figure 00000044
сарафлоксацин Floxasol, Saraflox, Sarafin
Figure 00000045
ситафлоксацин  
Figure 00000046
спарфлоксацин Zagam
Figure 00000047
темафлоксацин Omniflox
Figure 00000048
Другие примеры 6-фторхинолин-4(1H)-онов включают соединения, показанные в таблице 4.
Таблица 4
Дополнительные примеры 6-фторхинолин-4(1H)-онов		  
Figure 00000049
  
Figure 00000050
Смотрите Chu et al., “Minireview: Structure-Activity Relationships of the Fluoroquinolones”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33(2), pp.131-135 (Feb.1989).
В некоторых вариантах осуществления, антибиотики включают антибиотик, выбранный из группы, состоящей из 6-фторхинолин-4(1H)-онов, показанных в таблице 3, солей этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов, а также сольватов этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей.
В некоторых вариантах осуществления антибиотики включают антибиотик, выбранный из группы, состоящей из амифлоксацина, балофлоксацина, ципрофлоксацина, клинафлоксацина, флекроксацина, гареноксацина, гатифлоксацина, грепафлоксацина, ломефлоксацина, моксифлоксацина, норфлоксацина, пефлоксацина, прадофлоксацина, ситафлоксацина, спарфлоксацина и темафлоксацина; солей этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов; а также сольватов этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей.
В некоторых вариантах осуществления антибиотики включают антибиотик, выбранный из группы, состоящей из данофлоксацина, дифлоксацина, энрофлоксацина и сарафлоксацина; солей этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов; а также сольватов этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей.
В некоторых вариантах осуществления антибиотики включают антибиотик, выбранный из группы, состоящей из 6-фторхинолин-4(1H)-онов, показанных в таблице 4, солей этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов, а также сольватов этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей.
В некоторых вариантах осуществления антибиотики включают орбифлоксацин, соль орбифлоксацина или сольват орбифлоксацина или соли орбифлоксацина. Орбифлоксацин представляет собой известный эффективный антибактериальный агент широкого спектра действия, безопасный и эффективный для лечения различных заболеваний, в частности у собак и кошек.
В некоторых вариантах осуществления антибиотики включают 6-фторхинолин-4(1H)-он, который содержит три цикла, конденсированных друг с другом. В некоторых из этих вариантов осуществления, например, в число антибиотиков входит антибиотик, выбранный из группы, состоящей из флумеквина, ибафлоксацина, левофлоксацина, надифлоксацина, офлоксацина, пазуфлоксацина, прулифлоксацина и руфлоксацина; солей этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов; а также сольватов этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей. В других вариантах осуществления антибиотик включает марбофлоксацин, соль марбофлоксацина или сольват марбофлоксацина или соли марбофлоксацина.
В других вариантах осуществления в число антибиотиков входят нафтиридиноны. Как правило, нафтиридиноны включают фторнафтиридиноны, соли фторнафтиридинонов или сольваты фторнафтиридинонов или их солей. Фторнафтиридиноновые антибиотики включают, например, 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-оны, соли 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов и сольваты 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)онов и их солей. Примеры 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов включают соединения, показанные в таблице 5.
Таблица 5
Примеры 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов
6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-он Примеры опубликованных торговых наименований продуктов, содержащих данный 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-он Структура
эноксацин Penetrex и Enroxil
Figure 00000051
гемифлоксацин Factive
Figure 00000052
тозуфлоксацин  
Figure 00000053
тровафлоксацин Trovan
Figure 00000054
В некоторых вариантах осуществления в число антибиотиков входит антибиотик, выбранный из группы, состоящей из 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов, показанных в таблице 5, солей этих 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов и сольватов этих 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов и их солей.
В некоторых вариантах осуществления в число антибиотиков входит антибиотик, выбранный из группы, состоящей из эноксацина, гемифлоксацина, тозуфлоксацина и тровафлоксацина; солей этих 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов; и сольватов этих 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов и их солей.
Другие примеры 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов включают:
Figure 00000055
Смотрите Chu et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, на стр. 132. В некоторых вариантах осуществления антибиотик включает это соединение, его соль или сольват этого соединения или его соли.
Как правило, концентрация антибиотика в композиции по настоящему изобретению достаточна для того, чтобы антибиотик являлся терапевтически эффективным при той дозировке, в которой вводят композицию. В некоторых вариантах осуществления концентрация антибиотика в композиции (т.е. общая концентрация всех антибиотиков в композиции) составляет как минимум примерно 0,01% (по массе). В некоторых вариантах осуществления эта концентрация составляет от примерно 0,01 до примерно 30% (по массе), от примерно 0,1 до примерно 10% (по массе) или от примерно 0,5 до примерно 5% (по массе).
C. Органическая кислота
Органические кислоты, как правило, включают жирные кислоты. Эти жирные кислоты предпочтительно содержат как минимум примерно 3 атома углерода. В некоторых вариантах осуществления жирная кислота содержит например, от примерно 3 до примерно 18 атомов углерода. В других вариантах осуществления жирная кислота содержит, от примерно 4 до примерно 18 атомов углерода. В еще одной группе вариантов осуществления эта жирная кислота содержит от примерно 7 до примерно 18 атомов углерода.
Жирная кислота может быть природной жирной кислотой или синтетической кислотой. Кроме того, она может быть насыщенной или ненасыщенной. В некоторых вариантах осуществления жирная кислота включает неразветвленную алифатическую цепь, которая содержит не менее примерно 4 атомов углерода и является насыщенной или ненасыщенной. Предпочтительно эта жирная кислота имеет температуру плавления более примерно 60°C.
Эта жирная кислота предпочтительно растворяет или смешивается с носителем, присутствующим в композиции, при тех температурах, при которых применяется композиция. Кроме того, жирная кислота предпочтительно растворяет или смешивается с носителем, присутствующим в композиции, при тех температурах, при которых осуществляется хранение композиции. Так, например, в некоторых вариантах осуществления, в которых композиция представляет собой суспензию, включающую носитель на основе минерального масла, жирная кислота способна смешиваться с минеральным маслом при комнатной температуре (т.е. от примерно 20 до примерно 25°C). В таких вариантах осуществления жирная кислота также предпочтительно способна смешиваться с минеральным маслом при более низких или более высоких температурах, при которых композиция может применяться или храниться.
В некоторых вариантах осуществления в число жирных кислот входит пропионовая кислота (которая содержит 3 атома углерода). В других вариантах осуществления в число жирных кислот входит миристиновая кислота (которая содержит 14 атомов углерода). В других вариантах осуществления в число жирных кислот входит лауриновая кислота (которая содержит 12 атомов углерода). В еще одной группе вариантов осуществления в число жирных кислот входит олеиновая кислота (которая содержит 18 атомов углерода). Следует понимать, что композиция по настоящему изобретению может включать более чем одну жирную кислоту. Например, в некоторых вариантах осуществления композиция включает как олеиновую, так и лауриновую кислоту.
Как правило, концентрация жирной кислоты в композиции достаточная для эффективного уменьшения (и предпочтительно частичного или полного подавления) образования продукта распада как минимум одного кортикостероида (например, мометазона или момметазона фуроата) в течение как минимум 1 месяца, как минимум 2 месяцев, как минимум 5 месяцев при хранении в пластиковых бутылках, изготовленных из полиэтилена высокой плотности (“HDPE”), c крышками, изготовленными из полиэтилена низкой плотности (“LDPE”) при температуре не менее 15°C, не менее 20°C, не менее 25°C, не менее 40°C или не менее 50°C. В некоторых вариантах осуществления концентрация жирной кислоты составляет не менее примерно 0,01% (по массе). В некоторых из таких вариантов осуществления, например, концентрация составляет от примерно 0,01 до примерно 5,0% (по массе). В других вариантах осуществления концентрация составляет от примерно 0,1 до примерно 2,0% (по массе). В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению включает олеиновую кислоту, и концентрация олеиновой кислоты в композиции составляет от примерно 0,1 до примерно 2,0% (по массе). В других вариантах осуществления композиция включает лауриновую кислоту, и концентрация лауриновой кислоты составляет от примерно 0,1 до примерно 1,0% (по массе).
D. Дополнительные ингредиенты, входящие в композицию
Как было отмечено выше, композиция по настоящему изобретению может (и, как правило, будет) включать и другие ингредиенты. Эти ингредиенты могут представлять собой, например, один или несколько других действующих ингредиентов и/или один или несколько наполнителей.
i. Другие действующие ингредиенты
Предполагается, что в состав композиции по настоящему изобретению можно включить целый ряд других действующих ингредиентов, помимо кортикостероида и антибиотика. Любые из таких действующих ингредиентов предпочтительно являются подходящими для тех ситуаций, в которых применяются композиции по настоящему изобретению, и не оказывают значительного отрицательного воздействия на активность кортикостероида и антибиотика.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению включает противогрибковое средство. В некоторых из таких вариантов осуществления в число противогрибковых средств входят, например, имидазолы, соли имидазолов или сольваты имидазолов или их солей. Имидазолы включают, например, соединения, показанные в таблице 6.
Таблица 6
Примеры противогрибковых имидазолов
Имидазол Примеры опубликованных торговых наименований продуктов, содержащих данный имидазол Структура
клотримазол Canesten®, MyCelex®, Lotrimin®, Lotrimin AF®, Agisten, Clotrimaderm и Clotrimazole-Teva
Figure 00000056
эконазол Spectazole®
Figure 00000057
изоконазол Travogen
Figure 00000058
кетоконазол Nizoral®
Figure 00000059
миконазол Monistat®
Figure 00000060
нетиконазол Atolant
Figure 00000061
оксиконазол Oxistat®
Figure 00000062
сертаконазол Ertaczo®
Figure 00000063
сулконазол Exelderm®
Figure 00000064
тиоконазол Vagistat®
Figure 00000065
В некоторых вариантах осуществления противогрибковые средства включают противогрибковое средство, выбранное из группы, состоящей из имидазолов, показанных в таблице 6, солей этих имидазолов и сольватов этих имидазолов и их солей.
В других вариантах осуществления в число противогрибковых средств входят триазолы, соли триазолов или сольваты триазолов или их солей. Триазолы включают, например, соединения, показанные в таблице 7.
Таблица 7
Примеры противогрибковых триазолов
Триазол Примеры опубликованных торговых наименований продуктов, содержащих данный триазол Структура
флуконазол Diflucan® и
Trican
Figure 00000066
итраконазол Sporanox®
Figure 00000067
позаконазол Noxafil®
Figure 00000068
саперконазол  
Figure 00000069
терконазол Terazol®
Figure 00000070
вориконазол Vfend®
Figure 00000071
В некоторых вариантах осуществления противогрибковые средства включают противогрибковые средства, выбранные из группы, состоящей из триазолов, показанных в таблице 7, солей этих триазолов и сольватов этих триазолов и их солей.
В некоторых вариантах осуществления в число противогрибковых средств входит позаконазол, соль позаконазола или сольват позаконазола или его соли. В некоторых из таких вариантов осуществления антибиотики включают, например, позаконазол. Известно, что позаконазол обладает противогрибковой активностью в отношении широкого спектра грибков, включая Aspergillis, Candida, Cryptoccoccus, Fusarium и других условно-патогенных грибков. Обсуждения, связанные с позаконазолом, могут быть найдены, например, в патентах США 5661151; 5834472 и 5846971.
В некоторых вариантах осуществления в число противогрибковых средств входит нистатин, соль нистатина или сольват нистатина или соли нистатина. Нистатин имеет следующую структуру:
Figure 00000072
Как правило, концентрация противогрибкового средства в композиции является достаточной для того, чтобы это противогрибковое средство являлось терапевтически эффективным при той дозировке, в которой вводится композиция. Если в композиции имеется более одного противогрибкового средства, общая концентрация всех противогрибковых средств является достаточной для того, чтобы комбинация противогрибковых средств была терапевтически эффективной при той дозировке, в которой вводят композицию. В некоторых вариантах осуществления концентрация противогрибкового средства в композиции (т.е. общая концентрация всех противогрибковых средств в композиции) составляет как минимум примерно 0,01% (по массе). В некоторых вариантах осуществления концентрация составляет, например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0% (по массе).
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению включает один или несколько антибиотиков (в дополнение к хинолоновому или нафтиридиноновому антибиотику (антибиотикам)). Эти антибиотики могут включать, например, перечисленные ниже антибиотики (а также их соли, их сольваты и сольваты их солей).
A. Хлорамфеникол, тиамфеникол и фторсодержащие аналоги хлорамфеникола и тиамфеникола (например, фторфеникол или D-(трео)-1-п-метилсульфонил фенил-2-дифторацетамидо-3-фтор-1-пропанол).
B. Тетрациклины, например хлортетрациклин и окситетрациклин.
C. Амоксициллин, ампициллин, ампициллина тригидрат, ампициллин натрия, апалциллин, аспоксициллин, азлоциллин, бакампициллин, карбенициллин, карбенициллин натрия, карфециллин, кариндациллин, циклациллин, клоксациллин натрия, клоксациллин бензатин, диклоксациллин, диклоксациллин натрия, флуклоксациллин, гетациллин, ленампициллин, мециллинам, метампициллин, метициллин, мезлоциллин, нафциллин, нафциллин натрия, оксациллин, пеницилловую кислоту, пенициллин G, пенициллин G бензатин, пенициллин G калий, пенициллин G натрий, пенициллин V, фенетициллин, фенетициллин калия, пиперациллин, пиперациллин натрия, пивампициллин, сулбенициллин, султамициллин, талампициллин, тикарциллин, цефаклор, цефадроксил, цефадроксила моногидрат, цефамандол, цефамандол лития, цефамандола нанфат, цефамандол натрия, цефазафлур, цефазедон, цефазолин, цефазолин натрия, цефклидин, цефдинир, цефепим, цефетамет, цефиксим, цефлупренам, цефменоксим, цефметазол натрия, цефодизим, цефоницид, цефоперазон, цефоперазон натрия, цефоранид, цефоселис, цефотаксим, цефотаксим натрия, цефотиам, цефозопран, цефпимизол, цефпимизол натрия, цефпирамид, цефпиром, цефподоксим, цефпрозил, цефхином, цефроксадин, цефсулодин, цефсулодина натрия гидрат, цефтазидим, цефтазидима пентагидрат, цефтезол, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, цефтриаксон, динатриевую соль цефтриаксона, цефтриаксон натрия, цефуроксим, цефузонам, цефацетрил, цефалексин, цефалоридин, цефалоспорин C, цефалотин, цефалотин натрия, цефапирин, цефапирин натрия, цефрадин, лоракарбеф, цефбуперазон, цефокситин, цефокситин натрия, цефминокс, цефметазол, цефотетан, сами по себе, либо в комбинации с ингибиторами β-лактамазы, например, клавулановой кислотой, калия клавуланатом, сульбактам йодпенициллановой кислотой, 6-бромпенициллановой кислотой, оливановой кислотой и тазобактамом.
D. Макролидные антибиотики, например азитромицин, брефелдин, кларитромицин, эритромицин, эритромицина эстолат, эритромицина этилсукцинат, эритромицина стеарат, йозамицин, китазамицин, тулатромицин и тилмикозин.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению включает один или несколько противовоспалительных ингредиентов, помимо кортикостероида(ов). В число этих противовоспалительных ингредиентов могут входить, например, одно или несколько нестероидных противовоспалительных средств (“NSAIDs”). NSAIDs включают, например, салицилаты, арилалкановые кислоты, 2-арилпропионовые кислоты (или «профены»), N-арилантраниловые кислоты, производные пиразолидина, оксикамы, ингибиторы COX-2, сульфонанилиды и ликофелон. В некоторых вариантах осуществления NSAID включают аспирин, ибупрофен или напроксен. Противовоспалительные ингредиенты могут включать также, например, антигистаминные препараты. В число антигистаминных препаратов входят, например, агонисты рецептора H1, агонисты рецептора H2, агонисты рецептора H3, агонисты рецептора H4, стабилизаторы мастоцитов и витамин C.
ii. Наполнители
Подходящие наполнители композиций по настоящему изобретению включают, например, жидкие носители, средства для улучшения вязкости, поверхностно-активные вещества (ПАВ), консерванты, стабилизаторы, смолы, наполнители, связующие средства, смазывающие средства, средства для улучшения скольжения, дезинтегрирующие средства, сорастворители, а также красители или пигменты фармацевтической категории.
В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению имеют форму суспензий. Эти композиции обычно включают жидкую основу (или «носитель»), например воду, углеводород, животные жиры, растительные масла, минеральное масло или синтетическое масло. Также в число носителей могут быть включены физиологический солевой раствор или гликоли (например, этиленгликоль, пропиленгликоль или полипропиленгликоль). В некоторых вариантах осуществления жидкий носитель включает минеральное масло.
Композиции по настоящему изобретению, как правило, включают одно или несколько средств для увеличения вязкости (или «загустителей»). Концентрация средства для увеличения вязкости в композиции обычно составляет не менее примерно 0,1% (по массе). Например, в некоторых вариантах осуществления эта концентрация составляет от примерно 0,1 до примерно 15% (по массе). В некоторых из таких вариантов осуществления концентрация составляет, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 5%. В других вариантах осуществления эта концентрация составляет от примерно 2 до примерно 10% (по массе) или от примерно 4 до примерно 8% (по массе). В некоторых вариантах осуществления средство для увеличения вязкости включает полиэтилен. Полиэтилен представляет собой инертный углеводород с высокой молекулярной массой и высокой температурой плавления. Его можно применять в качестве загустителя для повышения вязкости, например минерально-масляной основы. В некоторых вариантах осуществления полиэтилен вводят в композицию в форме Plastibase® 50W (можно приобрести у Bristol-Myers Squibb). Plastibase® 50W содержит 5% полиэтилена в 95% минерального масла. Кроме того (или в качестве альтернативы), могут применяться и другие предполагаемые средства для увеличения вязкости. В некоторых вариантах осуществления в число средств для увеличения вязкости входят, например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрий, гидроксипропил-метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, альгинат натрия, карбомер, повидон, гуммиарабик, гуаровая камедь, ксантановая камедь или трагакант. В других вариантах осуществления средство для увеличения вязкости включает метилцеллюлозу, карбомер, ксантановую камедь, гуаровую камедь, повидон, натрий карбоксиметилцеллюлозу или силикат магния алюминия. В других вариантах осуществления средство для улучшения вязкости включает карбоксивиниловые полимеры; каррагинан; гидроксиэтилцеллюлозу; лапонит; а также водорастворимые соли и простые эфиры целлюлозы, например, натрий карбоксиметилцеллюлозу и натрий карбоксиметил гидроксиэтил целлюлозу. В еще одной группе вариантов осуществления средство для улучшения вязкости может представлять собой природные камеди, например камедь карайи, ксантановая камедь, гуммиарабик или камедь трагаканта. В следующей группе вариантов осуществления средства для увеличения вязкости включают коллоидный силикат магния алюминия или тонкоизмельченный оксид кремния, который может применяться в качестве составной части загустителя для дополнительного улучшения текстуры. В других вариантах осуществления средства для улучшения вязкости включают гомополимеры акриловой кислоты, поперечно сшитые алкиловым эфиром пентаэритрита или алкиловым эфиром сахарозы, или карбомеры. Карбомеры можно приобрести у B.F. Goodrich, как продукты серии Carbopol®. В некоторых вариантах осуществления карбомер представляет собой Carbopol® 934, 940, 941, 956 или их смесь. Сополимеры лактидных и гликолидных мономеров могут применяться для доставки действующих веществ, в частности, если этот сополимер имеет молекулярную массу от примерно 1000 до примерно 120000 (среднечисловая молекулярная масса). Эти полимеры описаны в патентах США 5198220; 5242910 и 4443430.
Подходящие ПАВ включают, например, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот; моноалкиловые простые эфиры полиоксиэтилена; сложные моноэфиры сахарозы; сложные и простые эфиры ланолина; соли алкилсульфатов; а также натриевые, калиевые и аммониевые соли жирных кислот.
Подходящие консерванты включают, например, фенол; алкиловые эфиры парагидроксибензойной кислоты (например, метил п-гидроксибензоат (или «метилпарабен») и пропил п-гидроксибензоат (или «пропилпарабен»)); сорбиновую кислоту; о-фенилфенол бензойную кислоту и ее соли; хлорбутанол; бензиловый спирт; тимеросал; ацетат и нитрат фенилртути; нитромерсол; бензалкония хлорид; и цетилпиридиния хлорид. Особенно подходящим консервантом является сорбиновая кислота. Если композиция по настоящему изобретению включает консервант, концентрация консерванта в этой композиции, как правило, не превышает примерно 5% (по массе). В некоторых вариантах осуществления концентрация консерванта составляет, например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 5% (по массе).
Подходящие стабилизаторы включают, например, хелатообразующие агенты, такие как, эдетат натрия. Кроме того, подходящие стабилизаторы включают, например, антиоксиданты, такие как бутилзамещенный гидроксианизол и монотиоглицерин натрий.
Подходящие связующие вещества включают, например, желатин, гуммиарабик и карбоксиметилцеллюлозу.
Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк.
Подходящие дезинтегрирующие средства включают, например, кукурузный крахмал и альгиновую кислоту.
В композицию по настоящему изобретению при желании можно добавлять другие инертные ингредиенты. Предполагается, что эти ингредиенты могут включать, например, лактозу, маннит, сорбит, карбонат кальция, карбонат натрия, тризамещенный фосфат кальция, дизамещенный фосфат кальция, фосфат натрия, каолин, прессуемый сахар, крахмал, сульфат кальция, декстро или микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, крахмал, крахмал гликолят натрия, кроссповидон, кросскармелозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу, трагакант, гидроксипропилцеллюлозу, прежелатинированный крахмал, повидон, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и метилцеллюлозу.
E. Соли
Как было отмечено выше, многие соединения, присутствующие в композициях по настоящему изобретению, могут входить в ее состав в форме солей. Например, форму солей могут иметь многие из описанных выше антибиотиков, кортикостероидов и противогрибковых средств. Соль может иметь преимущество благодаря одному или нескольким из своих физических свойств, например фармацевтической устойчивости при различных значениях температуры и влажности; кристаллическим свойствам; и/или желаемой растворимости в воде, масле или другом растворителе. Соли кислот и оснований чаще всего можно получить, например, смешивая соединение, соответственно, с кислотой или основанием и применяя различные методики, известные в технике. Как правило, если соединение по настоящему изобретению предполагается вводить in vivo (т.е. животным) для достижения терапевтического результата, все соли в составе композиции предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми.
Кислотно-аддитивные соли, как правило, можно получать взаимодействием соединения в форме свободного основания с приблизительно стехиометрическим количеством неорганической или органической кислоты. Примеры распространенных неорганических кислот, подходящих для получения фармацевтически приемлемых солей, включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоты. Примеры распространенных органических кислот, подходящих для получения фармацевтически приемлемых солей, в основном включают, например, алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые органические кислоты. Конкретные примеры подходящих распространенных органических кислот включают холевую, сорбиновую, лауриновую, уксусную, трифторуксусную, муравьиную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, диглюконовую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, пировинную, аспарагиновую, глутаминовую кислоты, арилкарбоновые кислоты (например, бензойную), антраниловую кислоту, метансульфоновую, стеариновую, салициловую, п-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памовую), алкилсульфоновую (например, этансульфоновую), арилсульфоновую (например, бензолсульфоновую), пантотеновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, β-гидроксимасляную, галактаровую, галактуроновую, адипиновую, альгиновую, масляную, камфорную, камфорсульфоновую, циклопентанпропионовую, додецилсерную, глюкогептановую, глицерофосфорную, гептановую, гексановую, никотиновую, 2-нафталинсульфоновую, щавелевую, пальмитиновую, пектиновую, 3-фенилпропионовую, пикриновую, пивалиновую, тиоциановую, толуолсульфоновую и ундекановую кислоты.
Основно-аддитивные соли, как правило, можно получить взаимодействием соединения в форме свободной кислоты с приблизительно стехиометрическим количеством неорганического или органического основания. Примеры основно-аддитивных солей могут включать, например, соли металлов и соли органических оснований. Соли металлов включают, например, соли щелочных металлов (группы Ia), соли щелочноземельных металлов (группы IIa) и другие физиологически приемлемые соли металлов. Такие соли могут быть получены из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Например, соединение в форме свободной кислоты можно смешать с гидроксидом натрия с получением подобной основно-аддитивной соли. Соли органических оснований можно получать из аминов, например триметиламина, диэтиламина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими реагентами, как C1-C6 алкилгалогениды (например, метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфаты), галогениды с длинными цепями (например, децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил и фенэтил бромиды), и другими соединениями.
II. Получение композиций по настоящему изобретению
Композиции по настоящему изобретению чаще всего можно получать, например, с использованием методик, хорошо известных в технике. Как правило, какой-либо носитель (носители), который предполагается использовать в композиции (или часть такого носителя (носителей)), добавляют в сосуд для приготовления смеси, после чего добавляют оставшиеся наполнители, действующие вещества и жирную кислоту. Как правило, порядок добавления компонентов в сосуд не имеет решающего значения.
III. Способы лечения с применением композиций по настоящему изобретению
Композиции по настоящему изобретению в основном могут применяться для лечения инфекций у животных. Предусматривается, что композиция может применяться для лечения целого ряда животных, в особенности млекопитающих. Эти млекопитающие включают, например, людей. Другие млекопитающие включают, например, сельскохозяйственных животных и домашний скот (например, свиней, коров, овец, коз и т.д.), лабораторных млекопитающих (например, мышей, крыс, песчанок и т.д.), домашних млекопитающих (например, собак, кошек, лошадей и т.д.), а также диких млекопитающих и обитателей зоопарков (буйволов, оленей и т.д.). В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению применимы для лечения псовых (например, собак). В других вариантах осуществления композиции применимы для лечения кошачьих (например, домашних кошек). Предусматривается, что композиции подходят также для лечения животных, не являющихся млекопитающими, например, птиц (например, индеек, кур и т.д.) и рыб (например, лосося, форели, декоративных карпов и т.д.).
Композиции по настоящему изобретению, как правило, вводят в такой дозировке, которая обеспечивает наличие терапевтически эффективного количества композиции (и в частности, действующих ингредиентов) в месте инфекции. Для противовоспалительных средств (например, кортикостероидов, таких как мометазона фуроата моногидрат) «терапевтически эффективное количество» представляет собой такое количество, которого достаточно для облегчения, подавления или устранения целевого воспаления или проявления противозудного или сосудосуживающего действия в целевой ткани. Для противоинфекционных средств (например, антибиотика или противогрибкового средства) «терапевтически эффективное количество», представляет собой такое количество, которого достаточно для облегчения, подавления или уничтожения целевой патогенной инфекции. В некоторых вариантах осуществления вводят достаточное количество композиции для достижения концентрации антибиотика, которая эквивалентна, как минимум, уровню MIC90 (минимальной ингибирующей концентрации, т.е. концентрации, которая ингибирует рост 90% целевого патогена) антибиотика для целевого патогена. Если композиция по настоящему изобретению включает несколько действующих ингредиентов, обеспечивающих комбинированное воздействие на желаемую целевую ткань или патоген, количество каждого ингредиента, который составляет «терапевтически эффективное количество» представляет собой такое количество, которое при совместном действии с другими активными ингредиентами, вызывает желаемое воздействие на целевую ткань или патоген.
Предусматривается, что композицию по настоящему изобретению можно вводить ректально, вагинально, с помощью ингаляции (например, в форме аэрозоля), трансдермально, например с помощью трансдермального пластыря, или парентерально (например, с помощью подкожной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции и т.д.). Также предусмотрено, что композиции можно вводить перорально. Например, композиции можно добавлять в пищу намеченного животного реципиента либо непосредственно, либо в виде части заранее приготовленной смеси; или в виде отдельной дозированной лекарственной формы.
В некоторых вариантах осуществления композицию по настоящему изобретению применяют для лечения ушной инфекции. В некоторых из таких вариантов осуществления ушная инфекция имеется у собаки. В других вариантах осуществления ушная инфекция имеется у кошки. В случае применения для лечения ушной инфекции, композицию по настоящему изобретению, как правило, вводят в инфицированное ухо (уши) животного. Хотя предпочтительно введение единой дневной дозы, предусмотрено, что композиция может быть введена в виде нескольких доз в течение дня. Во многих случаях для лечения инфекции достаточно одной дозы, особенно, если композиция включает, например, мометазона фуроата моногидрат, орбифлоксацин и позаконазол. Однако в других ситуациях может оказаться желательным (или необходимым) ввести вторую дозу, например, через 48 часов после первой дозы для полного излечения животного (или гарантии того, что излечение является полным). В других случаях композицию можно вводить ежедневно до 7 дней (или более).
Определение надлежащей дозировки, как правило, находится в компетенции специалиста в данной области. Точная дозировка будет зависеть от различных факторов. Эти факторы могут включать, например, тип (например, вид или породу), возраст, размеры, пол, рацион питания, активность и состояние предполагаемого реципиента; фармакологические соображения, такие как активность, эффективность, фармакокинетика и токсикологический профиль конкретной вводимой композиции; а также является ли вводимая композиция частью комбинированной терапии совместно с одним или несколькими действующими ингредиентами. Например, в некоторых вариантах осуществления, где композиция по настоящему изобретению применяется для лечения ушных инфекций у собак, дозировка составляет от примерно 1 до примерно 10 капель. В других вариантах осуществления, в которых композицию по настоящему изобретению применяют для лечения ушных инфекций у собак, эта дозировка составляет от примерно 25 до примерно 500 мг. В некоторых из этих вариантов осуществления дозировка составляет, например, от приблизительно 25 до приблизительно 250 мг.
IV. Терапевтические наборы
Настоящее изобретение направлено также на наборы, которые подходят, например, для применения при реализации описанных выше способов лечения. Как правило, такой набор будет включать терапевтически эффективное количество композиции по настоящему изобретению, а также дополнительный компонент (компоненты). Этот дополнительный компонент (компоненты) может представлять собой, например, одну или несколько позиций из следующего списка: средство диагностики, инструкции по введению композиции или устройство для введения композиции (например, шприц или мягкую бутыль). В некоторых вариантах осуществления для лечения ушных заболеваний, набор может включать композицию по настоящему изобретению, в комбинации, например, с устройством для чистки ушей и/или раствором для чистки ушей. Примеры подходящих устройств для чистки ушей включают чистящие куски материи (например, сухие тряпочки или мягкие прокладки, пропитанные спиртом) или средства для очистки ушей повышенной эффективности (например, систему Auriflush®, продаваемую Schering-Plough Corp.). Примеры подходящих растворов для чистки ушей включают раствор Virbac Animal Health's Cerulytic® Solution (содержащий пропиленгликоля дикаприлат/дикапрат, бензиловый спирт, ароматизатор и бутилзамещенный гидрокситолуол), раствор Pfizeer Inc.,s Oti-Clens® Solution (включающий производные пропиленгликоля и яблочной кислоты, бензойной кислоты и салициловой кислоты), раствор Vet Solutions Ear Cleaning Solution (содержащий пропиленгликоль, гель алоэ вера, SD (особой очистки) спирт 40-2, молочную кислоту, глицерин, диоктил натрий сульфосукцинат, салициловую кислоту, ароматизатор, бензойную кислоту и бензиловый спирт) и раствор IVX Animal Health's OtiRinse® Solution (включающий диоктилнатрий сульфосукцинат, салициловую кислоту, молочную кислоту, бензойную кислоту и алоэ вера).
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже примеры являются лишь иллюстрациями и никоим образом не ограничивают остальное содержание настоящей заявки.
Пример 1. Стабилизация суспензии с применением олеиновой кислоты или лауриновой кислоты
Цель настоящего эксперимента заключалась в демонстрации того факта, что олеиновая или лауриновая кислота может уменьшать образование как минимум одного продукта разрушения мометазона в суспензии, включающей мометазона фуроата моногидрат в комбинации с орбифлоксацином. В данном эксперименте суспензия имела состав, показанный в таблице 8:
Таблица 8
Суспензия, включающая производное мометазона и
фторхинолоновый антибиотик
Компонент Концентрация (мг/г)
Тонкоизмельченный орбифлоксацин 10,0
Тонкоизмельченный мометазона фуроата моногидрат 1,0
Тонкоизмельченный позаконазол 1,0
Минеральное масло 685,0
Основа мази - пластифицированный углеводородный гель (Plastibase® 50W) количество, достаточное для доведения общей массы до 1 г (после добавления соответствующего количества олеиновой или лауриновой кислоты)
Эту суспензию разделяли на несколько образцов меньшей массы. Каждый образец смешивали с олеиновой кислотой для достижения определенной концентрации олеиновой кислоты (равной 0,1%, 0,2%, 0,5%, 1,0% или 2,0%), с лауриновой кислотой для достижения определенной концентрации лауриновой кислоты (0,1%, 0,2%, 0,5% или 1,0%) или не смешивали с олеиновой или лауриновой кислотами (в контрольном образце). Образцы упаковывали в 7,5 г бутылки из HDPE с крышками из LDPE и помещали на хранение для исследования устойчивости в вертикальном положении. Во избежание появления каких-либо загрязнений от этикеток, ни одна из упаковок не имела коммерческой этикетки. Каждую из бутылок хранили при одной из следующих комбинаций условий окружающей среды: (a) температура 40°C и относительная влажность 75% или (b) 50°C при естественной влажности.
Образцы исследовали с помощью ВЭЖХ в начале эксперимента и затем через промежутки времени, равные 1 месяцу, 2 месяцам и 5 месяцам, для определения концентрации продуктов разложения мометазона. Наблюдавшиеся концентрации продуктов разложения мометазона показаны в таблице 9.
Таблица 9
Наблюдаемая концентрация продукта распада мометазона с течением времени при различных условиях и различных концентрациях олеиновой кислоты и лауриновой кислоты
Добавл. кислота Прошедшее время (в месяцах) и условия
исх. 1 1 2 2 5 5
  40°C
75% отн. вл.		 50°C
естеств. влажн.		 40°C
75% отн. вл.		 50°C
естеств. влажн.		 40°C
75% отн. вл.		 50°C
естеств. влажн.
контроль (нет) ND 0,35% 0,26% 0,46% 0,30% 0,60% 0,25%
0,1%
олеин.
к-та		 ND ND ND ND ND ND ND
0,2%
олеин.
к-та		 ND ND ND ND ND ND ND
0,5%
олеин.
к-та		 ND ND ND ND ND ND ND
1,0%
олеин.
к-та		 ND ND ND ND ND ND ND
2,0%
олеин.
к-та		 ND ND ND ND ND ND ND
0,1%
лаурин.
к-та		 ND ND ND ND ND ND ND
0,2%
лаурин.
к-та		 ND ND ND ND ND ND ND
0,5%
лаурин.
к-та		 ND ND ND ND ND ND ND
1,0%
лаурин.
к-та		 ND ND ND ND ND ND ND
В таблице 9 сокращение «ND» означает «не обнаружено». Как можно видеть из приведенных данных, наличие обеих кислот при всех исследованных концентрациях ингибировало образование продукта распада мометазона в течение 5 месяцев при 40°C и относительной влажности 75%, а также при 50°C и естественной относительной влажности. Авторы заявки также не наблюдали каких-либо изменений в физических свойствах образцов и не обнаружили новых продуктов распада в результате добавления олеиновой или лауриновой кислоты.
Пример 2. Иллюстративный ушной состав, содержащий олеиновую кислоту
В приведенной ниже таблице 10 показана композиция по настоящему изобретению, включающая олеиновую кислоту.
Таблица 10
Иллюстративный ушной состав, включающий олеиновую кислоту
Компонент Концентрация (мг/г)
Тонкоизмельченный орбифлоксацин 10,0
Тонкоизмельченный мометазона фуроата моногидрат 1,0
Тонкоизмельченный позаконазол 1,0
Минеральное масло 685,0
Олеиновая кислота 20
Основа мази - пластифицированный углеводородный гель (Plastibase® 50W) количество, достаточное для доведения общей массы до 1 г
Пример 3. Иллюстративный ушной состав, содержащий олеиновую кислоту
В приведенной ниже таблице 11 показана композиция по настоящему изобретению, включающая лауриновую кислоту.
Таблица 11
Иллюстративный ушной состав, включающий лауриновую кислоту
Компонент Концентрация (мг/г)
Тонкоизмельченный орбифлоксацин 10,0
Тонкоизмельченный мометазона фуроата моногидрат 1,0
Тонкоизмельченный позаконазол 1,0
Минеральное масло 685,0
Лауриновая кислота 20
Основа мази - пластифицированный углеводородный гель (Plastibase® 50W) количество, достаточное для доведения общей массы до 1 г
Слова «включать», «включает» и «включающий» следует понимать во включающем, а не исключающем смысле. Предполагается, что интерпретация этих слов такая же, как и интерпретация, данная в патентном законодательстве Соединенных Штатов.
Термин «фармацевтически приемлемый» используется в качестве прилагательного для обозначения того, что определяемое им существительное подходит для применения в фармацевтическом продукте. Когда этот термин применяется, например, для описания соли или наполнителя, он характеризует эту соль или наполнитель как совместимые с другими ингредиентами композиции и не приносящие вреда предполагаемому животному реципиенту в такой степени, чтобы отрицательное действие (действия) превзошли полезное действие (действия) указанной соли или наполнителя.
Все литературные источники, приведенные в данной заявке на патент, включены в заявку с помощью ссылок.
Приведенное выше подробное описание предпочтительных вариантов осуществления предназначено только для знакомства других специалистов в данной области с настоящим изобретением, его основными идеями и его практическим применением, с тем чтобы другие специалисты в данной области могли адаптировать и применить это изобретение в его многочисленных формах, так чтобы оно наилучшим образом подходило к требованиям практического применения. Следовательно, настоящее изобретение не ограничено приведенными выше вариантами осуществления и может быть модифицировано различными путями.

Claims (14)

1. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции, где указанная композиция включает: мометазона фуроат или его сольват, орбифлоксацин, жирную кислоту, содержащую от примерно 3 до примерно 18 атомов углерода и имеющую температуру плавления не более примерно 60°С.
2. Композиция по п.1, где композиция имеет форму суспензии.
3. Композиция по п.1, включающая моногидрат мометазона фуроата.
4. Композиция по п.1, где композиция дополнительно включает противогрибковое средство.
5. Композиция по п.4, где противогрибковое средство включают триазол, соль триазола или сольват триазола или его соли.
6. Композиция по п.5, где триазолы включают триазол, выбранный из группы, состоящей из флуконазола, итраконазола, саперконазола, терконазола и вориконазола.
7. Композиция по п.5, где триазолы включают позаконазол.
8. Композиция по п.1, где жирные кислоты включают лауриновую кислоту.
9. Композиция по п.1, где жирная кислота включает олеиновую кислоту.
10. Композиция по п.1, где композиция дополнительно включает минеральное масло.
11. Способ лечения инфекции у животного, где указанный способ включает введение животному композиции, определенной в п.1.
12. Способ по п.11, где инфекции включают ушную инфекцию у собак.
13. Применение композиции по п.1 для получения лекарственного средства для лечения инфекции у животного.
14. Терапевтический набор для лечения инфекции, где набор включает:
композицию по любому из пп.1-10, а также
дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из:
средства диагностики,
раствора для чистки ушей,
устройства для чистки ушей,
инструкции по введению композиции животному и
устройства для введения композиции животному.
RU2010154083/15A 2008-06-02 2009-06-02 Композиции, включающие антибиотик и кортикостероид RU2496501C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5794008P 2008-06-02 2008-06-02
US61/057,940 2008-06-02
PCT/EP2009/056751 WO2009147144A2 (en) 2008-06-02 2009-06-02 Composition comprising an antibiotic and a corticosteroid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010154083A RU2010154083A (ru) 2012-07-20
RU2496501C2 true RU2496501C2 (ru) 2013-10-27

Family

ID=41278754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010154083/15A RU2496501C2 (ru) 2008-06-02 2009-06-02 Композиции, включающие антибиотик и кортикостероид

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20100087409A1 (ru)
EP (1) EP2293778B1 (ru)
JP (1) JP5674648B2 (ru)
CN (1) CN102083414B (ru)
AR (1) AR071988A1 (ru)
AU (1) AU2009253956B2 (ru)
BR (1) BRPI0913297B8 (ru)
CA (1) CA2726074C (ru)
ES (1) ES2436193T3 (ru)
HK (1) HK1156876A1 (ru)
RU (1) RU2496501C2 (ru)
TW (1) TW201010708A (ru)
WO (1) WO2009147144A2 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4792032B2 (ja) 2004-08-13 2011-10-12 シェーリング−プラウ・リミテッド 抗生物質、トリアゾールおよびコルチコステロイドを含む薬学的処方物
BR112013015572A2 (pt) 2010-12-20 2016-09-27 Colgate Palmolive Co composição para cuidado oral de gelatina encapsulada contendo hidrofílico ativo, agente de estruturação hidrofóbico e transportador de óleo
EP2502616A1 (fr) * 2011-03-21 2012-09-26 Matthew Krayenbuhl Composition pharmaceutique nasale
ES2845948T3 (es) * 2012-01-10 2021-07-28 Entrx LLC Formulaciones óticas
US9849126B2 (en) 2013-01-03 2017-12-26 Entrx LLC Sterile otic formulations
MX2018015475A (es) * 2016-06-13 2019-07-12 Vyome Therapeutics Ltd Composiciones antifungicas sinérgicas y métodos de las mismas.
WO2017216722A2 (en) * 2016-06-13 2017-12-21 Vyome Biosciences Pvt. Ltd. Synergistic antifungal compositions and methods thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000068243A1 (en) * 1999-05-07 2000-11-16 Smithkline Beecham Corporation Methods using mechanisms of action of aroa
WO2003000175A2 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Pediatric formulation of gatifloxacin
RU2201219C2 (ru) * 2001-04-24 2003-03-27 Макаров Константин Алексеевич Фармакологическая композиция пролонгированного действия
RU2267491C1 (ru) * 2004-07-14 2006-01-10 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Физиологически активная композиция, замещенные 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]-нафтиридины, способ их получения, применения и набор
US20060122159A1 (en) * 2004-08-13 2006-06-08 Huq Abu S Pharmaceutical formulation
US20070196398A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone fatty acid salt compositions

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6013711A (ja) * 1983-06-21 1985-01-24 ザ、プロクタ−、エンド、ギヤンブル、カンパニ− コルチコステロイドを含有する浸透局所製薬組成物
NZ243062A (en) * 1991-06-10 1993-09-27 Schering Corp Aerosol containing medicament and 1,1,1,2-tetrafluoroethane
US7917386B2 (en) * 1995-06-16 2011-03-29 Catalina Marketing Corporation Virtual couponing method and apparatus for use with consumer kiosk
US5710886A (en) * 1995-06-16 1998-01-20 Sellectsoft, L.C. Electric couponing method and apparatus
GB9620187D0 (en) * 1996-09-27 1996-11-13 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
US20080052169A1 (en) * 2000-03-29 2008-02-28 O'shea Deirdre Method and apparatus for providing a coupon offer having a variable value
WO2003025822A1 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Matsushita Electric Corporation Of America Adaptive electronic coupon
ATE442146T1 (de) * 2003-11-07 2009-09-15 Senju Pharma Co Pharmazeutische zusammensetzung mit prostaglandin
US20050118206A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Luk Andrew S. Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle
US20060041469A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Torrance Mathis Marketing system employing electronically generated discount coupons
EP1968548A2 (en) * 2005-12-02 2008-09-17 Elan Pharma International Limited Mometasone compositions and methods of making and using the same
US8268347B1 (en) * 2006-10-24 2012-09-18 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US20080253970A1 (en) * 2007-02-09 2008-10-16 Schering Corporation Stable Pharmaceutical Drug Products
CA2720851A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Schering Corporation Oral pharmaceutical compositions in a molecular solid dispersion

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000068243A1 (en) * 1999-05-07 2000-11-16 Smithkline Beecham Corporation Methods using mechanisms of action of aroa
RU2201219C2 (ru) * 2001-04-24 2003-03-27 Макаров Константин Алексеевич Фармакологическая композиция пролонгированного действия
WO2003000175A2 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Pediatric formulation of gatifloxacin
RU2267491C1 (ru) * 2004-07-14 2006-01-10 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Физиологически активная композиция, замещенные 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]-нафтиридины, способ их получения, применения и набор
US20060122159A1 (en) * 2004-08-13 2006-06-08 Huq Abu S Pharmaceutical formulation
US20070196398A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone fatty acid salt compositions

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
[Найдено из базы данных PatSearch (DWPI)]. *
TSUJI Y et al. Pharma-ceutical properties of freeze-dried formulations of egg albumin, several drugs and ovile oil. Biol. Pharm.Bull. 1996 Apr; 19(4):636-40. Реферат [online] [Найдено из базы данных PubMed PMID: 9132174] [найдено 04.03.2013]. *
TSUJI Y et al. Pharma-ceutical properties of freeze-dried formulations of egg albumin, several drugs and ovile oil. Biol. Pharm.Bull. 1996 Apr; 19(4):636-40. Реферат [online] [Найдено из базы данных PubMed PMID: 9132174] [найдено 04.03.2013]. [Найдено из базы данных PatSearch (DWPI)]. *
ОЛИВКОВОЕ МАСЛО (Olea europaea) [online] [Найдено из Интернета://forum.aromarti.ru/showthread.pdp?t=109] [найдено 04.03.2013] § Жирнокислотный состав. *

Also Published As

Publication number Publication date
US10045940B2 (en) 2018-08-14
AR071988A1 (es) 2010-07-28
BRPI0913297B8 (pt) 2020-09-15
AU2009253956A1 (en) 2009-12-10
EP2293778A2 (en) 2011-03-16
AU2009253956B2 (en) 2016-05-12
HK1156876A1 (en) 2012-06-22
WO2009147144A2 (en) 2009-12-10
CN102083414B (zh) 2013-10-23
BRPI0913297B1 (pt) 2019-01-29
RU2010154083A (ru) 2012-07-20
CN102083414A (zh) 2011-06-01
ES2436193T3 (es) 2013-12-27
US20100087409A1 (en) 2010-04-08
EP2293778B1 (en) 2013-09-18
TW201010708A (en) 2010-03-16
WO2009147144A3 (en) 2010-09-16
JP2011521999A (ja) 2011-07-28
US20120046259A1 (en) 2012-02-23
JP5674648B2 (ja) 2015-02-25
BRPI0913297A2 (pt) 2016-01-26
CA2726074C (en) 2016-07-19
CA2726074A1 (en) 2009-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2394573C2 (ru) Фармацевтическая композиция
RU2496501C2 (ru) Композиции, включающие антибиотик и кортикостероид
JP2008522998A (ja) 耳内部での衛生的使用のための薬剤
JP2021121608A (ja) 抗菌剤及び抗炎症剤を含む眼内投与のための医薬組成物
JP2007534717A (ja) 獣医学におけるメロキシカム製剤の使用
CN113559264A (zh) 治疗包括乳房炎的微生物感染的方法
TWI433691B (zh) 苯并咪唑之非水性組合物
US20220401457A1 (en) Use of Deoxycholic Acid, Derivatives, or Salts Thereof in Managing Bacterial Infections and Compositions Related Thereto
EP2934524B1 (en) Penethamate veterinary injectable formulations