CN105030704B - 阿奇霉素片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿奇霉素片剂及其制备方法,属于医药技术领域。本发明所述阿奇霉素片剂,由阿奇霉素、无水磷酸氢钙、预胶化淀粉等制备而成,与现有产品相比,具有溶出度高(>95%)、有关物质含量少,质量显著提高的优点,尤其是该片剂具有优良的质量稳定性。加速试验表明,本发明所述阿奇霉素片剂在储存过程中,关键质量检测指标均没有明显变化,其质量更稳定可控,更有利于保证临床用药的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法,具体涉及一种阿奇霉素片剂及其制备方法,属于医药技术领域。
背景技术
阿奇霉素的化学名称为(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11S,12S,13R,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氯杂环十五烷-15酮,具有如式I所示的结构式。
阿奇霉素是第一个上市的15元氮杂大环内酯类抗生素,由辉瑞公司1991年首次在美国上市,被称为二十世纪抗生素药物中的“重磅炸弹”。阿奇霉素抗菌谱广,抗菌作用强大,临床广泛用于化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎;敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作;肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎;沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎;敏感细菌引起的皮肤软组织感染的治疗;目前已成为我国医药市场上最畅销的抗生素产品之一。
为了进一步拓展阿奇霉素的临床应用,更好地满足医药行业对阿奇霉素制剂的需求,有必要对现有技术进行持续改进,从而开发出更高质量,更好稳定性和安全性的阿奇霉素制剂产品。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种质量及稳定性显著提高的阿奇霉素片剂,进一步的提供该阿奇霉素片剂的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
一种阿奇霉素片剂,其由以下重量份的组分制备而成:
其中,所述的阿奇霉素为一种新的阿奇霉素晶型化合物,其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为3.8±0.2°、15.4±0.2°、17.2±0.2°、18.7±0.2°、20.1±0.2°、23.2±0.2°位置有特征峰。
进一步的,上述阿奇霉素片剂,所述阿奇霉素晶型化合物的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为10.8±0.2°、18.9±0.2°、22.4±0.2°、22.6±0.2°位置有特征峰。
更进一步的,上述阿奇霉素片剂,所述阿奇霉素晶型化合物的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为7.8±0.2°、12.9±0.2°、13.8±0.2°、15.8±0.2°、16.1±0.2°、19.2±0.2°、21.0±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°、26.7±0.2°、31.5±0.2°位置有特征峰。
上述阿奇霉素晶型化合物采用如下方法制备:将阿奇霉素粗品与乙酸甲酯-异丙醚溶剂体系混合,加热溶解,降至室温后加入水混合,放置析晶,即得。
其中,作为优选,所述乙酸甲酯-异丙醚溶剂体系中,乙酸甲酯和异丙醚的体积比为2~8:10,更优选为6:10。
作为优选,所述乙酸甲酯-异丙醚溶剂用量,以mL/g计为阿奇霉素粗品的1~50倍,更优选为阿奇霉素粗品的2-20倍。
作为优选,所述乙酸甲酯-异丙醚溶剂与水的体积比为1:0.1~10,更优选为1:0.1~1。
作为优选,所述加热温度为35℃~55℃,更优选为40℃~50℃。
所述放置析晶,任选的,可以先降温至5℃~10℃再放置析晶。
本发明所述的阿奇霉素晶型化合物在温度40±2℃,相对湿度75%±5%的条件下进行稳定性试验,结果表明:各有关物质含量没有显著变化,具有良好的质量稳定性。休止角测定结果表明,该化合物具有良好的流动性,更适合药品制造和长期储存。
本发明的另一个目的是提供一种本发明阿奇霉素片剂的制备方法,步骤如下:依次将称量好的预胶化淀粉、无水磷酸氢钙、阿奇霉素投入湿法制粒机中,开启搅拌,混合,喷入纯化水制备湿颗粒,然后使用流化床干燥,再加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀;使用压片机进行压片,制得阿奇霉素片剂。
本发明所述阿奇霉素片剂中使用的阿奇霉素晶型化合物纯度高(大于99%),具有良好的质量稳定性和流动性,更适合药品制造和长期储存,并且其制备工艺所用溶剂为中低毒性溶剂,沸点适中,更适合于工业化生产。本发明所述阿奇霉素片剂与现有产品相比,具有溶出度高(>95%)、有关物质含量少,质量显著提高的优点,尤其是该片剂具有优良的质量稳定性:在温度40±2℃,相对湿度75%±5%的条件下的加速稳定性试验表明,本发明所述阿奇霉素片剂在储存过程中,溶出度、有关物质、含量等关键质量检测指标均没有明显变化,其质量更稳定可控,更有利于保证临床用药的安全性和有效性。
本发明所述阿奇霉素片剂抗菌活性优异,具有良好的储存稳定性,可用于制备治疗各种敏感性微生物所引起的感染性疾病。
附图说明
图1本发明所述阿奇霉素片剂中使用的阿奇霉素晶型化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明,但只是用于帮助理解本发明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明,不对本发明构成任何限制。
本发明采用的材料皆为普通市售品,皆可于市场购得。其中,阿奇霉素粗品可通过市场购买,也可通过现有技术方法制备。
实施例1阿奇霉素晶型化合物的制备
在100g阿奇霉素粗品中加入375ml乙酸甲酯和625ml异丙醚,加热至50℃溶解,冷却至室温,然后再向溶液中加水500mL,搅拌混合均匀,再降温至5~10℃,静置析晶3h,过滤,干燥,得到阿奇霉素新晶型化合物97.7g,收率97.7%,HPLC纯度99.82%。元素分析:C:58.15%(58.09%);H:9.52%(9.68%);O:28.60%(28.54%);N:3.64%(3.57%)。
实施例2阿奇霉素晶型化合物的制备
在100g阿奇霉素粗品中加入570ml乙酸甲酯和1430ml异丙醚,加热至40℃溶解,冷却至室温,然后再向溶液中加水200mL,搅拌混合均匀,再降温至5~10℃,静置析晶5h,过滤,干燥,得到阿奇霉素新晶型化合物95.1g,收率95.1%,HPLC纯度99.52%。元素分析:C:57.96%(58.09%);H:9.47%(9.68%);O:28.75%(28.54%);N:3.51%(3.57%)。实施例3阿奇霉素晶型化合物的制备
在100g阿奇霉素粗品中加入35ml乙酸甲酯和165ml异丙醚,加热至45℃溶解,冷却至室温,然后再向溶液中加水200mL,搅拌混合均匀,静置析晶1h,过滤,干燥,得到阿奇霉素新晶型化合物98.4g,收率98.4%,HPLC纯度99.43%。元素分析:C:57.91%(58.09%);H:9.65%(9.68%);O:28.58%(28.54%);N:3.38%(3.57%)。
实施例4阿奇霉素晶型化合物的制备
在100g阿奇霉素粗品中加入220ml乙酸甲酯和280ml异丙醚,加热至55℃溶解,冷却至室温,然后再向溶液中加水125mL,搅拌混合均匀,静置析晶2h,过滤,干燥,得到阿奇霉素新晶型化合物96.1g,收率96.1%,HPLC纯度99.65%。元素分析:C:58.04%(58.09%);H:9.78%(9.68%);O:28.43%(28.54%);N:3.47%(3.57%)。
实施例5阿奇霉素晶型化合物的制备
在100g阿奇霉素粗品中加入265ml乙酸甲酯和535ml异丙醚,加热至35℃溶解,冷却至室温,然后再向溶液中加水640mL,搅拌混合均匀,再降温至5~10℃,静置析晶3h,过滤,干燥,得到阿奇霉素新晶型化合物96.8g,收率96.8%,HPLC纯度99.76%。元素分析:C:58.28%(58.09%);H:9.85%(9.68%);O:28.48%(28.54%);N:3.75%(3.57%)。
实施例6阿奇霉素晶型化合物的制备
在100g阿奇霉素粗品中加入370ml乙酸甲酯和1230ml异丙醚,加热至50℃溶解,冷却至室温,然后再向溶液中加水1000mL,搅拌混合均匀,再降温至5~10℃,静置析晶5h,过滤,干燥,得到阿奇霉素晶型化合物95.9g,收率95.9%,HPLC纯度99.58%。元素分析:C:57.89%(58.09%);H:9.70%(9.68%);O:28.67%(28.54%);N:3.80%(3.57%)。
试验例1阿奇霉素晶型化合物的试验分析
一、含水量测定
取本发明实施例1~6制备的阿奇霉素晶型化合物样品,干燥至恒重后,采用卡尔费休法测定含水量,结果见表1。表明本发明所述阿奇霉素片剂中使用的阿奇霉素晶型化合物含有两个结晶水(阿奇霉素二水合物理论含水量为4.58%)。
表1 阿奇霉素晶型化合物的含水量
样品 | 含水量 |
实施例1 | 4.62% |
实施例2 | 4.54% |
实施例3 | 4.49% |
实施例4 | 4.59% |
实施例5 | 4.69% |
实施例6 | 4.70% |
二、XRPD测定
取本发明实施例1~6制备的阿奇霉素晶型化合物样品进行X-射线粉末衍射检测。
测定条件:Cu/K-alpha1,40KV-150mA,2θ=0-40度。其中,实施例1制得的阿奇霉素晶型化合物的检测结果如附图1所示,图中,纵坐标表示衍射强度,单位为计数/秒(cps),横坐标表示衍射角2θ,单位为度,具体图谱数据见表2。实施例2-5制备的阿奇霉素晶型化合物的检测结果与此相似。
表2 X-射线粉末衍射检测具体数据
峰编号 | 2θ角(°) | d(nm) | 相对强度(%) |
1 | 3.817 | 2.31318 | 45.1 |
2 | 7.899 | 1.11836 | 13.6 |
3 | 10.875 | 0.81290 | 18.7 |
4 | 12.976 | 0.68169 | 14.4 |
5 | 13.895 | 0.63681 | 10.6 |
6 | 15.418 | 0.57422 | 100.0 |
7 | 15.880 | 0.55763 | 12.6 |
8 | 16.196 | 0.54681 | 10.7 |
9 | 17.261 | 0.51333 | 28.0 |
10 | 18.777 | 0.47220 | 70.4 |
11 | 19.041 | 0.46570 | 19.5 |
12 | 19.303 | 0.45946 | 11.4 |
13 | 20.237 | 0.43846 | 34.2 |
14 | 21.039 | 0.42191 | 13.5 |
15 | 22.480 | 0.39519 | 18.9 |
16 | 22.696 | 0.39147 | 18.6 |
17 | 23.319 | 0.38116 | 20.4 |
18 | 25.039 | 0.35535 | 12.4 |
19 | 25.601 | 0.34767 | 12.1 |
20 | 26.722 | 0.33334 | 15.8 |
21 | 31.580 | 0.28308 | 13.7 |
三、流动性测定
取本发明实施例1~6制备的阿奇霉素晶型化合物样品、对比例样品(以专利CN1114960A的方法制备的阿奇霉素样品)及市售品,分别采用注入法(固定漏斗法)测定休止角。将待测样品倒入漏斗,使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心,形成一个圆锥体,当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料,用量角器测定休止角,测定结果见表3。结果显示本发明所述阿奇霉素片剂中使用的阿奇霉素晶型化合物流动性良好,优于对比例及市售品。
表3 流动性测定结果
样品 | 外观 | 休止角 |
实施例1 | 白色结晶性粉末 | 23.2 |
实施例2 | 白色结晶性粉末 | 26.4 |
实施例3 | 白色结晶性粉末 | 25.8 |
实施例4 | 白色结晶性粉末 | 24.5 |
实施例5 | 白色结晶性粉末 | 23.9 |
实施例6 | 白色结晶性粉末 | 26.1 |
对比例 | 白色结晶性粉末 | 28.8 |
市售品 | 白色结晶性粉末 | 37.5 |
四、稳定性试验
取实施例1~6制备的阿奇霉素晶型化合物样品,在温度40±2℃,相对湿度75%±5%的条件下放置,测定在0个月、1个月、2个月、3个月、6个月的有关物质变化情况,结果见表4。表明,本发明所述阿奇霉素片剂中使用的阿奇霉素晶型化合物在储存过程中,各有关物质的含量均无明显变化,具有良好的质量稳定性。
表4 阿奇霉素晶型化合物的稳定性检测结果
实施例7阿奇霉素片剂的制备
一、处方
二、制备方法
依次将称量好的预胶化淀粉、无水磷酸氢钙、阿奇霉素晶型化合物投入湿法制粒机中,开启搅拌,混合,喷入纯化水制备湿颗粒,然后使用流化床干燥,再加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀;使用压片机进行压片,制得阿奇霉素片剂。
实施例8阿奇霉素片剂的制备
一、处方
二、制备方法
依次将称量好的预胶化淀粉、无水磷酸氢钙、阿奇霉素晶型化合物投入湿法制粒机中,开启搅拌,混合,喷入纯化水制备湿颗粒,然后使用流化床干燥,再加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀;使用压片机进行压片,制得阿奇霉素片剂。
实施例9阿奇霉素片剂的制备
一、处方
二、制备方法
依次将称量好的预胶化淀粉、无水磷酸氢钙、阿奇霉素晶型化合物投入湿法制粒机中,开启搅拌,混合,喷入纯化水制备湿颗粒,然后使用流化床干燥,再加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀;使用压片机进行压片,制得阿奇霉素片剂。
实施例10阿奇霉素片剂的制备
一、处方
二、制备方法
依次将称量好的预胶化淀粉、无水磷酸氢钙、阿奇霉素晶型化合物投入湿法制粒机中,开启搅拌,混合,喷入纯化水制备湿颗粒,然后使用流化床干燥,再加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀;使用压片机进行压片,制得阿奇霉素片剂。
实施例11阿奇霉素片剂的制备
一、处方
二、制备方法
依次将称量好的预胶化淀粉、无水磷酸氢钙、阿奇霉素晶型化合物投入湿法制粒机中,开启搅拌,混合,喷入纯化水制备湿颗粒,然后使用流化床干燥,再加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀;使用压片机进行压片,制得阿奇霉素片剂。
实施例12阿奇霉素片剂的制备
一、处方
二、制备方法
依次将称量好的预胶化淀粉、无水磷酸氢钙、阿奇霉素晶型化合物投入湿法制粒机中,开启搅拌,混合,喷入纯化水制备湿颗粒,然后使用流化床干燥,再加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀;使用压片机进行压片,制得阿奇霉素片剂。
试验例2本发明阿奇霉素片剂稳定性试验
取实施例7~12制备的阿奇霉素片进行加速试验,在温度40±2℃,相对湿度75%±5%的条件下放置,测定在0个月、1个月、2个月、3个月、6个月的溶出度、有关物质、含量的变化情况,结果见表5。表明本发明所述阿奇霉素片剂在储存过程中,各检测指标均无明显变化,具有良好的质量稳定性。
表5 阿奇霉素片稳定性试验结果
以上仅是本发明的优选实施方式,并不用以限制本发明,对于本领域技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出的若干改进、润饰、等同替换,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种阿奇霉素片剂,其中,阿奇霉素为晶型化合物,其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为3.8±0.2°、7.8±0.2°、10.8±0.2°、12.9±0.2°、13.8±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、16.1±0.2°、17.2±0.2°、18.7±0.2°、18.9±0.2°、19.2±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、22.4±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°、26.7±0.2°、31.5±0.2°位置有特征峰;
其特征在于,其由以下组分制备而成:
或,
或,
或,
或,
或,
2.一种制备如权利要求1所述的阿奇霉素片剂的方法,其特征在于,包括如下步骤:依次将称量好的预胶化淀粉、无水磷酸氢钙、阿奇霉素投入湿法制粒机中,开启搅拌,混合,喷入纯化水制备湿颗粒,然后使用流化床干燥,再加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀;使用压片机进行压片,制得阿奇霉素片剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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