ES2845948T3 - Formulaciones óticas - Google Patents

Abstract

Formulación para su utilización en el tratamiento de una infección de oído en un ser humano, que comprende: a) principios activos para el tratamiento de infecciones fúngicas y bacterianas, seleccionados entre uno o más de los siguientes: i) ciprofloxacino al 0,3 %, clotrimazol al 1 % y dexametasona al 0,1 %; ii) ciprofloxacino al 0,3 %, 100.000 u/ml de nistatina, clotrimazol al 1 %, dexametasona al 0,1 % y tolnaftato al 1 % (1 %); y iii) ciprofloxacino al 0,3 %, 100.000 u/ml de nistatina, itraconazol al 1 %, dexametasona al 0,1 % y tolnaftato al 1 % (1 %); y b) un vehículo que comprende aceite mineral y un espesante; en la que dicha formulación se administrará al conducto auditivo de un mamífero en forma de líquido fluido, y en la que dicha formulación se administrará como un tratamiento de una sola vez y tiene una tasa de curación de, como mínimo, el 98 %.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones óticas

SOLICITUDES ANTERIORES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica prioridad a la Patente 61/585,031, presentada el 10 de enero de 2012, la Patente 61/625,407, presentada el 17 de abril de 2012 y la Patente 61/649,663, presentada el 21 de mayo de 2012.

SECTOR DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una formulación antifúngica/antibacteriana/antiinflamatoria para el tratamiento de infecciones de oído, especialmente otitis crónica, y procedimientos y dispositivos para administrar la formulación. ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Las infecciones del oído, especialmente las infecciones fúngicas en el oído, son trastornos comunes del oído que tienen lugar a menudo en climas cálidos y húmedos. La otitis externa fúngica es una infección por hongos del conducto auditivo externo y complicaciones asociadas. Se ha informado que hasta el 30,4 % de los pacientes con otitis externa presentan síntomas de otitis fúngica o afecciones inflamatorias del oído.

Entre los síntomas comunes de la infección fúngica en el oído se incluyen otalgia, otorrea, pérdida de audición, plenitud auditiva, prurito y tinnitus. Entre los diversos factores que pueden causar o aumentar la tasa de infección fúngica se incluyen el clima húmedo, la presencia de cerumen (cera del oído) que actúa como soporte para el crecimiento de hongos, la configuración del conducto auditivo, la función inmunológica débil, la diabetes, el aumento de la utilización de antibióticos ototópicos, la utilización prolongada de antibióticos de amplio espectro, la utilización de esteroides sistémicos, el embarazo, los audífonos con moldes oclusivos, los traumatismos y las infecciones bacterianas.

Los hongos comunes que causan otitis externa son Aspergillus niger y Candida albicans, y el tratamiento de los mismos se puede adaptar contra estos hongos. Otros hongos también pueden causar otitis externa y también se pueden tratar con los respectivos agentes terapéuticos. Es discutible si la identificación del agente causal es necesaria para determinar el tratamiento apropiado. Una escuela de pensamiento cree que el tratamiento se debe basar en la susceptibilidad de las especies identificadas, mientras que otras creen que el tratamiento se debe basar en la eficacia y las características del fármaco independientemente de los microbios causantes. Ahora, un médico otorrinolaringólogo (ENT, del inglés Ear, Nose and Throat) experimentado puede tratar hongos de forma rutinaria sin cultivos, principalmente identificando los elementos fúngicos característicos a simple vista en el examen, y aplicando agentes acidificantes tópicos o antifúngicos específicos. De este modo, los profesionales pueden identificar el organismo, o simplemente tratar los organismos probables empíricamente según las mejores prácticas, según se desee.

Actualmente, existen cuatro clases principales de fármacos para el tratamiento de infecciones fúngicas, entre los que se incluyen polienos, triazoles, análogos de nucleósidos y equinocandinas. El mecanismo de acción de las familias de polienos y triazoles involucra un componente químico esencial llamado ergosterol que se encuentra en la membrana celular de los hongos. El fármaco se une al ergosterol y crea un poro polar en las membranas de los hongos, lo que provoca la fuga de iones y otras moléculas del interior de la célula, lo que a su vez mata a la célula. Los análogos de nucleósidos interfieren en la síntesis de nucleótidos, lo que impide la producción de energía, el metabolismo y la señalización adecuados de la célula. Las equinocandinas son una nueva clase de agentes antifúngicos que actúan interfiriendo en la biosíntesis de la pared celular. Sin embargo, se sabe que las equinocandinas son embriotóxicas y se requiere un ajuste de la dosis para los pacientes que padecen enfermedades hepáticas.

Hasta la fecha, la mayoría de los tratamientos informados implican una solución, crema, polvo o pomada para aplicarse por vía tópica varias veces durante un período de tiempo de una semana a un mes. Véase, por ejemplo, la tabla 2 de Munguia et al., Ototopical antifungals and otomycosis: A review, International J. of Pediatric Otorrinolaringology (2008) 72, 453-459. El régimen de tratamiento prolongado causa molestias a los pacientes dado que tienen que visitar a un médico de atención primaria u otorrinolaringólogo varias veces, o para los fármacos autoadministrados, los pacientes a menudo olvidan aplicar los fármacos según las instrucciones, lo que da como resultado una proliferación secundaria de hongos y bacterias que puede extender aún más el período de tratamiento. Además, muchos fármacos no tienen una eficacia completa para la infección causada por múltiples agentes y esto puede prolongar nuevamente los tiempos de tratamiento. Además, los fármacos en forma puramente líquida, tales como las gotas para los oídos, son menos deseables para el tratamiento de la otitis externa crónica, especialmente porque los líquidos salen del conducto auditivo muy rápidamente y no todas las áreas infectadas dentro del conducto auditivo pueden ser alcanzadas por el líquido debido a gravedad, especialmente en la mitad superior del conducto auditivo. Las cremas y pomadas, por el contrario, a menudo permanecen en el oído y posteriormente deben ser retiradas por el otorrinolaringólogo.

La Patente US7220431 da a conocer un procedimiento para administrar un agente farmacológico al oído medio de un mamífero mediante la aplicación de una formulación a la membrana timpánica del mamífero. El procedimiento no enseña cómo tratar una infección que tiene lugar en el conducto auditivo, tal como la otitis externa. La formulación se caracteriza por tener una viscosidad menor a 100.000 cps, y la formulación forma un gel después de la aplicación a la membrana timpánica. Sin embargo, la aplicación práctica de esta patente puede ser problemática, dado que una vez que se ocluye el conducto auditivo, no se pueden introducir gotas para los oídos adicionales. Además, el gel solidificado puede ser difícil de eliminar por los pacientes una vez que se hayan resuelto los síntomas de la infección. Si el gel solidificado permanece demasiado tiempo dentro del conducto auditivo después de liberar todos los principios activos, es probable que reaparezca la infección fúngica y bacteriana.

La Patente US8030297 da a conocer un procedimiento para tratar trastornos óticos seleccionados entre enfermedad de Meniere, enfermedad del oído autoinmune, otitis media, pérdida auditiva neurosensorial inducida por trauma acústico, pérdida auditiva neurosensorial inducida por fármacos, pérdida auditiva neurosensorial, pérdida auditiva neurosensorial idiopática, vértigo y tinnitus. El procedimiento requiere la administración intratimpánica de una composición farmacéutica que comprende un gel acuoso termorreversible que tiene del 16 % al 21 % en peso de polioxipropileno y polioxietileno y de 1 mg/ml a 70 mg/ml de un corticosteroide antiinflamatorio multiparticulado. La administración "intratimpánica" y los trastornos a los que se dirige dejan en claro que esta patente no trata la otitis externa. Además, la patente no enseña la utilización de ningún agente antifúngi

También existen un par de productos veterinarios disponibles para utilización animal. POSATEX OTIC SUSPENSION® de Intervet®/Schering-Plough Animal Health® contiene orbifloxacino, furoato de mometasona monohidrato y posaconazol en suspensión. Sin embargo, tiene una eficacia limitada (Pseudomonas aeruginosa y la levadura Malassezia pachydermatis) y el orbofloxacino solo está aprobado para su utilización en perros. Además, se requiere su utilización diaria durante 7 días consecutivos.

TRI-OTIC® de Med-Pharmex® contiene sulfato de gentamicina, valerato de betametasona y clotrimazol. Sin embargo, esta fórmula también requiere una aplicación dos veces al día en el conducto auditivo durante 7 días consecutivos y tiene una eficacia limitada (Malassezia pachydermatis, anteriormente Pityrosporum canis y/o bacterias sensibles a la gentamicina).

También existen algunas combinaciones aprobadas para su utilización en seres humanos, pero todas tienen una eficacia muy limitada. CIPRODEX® de Alcon® es el 0,3 % de ciprofloxacino y 0,1 en suspensión (0,3 % de ciprofloxacino y 0,1 % de dexametasona). Sin embargo, no tiene eficacia contra los hongos y está indicado para su utilización dos veces al día durante siete días. CIPRO HC® es una formulación similar que contiene ciprofloxacino e hidrocortisona y tiene las mismas limitaciones. CORTISPORIN, disponible genéricamente, contiene neomicina y sulfatos de polimixina B y solución ótica de hidrocortisona, pero tiene las mismas limitaciones y requiere de 3 a 4 aplicaciones al día durante un máximo de 10 días.

Por lo tanto, todavía existe la necesidad de una formulación médica y un procedimiento para tratar las infecciones fúngicas del oído, tales como la otomicosis y la otitis externa, que requiera una sola administración y, sin embargo, sea capaz de erradicar un espectro de infecciones fúngicas y bacterianas y la inflamación coincidente. Existe una necesidad particular de una formulación que sea capaz de mantener los agentes activos dentro del conducto auditivo de un paciente de manera que solo se requiera una única dosis de la formulación para conseguir una alta tasa de curación de la otomicosis y la otitis externa.

CARACTERÍSTICAS

La presente divulgación se refiere a formulaciones para el tratamiento de la otitis externa crónica que solo requiere una administración única, mientras que conserva una eficacia muy elevada contra un amplio espectro de hongos y bacterias. La formulación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes antibacterianos, uno o más agentes antifúngicos y uno o más agentes antiinflamatorios, junto con una base espesa que sale del oído en menos de 7 días. La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

Las realizaciones preferentes incluyen uno, dos o, preferentemente, los tres, de un agente antifúngico de triazol, un agente antifúngico de tiocarbamato y un agente antifúngico poliénico. Esto se puede combinar con un agente antibacteriano, tal como un antibiótico de fluoroquinolona, y un agente antiinflamatorio corticosteroide. Juntos, forman los principios activos que erradican un amplio espectro de infecciones fúngicas y cualquier infección e inflamación bacteriana que las acompañe. La formulación también se puede beneficiar de la combinación con anestésicos o analgésicos. Por ejemplo, la benzocaína, que ya está aprobada para su utilización ótica, puede proporcionar un alivio significativo del dolor.

Con la formulación de dosis única de la presente invención, se pueden eliminar las complicaciones debidas al incumplimiento terapéutico de los pacientes al no seguir las instrucciones de dosificación. Además, el enfoque óptimo de aplicar los principios activos farmacéuticos ("API", del inglés Active Pharmaceutical Ingredients) directamente en el área infectada da como resultado una menor resistencia de la comunidad bacteriana debido a una dosis única considerablemente más baja, manteniendo de este modo la resistencia bacteriana al mínimo.

Además, la utilización de un vehículo viscoso en la formulación hace posible que la formulación permanezca en forma viscosa una vez que se administre dentro del conducto auditivo y se caliente mediante la temperatura corporal. Debido a la viscosidad elevada, toda la formulación terapéutica permanece en contacto con el conducto auditivo infectado durante un tiempo prolongado y los principios activos se pueden liberar continuamente durante de dos a cuatro días.

Las formulaciones de ejemplo incluyen:

Otro aspecto de la presente invención es la utilización de la combinación de compuestos descrita en la presente memoria descriptiva para fabricar un agente terapéuti

memoria descriptiva.

Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento de fabricación de un agente terapéutico, comprendiendo el procedimiento mezclar la combinación de compuestos descrita en la presente memoria descriptiva junto con un vehículo viscoso para preparar una de las composiciones terapéuticas descritas en la presente memoria descriptiva. Otro aspecto de la presente invención es un kit que comprende las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva empaquetadas junto con instrucciones para su utilización de administración única para tratar infecciones de oído.

Otro aspecto de la presente invención es un kit que comprende las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva empaquetadas dentro de las jeringas especiales descritas en la presente memoria descriptiva o con una de las mismas, junto con instrucciones para su utilización de administración única para tratar infecciones de oído. La formulación ótica de utilización única para el conducto auditivo incluye un vehículo viscoso. El vehículo puede ser cualquier material ontológicamente aceptable con la viscosidad deseada y que consiga el objetivo de mantener la formulación dentro del conducto auditivo durante un período de tiempo prolongado, preferentemente, como mínimo, 5 días. La elección de diferentes vehículos puede cambiar la naturaleza física de la formulación, pero no el efecto terapéutico. Por ejemplo, un experto en la materia puede elegir el vehículo para preparar la formulación en forma fluida, espuma, crema, pomada u otra forma ontológicamente aceptable.

Los espesantes pueden ser completamente naturales, como ceras, y también polímeros sintéticos o semisintéticos y similares, entre los que se incluyen polisacáridos, proteínas, alcoholes, siliconas o ceras. Entre los espesantes adecuados se pueden incluir cera de abejas, cera de candelilla, cera de carnauba, parafina, cera de ozoquerita, alcohol cetílico, almidón de maíz, estearato de glicerilo, goma guar, goma arábiga, goma xantana, lanolinas, cera microcristalina, polímeros de acrilato, polialfaolefinas, hidroxietilcelulosa, diestearato de PEG-150, sorbitol, ácido esteárico, palmitato de estearilo, poloxámero 407 y similares.

Los espesantes preferentes son insolubles en agua o tienen baja solubilidad en agua para una mayor longevidad y no son ototóxicos. Entre los vehículos preferentes se incluyen una combinación de aceite mineral y espesante, tal como la mezcla patentada de polietileno de baja densidad conocida como PCCA Plasticized® (PCCA US, Texas, Núm. de Cat. 30-3211). Es aún más preferente una mezcla al 10-25 %, 15-21 % o 18 % de parafina de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) o del Formulario Nacional (NF) completada hasta el 100 % (p/p) con aceite mineral USP o NF.

El vehículo se caracteriza por que sigue siendo un líquido espeso en la realización preferente para pacientes humanos teniendo, aproximadamente 60.000 cPs después de ser aplicado al conducto auditivo de un individuo y calentado por la temperatura corporal de 37 °C. Se desea una viscosidad de, como mínimo, 40.000 cPs, preferentemente, como mínimo, 50.000 o 60.000 cPs, sin embargo, se pueden acomodar variaciones. Si la formulación es demasiado espesa, no saldrá y, por tanto, las formulaciones de más de 80.000 cP son menos deseables y, preferentemente, de menos de 70.000 cP. La viscosidad dinámica A (absoluta) debe determinarse a 37 °C según la norma ATSM D-2394.

Aunque espesa, la formulación sigue siendo un líquido fluido que se puede aplicar mediante una unidad de inyección, tal como una jeringa y una aguja. El líquido viscoso permanece dentro del conducto auditivo y permanece en contacto con la parte infectada del tejido. Esto permite que los principios activos dentro de la formulación se liberen continuamente durante un período de tiempo prolongado, preferentemente, como mínimo, 3 días, más preferentemente, como mínimo, 4 días, e idealmente 5 días, o incluso 6-7 días, tratando de este modo continuamente las infecciones fúngicas y bacterianas, así como la inflamación que acompaña a las infecciones. Más concretamente, dado que el líquido espeso permanecerá en su lugar durante un período de tiempo prolongado, los principios activos liberados continuamente también mantendrán la higiene dentro del conducto auditivo al evitar la proliferación de hongos y bacterias. Además, la naturaleza viscosa de la formulación le permite salir gradualmente del conducto auditivo (o absorberse) después de que se resuelvan los síntomas.

En una realización diferente de la presente invención, sin embargo, el vehículo puede ser una formulación líquida más diluida y la formulación utilizada para tratar la otitis media aguda utilizando tubos de timpanostomía (AOMT, del inglés acute otitis media tympanostomy). Esto permitiría la utilización de una forma líquida del producto para cruzar la membrana timpánica a través de un tubo de miringotomía en casos de drenaje del oído. Dichos vehículos se describen, por ejemplo, en las Patentes US7220431 y US8030297. Sin embargo, algunos fármacos adecuados para su utilización en el conducto auditivo externo pueden no ser adecuados para su utilización a través de la membrana, y cada uno de ellos se deberá ensayar para determinar su idoneidad.

Otro aspecto de la presente invención da a conocer el tratamiento de una infección de oído, que comprende la etapa de aplicar, típicamente sólo una o, posiblemente, dos veces, una formulación en el conducto auditivo de un mamífero, en el que la formulación es tal como se describe en la presente memoria descriptiva.

En otro aspecto adicional de la presente invención, se da a conocer un kit terapéutico para tratar infecciones de oído, que comprende una unidad de inyección que tiene un compartimento de almacenamiento acoplado de manera fluida a un componente de administración, tal como un tubo pequeño o una jeringa, y una formulación terapéutica almacenada dentro del compartimiento de almacenamiento. La formulación terapéutica es tal como se describe en la presente memoria descriptiva. El dispositivo es, preferentemente, un dispositivo de utilización única, desechado después de su utilización. En otras realizaciones, el compartimiento de almacenamiento permite múltiples dosis, pero el componente de administración es desechable.

En realizaciones preferentes particulares, el componente de administración es una aguja especialmente diseñada o cánula semirrígida con una curvatura de aproximadamente 5-10 grados, u otro ángulo según sea necesario, para alcanzar la ubicación deseada en el oído, y el extremo de la aguja es redondeado y suave. La aguja puede ser una aguja estándar de metal que se dobla y redondea durante la fabricación, pero, preferentemente, es una aguja de plástico suave y flexible con la punta redondeada. En realizaciones particularmente preferentes, los extremos de las puntas se pueden curvar hacia adentro de modo que al usuario se le presenta una superficie exterior suavemente redondeada que es mucho menos probable que arañe los delicados tejidos del oído. La parte de la aguja también puede ser una combinación de metal y plástico, pero es probable que un dispositivo de plástico simple construido mediante moldeo por inyección sea el diseño más rentable. En otras realizaciones preferentes, la parte distal de la aguja o el tubo es de un plástico más blando (o es más delgado) que la parte proximal. De este modo, el médico puede tener un buen control sobre el movimiento de la aguja, pero el último cm de la punta, aproximadamente, es muy suave, lo que reduce aún más el peligro para los tejidos del oído.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, "infección de oído" significa infección fúngica y/o bacteriana en el oído. La ubicación de la infección es principalmente el conducto auditivo. En una realización preferente, el término infección de oído incluye otomicosis, otitis externa crónica y aguda.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, "principio activo" significa la sustancia de un fármaco farmacéutico que tiene un efecto terapéutico contra el trastorno que se va a tratar.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, "fluoroquinolona" significa la clase de antibióticos de roquinolona que generalmente tienen la siguiente estructura química:

en la que R puede ser el mismo o diferentes grupos funcionales. Entre los ejemplos de fluoroquinolonas que se pueden utilizar en la presente invención se incluyen, sin limitación, ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino, gemifloxacino, norfloxacino, danofloxacino, difloxacino, enrofloxacino, ibafloxacino, marbofloxacino y combinaciones de los mismos.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, "triazol antifúngico" significa uno de un par de compuestos químicos isoméricos con fórmula molecular C2H3N3, que tiene un anillo de cinco miembros de dos átomos de carbono y tres átomos de nitrógeno. El par de isómeros tiene la siguiente estructura general:

Los triazoles son agentes sintéticos que pueden reducir la concentración de ergosterol, que es esencial en la membrana citoplasmática normal de los hongos. Entre los ejemplos de antifúngicos de triazol que se pueden utilizar en la presente invención se incluyen, sin limitación, clotrimazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, miconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol, sulconazol, terconazol y combinaciones de los mismos.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, "antifúngico de tiocarbamato" significa una familia de compuestos organosulfurados que tienen la siguiente fórmula general:

Entre los ejemplos de antifúngicos de tiocarbamato que se pueden utilizar en la presente invención se incluyen, sin limitación, tolnaftato y tolciclato y combinaciones de los mismos. El tolnaftato actúa distorsionando las hifas e inhibiendo el crecimiento micelial de hongos susceptibles que causan infecciones cutáneas, y se ha recomendado en casos resistentes de otomicosis. Se ha demostrado que no es ototóxico.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, "corticosteroide" significa una clase de esteroides que tienen un efecto antiinflamatorio que puede incluir, sin limitación, amcinonida, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, pivalato de clocortolona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, diacetato de diflorasona, fluocinonida, acetónido de fluocinolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, halcinonida, propionato de halobetasol, hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, furoato de mometasona, acetato de prednisolona, acetónido de triamcinolona y combinaciones de los mismos.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, "antifúngico poliénico" significa un polieno macrocíclico con una región fuertemente hidroxilada en el anillo opuesto al sistema conjugado, y entre los ejemplos de antifúngico poliénico que se pueden utilizar en la presente invención se incluyen, sin limitación, nistatina, anfotericina B y la combinación de los mismos.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, "espesante" significa aditivos ópticamente aceptables que aumentan la viscosidad de la formulación. El espesante puede hacer que la formulación global sea un líquido viscoso aceptable para el oído cuando la temperatura se eleva a la temperatura corporal. Entre los ejemplos de espesantes que se pueden utilizar en la presente invención se incluyen, sin limitación, polietileno de baja densidad, poloxámeros, ceras y la combinación de los mismos. Se puede añadir aceite mineral para ajustar la viscosidad del espesante. El espesante de la presente invención proporciona, preferentemente, una formulación con una viscosidad de, aproximadamente, 70-72.000 cPs a 22,7 °C y, aproximadamente, 60-62.000 cPs a 37 °C.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, "unidad de inyección" significa una unidad que es capaz de almacenar un agente terapéutico e inyectar o administrar el agente terapéutico a un área diana de un individuo. Entre las unidades de inyección típicas se incluyen, sin limitación, una jeringa acoplada con una aguja o un tubo, por ejemplo, mediante un conector luer o luer lock estándar. La aguja o el tubo se pueden personalizar tal como se describe en la presente memoria descriptiva.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, "fluido" significa un líquido que tiene una viscosidad menor de 100.000 cPs a temperatura ambiente.

La utilización de la palabra "un" o "una" cuando se utiliza junto con el término "que comprende" en las reivindicaciones o la memoria descriptiva significa uno o más de uno, a menos que el contexto indique lo contrario. El término "aproximadamente" significa el valor establecido más o menos el margen de error de medición o más o menos el 10 %, si no se indica ningún procedimiento de medición.

La utilización del término "o" en las reivindicaciones se utiliza para significar "y/o" a menos que se indique explícitamente que se refiere únicamente a alternativas o si las alternativas son mutuamente excluyentes.

Los términos "comprender", "tener", "incluir" (y sus variantes) son verbos de enlace abiertos y permiten la adición de otros elementos cuando se utilizan en una reivindicación.

La expresión "consistente en" está cerrada y excluye todos los elementos adicionales.

La expresión "que consiste esencialmente en" excluye elementos materiales adicionales, pero permite la inclusión de elementos no materiales que no cambian sustancialmente la naturaleza de la presente invención, tales como instrucciones de utilización, envases especiales, conservantes, antioxidantes y similares. Los principios activos farmacéuticos se consideran materiales.

Cuando se hace referencia a un fármaco por su nombre en la presente memoria descriptiva, se considera que están incluidas todas las sales activas, isómeros y derivados del mismo.

Todos los porcentajes son en peso, a menos que se indique lo contrario.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS

La figura 1 es una figura esquemática que muestra el kit terapéutico que comprende la formulación de la presente invención.

Las figuras 2A-2D son figuras esquemáticas que muestran diferentes diseños de la punta de la aguja del kit terapéutico, mientras que la figura 2E muestra una punta de aguja afilada convencional.

La figura 3 es una figura esquemática que muestra el procedimiento de aplicación de la formulación terapéutica al conducto auditivo infectado de un paciente, según la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La presente divulgación da a conocer una formulación novedosa y su utilización en el tratamiento de infecciones fúngicas del oído, especialmente otitis externa. La formulación de la presente invención hace posible tratar e incluso erradicar la otitis externa crónica mediante la administración única de la formulación en el conducto auditivo.

La presente divulgación da a conocer una formulación novedosa para el tratamiento de la infección fúngica del oído, que comprende un agente antifúngico, un antibiótico y un antiinflamatorio en una base espesa de 60.000-80.000 cPs a la temperatura del oído o del cuerpo.

En una realización preferente, la presente divulgación da a conocer una nueva formulación para el tratamiento de la infección fúngica del oído, que comprende del 0,01 % al 1 % en peso de una fluoroquinolona, del 0,1 % al 2 % en peso de un antifúngico azólico, del 0,1 % al 2 % en peso de un tiocarbamato, del 0,01 % al 2,5 % en peso de un corticosteroide y de 50.000 a 200.000 unidades/ml de un antifúngico poliénico; del 10 % al 70 % de espesante y del 30 % al 90 % de aceite mineral. En la presente invención, se puede utilizar también otra base terapéuticamente apropiada en lugar del espesante sin afectar la eficacia de la formulación.

En una realización preferente, la fluoroquinolona se selecciona entre el grupo que consiste en: ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino y la combinación de los mismos y, más preferentemente, la fluoroquinolona es ciprofloxacino u ofloxacino.

En una realización preferente, el antifúngico de triazol se selecciona entre el grupo que consiste en: clotrimazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, miconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol, sulconazol, terconazol y la combinación de los mismos y, más preferentemente, el antifúngico de triazol es clotrimazol, ketoconazol, itraconazol, miconazol o una combinación de los mismos. También se pueden utilizar antifúngicos de triazol de nueva generación, entre los que se incluyen posaconazol y voriconazol.

En una realización preferente, el antifúngico de tiocarbamato es tolnaftato.

En una realización preferente, el corticosteroide se selecciona entre el grupo que consiste en: amcinonida, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, pivalato de clocortolona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, diacetato de diflorasona, fluocinonida, acetónido de fluocinolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, halcinonida, propionato de halobetasol, hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, furoato de mometasona, acetato de prednisolona, acetónido de triamcinolona y la combinación de los mismos. Más preferentemente, el corticosteroide es dexametasona, hidrocortisona, acetónido de triamcinolona o la combinación de los mismos.

En una realización preferente, el antifúngico poliénico es nistatina.

En una realización preferente, el vehículo comprende aceite mineral y un espesante. En una realización particularmente preferente, este comprende el 11-21 % o el 18 % de parafina en aceite mineral.

En una realización preferente, el tratamiento de una infección de oído comprende la etapa siguiente: aplicar una vez una formulación en el conducto auditivo de un mamífero, dicha formulación es tal como se describe en la presente memoria descriptiva, junto con el espesante y aceite mineral; en el que la formulación forma un gel después de aplicarse al conducto auditivo del mamífero, y en el que el gel libera los principios activos de forma continua durante, como mínimo, 5 días. En algunas realizaciones, antes de aplicar la formulación al conducto auditivo, el procedimiento comprende además la etapa de desbridar los desechos infecciosos e inflamatorios del conducto auditivo.

En otra realización, la presente invención es una formulación para tratar la infección de oído, que comprende: uno o más agentes antifúngicos; uno o más agentes antibacterianos; uno o más agentes antiinflamatorios; y un vehículo que tiene 40.000-80.000 cPs a 37 °C, en el que dicho vehículo retiene dichos principios activos en un oído durante 2-7 días y posteriormente desaparece o se absorbe.

En una realización preferente, la formulación ótica comprende ciprofloxacino, dexametasona y clotrimazol en un vehículo auditivo aceptable. Preferentemente, se utiliza el 0,1-10 % de ciprofloxacino, el 0,1-10 % de dexametasona y el 0,1-10 % de clotrimazol, lo más preferente es el 0,3 % de ciprofloxacino, el 1 % de clotrimazol y el 0,1 % de dexametasona en un vehículo adecuado, tal como se describe en la presente memoria descriptiva.

El mamífero que se puede tratar con la formulación de la presente invención es un ser humano.

La presente divulgación da a conocer además un kit terapéutico para tratar infecciones de oído. Tal como se muestra en la figura 1, el kit terapéutico 1 comprende una unidad de inyección, tal como una jeringa, que comprende un compartimento de almacenamiento 2 para almacenar la formulación de fármaco 5 descrita en la presente memoria descriptiva. El compartimento de almacenamiento 2 también tiene un émbolo deslizante 6 con asa en el mismo para administrar el fármaco, en el que el compartimento de almacenamiento 2 está conectado de manera fluida a una unidad de administración que comprende una aguja 3 montada en la jeringa a través de la tapa 4. La aguja 3 puede tener una curva en 30 para la estructura del conducto no lineal. La aguja se puede doblar en cualquier grado adecuado para su utilización, siempre que no afecte a la dispensación de la formulación terapéutica. La aguja 3 se puede fabricar de diversos materiales aceptables en el sector, por ejemplo, metal o plástico.

Para evitar el arañado de los tejidos sensibles del oído, especialmente el área infectada que está inflamada, preferentemente, la aguja 3 se hace flexible, especialmente el 1 cm distal, aproximadamente, de la misma. Además, la aguja 3 tiene preferentemente una punta redondeada 3, tal como se muestra en el círculo ampliado, evitando de este modo más arañazos.

En las figuras 2A-2D se muestran diferentes diseños de la punta de la aguja. Por ejemplo, la figura 2A muestra un extremo romo 32 de la aguja 3. El extremo romo 32 es mejor en esta aplicación que la punta afilada y puntiaguda convencional de la figura 2E dado que no es necesario que la aguja atraviese la piel. Una variación del extremo romo se muestra en la figura 2B, en la que el extremo romo 33 tiene un borde redondeado 331, evitando además los arañazos. Otra variación se muestra en la figura 2C, en la que la punta 34 tiene dos orificios de dispensación 341 en la superficie lateral de la aguja en lugar del extremo distal. O, tal como se muestra en la figura 2d , la punta de la aguja se puede fabricar biselando el borde. Pueden darse a conocer otros diseños de agujas sin desviarse del espíritu de la presente invención.

La jeringa completa puede ser desechable, en cuyo caso el volumen de almacenamiento es pequeño para contener la cantidad adecuada para una dosis única, por ejemplo, de 1 a 1,5 ml, con el fin de evitar el desperdicio. O, como alternativa, la jeringa se puede utilizar repetidamente hasta que no quede ninguna formulación terapéutica, en cuyo caso el volumen de almacenamiento es grande para contener múltiples dosis, por ejemplo, de 10 a 30 ml, y las agujas son de una sola utilización y desechables. Los volúmenes pueden cambiar si los pacientes no son humanos, por ejemplo, puede ser necesaria una dosis mayor para los perros.

La preparación de la formulación de la presente invención se puede realizar con diversos procedimientos de composición, siempre que el producto final tenga las características deseadas, tal como permanecer fluido tanto a temperatura ambiente como a temperatura corporal, a la vez que permanecer en el conducto auditivo durante un período de tiempo prolongado y proporcionar una liberación continua de los principios activos.

Los siguientes principios activos se incluyen en las dos formulaciones originales que producen un producto final que pesa aproximadamente 99 gramos. El volumen total fue de 99 ml.

Se midieron el polvo de ciprofloxacino, el polvo de nistatina, el polvo de itraconazol o clotrimazol, el polvo de dexametasona y el polvo de tolnaftato según el peso respectivo y se colocaron dentro de un matraz de 200 ml. A continuación, se añadieron al matraz nueve (9) ml de aceite mineral y se mezclaron bien. Finalmente, se añadieron al matraz aproximadamente 57 ml de espesante (Base, PCCA Plasticized®, de PCCA US, Houston, Texas, código de artículo 30-3211) y 28,92 ml adicionales de aceite mineral para obtener un volumen final de 99 ml y se mezclaron bien. El espesante comprende polietileno de baja densidad e hidroxitolueno butilado, como estabilizante/antioxidante. Se puede añadir aceite mineral adicional para ajustar la viscosidad de la formulación llevando el volumen total a más de 99 ml.

Estas dos primeras formulaciones originales de polietileno de baja densidad e hidroxitolueno butilado lograron una tasa de éxito de casi el 100 %, pero surgieron preocupaciones sobre algunos de los ingredientes con respecto a su naturaleza patentada, por lo que las proporciones exactas de los componentes no estaban fácilmente disponibles. Además, existía la preocupación de que ciertos ingredientes pudieran plantear problemas de reglamentación. Por lo tanto, se buscó reformular la base con la misma eficacia y características de salida, pero que tuviera ingredientes muy benignos en el vehículo ótico.

Se ensayó sistemáticamente aceite mineral y una parafina sólida como espesante, en proporciones crecientes de parafina, y finalmente se descubrió que una mezcla del 18 % de parafina USP (se solidifica a 56,6 °C) o NF con aceite mineral USP o NF hasta completar el 100 % produjo una base con excelentes características. Hasta la fecha, se han ensayado diez pacientes con la nueva formulación y todos mostraron una curación del 100 % en 2-8 días, la mayoría se curaron a los 7 días y con una salida completa de la base del oído. Por supuesto, los porcentajes de ingredientes base pueden variar dependiendo de la cera elegida, las ceras más blandas necesitan un porcentaje más elevado.

Cada una de las mezclas resultantes era una sustancia fluida espesa de transparente a color blanco. Tenían una viscosidad de, aproximadamente, 70.000-72.000 cPs a temperatura ambiente. Se observó una fluidez moderada, y cuando la mezcla se colocó en una jeringa, se pudo dispensar a través de una aguja de calibre 18 con facilidad. Cuando la temperatura ambiente se elevó a 37 °C, la viscosidad se redujo ligeramente a, aproximadamente, 60.000-62.000 cPs.

El conducto auditivo humano adulto medio contiene aproximadamente 0,85 ml de la formulación. Sin embargo, los conductos auditivos hinchados y eritematosos pueden contener solo 0,2 ml de la formulación. Los niños pequeños tienen conductos auditivos más pequeños. Se espera que una dosis de formulación de 1 ml sea suficiente para la mayoría de los casos humanos. Se debe señalar que el volumen puede cambiar cuando el individuo es un mamífero que no es un ser humano, y un experto en la materia puede ajustar fácilmente la cantidad para adaptarse a las necesidades de tratamiento en otros mamíferos. Se puede administrar una cantidad diferente de la presente formulación al conducto auditivo del mamífero, tal como apreciará fácilmente un experto en la materia.

Se seleccionaron, aproximadamente, 100 pacientes (el trabajo está en curso y, por tanto, el número exacto de pacientes está sujeto a cambios) diagnosticados con otomicosis, otitis externa crónica y aguda para el tratamiento utilizando las tres formulaciones, con edades desde 26 meses hasta 78 años. Las formulaciones ensayadas se repiten a continuación:

Después de desbridar los residuos infecciosos y/o inflamatorios del conducto auditivo, se administró una cantidad apropiada de una formulación de las anteriores al conducto auditivo infectado de manera que se llenó todo el espacio disponible en el oído externo. Las formulaciones se almacenaron en una jeringa antes de su utilización y se pueden almacenar a temperatura ambiente sin deteriorar el efecto terapéutico. La jeringa se une, preferentemente, a una punta de metal o plástico rígido de calibre 18, siendo el 1 cm distal suave y muy flexible para evitar lesiones inadvertidas en el tímpano o las estructuras del oído externo. Sin embargo, también se pueden utilizar otros dispositivos de administración adecuados sin desviarse del espíritu de la presente invención.

La aplicación de la formulación se muestra en la figura 3. En primer lugar, el otorrinolaringólogo coloca con cuidado la aguja flexible dentro del conducto auditivo del paciente. Al presionar el émbolo, la formulación terapéutica se puede dispensar en el conducto auditivo y permanece en él. Debido a la naturaleza flexible y la punta redondeada de la aguja, los médicos pueden minimizar los posibles arañazos al aplicar la formulación terapéutica. El líquido espeso dispensado llenará el espacio dentro del conducto auditivo, entrando en contacto de este modo con el área infectada en el mismo mientras previene una infección secundaria en el conducto auditivo.

Después de la administración de la formulación, se examinó a cada paciente para asegurarse de que la formulación permaneciera dentro del conducto auditivo. Se colocaron bolas de algodón en el conducto auditivo externo (cavidad de la concha) para atrapar la salida, pero no se intentó "tapar" el conducto auditivo. El examen de seguimiento se realizó entre 7 y 14 días después del tratamiento inicial. En varios casos, se observó un residuo de la formulación en el 14° día, lo que indica que la formulación se mantuvo dentro del conducto auditivo hasta durante 14 días. Los pacientes informaron que el alivio de los síntomas se produjo generalmente en tres días, mientras que la audición volvió a la normalidad entre 5 y 7 días después del tratamiento.

El examen visual, así como el cuestionario de los pacientes, confirmaron que no existían signos de infección después del 14° día para todos los pacientes excepto dos, que también habían resuelto el 98 % de los síntomas. En otras palabras, la formulación consiguió, como mínimo, un 98 % de tasa de curación con un solo tratamiento. La formulación de la presente invención puede liberar continuamente el principio activo al área infectada, para tratar, así como también prevenir, la proliferación de infecciones fúngicas/bacterianas secundarias que pueden ser causadas por la afección, dentro del conducto auditivo ocupado por la formulación.

En resumen, se han ensayado, como mínimo, 100 pacientes con las formulaciones anteriores. Solo 2 de cada 100 pacientes no consiguieron resolver completamente sus síntomas y casi todos en 2-4 días. Los dos pacientes que fracasaron requirieron antibióticos sistémicos y esencialmente tenían otitis externa complicada o celulitis. Además, los pacientes en seguimiento ya están formando cerumen normal en un intervalo increíblemente corto. Este es un signo de retorno a la función epitelial normal que típicamente no se ve durante semanas después de la otitis externa y puede indicar los efectos emolientes de la formulación de aceite mineral. Es un hallazgo clínico notable que los inventores de la presente invención NUNCA han visto con gotas para los oídos de ningún tipo.

También se ha ensayado la formulación en, como mínimo, 16 casos de otitis del nadador bilateral y se ha descubierto que la formulación también tiene una eficacia equivalente para esa infección.

Se ha especulado sobre la base del notable éxito clínico de esta nueva formulación. Se cree que se está produciendo una sinergia no estudiada anteriormente entre los componentes del producto de la presente invención: probablemente entre los tres antifúngicos, cada uno atacando el hongo de una manera diferente, o entre el clotrimazol y el ciprofloxacino, tal como se han demostrado sinergias en la utilización sistémica de otros antifúngicos azólicos y antibióticos de fluoroquinolonas.

El estudio futuro depende de la asignación al azar de un mayor número de pacientes a grupos de tratamiento con combinaciones variables de los principios activos farmacéuticos para ensayar la teoría de la sinergia de los inventores de la presente invención. Sin embargo, la bibliografía publicada sobre el espectro de la eficacia antifúngica sugiere que una combinación de dos o más agentes antifúngicos proporcionará un espectro más amplio de eficacia, y el hecho de que se hayan elegido agentes con diferentes mecanismos de acción sugiere que es probable que exista una sinergia.

La formulación original descrita anteriormente contenía cinco principios activos separados, y es preferente dado que proporciona el intervalo más amplio de actividad contra múltiples especies. Sin embargo, se espera que una formulación de tres ingredientes también pueda resultar bastante eficaz. Por lo tanto, se planifican experimentos para ensayar sistemáticamente la sinergia de cada uno de los ingredientes con los otros ingredientes, y estas pruebas serán inicialmente pruebas in vitro contra Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida parapsilosis; Pseudomonas aeruginosa, Staphlococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza y Moraxella catarrhalis. La formulación más adecuada se puede ensayar clínicamente según los requisitos de la FDA.

El antiinflamatorio más ideal puede ser dexametasona o hidrocortisona porque ya está aprobado en combinación con ciprofloxacino, lo que reduce parte de la carga reguladora. La hidrocortisona es otra opción.

El ciprofloxacino puede ser la fluoroquinolona más ideal porque es una quinolona de peso molecular pequeño y más soluble en agua que otras, lo que le permite concentrarse en la membrana de la célula fúngica en cantidades más elevadas que otras quinolonas. Además, es la quinolona más útil, ya que ninguna otra quinolona tiene actividad conocida contra Pseudomonas.

Debido a que el clotrimazol ha demostrado actividad antibacteriana contra Staphlococcus aureus y Pseudomonas (a diferencia de la nistatina y el tolnaftato), la opción lógica es incluirlo como tercer ingrediente en gel o gotas para los oídos para mejorar los fármacos existentes para la OE bacteriana o la AOMT.

La mayoría de los estudios de combinación in vitro no han logrado descubrir una interacción significativa entre las fluoroquinolonas y los agentes antifúngicos, a pesar de que los datos in vivo demuestran una mejora de la terapia antifúngica con la terapia con fluoroquinolonas contra la candidiasis. Sin embargo, la mayoría de los estudios se analizaron generalmente por el índice de concentración inhibidora fraccional, y Stergiopoulou pudo encontrar una interacción sinérgica in vitro significativa entre ciprofloxacino y antifúngicos contra C. albicans y A. fumigatus, lo que indica la sensibilidad del análisis isobolográfico. Los autores de la presente invención encontraron que, aunque las fluoroquinolonas por sí mismas no poseen una actividad inhibidora significativa del crecimiento antifúngico, cuando se combinan con agentes antifúngicos, se observa cierta actividad antifúngica, demostrando de este modo un efecto sinérgico.

Con más detalle, se descubrió que se observaban interacciones sinérgicas entre anfotericina B (0,07-0,31 mg/l) y ciprofloxacino (0,19-7,65 mg/l) o levofloxacino (0,41-32,88 mg/l) contra C. albicans y A. fumigatus. También se encontró sinergia entre voriconazol (0,09-0,14 mg/l) y ciprofloxacino (0,22-11,41 mg/l), así como entre caspofungina (8,94-22,07 mg/l) y levofloxacino (0,14-5,17 mg/l) contra A. fumigatus. Se observaron algunas interacciones antagonistas entre las fluoroquinolonas y el fluconazol contra C. albicans a concentraciones más elevadas. En general, el ciprofloxacino mejoró la actividad de los agentes antifúngicos más que el moxifloxacino y el levofloxacino contra C. albicans y A. fumigatus.

Los autores de la presente invención especulan sobre el posible mecanismo de acción de la sinergia observada entre estos fármacos:

1) Las fluoroquinolonas tienen la capacidad de unirse a la topoisomerasa fúngica.

2) Los agentes antifúngicos pueden alterar la permeabilidad de la membrana celular de los hongos y, de este modo, aumentar las concentraciones intracelulares de fluoroquinolonas.

3) Las fluoroquinolonas también pueden mejorar la actividad de los agentes antifúngicos aumentando los niveles intracelulares de los agentes antifúngicos, dado que las fluoroquinolonas se eliminan a través de transportadores de casete de unión a ATP (ABC).

4) Las fluoroquinolonas también pueden mejorar la actividad de los agentes antifúngicos aumentando la penetración de los agentes antifúngicos o aumentando la sensibilidad de la glucano sintasa a las equinocandinas.

Además de las sinergias anteriores, la utilización de más de un agente de una clase determinada es más eficaz contra una gama más amplia de agentes infecciosos. De este modo, la formulación original de 5 (o más) ingredientes puede tener la eficacia más amplia.

Se realizó un experimento limitado para demostrar el efecto sinérgico de las combinaciones dadas a conocer en la presente memoria descriptiva. Las cepas ensayadas incluyeron 22 especies de Candida (5 C. albicans, 5 C. Glabrata, 5 C. kruse, 5 C. tropicalis, 1 C. parapsilosis y 1 C. lusitaniae) y 10 especies de Aspergillus (5 A. niger, 5 A. fumigatus). Estos fueron seleccionados de la colección de aislados del Laboratorio de Investigación en Micología. Estos organismos tienen MIC (del inglés minimun inhibitory concentration) representativas de la especie frente a los azoles e incluyen cepas de referencia de control de calidad.

Se utilizaron placas de micropocillos de 96 de pocillos de fondo redondo para preparar tableros de ajedrez utilizando las concentraciones de interés informadas anteriormente tanto para ciprofloxacino como para clotrimazol (4-6). El ciprofloxacino se ensayó en un intervalo de 0,5 a 32 |¿g/ml y el clotrimazol se ensayó en un intervalo de 0,015 a 8 l¿g/ml. Aunque la metodología de tablero de ajedrez no está estandarizada en la micología médica, se prepararon las diluciones de fármacos, los inóculos y las placas utilizando las pautas CLSI M27-A3 (levaduras) y CLSI M38-A1 (mohos) para las pruebas de susceptibilidad antifúngica. Las soluciones de partida se diluyeron inicialmente en DMSO. Las placas se incubaron durante 48 horas. Se registraron lecturas en los puntos finales de reducción del crecimiento prominentes.

Las interacciones farmacológicas se analizaron calculando el índice de concentración inhibidora fraccional (FICI, del inglés fractional inhibitory concentration index) para cada cepa con las siguientes pautas interpretativas del modelo de Loewe: sinergia cuando FICI < 0,5 y antagonismo cuando FICI > 4 (7).

Los experimentos se realizaron por duplicado para control de calidad y reproducibilidad. La segunda ejecución produjo exactamente los mismos resultados que la primera ejecución.

La configuración de la placa fue la siguiente:

La siguiente tabla muestra los intervalos de MIC para clotrimazol y ciprofloxacino, así como los intervalos de FICI para cada una de las especies de hongos ensayadas.

Tal como se observa en la tabla, el clotrimazol exhibió un intervalo bastante consistente de MIC tanto para levaduras como para mohos que es compatible con los observados con otros azoles. Estas MIC están por debajo de los niveles fácilmente alcanzables con concentraciones locales de fármaco tópico. Tal como se esperaba para un no antifúngico, el ciprofloxacino exhibió MIC elevadas, lo que indica que no tiene actividad antifúngica por sí mismo. Tal como se observa en los intervalos de FICI, todas las interacciones fueron indiferentes, sin mostrar sinergia ni antagonismo. Sin embargo, algunos aislamientos de C. glabrata y C. krusei mostraron FICI cercanos a 0,5, lo que puede indicar una tendencia para una sinergia potencial.

Este estudio estuvo limitado por el número de aislamientos. Otra advertencia es que los intervalos de ensayo de fármacos se decidieron sobre la base de estudios de sinergia publicados anteriormente. Dado que se observó una tendencia a la sinergia en algunos aislados de C. glabrata y C. krusei, es posible que la utilización de concentraciones más elevadas de ciprofloxacino pueda hacer que esas interacciones sean significativas.

Aunque no existen puntos de corte interpretativos establecidos para el clotrimazol utilizando la metodología de ensayo de susceptibilidad antifúngica CLSI, la actividad observada es comparable a la de otros azoles y las MIC están dentro del intervalo terapéutico alcanzable con la terapia tópica.

Lista de referencias:

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5. Stergiopoulou T, Meletiadis J, Sein T, Papaioannidou P, Tsiouris I, Roilides E, et al. Isobolographic analysis of pharmacodynamic interactions between antifungal agents and ciprofloxacin against Candida albicans and Aspergillus fumigatus. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Jun;52(6):2196-204.

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9. Robert Sander, Otitis Externa: A practical Guide to Treatment and Invention, Am. Fam. Physician., 2001 Mar. 1; 63(5):927-937.

10. US7220431 & US8030297

Si bien se han mostrado y descrito en la presente memoria descriptiva realizaciones preferentes de la presente invención, estas realizaciones se dan a conocer únicamente a modo de ejemplo. Se pueden utilizar opcionalmente diversas alternativas a las realizaciones sin desviarse del espíritu de la presente invención. El alcance de la presente invención está definido por las siguientes reivindicaciones.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Formulación para su utilización en el tratamiento de una infección de oído en un ser humano, que comprende: a) principios activos para el tratamiento de infecciones fúngicas y bacterianas, seleccionados entre uno o más de los siguientes:

i) ciprofloxacino al 0,3 %, clotrimazol al 1 % y dexametasona al 0,1 %;

ii) ciprofloxacino al 0,3 %, 100.000 u/ml de nistatina, clotrimazol al 1 %, dexametasona al 0,1 % y tolnaftato al 1 % (1 %); y

iii) ciprofloxacino al 0,3 %, 100.000 u/ml de nistatina, itraconazol al 1 %, dexametasona al 0,1 % y tolnaftato al 1 % (1 %); y

b) un vehículo que comprende aceite mineral y un espesante;

en la que dicha formulación se administrará al conducto auditivo de un mamífero en forma de líquido fluido, y en la que dicha formulación se administrará como un tratamiento de una sola vez y tiene una tasa de curación de, como mínimo, el 98 %.

2. Formulación para su utilización, según la reivindicación 1, en la que dicho vehículo comprende, aproximadamente, un 10-90 % de dicho espesante.

3. Formulación para su utilización, según la reivindicación 1, en la que dicho vehículo comprende del 10 % al 90 % de dicho espesante y del 30 % al 70 % de aceite mineral.

4. Formulación para su utilización, según la reivindicación 1, en la que dicho vehículo comprende del 75-90 % de aceite mineral y del 10 % al 25 % de cera.

5. Formulación para su utilización, según la reivindicación 1, en la que dicho vehículo comprende el 82 % de dicho aceite mineral y el 18 % de parafina.

6. Formulación para su utilización, según la reivindicación 1, en la que dicha formulación tiene una viscosidad de, aproximadamente, 62.000 cPs (62 kg m-1 s-1) a 37 °C.

7. Formulación ótica para su utilización en el tratamiento de una infección de oído en un ser humano, seleccionada entre:

ciprofloxacino al 0,3 %, clotrimazol al 1 %, tolnaftato al 1 %, dexametasona al 0,1 %; y 100.000 unidades/ml de una nistatina en un vehículo ótico que es el 10-25 % de cera y el 75-90 % de aceite mineral;

ciprofloxacino al 0,3 %; 100.000 u/ml de nistatina, clotrimazol al 1 %, dexametasona al 0,1 %, tolnaftato al 1 % (1 %) en el 80 % de aceite mineral y el 20 % de cera de abejas;

ciprofloxacino al 0,3 %; 100.000 u/ml de nistatina, clotrimazol al 1 %, dexametasona al 0,1 %, tolnaftato al 1 % en el 82 % de aceite mineral y el 18 % de parafina;

ciprofloxacino al 0,3 %; 100.000 u/ml de nistatina, clotrimazol al 1 %, dexametasona al 0,1 %, tolnaftato al 1 % en aceite mineral y cera;

ciprofloxacino al 0,3 %; clotrimazol al 1 %, dexametasona al 0,1 % en el 82 % de aceite mineral y el 18 % de parafina.

8. Formulación para su utilización, según la reivindicación 7, en la que la formulación se administrará como una dosis única en el conducto auditivo de un paciente humano con una infección de oído.