ES2244421T3 - Antibioticos de azalida para el tratamiento o prevencion topicos de las infecciones oculares. - Google Patents
Antibioticos de azalida para el tratamiento o prevencion topicos de las infecciones oculares.Info
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Abstract
Utilización de un antibiótico de azalida para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del ojo, en la que el tratamiento comprende aplicar tópicamente la composición a un ojo en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la infección en un tejido del ojo y en la que dicha aplicación tópica comprende suministrar un reservorio que es de una suspensión polimérica acuosa de dicho antibiótico de azalida sobre el ojo y en la que dicha suspensión acuosa comprende agua y del 0, 01% al 2, 0% de un antibiótico de azalida.
Description
Antibióticos de azalida para el tratamiento o
prevención tópicos de las infecciones oculares.
La presente invención se refiere a una suspensión
polimérica acuosa de un antibiótico de azalida y a la utilización de
la misma para el tratamiento o prevención de las infecciones en el
ojo.
El ojo es susceptible de experimentar infecciones
bacterianas o parasitarias que surgen debido a sucesos relacionados
tanto traumáticos como no traumáticos. Las infecciones son un
problema tras la cirugía ocular y por lo tanto se adoptan
precauciones para prevenir la aparición de una infección. Sin
embargo, incluso sin el traumatismo invasivo de un procedimiento
quirúrgico, pueden surgir infecciones en los párpados, conjuntivas,
córnea y en otros tejidos oculares.
El tratamiento de las infecciones en los tejidos
oculares puede resultar difícil y/o problemático debido a la
dificultad para administrar un antibiótico en el tejido afectado. En
general, las infecciones oculares se tratan mediante inyección
local, administración sistémica o aplicación tópica de un
antibiótico. La ruta de administración depende del antibiótico
seleccionado, de la localización de la infección y del tipo de
infección.
El enfoque simple y directo de aplicar
tópicamente el antibiótico en el exterior del ojos presenta varias
ventajas, entre ellas que se evitan los efectos secundarios y que
presenta una probabilidad reducida de que se desarrollen cepas
resistentes de bacterias en comparación con la administración
sistémica. Sin embargo, por una diversidad de motivos, muchos
antibióticos no son susceptibles de ser aplicados tópicamente en el
ojo o no resultan adecuados para dicha aplicación tópica en el
ojo.
Por ejemplo, para que una aplicación tópica
resulte efectiva, el antibiótico debe ser capaz de penetrar en el
tejido deseado. Esto puede incluir penetrar en la conjuntiva y en la
córnea. Además, la tasa de penetración debe ser suficiente para
proporcionar una dosis efectiva. Muchos fármacos no poseen una
capacidad de penetración necesaria con respecto a los tejidos del
ojo. Debe indicarse que las capas externas del ojo son bastante
diferentes de los tejidos que se encuentran en el estómago y en el
tracto intestinal. De esta manera, aunque un fármaco determinado
puede ser fácilmente absorbido en el intestino e introducirse
fácilmente en el riego sanguíneo para la administración sistémica,
el mismo fármaco puede ser incapaz de ser absorbido o de pasar a
través de las capas externas sustancialmente avasculares de la
conjuntiva o de la córnea a una concentración terapéutica
mínimamente aceptable. El mecanismo de transporte o asimilación del
fármaco es totalmente diferente en la administración tópica que en
la administración oral.
Otro problema es que el antibiótico será tóxico
para el ojo. Una respuesta tóxica incluye enrojecimiento,
inflamación y/o secreción. La toxicidad es especialmente
problemática para la administración tópica debido a que es un
fenómeno que depende de la concentración. La razón de
concentraciones entre el líquido lacrimal y el tejido ocular en la
administración tópica de manera general se encuentra en el intervalo
comprendido entre 1:500 y 1:1.000, debido al gradiente de
penetración. De esta manera, aunque un fármaco puede ser no tóxico a
la concentración efectiva mínima, un incremento de concentración del
500% al 1.000% asociado con la administración tópica podría inducir
perfectamente una respuesta tóxica. Nuevamente, el hecho de que la
administración oral o sistémica muestra que el fármaco es compatible
con el tejido ocular no predice ni resuelve el problema de toxicidad
asociado con la administración tópica.
Una característica adicional potencialmente
inadecuada de un antibiótico es la conveniencia de la administración
tópica por el paciente. Suponiendo que puedan utilizarse
concentraciones del antibiótico suficientemente elevadas para
alcanzar una dosis efectiva dentro del tejido diana sin producir una
respuesta tóxica, no obstante la aplicación puede ser irritante. Una
respuesta de irritación incluye quemazón temporal, escozor
escocedura y/o lagrimeo del ojo. Más allá de si el lagrimeo
incrementado de los ojos elimina por lavado una cantidad suficiente
de la composición antibiótica para evitar alcanzar una dosis
efectiva, el paciente puede simplemente ser resistente a cumplir el
régimen de dosificación debido a la irritación. Debido al no
cumplimiento con el régimen de dosificación, se reduce o se elimina
la eficacia del tratamiento.
Se ha descubierto que algunos antibióticos
cumplen suficientemente los requisitos anteriores de manera que son
aplicables a la administración tópica. Entre los ejemplos de
antibióticos que se ha dado a conocer que resultan útiles en la
administración ocular tópica se incluyen la tobramicina,
gentamicina, derivados de fluoroquinolona, incluyendo norfloxacina,
ofloxacina y ciprofloxacina, naftiridina, tetraciclinas y
eritromicina. Sin embargo, la dosificación de los antibióticos
tópicos conocidos habitualmente es un régimen extensivo e
inconveniente. La aplicación de gotas cada 2 horas durante los
primeros dos días y cada 4 horas durante los siguientes días es un
régimen de dosificación habitual para las soluciones acuosas para
tratar las infecciones oculares. Sin embargo, tal régimen de
dosificación extensiva es inconveniente y puede resultar difícil
conseguir el cumplimiento del paciente. Evidentemente cuanto mayor
sea el no cumplimiento con el régimen, menos efectivo resultará el
tratamiento.
Resultaría ventajoso encontrar antibióticos
adicionales que puedan aplicarse tópicamente en el tratamiento del
ojo. Además, resultaría deseable proporcionar una formulación tópica
que resultase efectiva contra un amplio espectro de bacterias y que
pudiese administrarse en un régimen menos extensivo.
La presente invención se refiere a la utilización
de composiciones antibióticas de azalida tal como se definen en las
reivindicaciones para tratar un ojo que incluye aplicar tópicamente
un antibiótico de azalida en el ojo en una cantidad efectiva para
tratar o prevenir la infección en un tejido del ojo. Los
solicitantes han descubierto que los antibióticos de azalida
resultan adecuados para la administración tópica en el ojo. Un
antibiótico de azalida preferente es la acitromicina.
Una forma preferente de la invención implica
formar o suministrar un reservorio del antibiótico de azalida en
contacto con el ojo durante un periodo de tiempo suficiente para
permitir que una concentración inhibitoria mínima (CIM) del
antibiótico de azalida se difunda hacia el interior de las células
del tejido o tejidos diana del ojo. Tras sobrepasar el umbral CIM,
se mantendrá una concentración terapéuticamente efectiva del
antibiótico de azalida en el tejido o tejidos durante un periodo de
tiempo considerable debido a su larga vida media. De acuerdo con lo
anterior, una ventaja de determinadas formas preferentes de la
presente invención es un régimen de dosificación simplificado. Por
ejemplo, una o dos aplicaciones tópicas pueden proporcionar una
concentración suficiente en el tejido para que se mantenga una
concentración inhibitoria en el tejido infectado durante varios
días, es decir 4 a 12 días. De esta manera, un régimen completo de
tratamiento puede implicar únicamente una o dos aplicaciones
tópicas.
La invención también se refiere a una composición
oftálmica tópica tal como se define en las reivindicaciones, que
contiene un antibiótico de azalida. En una realización, la
composición oftálmica es una composición de liberación sostenida que
comprende una suspensión acuosa del antibiótico de azalida y un
agente de suspensión de polímeros.
Las azalidas son una subclase conocida de
antibióticos macrólidos. Ocasionalmente la literatura también ha
hecho referencia a estos compuestos como azólidos y debe
interpretarse que las dos expresiones poseen el mismo significado.
Para la presente invención y tal como se utiliza en la presente
especificación, un "antibiótico de azalida" significa una
estructura derivada de eritromicina A que presenta un átomo de
nitrógeno insertado en el anillo lactona. El término "antibiótico
de azalida" también incluye variaciones adicionales respecto a la
estructura de eritromicina. Tales variaciones adicionales incluyen
la conversión de un grupo hidroxilo en un grupo alcoxi,
especialmente metoxi (las formas denominadas
"O-metiladas"), por ejemplo en la posición 6
y/o 12. Tales compuestos se describen en la patente U.S. No.
5.250.518. Otras variaciones se refieren a derivados de los grupos
azúcar, por ejemplo los derivados 3'' desmetoxi y la formación de
grupos oxo u oxima en el anillo azúcar, tal como en la posición 4'',
tal como se describe en la patente U.S. No. 5.441.939. La presente
patente también da a conocer que los grupos hidroxilo contiguos en
la posición 11 y 12 del anillo lactona pueden sustituirse con un
único grupo carbonato o tiocarbonato. En resumen, un antibiótico de
azalida para los fines de la presente invención es cualquier
derivado de la estructura de eritromicina que contenga un anillo de
lactona de 15 elementos con un nitrógeno en el anillo,
preferentemente en la posición 9 y un grupo azúcar unido a través de
un enlace glucosídico al anillo lactona en la posición 5 y en la
posición 3 y que todavía muestra actividad bacteriostática o
bactericida.
Los antibióticos de azalida preferidos están
representados por la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
R^{1} y R^{2} representan cada uno de manera
independiente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Preferiblemente por lo menos uno de entre R^{1} y R^{2} es un
átomo de hidrógeno. La acitromicina, el nombre habitual para
N-metil-11-aza-10-deoxo-10-dihidroeritromicina,
corresponde al compuesto de fórmula (I), en la que tanto R^{1}
como R^{2} son un átomo de hidrógeno. La acitromicina se dio a
conocer en las patentes U.S. No. 4.474.768 y No. 4.517.359 y es el
antibiótico de azalida más preferente. En particular, la forma
dihidruro de la acitromicina se contempla especialmente para su
utilización en la presente invención, aunque otras formas también
resultan adecuadas.
Se ha utilizado la acitromicina como antibiótico
oral y Pfizer Inc. la comercializa en todo el mundo bajo el nombre
comercial Zithromax®. La acitromicina es un antibiótico de amplio
espectro que de manera general es más efectivo in vitro que
la eritromicina. Además, debido a que la acitromicina es una azalida
y de esta manera presenta un átomo de nitrógeno en el anillo,
muestra una estabilidad en ácidos, vida media y asimilación celular
mejorados en comparación con la eritromicina. La elevada asimilación
y retención de la acitromicina en las células, incluyendo las
células sanguíneas fagocíticas, permite que la acitromicina
administrada sistémicamente sea no obstante administrada al sitio de
la infección. El mecanismo se cree que es el siguiente. La
acitromicina ingerida se absorbe a través del intestino hacia el
flujo sanguíneo, desde el cual entra en la mayoría de células del
cuerpo, incluyendo entre otros, los glóbulos blancos. En respuesta a
una infección en el cuerpo, los glóbulos blancos, incluyendo los que
contienen acitromicina, se ven atraídos al sitio de la infección. Al
morir los glóbulos blancos, se libera la acitromicina. A medida que
llegan más y más glóbulos blancos al sitio de la infección y mueren,
se incrementa la concentración de acitromicina en el tejido
circundante, sobrepasando finalmente el CIM. Tras llegar al sitio de
la infección, la acitromicina permanece en el tejido durante un
periodo de tiempo prolongado, debido a su larga vida media, de
manera que se mantiene una concentración efectiva de acitromicina en
el sitio infectado durante muchos días tras cesar la
adminis-
tración.
tración.
Aunque la acitromicina puede alcanzar muchos de
los tejidos y líquidos del ojo mediante la administración oral, se
ha descubierto ahora que los antibióticos de azalida en general y la
acitromicina en particular son susceptibles de ser administrados
tópicamente en el ojo. El antibiótico de azalida puede suministrarse
a la superficie del ojo de una diversidad de maneras, incluyendo
como solución o suspensión oftálmica acuosa, o como pomada oftálmica
y como inserción ocular, aunque la aplicación no se limita a dichas
maneras. Cualquier técnica y forma de dosificación ocular que
suministre un antibiótico de azalida a la superficie externa del ojo
se incluye dentro del concepto de "aplicación tópica". Aunque
la superficie externa del ojo típicamente es la capa externa de la
conjuntiva, resulta posible que la esclerótida, córnea u otro tejido
ocular queden expuestos, tal como por rotación del ojo o mediante
procedimiento quirúrgico y de esta manera ser una superficie
externa.
La cantidad de antibiótico de azalida
suministrada tópicamente resulta efectiva para tratar o prevenir la
infección en un tejido del ojo. Esto significa que las condiciones
de aplicación da como resultado un retraso o supresión de la
infección. Típicamente se administra por lo menos CIM_{50}
aproximadamente para las bacterias o parásitos diana en el tejido
ocular mediante aplicación tópica de una cantidad efectiva. Más
concretamente, se desea que la concentración dentro del tejido
ocular sea de como mínimo 0,25 \mug/g, preferentemente por lo
menos 1 \mug/g y más preferentemente como mínimo 10 \mug/g. La
cantidad de azalida realmente suministrada a la superficie externa
del ojo casi siempre será mucho más elevada que la concentración en
el tejido. Esto demuestra el impedimento a la penetración del
antibiótico de azalida que suponen las capas externas de tejido del
ojo y refleja que la penetración está regulada en algún grado por la
concentración. De esta manera, el suministro de cantidades mayores
en el exterior introducirá más antibiótico en los tejidos.
En el caso de que se utilice una serie de
aplicaciones en el régimen de dosificación, resulta posible que una
o más de las aplicaciones más tempranas no consiga una concentración
efectiva en el tejido ocular, pero que una aplicación posterior en
el régimen conseguirá una concentración efectiva. Se considera que
ello se encuentra dentro del alcance de la aplicación tópica de un
antibiótico de azalida en una cantidad efectiva. Sin embargo, de
manera general una sola aplicación, tal como la consistente en una o
dos gotas, proporciona una concentración terapéuticamente efectiva
(por ejemplo una que retrase o suprima la infección) del antibiótico
de azalida dentro de un tejido del ojo. En efecto, aunque
dependiente de la cantidad y forma de la composición oftálmica una
sola aplicación típicamente proporcionará una cantidad
terapéuticamente efectiva del antibiótico de azalida dentro de un
tejido del ojo durante como mínimo 8, preferentemente 12 y más
preferentemente como mínimo 18 horas.
Puede utilizarse la aplicación tópica de un
antibiótico de azalida para tratar o prevenir una diversidad de
afecciones asociadas con la infección ocular. Por ejemplo,
afecciones de los párpados, entre ellas la blefaritis,
blefaroconjunctivias, meibomianitis, hordeolum agudo o
crónico, calación, dacriocistitis, dacrioadenitias y acne rosácea;
afecciones de la conjuntiva, entre ellas conjuntivitis, oftalmia
neonatorum y tracoma; afecciones de la córnea, entre ellas
las úlceras corneales, queratitis superficial e intersticial,
queratoconjuntivitis, cuerpos extraños e infecciones
postoperatorias; y afecciones de la cámara anterior y uvea, entre
ellas la endoftalmitis, uveitis infecciosa e infecciones
postoperatorias; son algunos de los tejidos y afecciones que pueden
ser tratados mediante aplicación tópica de un antibiótico de
azalida. La prevención de la infección incluye el tratamiento
preoperatorio previo a la cirugía, así como otras presuntas
afecciones o contactos infecciosos. Entre los ejemplos de
situaciones profilácticas se incluye el tratamiento previo a los
procedimientos quirúrgicos, tales como la blefaroplastia,
eliminación de calacia, tarsorrapia, procedimiento para el sistema
de drenaje lacrimal y canualiculi y otros procedimientos
operatorios que implican los párpados y aparato lacrimal; cirujía
conjuntival, incluyendo la eliminación de ptiregia,
pingueculae y tumores, trasplante conjuntival, lesiones
traumáticas, tales como cortes, quemaduras y abrasiones y
recubrimientos conjuntivales; cirugía corneal, incluyendo la
extracción de cuerpos extraños, queratotomía y trasplantes
corneales; cirugía refractiva, incluyendo los procedimientos
fotorefractivos, la cirugía de glaucoma, incluyendo las ampollas
filtrantes; paracentesis de la cámara anterior, iridectomía, cirugía
de cataratas; cirugía retiniana; y procedimientos que implican los
músculos extraoculares. La prevención de la oftalmia
neonatorum también está incluida.
De manera más general, los antibióticos de
azalida pueden utilizarse para tratar o prevenir las infecciones
oculares provocadas por una diversidad de bacterias o parásitos,
entre ellos, pero sin limitación, uno o más de los siguientes
organismos: Staphylococcus, incluyendo Staphylococcus
aureus y Staphylococcus epidermidis;
Streptococcus, incluyendo Streptococcus pneumoniae y
Streptococcus pyrogenes, así como estreptococos de los grupos
C, F y G y grupo Viridans de estreptococos; Haemophilus
influenza, incluyendo el biotipo III (H. aegyptius);
Haemophilus ducreyi; Moraxella catarrhalis;
Neisseria, incluyendo Neisseria gonorrhoeae y
Neisseria meningitidis; Chlamydia, incluyendo
Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci y
Chlamydia pneumoniae; micobacterias, incluyendo
Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium
avium-complejo intracelular, así como las micobacterias
atípicas, incluyendo M. marinum, M. fortuitm y M.
chelonae; Bordetella pertussis; Campylobacter
jejuni; Legionella pneumophila; Bacteroides
bivius; Clostridium perfringens; especies de
Peptostreptococcus; Borrelia burdorferi; Mycoplasma
pneumoniae; Treponema pallidum; Ureaplasma
urealyticum; toxoplasma; malaria y nosema.
El antibiótico de azalida se aplica sobre la
superficie exterior del ojo, habitualmente en una composición
oftálmicamente aceptable que comprende un portador oftálmicamente
aceptable y el antibiótico de azalida. El portador oftálmicamente
aceptable es una suspensión polimérica acuosa. De manera general,
los antibióticos de azalida son poco solubles en agua. Sin embargo,
se mejora la solubilidad en agua si se convierten en una forma de
sal. Por ejemplo, el dihidrocloruro de acitromicina posee una buena
solubilidad en agua. De acuerdo con esto, puede formarse una
solución acuosa de un antibiótico de azalida y utilizarse para la
aplicación tópica. Sin embargo, más típicamente, se forma una
suspensión acuosa del antibiótico de azalida poco o nada soluble. La
concentración se encuentra comprendida entre aproximadamente el
0,01% y el 2%, más típicamente entre el 0,1% y el 1% para las
composiciones líquidas, y de entre el 0,5% y el 50% para las formas
de dosificación sólidas, sin embargo, las composiciones no se
encuentran limitadas a lo anteriormente indicado.
Las composiciones oftálmicas pueden contener una
o más de los siguientes: tensioactivos, adyuvantes, entre ellos
medicamentos, tampones, antioxidantes, ajustadores de tonicidad,
conservantes, espesantes o modificadores de la viscosidad y
similares. Los aditivos en la formulación deseablemente pueden
incluir cloruro sódico, EDTA (edetato disódico) y/o BAK (cloruro de
benzalconio), ácido sórbico, metilparabén, propilparabén,
clorhexidina y perborato sódico.
Un aspecto adicional de la presente invención
implica la utilización anteriormente indicada de medicamentos
adicionales en combinación con el antibiótico de azalida. Una
composición que comprenda un antibiótico de azalida, un medicamento
adicional y un portador oftálmicamente aceptable puede simplificar
ventajosamente la administración y permitir el tratamiento o
prevención de múltiples afecciones y síntomas de manera simultánea.
Los "medicamentos adicionales" que pueden estar presentes en
cualquiera de las formas composicionales oftálmicas descritas en el
presente documento incluyen las formas líquidas y sólidas, son
compuestos farmacéuticamente activos que presentan eficacia en la
aplicación ocular y que son compatibles con un antibiótico de
azalida y con el ojo. Típicamente, los medicamentos adicionales
incluyen otros agentes antibióticos, antivíricos, antifúngicos,
anestésicos, antiinflamatorios, incluyendo los antiinflamatorios
esteroideos y no esteroideos y los agentes antialérgicos. Entre los
ejemplos de medicamentos adecuados se incluyen los aminoglicósidos,
tales como amicacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina,
netilmicina y canamicina; las fluoroquinolonas, tales como
cirpofloxacino, orfloxacino, ofloxacino, trovafloxacina,
lomefloxacina, levofloxacina y enoxacina; naftiridina; sulfonamidas;
polimixina; cloranfenicol; neomicina; paramomomicina; colistimetato;
bacitracina; vancomicina; tetraciclinas, rifampina y sus derivados
("rifampinas"); cicloserina; beta-lactamos;
cefalosporinas; anotericinas; fluconazol; flucitosina; natamicina;
miconazol; cetoconazol; corticoesteroides; diclofenaco;
flurbiprofeno; cetorolac; suprofeno; comolin; lodoxamida;
levocabastina; nafazoling; antazolina y feniramimano. Estos otros
medicamentos de manera general se encuentran en una cantidad
farmacéuticamente eficaz según conocen los expertos ordinarios en la
materia. Estas cantidades de manera general se encuentran dentro del
intervalo comprendido entre aproximadamente el 0,01% y el 5%, más
típicamente entre el 0,1% y el 2% para las composiciones líquidas y
entre el 0,5% y el 50% para las formas de dosificación sólidas.
Las composiciones oftálmicas acuosas
(suspensiones) utilizan agua que no posee constituyentes
fisiológicamente u oftálmicamente perjudiciales. Típicamente se
utiliza agua purificada o desionizada. El pH se ajusta mediante la
adición de cualquier ácido, base o tampón de ajuste de pH que sea
fisiológicamente u oftálmicamente aceptable, hasta alcanzar un pH
dentro del intervalo comprendido entre 5,0 y 8,5. Entre los ejemplos
de ácidos se incluyen el ácido acético, bórico, cítrico, láctico,
fosfórico, hidroclórico y similar, y entre los ejemplos de bases se
incluyen el hidróxido sódico, fosfato sódico, borato sódico, citrato
sódico, acetato sódico, lactato sódico, trometamina, THAM
(trishidroximetilamino-metano) y similares. Entre
las sales y tampones se incluyen citrato/dextrosa, bicarbonato
sódico, cloruro amónico y mezclas de los ácidos y bases
anteriormente indicados.
La presión osmótica (\pi) de la composición
oftálmica acuosa de manera general se encuentra comprendida entre
aproximadamente 10 miliosmolar (mOsM) y aproximadamente 400 mOsM,
más preferentemente entre 260 y 340 mOsM. Si resulta necesario, la
presión osmótica puede ajustarse mediante la utilización de
cantidades apropiadas de sales o excipientes fisiológicamente y
oftálmicamente aceptables. Es preferente el cloruro sódico para
aproximarse al líquido fisiológico y típicamente se utilizan
cantidades de cloruro sódico comprendidas entre aproximadamente el
0,01% y aproximadamente el 1% en peso y preferentemente entre
aproximadamente el 0,05% y aproximadamente el 0,45% en peso, basado
en el peso total de la composición. También pueden utilizarse
cantidades equivalentes de una o más sales formadas con cationes,
tales como potasio, amonio y similares y con aniones, tales como
cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato,
tiosulfato, bisulfato, bisulfato sódico, sulfato amónico y
similares, además de cloruro sódico o en sustitución del mismo, con
el fin de alcanzar osmolalidades dentro del intervalo anteriormente
indicado. De manera similar, también puede utilizarse un azúcar, tal
como manitol, dextrosa, sorbitol, glucosa y similares para ajustar
la osmolalidad.
Una forma preferente de la presente invención
proporciona alcanzar una concentración suficientemente elevada en el
tejido con un mínimo de dosis de manera que pueda utilizarse una
régimen simple de dosificación con el fin de tratar o prevenir las
infecciones bacterianas o parasíticas. Con este propósito, una
técnica preferente implica formar o suministrar un reservorio de
antibiótico de azalida en contacto con la superficie externa del
ojo. Un reservorio se refiere a una fuente de antibiótico de azalida
que no resulta rápidamente arrastrado por las lágrimas u otros
mecanismos de limpieza del ojo. Ello permite la presencia de
concentraciones continuadas y sostenidamente elevadas de antibiótico
de azalida en el líquido sobre la superficie externa del ojo
mediante una sola aplicación. En general, se cree que la absorción y
la penetración dependen tanto de la concentración de fármaco
disuelto como de la duración del contacto del tejido eterno con el
líquido que contiene fármaco. A medida que el fármaco es eliminado
mediante la limpieza del líquido ocular y/o la absorción en el
tejido del ojo, se suministra más fármaco, por ejemplo disuelto, en
el líquido ocular repuesto desde el reservorio.
De acuerdo con lo anterior, la utilización de un
reservorio facilita más fácilmente la carga del tejido ocular a la
vista de la típicamente lenta y reducida tasa de penetración de los
antibióticos de azalida de manera general poco o nada solubles en
agua. El reservorio puede "bombear" lentamente y de manera
efectiva el antibiótico de azalida hacia el interior del tejido
ocular. A medida que el antibiótico de azalida penetra en el tejido
ocular, se acumula en el mismo y no resulta fácilmente eliminado
debido a su larga vida media. A medida que se "bombea" más
antibiótico de azalida, se incrementa la concentración en el tejido
y finalmente se alcanza y/o supera la concentración umbral
inhibitoria mínima, cargando de esta manera el tejido ocular con el
antibiótico de azalida. Mediante la superación en grado
significativo del CIM_{50}, más preferentemente el nivel
CIM_{90}, con la condición de que no se supere el límite de
toxicidad, se mantendrá una concentración terapéuticamente efectiva
en el tejido durante un periodo prolongado de tiempo debido a la
baja tasa de eliminación del antibiótico de azalida del tejido. De
esta manera, dependiendo del reservorio, una o dos aplicaciones
pueden proporcionar un régimen de dosificación completo. En efecto,
dicho régimen simple de dosificación puede proporcionar una
concentración de tratamiento de 6 a 14 días dentro del tejido
ocular. Un régimen preferente de dosificación implica una o dos
dosis al día a lo largo de un periodo de uno a tres días, más
preferentemente una o dos dosis en un solo día, con el fin de
proporcionar in vivo como mínimo un tratamiento de 6 días y
más típicamente un tratamiento de 6 a 14 días.
Un reservorio puede adoptar una diversidad de
formas, con la condición de que el antibiótico de azalida puede
suministrarse en niveles de concentración suficientes en el mismo y
sea liberable del mismo y que el reservorio no sea fácilmente
eliminable del ojo. Un reservorio de manera general se mantiene
durante como mínimo aproximadamente 30 minutos tras su
administración, preferentemente como mínimo 2 horas y más
preferentemente como mínimo 4 horas. El término "se mantiene"
significa que ni la composición del reservorio ni el antibiótico de
azalida se agotan o eliminan de la superficie del ojo antes del
tiempo indicado. En algunas realizaciones, el reservorio puede
mantenerse hasta 8 horas o más. Las formas de reservorio oftálmico
típicas incluyen suspensiones poliméricas acosas, pomadas e
inserciones sólidas. Las suspensiones poliméricas son la forma más
preferida para la presente invención y se comentarán
posteriormente.
La forma es una suspensión polimérica acuosa. En
ésta, por lo menos uno de entre el antibiótico de azalida o el
agente de suspensión polimérico se suspende en un medio acuoso que
posee las propiedades descritas anteriormente. Típicamente el
antibiótico de azalida se encuentra en suspensión, aunque resulta
posible para el antibiótico de azalida estar en solución (soluble en
agua) o tanto en solución como en suspensión en cantidades
significativas de manera general no inferior al 5% en cualquiera de
las dos fases (solubilidad en agua débil a moderada y
concentraciones totales relativamente elevadas). El agente de
suspensión polimérico preferentemente es una suspensión (es decir
insoluble en agua y/o hinchable en agua), aunque los agentes de
suspensión solubles en agua también resultan adecuados para su
utilización con una suspensión del antibiótico de azalida. El agente
de suspensión sirve para proporcionar estabilidad a la suspensión y
para incrementar el tiempo de residencia de la forma de dosificación
en el ojo. También puede mejorar la liberación sostenida del fármaco
en términos tanto de tiempos de liberación más prolongados como una
curva de liberación más uniforme.
Entre los ejemplos de agentes de suspensión
poliméricos se incluyen dextranos, polietilenglicoles,
polivinilpirrolidona, geles polisacáridos, Gelrite®, polímeros
celulósicos como la hidroxipropil metilcelulosa y polímeros que
contienen carboxi, tales como polímeros o copolímeros de ácido
acrílico, así como otros demulcentes poliméricos. Un agente de
suspensión polimérico preferente es un polímero hinchable e
insoluble en agua, especialmente un polímero reticulado que contiene
carboxi.
Los polímeros reticulados que contienen carboxi
utilizados en la práctica de la invención son, en general, bien
conocidos en la técnica. En una realización preferente, tales
polímeros pueden prepararse a partir de como mínimo aproximadamente
el 90% y preferiblemente a partir de aproximadamente entre el 95% y
aproximadamente el 99,9% en peso, basado en el peso total de los
monómeros presentes, de uno o más monómeros monoetilénicamente
insaturados que contienen carboxi (también denominados
ocasionalmente en el presente documento como polímeros
carboxi-vinilo). El ácido acrílico es el monómero
monoetilénicamente insaturado que contiene carboxi preferente,
pueden utilizarse otros monómeros polimerizables insaturados que
contienen carboxi, tales como el ácido metacrílico, ácido
etacrílico, ácido \beta-metilacrílico (ácido
crotónico), ácido
cis-\alpha-metilcrotónico (ácido
angélico), ácido
trans-\alpha-metilcrotónico (ácido
tiglico), ácido \alpha-butilcrotónico, ácido
\alpha-fenilacrílico, ácido
alpha-bencilacrílico, ácido
\alpha-ciclohexilacrílico, ácido
\beta-fenilacrílico (ácido cinámico), ácido
cumárico (ácido o-hidroxicinámico), ácido umbélico
(ácido p-hidroxicumárico) y similar, además del
ácido acrílico o en sustitución del mismo.
Dichos polímeros pueden reticularse mediante un
agente reticulante polifuncional, preferentemente un agente
reticulante difuncional. La cantidad de reticulación debe ser
suficiente para formar partículas insolubles de polímero, pero no
tan grande como para interferir indebidamente con la liberación
sostenida del antibiótico de azalida. Típicamente los polímeros
únicamente se encuentran ligeramente reticulados. Preferentemente el
agente reticulante está contenido en una cantidad comprendida entre
aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 5%, y más
preferentemente entre aproximadamente el 0,2% y aproximadamente el
1%, basado en el peso total de monómeros presentes. Entre tales
agentes reticulantes se incluyen los monómeros reticulantes
difucionales poliéter no-polialquenilo, tales como
divinilglicol;
2,3-dihidroxihexa-1,5-dieno;
2,5-dimetil-1,5-hexadieno;
divinilbenceno; N,N-dialilacrilamida;
N,N-dialilmetacrilamida y similares. También se
incluyen agentes reticulantes poliéter polialquenilo que contienen
dos o más agrupaciones alquenil éter por molécula, preferentemente
alquenil éter que contienen grupos H_{2}C=C<terminales,
preparados mediante la eterificación de un alcohol polihídrico que
contiene como mínimo cuatro átomos de carbono y como mínimo tres
grupos hidroxilo con un alquenil haluro, tal como alil bromuro o
similar, por ejemplo polialil sacarosa, polialil pentaeritritol o
similar; ver, por ejemplo, la patente U.S. No. 2.798.053 concedida a
Brown. También pueden utilizarse como agentes reticulantes, los
agentes reticulantes macroméricos no hidrofílicos diolefínicos que
presentan pesos moleculares comprendidos entre aproximadamente 400 y
aproximadamente 8.000, tal como diacrilatos insolubles y
poliacrilatos insolubles y metacrilatos de dioles y polioles
insolubles, productos de reacción
diisocianato-hidroxialquil acrilato o metacrilato de
prepolímeros terminados en isocianato y derivados de dioles
poliéster, dioles poliéter o dioles polisiloxano con
hidroxialquilmetacrilatos y similares, ver, por ejemplo, las
patentes U.S. No. 4.192.827 y No. 4.136.250 de Mueller y otros.
Los polímeros reticulados
carboxi-vinilo pueden prepararse a partir de un
monómero o monómeros carboxi-vinilo como único
monómero monoetilénicamente insaturado presente, junto con un agente
o agentes reticulantes. Preferentemente los polímeros son aquellos
en los que se ha sustituido hasta aproximadamente el 40%, y
preferentemente entre aproximadamente el 0% y aproximadamente el 20%
en peso, del monómero o monómeros monoetilénicamente insaturados que
contienen carboxi con uno o más monómero o monómeros
monoetilénicamente insaturados que contienen sustituyentes
fisiológicamente y oftálmicamente inocuos, incluyendo los ésteres de
ácido acrílico y metacrílico, tales como el metil metacrilato, etil
acrilato, butil acrilato, 2-etilhexilacrilato, octil
metacrilato,
2-hidroxietil-metacrilato,
3-hidroxipropilacrilato y similares, acetato de
vinilo, N-vinilpirrolidona y similar; ver la patente
U.S. No. 4.548.990 de Mueller y otros, para una lista más extensiva
de tales monómeros monoetilénicamente insaturados adicionales.
Son polímeros particularmente preferidos los
polímeros ligeramente reticulados de ácido acrílico, en los que el
monómero reticulante es
2,3-dihidroxihexa-1,5-dieno
o
2,3-dimetilhexa-1,5-dieno.
Entre los polímeros comercialmente disponibles preferidos se
incluyen policarbofilo (Noveon AA-1) y Carbopol®.
Con la máxima preferencia, se utiliza un sistema de polímero que
contiene carboxi conocido con el nombre comercial DuraSite® que
contiene policarbofilo, que es un sistema de administración oftálica
tópica de liberación sostenida que libera el fármaco a una tasa
controlada, en la suspensión polimérica acuosa de la presente
invención.
Los polímeros reticulados
carboxi-vinilo utilizados en la práctica de la
presente invención se preparan preferiblemente mediante
polimerización por suspensión o emulsión de los monómeros,
utilizando catalizadores convencionales de polimerización de
radicales libres, a un tamaño de partícula seca no superior a
aproximadamente 50 \mum en diámetro esférico equivalente, por
ejemplo para proporcionar partículas de polímero seco de tamaño
comprendido entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 30
\mum y preferentemente entre aproximadamente 3 \mum y
aproximadamente 20 \mum, en diámetro esférico equivalente.
Preferentemente se evita utilizar partículas de polímero obtenidas
mediante molienda mecánica de partículas de polímero de mayores
dimensiones hasta dicho tamaño. En general, tales polímeros
presentarán un peso molecular que anteriormente se ha dado a conocer
que está comprendido entre aproximadamente 250.000 y aproximadamente
4.000.000 y entre 3.000.000.000 y 4.000.000.000.
En la realización más preferente de la invención,
las partículas de polímero carboxi-vinilo reticulado
están monodispersadas, significando que presentan una distribución
de tamaño de partículas tal que como mínimo el 80% de las partículas
se hallan dentro de una banda de 10 \mum de distribución de
tamaños de las partículas mayores. Además, un tamaño de partículas
monodispersadas significa que no hay más del 20%, preferentemente no
más del 10% y con la mayor preferencia no más del 5% de partículas
de un tamaño inferior a 1 \mum. La utilización de una
monodispersión de partículas proporciona la máxima viscosidad y un
tiempo de residencia incrementado en el ojo del sistema de
administración del medicamento oftálmico para un tamaño de partícula
dado. Las partículas monodispersadas que presentan un tamaño de
partícula de 30 \mum y menos son las más preferentes. Un buen
empaquetamiento de las partículas se ve ayudado por una distribución
estrecha de tamaño de partículas.
La suspensión polimérica acuosa contiene
normalmente entre el 0,05% y el 1%, preferentemente el 0,1% y el
0,5%, más preferentemente entre el 0,1% y el 0,5% del antibiótico de
azalida y entre el 0,1 y 10%, preferentemente entre el 0,5% y el
6,5% de un agente de suspensión polimérico. En el caso del polímero
carboxi-vinilo reticulado insoluble e hinchable en
agua, una cantidad más preferente del agente de suspensión
polimérico es una cantidad comprendida entre el 0,5% y el 2,0%,
preferentemente entre el 0,5% y aproximadamente el 1,2%, y en
determinadas realizaciones, entre el 0,6% y el 0,9%, basado en el
peso de la composición. Aunque se hace referencia en singular, debe
interpretarse que una o más especies del agente de suspensión
polimérico, tal como el polímero reticulado que contiene carboxi,
puede utilizarse con la cantidad total comprendida dentro de los
intervalos indicados. En una realización preferente, la composición
contiene entre el 0,6% y el 0,8% de un policarbofilo, tal como
NOVEON AA-1.
En un modo de realización, pueden correlacionarse
entre sí la cantidad de partículas de polímero
carboxi-vinilo insoluble ligeramente reticuladas, el
pH y la presión osmótica y correlacionarse con el grado de
reticulación, con el fin de proporcionar una composición que
presenta una viscosidad en el intervalo comprendido entre
aproximadamente 500 y aproximadamente 100.000 centipoise y
preferentemente entre aproximadamente 1.000 y aproximadamente 30.000
o entre aproximadamente 1.000 y aproximadamente 10.000 centipoise,
según medición a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC)
utilizando un viscosímetro LVT digital Broodfield dotado de una
aguja de número 25 y un adaptador de muestra pequeña 13R a 12 r.p.m.
Alternativamente, cuando la viscosidad se encuentra en el intervalo
comprendido entre 500 y 3.000 centipoise, puede determinarse
mediante un Brookfield modelo DV-11+ seleccionando
una aguja de número cp-52 a 6 rpm.
Cuando se utilizan polímeros solubles en agua
como agente de suspensión, tal como hidroxipropil metilcelulosa, la
viscosidad típicamente estará comprendida entre aproximadamente 10 y
aproximadamente 400 centipoise, más típicamente entre
aproximadamente 10 y aproximadamente 200 centipoise o entre
aproximadamente 10 y aproximadamente 25 centipoise.
Las suspensiones poliméricas acuosas de la
presente invención pueden formularse de manera que conserven la
misma o sustancialmente la misma viscosidad en el ojo que
presentaban previamente a la administración en el ojo.
Alternativamente, pueden formularse de manera que se produzca una
gelación incrementada al entrar en contacto con el líquido lacrimal.
Por ejemplo, cando se administra en el ojo una formulación que
contiene DuraSite® u otro polímero similar de tipo ácido
poliacrílico a un pH inferior a aproximadamente 6,7, el polímero se
hinchará al entrar en contacto con el líquido lacrimal debido a que
presenta un pH más elevado (alrededor de 7). Esta gelación o
incremento de gelación conduce al atrapamiento de las partículas
suspendidas de antibiótico de azalida, prolongando de esta manera el
tiempo de residencia de la composición en el ojo. El antibiótico de
azalida se libera lentamente a medida que las partículas suspendidas
se disuelven con el tiempo. Todos estos sucesos finalmente conducen
a una comodidad incrementada para el paciente y un tiempo de
contacto incrementado del antibiótico de azalida con los tejidos del
ojo, incrementando de esta manera el grado de absorción del fármaco
y la duración de la acción de la formulación en el ojo.
Los geles viscosos que resultan de las gotas
líquidas oculares presentan tiempos de residencia en el ojo
comprendidos entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 horas, por
ejemplo entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6 horas. Los
agentes contenidos en estos sistemas de administración de fármacos
serán liberados de los geles a tasas dependientes de factores tales
como el fármaco mismo y su forma física, el grado de carga del
fármaco y el pH del sistema, así como de cualquier adyuvante de
administración del fármaco, tal como resinas de intercambio iónico
compatibles con la superficie ocular que también puedan estar
presentes.
Las composiciones utilizadas para administrar
tópicamente el antibiótico de azalida de la presente invención
pueden prepararse a partir de materiales conocidos o fácilmente
disponibles a través de la aplicación de técnicas conocidas por
expertos ordinarios de la técnica sin experimentación innecesaria.
Los antibióticos de azalida utilizados en la presente invención se
encuentran disponibles comercialmente o pueden formarse a partir de
eritromicina A, un compuesto de origen natural formado durante el
cultivo de una cepa de Streptomyces erythreus. Sin embargo,
no resulta necesario que el antibiótico de azalida se forme de hecho
a partir de eritromicina. El antibiótico de azalida puede combinarse
con otros ingredientes en la forma de dosificación seleccionada
mediante procedimientos convencionales conocidos de la técnica.
La composición que contiene antibiótico de
azalida se aplica tópicamente en el ojo de una persona o animal no
hombre, incluyendo vacas, ovejas, caballos, cerdos cabras, conejos,
gatos y otros mamíferos. La composición se aplica tópicamente, sin
limitación, a la parte delantera del ojo, bajo el párpado superior,
sobre el párpado inferior y en el fondo de saco conjuntival. La
aplicación puede ser como tratamiento de una infección en el ojo o
como prevención, tal como previamente a la cirugía.
Todos los porcentajes indicados en el presente
documento se refieren a porcentajes en peso, a menos que se indique
lo contrario. Los ejemplos no limitativos siguientes sirven para
ilustrar determinadas características de la presente invención. Las
composiciones y cantidades utilizadas para los Ejemplos 1 a 7 se
resumen en la Tabla 1 y para los Ejemplos 9 a 14 en la Tabla 2.
Ejemplos 1 a
2
Se disolvió hidroxipropilmetil celulosa, cloruro
sódico, edetato sódico (EDTA), BAK y tensioactivo en un vaso de
precipitados que contenía aproximadamente 1/3 del peso final de agua
y se sometió a agitación durante 10 minutos con un agitador de
varilla. Se añadió la acitromicina y se agitó durante 30 minutos
para dispersarla. La solución se esterilizó en autoclave a 121ºC
durante 20 minutos. Alternativamente, la acitromicina puede
esterilizarse por calor seco y añadirse asépticamente en forma de
polvos tras la esterilización. Se disolvieron separadamente manitol,
poloxámero 407 y ácido bórico en aproximadamente 1/2 del peso final
de agua y se añadieron mediante filtración estéril (filtro de 0,22
\mum), agitando durante 10 minutos para formar una mezcla. Se
ajustó el pH de la mezcla al valor deseado utilizando hidróxido
sódico 10N bajo agitación, llevando la mezcla al peso final con
adición de agua mediante filtración estéril y se introdujo
asépticamente en recipientes multidosis.
Ejemplos 3 a
6
Se dispersó lentamente Noveon
AA-1 en un vaso de precipitados que contenía
aproximadamente 1/3 del peso final de agua y se agitó durante 1,5
horas con un agitador de varilla. El Noveon AA-1 es
un polímero de ácido acrílico disponible en B.F. Goodrich.
Seguidamente se añadió edetato sódico (EDTA), BAK, cloruro sódico y
tensioactivo a la solución de polímero y se agitó durante 10 minutos
después de cada adición. La suspensión de polímero presentaba un pH
comprendido entre aproximadamente 3,0 y 3,5. Se añadió la
acitromicina y se sometió a agitación durante 30 minutos para
dispersarla. La mezcla se esterilizó en autoclave a 121ºC durante 20
minutos. De modo alternativo, la acitromicina puede esterilizarse
mediante calor seco y añadirse asépticamente en forma de polvos tras
la esterilización. Se disolvió separadamente manitol, ácido bórico o
perborato sódico, Dequest, manitol y ácido bórico en aproximadamente
1/2 del peso final de agua, añadiéndolos a la mezcla de polímero
mediante filtración estéril (filtro de 0,22 \mum) y agitando
durante 10 minutos. Se ajustó el pH de la mezcla al valor deseado
utilizando hidróxido sódico 10N bajo agitación, se llevó hasta el
peso final con adición de agua mediante filtración estéril y se
introdujo asépticamente en recipientes multidosis.
Se dispersó lentamente Noveon
AA-1 en un vaso de precipitados que contenía
aproximadamente 1/2 del peso final de agua y se sometió a agitación
durante 1,5 horas con un agitador de varilla. El Noveon
AA-1 es un polímero de ácido acrílico disponible en
B.F. Goodrich. A continuación se añadió edetato sódico (EDTA),
poloxámero 407 y cloruro sódico a la suspensión de polímero y se
sometió a agitación durante 10 minutos. La suspensión de polímero se
encontraba a un pH comprendido entre aproximadamente 3,0 y 3,5. Se
añadió la acitromicina y se sometió a agitación para dispersarla
durante 30 minutos. La mezcla se esterilizó en autoclave a 121ºC
durante 20 minutos. Alternativamente, la acitromicina puede
esterilizarse mediante calor seco y añadirse asépticamente en forma
de polvos tras la esterilización. El manitol se disolvió en 1/10 del
peso final de agua y se esterilizó por filtración (filtro de 0,22
\mum) en la suspensión de polímero y se sometió a agitación
durante 10 minutos. Se ajustó el pH de la mezcla al valor deseado
utilizando hidróxido sódico 10 N bajo agitación, se llevó al peso
final con agua mediante filtración estéril y se introdujo
asépticamente en recipientes unidosis.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | 1% | 2% | 3% | 4% |
| Acitromicina | 0,10 | 0,50 | 0,10 | 0,50 |
| Hidroxipropil celulosa | 1,50 | 2,00 | - - | - - |
| Noveon AA-1 | - - | - - | 0,80 | 0,80 |
| Cloruro sódico | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 |
| Manitol | 1,50 | 1,50 | 1,50 | 1,50 |
| Edetato sódico | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| Poloxámero 407 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| Cloruro de benzalconio | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Perborato sódico | - - | - - | - - | - - |
| Dequest 2060S | - - | - - | - - | - - |
| Ácido bórico | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0,50 |
| Hidróxido sódico | c.s. para pH 7 | c.s. para pH 7 | c.s. para pH 6 | c.s. para pH 6 |
| Agua | c.s. para 100 | c.s. para 100 | c.s. para 100 | c.s. para 100 |
| Ingrediente | 5% | 6% | 7% |
| Acitromicina | 0,50 | 0,50 | 0,10 |
| Hidroxipropil celulosa | - - | - - | - - |
| Noveon AA-1 | 0,80 | 0,80 | 0,80 |
| Cloruro sódico | 0,20 | 0,20 | 0,30 |
| Manitol | 1,50 | 1,50 | 1,50 |
| Edetato disódico | - - | 0,10 | 0,10 |
| Poloxámero 407 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| Cloruro de benzalconio | - - | 0,01 | - - |
| Perborato sódico | 0,10 | - - | - - |
| Dequest 2060S | 0,10 | - - | - - |
| Ácido bórico | 0,50 | 0,50 | - - |
| Hidróxido sódico | c.s. para pH 6 | c.s. para pH 7 | c.s. para pH 6 |
| Agua | c.s. para 100 | c.s. para 100 | c.s. para 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una pomada de acitromicina disolviendo
0,3 gramos de acitromicina y 0,5 gramos de clorobutanol en una
mezcla que contenía 3,0 gramos de aceite mineral/96,2 gramos de
petrolatum blanco mediante agitación en un vaso de precipitados de
100 ml bajo calentamiento suficientemente intenso como para disolver
ambos compuestos. La mezcla se esterilizó por filtración a través de
un filtro de 0,22 \mum a una temperatura suficiente para filtrarla
e introducirla asépticamente en tubos de pomada oftálmica
estéril.
Ejemplos 9 a
11
Se disolvió hidroxipropilmetil celulosa (HPMC),
cloruro sódico, edetato sódico (EDTA) y tensioactivo en un vaso de
precipitados que contenía aproximadamente 1/3 del peso final de agua
y se sometió a agitación durante 10 minutos con un agitador de
varilla. La mezcla se esterilizó en autoclave a 121ºC durante 20
minutos. La acitromicina y el esteroide tal como se ha indicado en
la Tabla 2 se esterilizaron por calor seco y se añadieron
asépticamente en forma de polvos a una solución que contenía HPMC.
Se disolvió manitol, poloxámero 407, BAK y ácido bórico de manera
separada en aproximadamente 1/2 del peso final de agua y se
añadieron mediante filtración estéril (filtro de 0,22 \mum) y se
sometieron a agitación durante 10 minutos para formar una mezcla. Se
ajustó la mezcla al pH deseado utilizando hidróxido sódico 10N bajo
agitación, se llevó hasta el peso final con agua mediante filtración
estéril y se introdujo asépticamente en recipientes multidosis.
Ejemplos 12 a
14
Se dispersó lentamente Noveon
AA-1 en un vaso de precipitados que contenía
aproximadamente 1/3 del peso final de agua y se sometió a agitación
durante 1,5 horas con un agitador de varilla. El Noveon
AA-1 es un polímero de ácido acrílico disponible en
B.F. Goodrich. A continuación se añadió edetato sódico (EDTA),
cloruro sódico y tensioactivo a la solución de polímero y se sometió
a agitación durante 10 minutos después de cada adición. La
suspensión de polímero presentaba un pH comprendido entre
aproximadamente 3,0 y 3,5. La mezcla se esterilizó en autoclave a
121ºC durante 20 minutos. La acitromicina y el esteroide tal como se
ha indicado en la Tabla 2 se esterilizaron por calor seco y se
añadieron asépticamente en forma de polvos a la suspensión de
polímero. Se disolvió BAK, manitol y ácido bórico separadamente en
aproximadamente 1/2 de peso final de agua, añadiéndolos a la mezcla
de polímero mediante filtración estéril (filtro de 0,22 \mum) y se
sometió a agitación durante 10 minutos. Se ajustó el pH de la mezcla
al valor deseado utilizando hidróxido sódico 10 N bajo agitación, se
llevó al peso final con agua y mediante filtración estéril y se
introdujo asépticamente en recipientes multidosis.
| Formulación de los Ejemplos 9 a 14 | ||||||
| Ingrediente | 9% | 10% | 11% | 12% | 13% | 14% |
| Acitromicina | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| Acetato de prednisolona | 0,10 | - - | - - | 0,10 | - - | - - |
| Fluorometolona | - - | 0,10 | - - | - - | 0,10 | - - |
| Dexametasona | - - | - - | 0,10 | - - | - - | 0,10 |
| Hidroxipropilmetil celulosa | 1,50 | 1,50 | 1,50 | - - | - - | - - |
| Noveon AA-1 | - - | - - | - - | 0,80 | 0,80 | 0,80 |
| Cloruro sódico | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 |
| Manitol | 1,50 | 1,50 | 1,50 | 1,50 | 1,50 | 1,50 |
| Edetato disódico | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| Poloxámero 407 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| Cloruro de benzalconio | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Ácido bórico | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0,50 |
| Hidróxido sódico | c.s. para | c.s. para | c.s. para | c.s. para | c.s. para | c.s. para |
| pH 7 | pH 7 | pH 7 | pH 6 | pH 6 | pH 6 | |
| Agua | c.s. para | c.s. para | c.s. para | c.s. para | c.s. para | c.s. para |
| 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
El comentario anterior de la presente invención
se refiere principalmente a las realizaciones preferentes y
prácticas de la misma. Resultará evidente a los expertos en la
materia que se pueden hacer cambios y modificaciones en la puesta en
práctica real de los conceptos descritos en el presente documento o
pueden aprenderse mediante la práctica de la invención, sin
apartarse del espíritu y alcance de la invención tal como queda
definida por las reivindicaciones siguientes.
Claims (32)
1. Utilización de un antibiótico de azalida para
la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento
del ojo, en la que el tratamiento comprende aplicar tópicamente la
composición a un ojo en una cantidad efectiva para tratar o prevenir
la infección en un tejido del ojo y en la que dicha aplicación
tópica comprende suministrar un reservorio que es de una suspensión
polimérica acuosa de dicho antibiótico de azalida sobre el ojo y en
la que dicha suspensión acuosa comprende agua y del 0,01% al 2,0% de
un antibiótico de azalida.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha suspensión acuosa comprende del 0,01% al 1,0% de un
antibiótico de azalida y del 0,1% al 10% de un polímero reticulado
de carboxi vinilo hinchable e insoluble en agua.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
la que dicho reservorio aplicado tópicamente se mantiene durante por
lo menos 30 minutos tras su administración.
4. Utilización según la reivindicación 3, en la
que dicho reservorio se mantiene durante por lo menos 4 horas tras
su administración.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha composición incluye además
un medicamento adicional.
6. Utilización según la reivindicación 5, en la
que dicho medicamento adicional se selecciona de entre el grupo que
consiste en agentes antibióticos, antivíricos, antifúngicos,
anestésicos y antiinflamatorios, y en agentes antialérgicos.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que el polímero comprende por lo menos
el 90% de monómeros de ácido acrílico y del 0,1% al 5% de agente
reticulante.
8. Utilización según la reivindicación 7, en la
que el agente reticulante es un agente reticulante difuncional.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la
que dicho agente reticulante se selecciona de entre el grupo que
consiste en divinil glicol,
2,3-dihidroxihexa-1,5-dieno,
2,5-dimetil-1,5-hexadieno,
divinilbenceno, N,N-dialilacrilamida,
N,N-dialilmetacrilamida y mezclas de los mismos.
10. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, en la que dicho polímero es un
policarbofilo.
11. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 10, en la que dicho polímero está contenido en
una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,5% y 1,2%.
12. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que dicho polímero presenta una
distribución monodispersada de tamaños de partícula.
13. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en la que dicho antibiótico de azalida es
acitromicina.
14. Utilización según la reivindicación 13, en la
que dicho antibiótico de azalida es acitromicina dihidrato.
15. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en la que dicha suspensión polimérica
acuosa comprende además un medicamento adicional.
16. Utilización según la reivindicación 15, en la
que dicho medicamento adicional se selecciona de entre el grupo que
consiste en amicacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina,
netilmicina, canamicina, ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino,
trovafloacina, lomefloxacino, levofloxacino, enoxacino, naftiridina,
sulfonamidas, polimixina, cloranfenicol, neomicina, paramomomicina,
colistimetato, bacitracina, vancomicina, tetraciclinas, rifampinas,
cicloserina, betalactamos, cefalosporinas, anfotericinas,
fluconazol, flucitosina, natamicina, miconazol, cetoconazol,
corticoesteroides, diclofenaco, flurbiprofeno, cetorolac, suprofen,
comolín, lodoxamida, levocabastina, nafazoling, antazolina y
feniramimano.
17. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en la que dicho ojo adolece de por lo menos
una afección seleccionada de entre el grupo que consiste en
conjuntivitis, oftalmia neonatorum, tracoma, úlceras
corneales, queratitis, queratoconjuntivitis, endontalmitis, uveitis
infecciosa y combinaciones de las mismas, y dicha cantidad de
antibiótico de azalida resulta terapéuticamente efectiva para tratar
dicha afección.
18. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en la que dicho antibiótico de azalida es
un compuesto de la fórmula (I):
en la que R^{1} y R^{2}
representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un
grupo
metilo.
19. Utilización según la reivindicación 18, en la
que dicho antibiótico de azalida es acitromicina.
20. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, en la que dicha aplicación proporciona una
concentración terapéuticamente efectiva de antibiótico de azalida
dentro de un tejido del ojo durante por lo menos 8 horas.
21. Utilización según la reivindicación 20, en la
que dicha aplicación proporciona una concentración terapéuticamente
efectiva de antibiótico de azalida dentro de un tejido del ojo
durante por lo menos 12 horas.
22. Utilización según la reivindicación 21, en la
que dicha aplicación proporciona una concentración terapéuticamente
efectiva de antibiótico de azalida dentro de un tejido del ojo
durante por lo menos 18 horas
23. Suspensión polimérica acuosa que comprende
agua y del 0,01% al 2,0% de un antibiótico de azalida.
24. Suspensión según la reivindicación 23, en la
que dicha suspensión polimérica acuosa comprende entre el 0,01% y el
1,0% de un antibiótico de azalida y del 0,1% al 10% de un polímero
reticulado de carboxi vinilo.
25. Suspensión según la reivindicación 23 ó 24,
en la que dicho antibiótico de azalida es un compuesto de la fórmula
(I):
en la que R^{1} y R^{2}
representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un
grupo
metilo.
26. Suspensión según la reivindicación 23, en la
que dicho antibiótico de azalida es acitromicina y está contenida en
una cantidad comprendida entre el 0,1% y el 0,5%.
27. Suspensión según cualquiera de las
reivindicaciones 23 a 26, en la que dicho polímero está compuesto
por lo menos del 90% de monómeros de ácido acrílico y entre el 0,1%
y el 5% de agente reticulante.
28. Suspensión según cualquiera de las
reivindicaciones 23 a 27, en la que tanto el antibiótico de azalida
como el polímero se encuentran en suspensión.
29. Suspensión según cualquiera de las
reivindicaciones 23 a 28, que comprende además un medicamento
adicional.
30. Suspensión según la reivindicación 29, en la
que dicho medicamento adicional se selecciona de entre el grupo que
consiste en agentes antibióticos, antivíricos, antifúngicos,
anestésicos y antiinflamatorios, y en agentes antialérgicos.
31. Suspensión según cualquiera de las
reivindicaciones 29 ó 30, en la que dicho medicamento adicional está
contenido en una cantidad comprendida entre el 0,01% y el 5,0%.
32. Suspensión según cualquiera de las
reivindicaciones 29 ó 30, en la que dicho medicamento adicional se
selecciona de entre el grupo que consiste en amicacina, gentamicina,
tobramicina, estreptomicina, netilmicina, canamicina,
ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino, trovafloxacina,
lomefloxacino, levofloxacino, enoxacino, naftiridina, sulfonamidas,
polimixina, cloranfenicol, neomicina, paramomomicina, colistimetato,
bacitracina, vancomicina, tetraciclinas, rifampinas, cicloserina,
betalactamos, cefalosporinas, anfotericinas, fluconazol,
flucitosina, natamicina, miconazol, cetoconazol, corticoesteroides,
diclofenaco, flurbiprofeno, cetorolac, suprofen, comolin,
ludoxamida, levocabastina, nafazoling, antazolina y
feniramimano.
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