KR100431431B1 - 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물,그의 제조방법 및 그의 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, 아지트로마이신 수화물의 새로운 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물, 그의 제조방법 및 그의 제약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 공지된 아지트로마이신 수화물 또는 결정화물에 비해 안정성이 우수하여 각종 감염증 치료용 약제 제조에 유용하게 이용될 수 있다.
상기 식에서,
m은 1 보다 크고 2보다 작으며, n은 0.30 내지 0.45이다.
Description
본 발명은 아지트로마이신 수화물(azithromycin hydrate)의 새로운 1,2-프로필렌글리콜(1,2-propyleneglycol) 내포화합물(clathrate), 그의 제조방법 및 그의 제약학적 조성물에 관한 것이다.
관용명으로 9-데옥소-9a-아자-9a-메틸-9a-호모에리트로마이신 A (IUPAC명으로는 N-메틸-11-아자-10-데옥소-10-디히드로에리트로마이신 A)인 하기 화학식 2의 아지트로마이신은 미국특허 제 4,517,359 호 및 미국특허 제 4,474,768 호에 최초로 공지되어 있으며, 호흡기 감염증, 성접촉 감염증 및 피부 감염증 등의 치료에 탁월한 효능을 지닌 아잘라이드(azalide)계 반합성 마크로라이드 항생제이다 (논문[Kirst 및 Sides,Antimicrob. Agents Chemother.,33, 1419(1989)] 참조).
아지트로마이신은 최소한 3종류의 결정형으로 존재하는 것으로 알려져 있으며, 통상 아지트로마이신 무수물, 아지트로마이신 일수화물 및 아지트로마이신 이수화물로 구분된다. 이들은 보통 분말 X-선 회절스펙트럼 및 시차 주사 열량분석도로 확인할 수 있으며, 수분에 대해 안정성이 각각 다르게 나타난다.
미국특허 제 4,517,359 호에 기재된 바와 같이 아지트로마이신 무수물(융점 113∼115℃)은 아지트로마이신 제조과정 중에 용매(예, 클로로포름)를 증발시켜 수득할 수 있다. 그러나 아지트로마이신 무수물은 결정화물(crystalline product)이 아닐뿐더러 수분 흡습성이 매우 높고, 크로마토그래피나 기타의 방법에 의하여 정제되어야 하기 때문에 제약학적으로 이용되지는 않는다.
미국특허 제 4,474,768 호의 실시예 및 국제공개특허 제 WO 89/00576 호의 제조예에는 아지트로마이신 무수물을 에탄올과 물의 혼합용액에서 결정화하여 아지트로마이신 일수화물(융점 136℃)을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나 아지트로마이신 일수화물도 흡습성이 매우 커서 이론치에 대응하는 수분함량을 갖는 형태의 목적물을 재현하거나(reproducibility), 일정한 수분함량(constancy)을 유지하기가 매우 어려워 제형화에 많은 문제가 있었다.
상기 국제공개특허 제 WO 89/00576 호에는 아지트로마이신 일수화물을 최소한 2몰 당량 이상의 물을 함유하고 있는 테트라히드로퓨란 및 C5내지 C7의 지방족 탄화수소(예, n-헥산)의 혼합용매 중에서 재결정화하여 아지트로마이신 이수화물(융점 126℃)을 제조하는 방법을 기재하고 있으며, 이렇게 제조된 이수화물은 일수화물보다 수분 흡습성이 낮아서, 제형화 시 적절히 유지된 습도조건에서는 흡습성이 별로 없는 것으로 기술하고 있다.
그러나 상기 국제공개특허 제 WO 89/00576 호에는 이수화물 제조 시에 정해진 건조시간 없이, 낮은 온도(예, 주위 온도)에서 진공 건조하면서 휘발성분 및 수분함량을 지속적으로 모니터링하여 휘발성분이 0.25% 이하로 떨어지고, 수분함량이 이수화물에 해당되는 4.6%±0.2에 도달할 때까지 건조한다고 기재되어 있다. 그러나 이러한 방법으로 이수화물을 제조할 경우 대표적인 지방족 탄화수소로 사용한 n-헥산 등 휘발성분이 항상 잔류하고 있고, n-헥산은 ICH(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)에서 2 등급(class 2)으로 분류되는 독성 잠재가능성 물질이다. 독성 잠재가능성이 있는 이러한 휘발성분을 효과적으로 제거하기 위해서는 높은 온도에서 건조하는 것이 바람직하지만, 높은 온도에서의 건조는 수분함량이 이수화물에 해당되는 양 이하로 떨어질 수 있다. 따라서 낮은 온도에서 건조하는 것이 필요하나, 낮은 온도에서의 건조는 건조시간에 따라서 휘발성분의 잔류가능성이 있으며 수분함량도 일정치 않게 된다. 더구나 순수한 이수화물을 제조하기 위해서는 미리 정제된 일수화물을 사용해야 하기 때문에 제조시간의 연장 및 제조비용의 상승이 불가피하다.
이러한 종래의 문제들을 해결하기 위하여 아지트로마이신의 새로운 결정화물 또는 용매화물 및 아지트로마이신 이수화물의 새로운 제조방법에 대한 연구가 지속되어왔다. 예를 들어 유럽공개특허 제 0,984,020 호에는 하기 화학식 3의 아지트로마이신 일수화물의 이소프로판올 내포화합물(아지트로마이신 일수화물 10 분자 당 3 분자의 이소프로판올) 및 그의 제조방법이 개시되어 있다.
또한 국제공개특허 제 WO 00/32203 호에는 하기 화학식 4로 표시되는 아지트로마이신 수화물의 에탄올 용매화물 및 그의 제조방법이 개시되어 있다.
상기식에서,
x는 수분함량이 2.0% 내지 4.0%에 해당되는 물의 몰당량 수이고,
y는 에탄올 함량이 1.5% 내지 3.0%에 해당되는 에탄올의 몰당량 수이다.
또한 국제공개특허 제WO 99/58541호에는 비할로겐화 용매(non-halogenated solvent)와 아지트로마이신의 무수 용매화물이 개시되어 있고, 유럽공개특허 제 0,941,999 호 및 미국특허 제 5,869,629 호에는 아세톤과 물 중에서 아지트로마이신 일수화물로부터 아지트로마이신 이수화물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 상기의 방법들이 수분에 대해 안정하고 제약학적으로 허용 가능한 아지트로마이신 결정화물이나 아직 개선의 여지가 있다.
이에 본 발명자들은 오랜 연구를 계속한 결과, 무수물, 일수화물 또는 이수화물 또는 기타의 용매화물 등 결정형에 관계없이 아지트로마이신을 1,2-프로필렌글리콜을 함유하고 있는 아세톤에 용해시킨 후, 물을 가하여 결정화시키면 수분에 대해서 매우 안정한 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물을 고수율로 제조할 수 있고, 이를 사용하여 아지트로마이신을 제형화할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 아지트로마이신 수화물의 새로운 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물, 그의 제조 방법 및 그를 사용한 제약학적 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물의 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum)를 나타낸 것이고,
도 2는 선행기술의 방법에 따라 제조한 아지트로마이신 일수화물의 분말 X-선 회절분광도를 나타낸 것이고,
도 3는 선행기술의 방법에 따라 제조한 아지트로마이신 이수화물의 분말 X-선 회절분광도를 나타낸 것이고,
도 4은 본 발명에 따른 화합물의 시차 주사 열량분석 데이타(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 것이고,
도 5는 선행기술의 방법에 따라 제조한 아지트로마이신 일수화물의 시차 주사 열량분석 데이타를 나타낸 것이고,
도 6는 선행기술의 방법에 따라 제조한 아지트로마이신 이수화물의 시차 주사 열량분석 데이타를 나타낸 것이고,
도 7은 본 발명의 화합물과 선행기술의 방법에 따라 제조한 아지트로마이신 무수물, 일수화물 및 이수화물의 상대습도에 따른 흡습성을 비교한 그래프이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 아지트로마이신의 신규 결정형인 하기 화학식 1로 표시되는 새로운 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
m은 1 보다 크고 2 보다 작으며, n은 0.30 내지 0.45이다.
또한 본 발명에서는
(i) 아세톤에 아지트로마이신을 용해시킨 후 실온 내지 용매의 비등 온도에서 1,2-프로필렌글리콜과 물을 적가하여 결정을 생성시키는 단계; 및
(ii) 생성된 결정을 여과하고, 물로 세척하고, 40 내지 45℃에서 12 내지 24시간 동안 건조하는 단계
를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물의 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명에서는 본 발명에 따라 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물과 제약학적으로 허용되는 담체(carrier) 또는 운반체(delivery system)를 포함하는 감염증 치료용 약학 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다:
본 발명의 화학식 1의 아지트로마이신 수화물의 새로운 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물은, 아지트로마이신을 아지트로마이신의 g무게 당 2 내지 10 ㎖ 부피의 아세톤에 용해시키고, 용액의 온도를 실온 내지 용매의 비등점 온도로 유지하면서 아세톤의 ㎖ 부피 당 0.25 내지 2.5 ㎖ 부피의 1,2-프로필렌글리콜을 가한 다음, 아세톤의 ㎖ 부피 당 1 내지 3 ㎖ 부피의 물을 가하여 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 30분 내지 4시간 동안 교반한 다음, 석출된 결정을 여과하고 물로 세척한 다음, 40 내지 45℃에서 12 내지 24 시간 동안 대기 중에서 건조함으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물에 포함된 1,2-프로필렌글리콜은 거의 무독성(LD50: 25㎖/㎏, 경구, 랫트)의 물질이다. 본 발명의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물을 제조하기 위하여 사용하는 1,2-프로필렌글리콜은 라세미체, S-체, R-체 및 혼합비에 무관한 S-체와 R-체의 혼합체 등을 모두 포함한다.
또한 본 발명에 따른 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물을 제조하는 데 사용되는 아지트로마이신은 공지의 무수물, 일수화물, 이수화물, 이소프로판올 내포화합물 및 에탄올 용매화물 등 어느 것이어도 좋고, 또 이들의 혼합물도 좋다. 아지트로마이신은 공지의 방법, 예를 들면 미국특허 제 4,517,359 호, 미국특허 제 4,474,768 호 또는 본 출원인의 한국특허출원 제 2001-14659 호등에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물은 약 130℃에서 용융되며, 도 4에 나타낸 바와 같이 시차 주사 열량계(가열속도 10℃/분)에서는 150.8℃에서 흡열반응을 나타내고, 열 용량이 104.42 J/g으로 나타나, 공지된 방법(국제공개특허 제 WO 89/00576 호 및 미국특허 제 5,869,629 호)에 따라 제조한 일수화물(흡열 반응 : 145.44℃, 열 용량 : 137.37 J/g) 및 이수화물(흡열 반응 : 142.72℃, 열 용량 : 160.15 J/g)의 흡열 온도 및 열 용량과는 매우 다르다(도 5 및 도 6 참조).
본 발명에 따라 제조된 상기 화학식 1의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물은 도 1의 분말 X-선 회절분광도에서 보여진 바와 같이 공지된 일수화물 또는 이수화물의 분말 X-선 회절분광도(각각 도 2 및 도 3)와는 확연히 다른 신규의 아지트로마이신 결정형이다.
본 발명에 따라 제조된 상기 화학식 1의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물을 칼-피셔(Kaal-Fischer) 수분 측정기로 측정한 함습량은 대략 2.3 내지 4.4 중량%의 범위내에 있고, 바람직하게는 3.0 내지 4.0 중량%의 범위 내에 있으며, 더욱 바람직하게는 3.1 내지 3.7 중량%이다. 또한 가스크로마토그래피나 수소핵자기공명스펙트럼으로 분석한 1,2-프로필렌글리콜의 함량은 2.83 내지 4.27 중량%의 범위 내에 있고, 바람직하게는 3.0 내지 3.6 중량%이다.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명에 따른 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물 중 바람직한 것은 m은 대략 1.5±0.2이고, n은 0.35±0.2인 화합물일 수 있다. 그러나 이러한 구체적인 m 및 n의 값은 단지 예로써 기재한 것이므로, 이 값에 의하여 본 발명의 범위가 구속되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물은 공지된 아지트로마이신 무수물 및 일수화물에 비하여 흡습성이 매우 낮고, 이수화물에 비해서도 수분에 대한 안정성이 더 높다.
본 발명에 따른 아지트로마이신 수화물의 새로운 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물은 미생물에 의하여 야기되는 각종 감염증 치료에 유용한 약학 조성물로 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 운반체를 포함한다. 예를 들어 이러한 조성물은 경구용, 주사용, 직장용(rectally), 피부용(transdermally), 안면용(bucally) 또는 비골용(nasally) 등으로 투여하는 약물로써 제조될 수 있다. 경구투여용으로 적당한 제형은 정제(tablet), 압축 또는 피복 알약(pill), 당의정(dragee), 사셋(sachet), 경질 또는 젤라틴 캡슐, 시럽 및 현탁액 등으로 제조된다. 주사용으로 적당한 제형은 수용액, 비수용액 및 에멀젼 등을 포함하고,직장 투여용으로 적당한 제형은 수용성 또는 지방성 매질(vehicle)의 좌약(suppository) 등을 포함한다. 국부용 또는 피부용으로는 당해 분야에 잘 알려진 적당한 방출제, 연고 또는 연무제(aerosol) 등으로 제조될 수 있다. 또한 비골용으로는 당해 분야에 잘 알려진 적당한 연무제 등을 포함한다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.
실시예 1
아지트로마이신 무수물 100g을 아세톤 300㎖에 용해시키고, 실온에서 1,2-프로필렌글리콜 100㎖를 가한 다음 10분간 교반하고, 물 500㎖를 잘 교반하면서 서서히 적가하였다. 물이 첨가되면서 점차 결정이 석출되었다. 실온에서 2시간 동안 더 교반한 다음 생성된 결정을 여과하고 물로 충분히 세척하였다. 40℃에서 20시간 건조하여 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물 96g을 수득하였다.
수득물의 융점은 129 내지 131℃이고, 칼-피셔 수분측정기로 측정한 수분함량은 3.5%이고, 가스크로마토그래피로 측정한 1,2-프로필렌글리콜의 함량은 3.3%이었다.
실시예 2
아지트로마이신 일수화물 20g을 아세톤 100㎖에 용해시키고, 실온에서 1,2-프로필렌글리콜 15㎖를 가한 다음 10분간 교반하고, 물 200㎖를 잘 교반하면서 서서히 적가하였다. 물이 첨가되면서 점차 결정이 석출되었다. 0 내지 5℃에서 2시간 동안 더 교반한 다음 생성된 결정을 여과하고 물로 충분히 세척하였다. 40℃에서 20시간 건조하여 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물 18.2g을 수득하였다.
융점 : 130 내지 132℃
수분함량 : 3.4%
1,2-프로필렌글리콜의 함량: 3.2%
실시예 3
아지트로마이신 이수화물 20g을 아세톤 120㎖에 용해시키고, 실온에서 1,2-프로필렌글리콜 15㎖를 가한 다음 10분간 교반하고, 물 180㎖를 잘 교반하면서 서서히 적가하였다. 물이 첨가되면서 점차 결정이 석출되었다. 0 내지 5℃에서 3시간 동안 더 교반한 다음 생성된 결정을 여과하고 물로 충분히 세척하였다. 40℃에서 20시간 건조하여 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물 17.6g을 수득하였다.
융점 : 130 내지 132℃
수분함량 : 3.4%
1,2-프로필렌글리콜의 함량: 3.5%
시험예
상기 실시예 1에서 수득한 화합물을 미국 특허 제5,869,629호에 기재된 방법에 따라 수득한 아지트로마이신 일수화물 및 이수화물과 함께 시차 주사 열량계 (가열속도 10℃/분)로 분석한 결과, 실시예 1에 따른 화합물은 도 4과 같이 150.8℃에서 흡열반응을 나타냈고 열 용량이 104.42 J/g으로 나타난 반면, 선행기술에 따른 일수화물은 도 5와 같이 145.44℃에서 137.37 J/g의 열용량을, 선행기술에 따른 이수화물은 도 6과 같이 142.72℃에서 160.15 J/g의 열용량을 나타냈다.
또한, 상기 실시예 1 화합물과 상기 공지 방법에 따른 일수화물 및 이수화물의 분말 X-선 회절스펙트럼을 각각 도 1, 도 2 및 도 3에 나타내었으며, 이들로부터, 본 발명의 화합물은 상기 공지 화합물과는 확실히 다른 신규의 아지트로마이신 결정형임이 입증되었다.
상기 X-선 회절 스펙트럼 분석에서 본 발명에 따른 화합물의 2테타 값은 표 1에 기재된 바와 같다.
| 방사(Radiation) : Cu K-α1 실시(Operation) : 40㎸ / 126㎃분기 슬릿(Divergence slit) : 1˚ 스캔모드(Scan mode) : 연속스캐터링 슬릿(Scattering slit) : 1˚ 스캔 속도(Scan speed) : 5˚/min수용 슬릿(Receiving slit) : 0.15㎜ 스캔 단계(Scan step) : 0.02˚ | |||||
| 2theta(˚2θ) | d-값 (A) | I/I0 (≥2) | 2theta(˚2θ) | d-값 (A) | I/I0(≥2) |
| 6.200 | 14.2437 | 3 | 18.300 | 4.8439 | 3 |
| 7.300 | 12.0996 | 5 | 18.500 | 4.7920 | 5 |
| 7.820 | 11.2962 | 32 | 19.040 | 4.6573 | 12 |
| 8.220 | 10.7474 | 2 | 19.660 | 4.5118 | 9 |
| 9.740 | 9.0733 | 100 | 19.980 | 4.4403 | 12 |
| 10.220 | 8.6482 | 2 | 20.400 | 4.3498 | 10 |
| 11.140 | 7.9360 | 29 | 20.860 | 4.2549 | 8 |
| 11.900 | 7.4308 | 7 | 21.740 | 4.0846 | 4 |
| 12.220 | 7.2369 | 6 | 22.320 | 3.9798 | 3 |
| 12.500 | 7.0754 | 22 | 22.640 | 3.9242 | 5 |
| 13.880 | 6.3749 | 12 | 23.220 | 3.8275 | 2 |
| 14.640 | 6.0456 | 16 | 23.540 | 3.7762 | 3 |
| 15.220 | 5.8165 | 12 | 23.960 | 3.7109 | 3 |
| 15.400 | 5.7490 | 12 | 24.520 | 3.6274 | 4 |
| 15.700 | 5.6398 | 6 | 24.720 | 3.5985 | 3 |
| 15.940 | 5.5554 | 6 | 25.260 | 3.5228 | 2 |
| 16.620 | 5.3296 | 6 | 25.500 | 3.4902 | 3 |
| 16.960 | 5.2235 | 10 | 26.200 | 3.3985 | 4 |
| 17.220 | 5.1452 | 9 | 28.440 | 3.1357 | 2 |
| 17.460 | 5.0750 | 11 | 31.080 | 2.8751 | 2 |
| 18.060 | 4.9078 | 2 | 33.600 | 2.6650 | 2 |
또한, 본 발명에 따른 화합물의 안정성을 시험하기 위하여, 공지의 방법(미국 특허 제 5,869,629호)에 따라 제조된 아지트로마이신 무수물, 일수화물 및 이수화물과 상기 실시예 1에 따른 본 발명의 내포화합물을 상대습도 25%, 50%, 75% 및 100%에서 7일 동안 방치한 후, 칼-피셔 수분측정기로 함습도를 측정하였으며, 그 결과는 표 2 및 도 7에 나타낸 바와 같다.
| 구 분 | 본 발명화합물 | 이수화물 | 일수화물 | 무수물 |
| 초기 | 3.50 | 4.58 (4.1) | 2.30 (3.2) | 0.22 |
| 상대습도 100% | 4.06 | 6.11 (5.2) | 6.29 (7.2) | 7.00 |
| 상대습도 75% | 3.55 | 5.10 (4.6) | 5.41 (6.6) | 4.33 |
| 상대습도 50% | 3.50 | 4.25 (4.6) | 5.13 (5.6) | 2.85 |
| 상대습도 25% (33%) | 3.01 | 4.20 (2.5) | 3.35 (2.3) | 1.11 |
| 함습도 이론치 (%) | 3.40 | 4.60 | 2.35 | 0.00 |
| 실측치－이론치(편차, %) | -0.39∼+0.66 | -0.4∼+1.51(-2.1∼+0.6) | +1∼+3.94(-0.05∼+4.85) | +1.11∼+7.00 |
| 편차 범위 (%) | 1.05 | 1.91 (2.7) | 3.94 (4.9) | 7.00 |
| 주:1) 괄호 안의 값은 국제공개특허 제 WO 89/00576 호에서 일수화물 및 이수화물에 대하여 상대습도 100%, 75%, 50% 및 33%에서 3일 동안 방치한 다음 수분을 측정하여 제시한 함습도 및 이 값으로부터 계산된 편차.2) 본 발명화합물의 함습도 이론치는 화학식 1에서 m이 1.5이고, n이 0.35인 본 발명화합물을 기준으로 계산한 값. |
표 2로부터, 본 발명의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물이 수분함량에 대한 편차가 가장 작고, 편차 범위도 다른 결정화물에 비하여 작으므로, 본 발명의 화합물이 수분에 대하여 가장 안정하다는 것을 알 수 있다.
본 발명에 따르면, 공지된 아지트로마이신 무수물, 일수화물, 이수화물 또는 기타 형태의 결정화물 등으로부터 아지트로마이신 수화물의 새로운 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물을 제조할 수 있고, 새로운 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물은 수분에 대한 안정성이 공지된 수화물 또는 결정화물 보다 우수하다. 따라서 본 발명에 따른 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물을 이용한 아지트로마이신 제제를 제조할 때에 수분함량을 일정하게 유지시킬 수 있으므로 이로부터 각종 감염증 치료용 약제를 제조하는 데 간편하고 유용하게 사용할 수 있다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1로 표시되는 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물:화학식 1상기 식에서,m은 1 보다 크고 2 보다 작으며, n은 0.3 내지 0.45이다.
- 제 1 항에 있어서,m이 3.0 내지 4.0 중량%의 수분함량에 대응하는 물의 몰당량 수이고, n이 3.0 내지 3.6 중량%의 1,2-프로필렌글리콜 함량에 대응하는 1,2-프로필렌글리콜의 몰당량 수인 것을 특징으로 하는 화합물.
- (i) 아세톤에 아지트로마이신을 용해시킨 후 실온 내지 용매의 비등점 온도에서 1,2-프로필렌글리콜과 물을 적가하여 결정을 생성시키는 단계; 및(ii) 생성된 결정을 여과하고, 물로 세척하고, 40 내지 45℃에서 12 내지 24시간 동안 건조하는 단계를 포함하는, 청구항 1에 따른 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물의 제조 방법.
- 제 3 항에 있어서,아세톤을 아지트로마이신의 g 무게 당 2 내지 10 ㎖ 부피 범위의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서,1,2-프로필렌글리콜을 아세톤의 ㎖ 부피 당 0.25 내지 2.5 ㎖ 부피 범위의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서,물을 아세톤의 ㎖ 부피 당 1 내지 3 ㎖ 부피 범위의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1에 따른 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물, 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 운반체를 포함하는, 항생제 조성물.
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