CN104473881A - 克拉霉素掩味微丸制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种克拉霉素掩味微丸制剂，包括：克拉霉素微丸和包衣层，其中，所述克拉霉素微丸的平均粒径为180μm～220μm；所述包衣层的平均厚度为10μm～115μm；所述克拉霉素掩味微丸制剂的平均粒径为200μm～410μm。本发明制得的产品，相比普通颗粒，不仅能够很好的掩盖药物本身的苦味，更能够减少药物的分装量，可以提高小儿和老人患者的顺应性，服用方便，且提高了生物利用度；另一方面，本发明产品工艺先进，适于工业化生产，制剂稳定性和质量均明显提高。

Description

克拉霉素掩味微丸制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体而言，本发明涉及一种克拉霉素掩味微丸制剂及其制备方法。

背景技术

克拉霉素(式I所示化合物)是红霉素的衍生物，20世纪90年代初由日本大正公司开发成功，并以商品名Clarith注册。尔后，大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生产；1990年在爱尔兰、意大利上市，1991年10月获FDA批准定为IB类新药上市，商品名Biaxin，1993年以Klacid在中国香港上市，已在全球50多个国家上市，市场用量稳步增长，并在临床中发挥了重要作用。目前生产的克拉霉素剂型片剂、颗粒剂、分散片、缓释片、注射剂和干混悬剂。

克拉霉素属14元环大环内酯类抗生素。抗菌谱与红霉素、罗红霉素等相同，但对革兰阳性菌如链球菌属、肺炎球菌、葡萄球菌的抗菌作用更优，且对诱导产生的红霉素耐药菌株亦具一定抗菌活性。克拉霉素及其在体内的代谢产物对流感杆菌的抗菌作用增强。其对淋球菌、李斯忒菌、空肠弯曲菌也有一定作用，而对嗜肺军团菌、肺炎支原体、沙眼衣原体、溶脲脲原体等的作用比红霉素为强，在近年开发的新品种中作用较突出。此外，对包柔螺旋体、鸟分枝杆菌、鼠弓形体等均具一定活性，且大多优于其他品种。除对厌氧球菌具较强抗菌作用外，对脆弱类杆菌的作用优于红霉素等，该品对金葡菌、化脓性链球菌、流感杆菌等的抗生素后效作用明显强于红霉素。

克拉霉素对胃酸稳定，口服吸收好。单剂顿服100mg后2h达峰浓度，为0.35μg/ml；而顿服1200mg后的峰浓度可达3.97μg/ml。该品能迅速分布至各种组织中，肺组织中的药物浓度达17.5μg/g；在扁桃体、鼻粘膜、皮肤中的浓度约为同期血药浓度的2～6倍。药物在细胞内与细胞外的浓度之比为16：4。蛋白结合率为42％～70％。主要经粪及尿排泄。消除半减期为2.6～4.4h。轻度肾功能不全者、或老年人、或轻度至中度肝功能不全者无需调整用药剂量。

克拉霉素适用于克拉霉素敏感菌所引起的下列感染：1.鼻咽感染：扁桃体炎、咽炎、鼻窦炎。2.下呼吸道感染：急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作和肺炎。3.皮肤软组织感染：脓疱病、丹毒、毛囊炎、疖和伤口感染。4.急性中耳炎、肺炎支原体肺炎、沙眼衣原体引起的尿道炎及宫颈炎等。5.也用于军团菌感染，或与其他药物联合用于鸟分枝杆菌感染、幽门螺杆菌感染的治疗。

其用法用量如下：1.成人口服，常用量一次250mg，每12小时1次。(1)重症感染者一次500mg，每12小时1次。(2)根据感染的严重程度应连续服用6～14日。2.儿童口服，6个月以上的儿童，按体重一次7.5mg/kg，每12小时1次。或按以下方法给药。(1)体重8～11kg，一次62.5mg，每12小时1次。(2)体重12～19kg，一次125mg，每12小时1次。(3)体重20～29kg，一次187.5mg，每12小时1次。(4)体重30～40kg，一次250mg，每12小时1次。3.根据感染的严重程度应连续服用5～10日。

目前市场上的克拉霉素颗粒比较苦，掩味效果不好，特别是当克拉霉素用于老人、儿童时，患者依从性较差。普通克拉霉素颗粒虽通过甜味剂进行矫正，但每袋药物分装量太大，影响口感。

因此，目前克拉霉素制剂仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一或提供一种有用的商业选择。因此，针对现有技术克拉霉素药物分装量过大，并且有效生物利用度低的情况，本发明提供了一种超微粒的克拉霉素掩味微丸制剂及其制备方法。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种克拉霉素掩味微丸制剂，包括：克拉霉素微丸和包衣层，其中，所述克拉霉素微丸的平均粒径为180μm～220μm；所述包衣层的平均厚度为10μm～115μm；所述克拉霉素掩味微丸制剂的平均粒径为200μm～410μm。本发明所述克拉霉素掩味微丸制剂处方工艺先进，且产品质量稳定，通过控制微丸和整体微丸制剂的粒径，可以减少药物的分装量。如果粒径过大，会使每包的分装量加大，不便于服用，也不利于工业化大生产；如果粒径过小，会影响制粒，不利于药物的吸收。

本发明所述克拉霉素掩味微丸制剂，克服了目前市售的克拉霉素颗粒普通制剂因药物释放迅速、味苦、有效生物利用度低而不能满足患者长期用药的要求的缺陷，不仅能够很好的掩盖药物本身的苦味，更能够减少药物的分装量，可以提高小儿患者的顺应性，提高其生物利用度和稳定性，制备方法简单，适合于工业化生产。

根据本发明的实施例，所述克拉霉素微丸制剂包含：256～1503重量份的克拉霉素微丸，30～300重量份的包衣层，其中，所述克拉霉素微丸进一步包含：第一组分和第二组分；其中，所述第一组分为选自克拉霉素、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种，所述第二组分为选自药学上可接受的天然甜味剂、合成甜味剂、芳香剂。

根据本发明的实施例，所述克拉霉素微丸包含：20～100重量份的克拉霉素；205～1200重量份的天然甜味剂；15～95重量份的合成甜味剂；16～108重量份的芳香剂。克拉霉素在处方中比重过高会导致挤出的时候挤出物效果不好，细粉过多，比重过低则会使溶出变慢，影响产品质量，降低生物利用度。在此重量份范围内即能保证工艺的可行性，又能保证产品的质量。

根据本发明的实施例，所述天然甜味剂选自蔗糖、单糖浆、甜菊苷、橙皮糖浆、枸橼糖浆、樱桃糖浆、甘草糖浆和桂皮糖浆中的至少一种，优选蔗糖。

根据本发明的实施例，所述合成甜味剂为选自蛋白糖和糖精钠中的至少一种，优选糖精钠。

根据本发明的实施例，所述芳香剂为选自柠檬、茴香、薄荷油和香精中的至少一种，优选香精。

根据本发明实施例，所述包衣层由含有10-20重量％包衣材料的混悬液制成，所述包衣材料为选自聚丙烯酸树脂Ⅰ、聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ和聚丙烯酸树脂Ⅳ中的至少一种，优选聚丙烯酸树脂Ⅳ。

根据本发明的一个优选实例，所述克拉霉素掩味微丸制剂包含：

20～100重量份的克拉霉素，

205～1200重量份的天然甜味剂，

15～95重量份的合成甜味剂，

16～108重量份的芳香剂，

30～300重量份的包衣材料。

根据本发明的另一个优选实例，所述掩味制剂包含：

20～100重量份的克拉霉素，

500～1200重量份的蔗糖，

50～100重量份的糖精钠，

80～100重量份的香精，

50～150重量份的聚丙烯酸树脂Ⅳ。

在本发明的另一方面，本发明提供了制备上述克拉霉素掩味微丸制剂的方法，包括：称取第一组分和第二组分；将所述第一组分和第二组分混合均匀，以便得到第一混合物；称取包衣材料，将所述包衣材料配制成混悬液；其中，所述第一组分为选自克拉霉素、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种，所述第二组分为选自药学上可接受的天然甜味剂、合成甜味剂、芳香剂。此方法简单可行，又可以保证产品质量稳定、含量均一。

根据本发明的实施例，所述制备上述克拉霉素掩味微丸制剂的方法，进一步包括(1)分别称取适量的克拉霉素、天然甜味剂、合成甜味剂，混合均匀，以便得到第一混合物；(2)向所述第一混合物中加入粘合剂(10％的蔗糖水溶液)，制成软材；(3)将所述软材经挤压机挤出，以便得到短枝状的挤出物；(4)将所述挤出物经滚圆机断裂成小段，再滚圆成球形物；(5)将所述球形物干燥，以便得到干燥微丸，从中筛选平均粒径在180μm～220μm的克拉霉素微丸层；(6)称取包衣材料，将所述包衣材料加水配制成均匀的混悬液；(7)采用流化床向步骤(5)所述的克拉霉素微丸层喷加步骤(6)所述的混悬液，进行包衣；(8)包衣后筛选平均粒径在200μm～410μm的掩味制剂；(9)在所述克拉霉素掩味微丸制剂上喷加芳香剂，得到成品。

根据本发明的实施例，步骤(3)中所述短枝状的挤出物长度与直径的比为(2～3)：1。由此可以便于挤出物在后续步骤中便于被滚圆。

根据本发明的实施例，步骤(4)中所述挤出物经滚圆机断裂成的小段的长度与直径比为(1.0～1.2):1。由此便于所述挤出物结合自身黏结力和凝聚力滚制成球形。

根据本发明的实施例，步骤(5)中所述球形物干燥的温度为40～70摄氏度，进一步的，控制所述干燥微丸的含水量为1.0～1.5重量％。干燥微丸的含水量可以对产品的溶出度产生意料不到的技术效果，既可以防止微丸在干燥时因破裂而造成收率较低的现象，又解决了现有制剂所出现的溶出变快的问题，并且可以减少有关物质的生成，增加制剂的稳定性。

根据本发明的实施例，步骤(7)中所述包衣采用流化床底喷方式。

经多次实验研究发现，本发明的克拉霉素掩味微丸制剂具有如下优势：

(1)本发明开展了克拉霉素掩味微丸制剂的处方、工艺研究，采用了现有技术没有的工艺，将克拉霉素与辅料先用挤出滚圆法制得含克拉霉素的微丸，再用流化床底喷包薄膜衣，相比流化床直接包衣，此工艺制得的克拉霉素掩味微丸制剂，粒径小，分装量小，方便服用，方法简便，易于操作，易于控制产品稳定性，保证产品质量，易于实现工业化规模生产，降低生产成本。

(2)本发明的克拉霉素掩味微丸制剂，其溶出发生了明显的改变，溶出速度要快于流化床直接包衣制得的克拉霉素制剂。其优点在于可以延缓克拉霉素苦味的释放，更好的起到了掩味效果，提供了患者的依从性，尤其是提高了年龄较小患者的依从性。

(3)本发明中发现将微丸和制剂整体粒径控制在一定范围内，克服了目前市售的克拉霉素颗粒普通制剂因药物释放迅速、味苦、有效生物利用度低等问题，明显改善了口感，起到了很好的掩味效果。

(4)本发明不仅能够很好的掩盖药物本身的苦味，更能够减少药物的分装量，将克拉霉素与辅料先用挤出滚圆法制得含有克拉霉素的微丸，再用流化床底喷包薄膜衣，相比流化床直接包衣，分装量减少一半，可以明显降低物料成本，提高工业化生产的规模。

(5)将克拉霉素与辅料先用挤出滚圆法制得含克拉霉素的微丸，再用流化床底喷包薄膜衣制得的克拉霉素掩味制剂，其稳定性要明显好于流化床直接包衣制得的制剂。相比现有技术，明显的提高了产品的质量，制备方法简单，适合于工业化生产，将广泛的应用于医药制剂领域中。

附图说明

下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。

图1为根据本发明实施例1～4在0.1N在醋酸盐缓冲液介质中模拟溶出结果图；

图2为根据本发明实施例5～8在0.1N在醋酸盐缓冲液介质中模拟溶出结果图；

图3为根据本发明实施例9～10在0.1N在醋酸盐缓冲液介质中模拟溶出结果图；

图4为根据本发明实施例11～15在0.1N在醋酸盐缓冲液介质中模拟溶出结果图；

图5为根据本发明实施例16～17在0.1N在醋酸盐缓冲液介质中模拟溶出结果图。

具体实施方式

以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对发明加以说明，本发明并不限于这些内容。

一般方法

(一)克拉霉素掩味微丸制剂的制备

1)干粉混合：

称取处方量的克拉霉素、蔗糖和糖精钠，放入混合湿法制粒机中，开启搅拌，速度为800rpm/min，时间为10min。

2)制软材：

在上述混合物料中加粘合剂，同时开启剪切，速度为2400rpm/min，时间为5min，充分混和均匀，并且使之具有适度粘弹性和塑性。

3)软材挤出：

将上述制得的软材经挤压机挤出，挤出物在重力作用下呈弯曲条状或经切割断裂成不规则长度的短枝，一般长度为其直径的2～3倍，且表面光滑。

4)挤出物滚圆：

将上述挤出物立即移至离心包衣造粒机内，以蔗糖水溶液为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机：主机转速300rpm，鼓风流量为25L/min，喷气流量20-30L/min，喷气压力0.6MPa，喷浆速度15-20mL/min，喷浆时间8分钟，抛光时间4min。在摩擦力、离心力作用下先断裂成许多长度与直径比在1.0～1.2的小段，结合软材自身的黏结力和凝聚力滚制成球形。

5)微丸干燥：

将步骤4)中得到的颗粒于40～70℃下烘干得到干燥颗粒，所述干燥颗粒的含水量为1.0％～5.0％重量；筛选粒径为180μm-220μm的微丸，待用。

6)混悬液的制备：

取处方量的聚丙烯酸树脂Ⅳ，用水溶液配制成10％的混悬液。

7)包衣

将上述步骤5)得到的微丸用流化床使用步骤6)制得的混悬液低喷包衣，流化床的工艺为：首先，取含药微丸丸芯置于流化床中，开启流化床，设置工艺参数：进风温度57℃；出风温度42℃；引风机频率20-30Hz；气囊压力0.15-0.2MPa；雾化压力0.15-0.2MPa；蠕动泵频速度10-60rpm；其次，依次开启引风机、加热、雾化、气囊及蠕动泵，将混悬液连续喷至含药微丸丸芯表面，使混悬液包裹于含药微丸丸芯表面。最后，将微丸从流化床中取出，40℃烘干，筛选粒径为200μm-410μm的微丸。

8)总混

将上述包衣微丸与处方量芳香剂进行混合，既得。

(二)克拉霉素掩味微丸制剂溶出度的测定方法

溶出度测定条件：37℃，溶出介质为0.1N醋酸盐缓冲液(取无水醋酸钠82g，加水7500ml，用冰醋酸调节pH值至7.0，加水使成10000ml)，溶出体积900ml，转数为每分钟50转，第二法(桨法)。

取样时间为5、10、15，20、30、45、60min，用滤膜过滤，弃除初滤液，取续滤液适量稀释，采用紫外分光光度法检测样品，检测波长为482nm。

(三)HPLC法测定克拉霉素掩味微丸制剂的含量及有关物质

仪器：Agilent1260高效液相色谱仪，1260二极管阵列检测器

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；

流动相：磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾9.11g，加水溶解并稀释至1000ml，加三乙胺2ml，用磷酸调节pH至5.5)-乙腈(600：400)

稀释液：流动相

对照品溶液：精密称取含克拉霉素对照品约35mg，精密称定，置100ml量瓶中，用稀释液超声溶解并稀释至刻度，摇匀。平行配制两份。

供试品溶液：将克拉霉素掩味微丸制剂研细，精密称取约适量粉末(约相对于克拉霉素35mg)，置100ml量瓶中，用稀释液超声溶并稀释至刻度，摇匀。平行配制两份。

(四)口感

采用双盲方式，以口感好、一般、差为评价指标，对处方口感进行评分。口感好为3分，一般1分，差0分。

(五)分装量

按照一定量的克拉霉素的含量来进行分装的每袋的总重量。

本发明的具体实施例如下：

实施例1～实施例4考察采用挤出滚圆、流化床包衣进行不同处方配比(蔗糖用量不同)制备克拉霉素掩味微丸制剂：

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

将实施例1～实施例4的处方进行溶出试验，于5、10、20、30、45、60min取样，过滤，弃除初滤液，将样品稀释后通过紫外分析，模拟溶出结果如表1所示：

表1实施例1～实施例4模拟溶出结果

表2实施例1～实施例4模拟口感结果

评分人	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					a	1	1	1	3
b	1	1	1	3
					c	3	3	3	3
d	3	3	3	3
					e	1	3	3	3
f	1	3	3	3
					g	1	1	1	1
h	1	1	3	3
					总分	12	16	18	22

表3实施例1～实施例4每袋分装量

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					分装量(g)	1.5	1.6	1.7	1.8

结果：实验结果表明随着蔗糖量的增加，口感甜味增加，溶出度变快，此工艺制得的产品具有良好的掩味效果。但当蔗糖的量超过1200重量份的时候，会使每袋的分装量明显增加，不适合工业化大生产。当蔗糖的量少于500重量份时，不容易制成软材，并且使溶出度变慢，影响产品的质量。

实施例5～实施例8考察采用挤出滚圆、流化床包衣进行不同处方配比(糖精钠用量不同)制备克拉霉素掩味微丸制剂：

实施例5

实施例6

实施例7

实施例8

将实施例5～实施例8的处方进行溶出试验，于5、10、20、30、45、60min取样，过滤，弃除初滤液，将样品稀释后通过紫外分析，模拟溶出结果如表4所示：

表4实施例5～实施例8模拟溶出结果

表5实施例5～实施例8模拟口感结果

评分人	实施例5	实施例6	实施例7	实施例8
					a	1	1	1	3
b	1	1	1	3
					c	3	3	3	3
d	1	3	3	3
					e	1	3	3	3
f	1	1	3	3
					g	1	1	3	1
h	1	1	3	3
					总分	10	14	20	22

表6实施例5～实施例8每袋分装量

	实施例5	实施例6	实施例7	实施例8
					分装量(g)	1.5	1.5	1.6	1.6

结果：实验结果表明随着糖精钠量的增加，甜味增加，溶出度变快。此工艺制得的制剂溶出较好。但当糖精钠的量超过100重量份的时候，使每袋的分装量明显增加，离心过程中容易成团。当糖精钠的量少于50重量份时，甜味明显降低，起不到掩味的效果。

实施例9～实施例10考察采用挤出滚圆、流化床包衣进行不同处方配比(香精用量不同)制备克拉霉素掩味微丸制剂：

实施例9

实施例10

表7实施例9～实施例10模拟溶出结果

表8实施例9～实施例10模拟口感结果

评分人	实施例9	实施例10
			a	3	3
b	1	3
			c	3	3
d	3	3
			e	1	1
f	1	1
			g	3	3
h	3	3
			总分	18	20

表9实施例9～实施例10每袋分装量

	实施例9	实施例10
			分装量(g)	1.5	1.6

结果：实验结果表明随着香精量的增加，甜味增加，溶出度基本没有影响。然而添加香精可以起到最好的一个增加口感的过程，并且香精的加入对此工艺无影响，可以适当加入香精。但当香精的量超过100重量份的时候，使每袋的分装量增加，并且影响微丸的流动性。当蔗糖的量少于80重量份时，甜味明显降低，降低掩味的效果。

实施例11～实施例15考察采用挤出滚圆、流化床包衣进行不同处方配比(聚丙烯酸树脂Ⅳ比例不同)制备克拉霉素掩味微丸制剂：

实施例11

实施例12

实施例13

实施例14

实施例15

将实施例11～实施例15的处方进行溶出试验，于5、10、20、30、45、60min取样，过滤，弃除初滤液，将样品稀释后通过紫外分析，模拟溶出结果如表10所示：

表10实施例11～实施例15模拟溶出结果

表11实施例11～实施例15模拟口感结果

评分人	实施例11	实施例12	实施例13	实施例14	实施例15
						a	3	3	3	3	3
b	1	1	1	3	3
						c	3	3	3	3	3
d	3	3	3	3	3

e	3	3	3	3	3
						f	1	3	3	3	1
g	3	1	1	1	1
						h	1	1	3	1	3
总分	18	18	20	20	20

表12实施例11～实施例15每袋分装量

	实施例11	实施例12	实施例13	实施例14	实施例15
						分装量(g)	1.4	1.5	1.6	1.7	1.8

结果：实验结果表明随着聚丙烯酸树脂Ⅳ量的增加，甜味基本不变，溶出度变慢。包衣材料的选择和包衣的增重直接影响到掩味的效果，经以上对比研究发现，使用聚丙烯酸树脂Ⅳ量作为包衣材料，掩味效果无大变化，表明此工艺处方比较稳定。但当聚丙烯酸树脂Ⅳ的量超过150重量份的时候，会使微丸的重量增加，并且增加每袋的分装量，不利于工业化大声。当聚丙烯酸树脂Ⅳ的量少于50重量份时，起不到掩味的效果，并且降低了药物的稳定性，影响产品最终的质量。

实施例16～实施例17考察采用流化床直接包衣制备克拉霉素掩味微丸制剂：

制备方法：所述的制备方法为直接将克拉霉素，蔗糖，糖精钠制软材，过筛，然后用流化床直接包衣，过筛，再与香精混合，即得。

实施例16

实施例17

将实施例16～实施例17的处方进行溶出试验，于5、10、20、30、45、60min取样，过滤，弃除初滤液，将样品稀释后通过紫外分析，模拟溶出结果如表13所示：

表13实施例16～实施例17模拟溶出结果

表14实施例16～实施例17模拟口感结果

评分人	实施例16	实施例17
			a	1	1
b	1	0
			c	0	0
d	0	0
			e	1	1
f	1	1
			g	0	0
h	0	0
			总分	4	3

表15实施例16～实施例17每袋分装量

	实施例16	实施例17
			分装量(g)	3.5	3.6

结果：实验结果表明：流化床直接包衣不能起到很好的掩味效果。对比实施例1-15，实施例16-17的包衣效果比较差，且实施例16-17的分装量要大于实施例1-15。如果采用挤出滚圆制含药微丸，并且用流化床包衣，不仅能够很好的掩盖药物本身的苦味，更能够减少药物的分装量。

实施例18克拉霉素掩味微丸制剂溶出度考察试验

根据实施例1～17所提供的配方分别制作600袋，每个实施例中取6袋：分别在5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取样测试对应克拉霉素掩味微丸制剂的溶出度，计算6袋平均值，结果如下表所示：

表16实施例1～实施例17累积溶出度结果

结果：实验结果表明：实施例1-15的溶出速度要快于实施例16-17。

实施例19-实施例22克拉霉素掩味微丸制剂稳定性考察试验

选取不同处方配比制得的克拉霉素颗粒为考察对象，进行稳定性试验。

样品：按实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10、按实施例11、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15、实施例16、实施例17所制得的克拉霉素掩味微丸制剂。

实施例19高温试验

取样品，置于温度为60℃的恒温干燥箱中放置10天，分别于10天取样，对性状、含量、有关物质、溶出度等考察项目进行测定，结果如表17所示。

表17高温影响因素试验结果

结果：实施例1、实施例2、实施例3与实施例4之间相比，实施例5、实施例6、实施例7与实施例8之间相比、实施例9与实施例10之间相比、按实施例11、实施例12、实施例13、实施例14与实施例15之间相比，均可以看出，运用此处方工艺，采用挤出滚圆，流化床包衣，能提高处方溶出度，同时不影响处方在高温条件下稳定性。实施例1-15与实施例16-17之间相比，实施例1-15的稳定性要明显好于实施例16-17，可以看出，挤出滚圆，流化床包衣要明显好于单纯的流化床包衣。

实施例20高湿试验

取样品，置于25℃，湿度为92.5％的条件下放置10天，分别于10天取样，对性状、含量、有关物质、溶出度等考察项目进行测定，结果如表18所示。

表18高温影响因素试验结果

结果：实施例1、实施例2、实施例3与实施例4之间相比，实施例5、实施例6、实施例7与实施例8之间相比、实施例9与实施例10之间相比、按实施例11、实施例12、实施例13、实施例14与实施例15之间相比，均可以看出，运用此处方工艺，采用挤出滚圆，流化床包衣，能提高处方溶出度，同时不影响处方在高温条件下稳定性。实施例1-15与实施例16-17之间相比，实施例1-15的稳定性要明显好于实施例16-17，可以看出，挤出滚圆，流化床包衣要明显好于单纯的流化床包衣。

实施例21光照试验

取样品，置于4500LX下光照10天，分别于10天取样，对性状、含量、有关物质、溶出度等考察项目进行测定，结果如表19所示。

表19高温影响因素试验结果

结果：实施例1、实施例2、实施例3与实施例4之间相比，实施例5、实施例6、实施例7与实施例8之间相比、实施例9与实施例10之间相比、按实施例11、实施例12、实施例13、实施例14与实施例15之间相比，均可以看出，运用此处方工艺，采用挤出滚圆，流化床包衣，能提高处方溶出度，同时不影响处方在高温条件下稳定性。实施例1-15与实施例16-17之间相比，实施例1-15的稳定性要明显好于实施例16-17，可以看出，挤出滚圆，流化床包衣要明显好于单纯的流化床包衣。

实施例22加速试验

取本品(按实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10、按实施例11、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15所得到的颗粒)，于温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，于0、1、2、3、6月末分别取样，对性状、溶出度、有关物质和标示量等考察项目进行测定，结果如表20所示。

表20加速试验结果

试验结果表明，本品在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％条件下放置6个月，分别于规定时间取样，观察性状、测定水分、含量、累积溶出度等，在加速过程中无明显变化，说明本发明不仅能增加溶出速率和效率，同时稳定性良好。实施例1-15与实施例16-17之间相比，实施例1-15的稳定性要明显好于实施例16-17，可以看出，挤出滚圆，流化床包衣要明显好于单纯的流化床包衣。

实施例23克拉霉素掩味微丸制剂掩味效果考察

实验方案：采用双盲方式，以口感好、一般、差为评价指标，对处方口感进行评分。口感好为3分，一般1分，差0分。

表21实施例1～实施例17模拟口感结果

评分人	a	b	c	d	e	f	g	h	总分
										实施例1	1	1	3	3	1	1	1	1	12
实施例2	1	1	3	3	3	3	1	1	16

实施例3	1	1	3	3	3	3	1	3	18
										实施例4	3	3	3	3	3	3	1	3	22
实施例5	1	1	3	1	1	1	1	1	10
										实施例6	1	1	3	3	3	1	1	1	14
实施例7	1	1	3	3	3	3	3	3	20
										实施例8	3	3	3	3	3	3	1	3	22
实施例9	3	1	3	3	1	1	3	3	18
										实施例10	3	3	3	3	1	1	3	3	20
实施例11	3	1	3	3	3	1	3	1	18
										实施例12	3	1	3	3	3	3	1	1	18
实施例13	3	1	3	3	3	3	1	3	20
										实施例14	3	3	3	3	3	3	1	1	20
实施例15	3	3	3	3	3	1	1	3	20
										实施例16	1	1	0	0	1	1	0	0	4
实施例17	1	0	0	0	1	1	0	0	3

试验结果表明，实施例1-15与实施例16-17之间相比，实施例1-15的稳定性要明显好于实施例16-17，可以看出，挤出滚圆，流化床包衣要明显好于单纯的流化床包衣。

实施例24克拉霉素掩味微丸制剂每袋分装量考察

表22实施例1～实施例17每袋分装量

评分人	分装量(g)
		实施例1	1.5
实施例2	1.6
		实施例3	1.7
实施例4	1.8
		实施例5	1.5
实施例6	1.5
		实施例7	1.6
实施例8	1.6
		实施例9	1.5

实施例10	1.6
		实施例11	1.4
实施例12	1.5
		实施例13	1.6
实施例14	1.7
		实施例15	1.8
实施例16	3.5
		实施例17	3.6

试验结果表明，实施例1-15与实施例16-17之间相比，实施例1-15的分装量要明显小于实施例16-17，可以看出，挤出滚圆，流化床包衣要明显好于单纯的流化床包衣，有利于工业化大生产。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种克拉霉素掩味微丸制剂，其特征在于，包括：克拉霉素微丸和包衣层，

其中，

所述克拉霉素微丸的平均粒径为180μm～220μm；

所述包衣层的平均厚度为10μm～115μm；

所述克拉霉素掩味微丸制剂的平均粒径为200μm～410μm。

2.根据权利要求1所述的克拉霉素掩味微丸制剂，其特征在于，包含：

256～1503重量份的克拉霉素微丸，

30～300重量份的包衣层，

其中，

所述克拉霉素微丸包含：第一组分和第二组分，

其中，所述第一组分为选自克拉霉素、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种，

所述第二组分为选自药学上可接受的天然甜味剂、合成甜味剂、芳香剂；

任选地，所述克拉霉素微丸包含：

20～100重量份的克拉霉素；

205～1200重量份的天然甜味剂；

15～95重量份的合成甜味剂；

16～108重量份的芳香剂。

3.根据权利要求2所述的克拉霉素掩味微丸制剂，其特征在于，所述天然甜味剂选自蔗糖、单糖浆、甜菊苷、橙皮糖浆、枸橼糖浆、樱桃糖浆、甘草糖浆和桂皮糖浆中的至少一种，优选蔗糖。

4.根据权利要求2所述的克拉霉素掩味微丸制剂，其特征在于，所述合成甜味剂为选自蛋白糖和糖精钠中的至少一种，优选糖精钠。

5.根据权利要求2所述的克拉霉素掩味微丸制剂，其特征在于，所述芳香剂为选自柠檬、茴香、薄荷油和香精中的至少一种，优选香精。

6.根据权利要求2所述的克拉霉素掩味微丸制剂，其特征在于，所述包衣层由含有10-20重量％包衣材料的混悬液制成，

任选地，所述包衣材料为选自聚丙烯酸树脂Ⅰ、聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ和聚丙烯酸树脂Ⅳ中的至少一种，优选聚丙烯酸树脂Ⅳ。

7.根据权利要求1-6任一项所述的克拉霉素掩味微丸制剂，其特征在于，所述克拉霉素掩味微丸制剂包含：

20～100重量份的克拉霉素，

205～1200重量份的天然甜味剂，

15～95重量份的合成甜味剂，

16～108重量份的芳香剂，

30～300重量份的包衣材料；

任选地，所述克拉霉素掩味微丸制剂包含：

20～100重量份的克拉霉素，

500～1200重量份的蔗糖，

50～100重量份的糖精钠，

80～100重量份的香精，

50～150重量份的聚丙烯酸树脂Ⅳ。

8.一种制备权利要求1～7任一项所述的克拉霉素掩味微丸制剂的方法，其特征在于，包括：

称取第一组分和第二组分；

将所述第一组分和第二组分混合均匀，以便得到第一混合物；

称取包衣材料，将所述包衣材料配制成混悬液；

其中，所述第一组分为选自克拉霉素、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种，

所述第二组分为选自药学上可接受的天然甜味剂、合成甜味剂、芳香剂。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，包括：

(1)分别称取适量的克拉霉素、天然甜味剂、合成甜味剂，混合均匀，以便得到第一混合物；

(2)向所述第一混合物中加入粘合剂(10％的蔗糖水溶液)，制成软材；

(3)将所述软材经挤压机挤出，以便得到短枝状的挤出物；

(4)将所述挤出物经滚圆机断裂成小段，再滚圆成球形物；

(5)将所述球形物进行干燥和筛选，以便得到平均粒径为180μm～220μm的克拉霉素微丸；

(6)称取包衣材料，将所述包衣材料加水配制成均匀的混悬液；

(7)采用流化床对步骤(5)中制备得到的所述克拉霉素微丸的表面喷加步骤(6)中制备得到的所述混悬液，对所述克拉霉素微丸进行包衣，以便在所述克拉霉素微丸的表面形成厚度为10μm～95μm的包衣层；

(8)将经过所述包衣后的克拉霉素微丸进行筛选，得到平均粒径为200μm～410μm的所述包衣后的克拉霉素微丸；

(9)在所述包衣后的克拉霉素微丸表面喷加芳香剂，以便获得所述克拉霉素掩味微丸制剂。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，

在步骤(3)中，所述短枝状的挤出物的长度与直径的比为(2～3)：1；

任选地，在步骤(4)中，所述挤出物经滚圆机断裂成的小段的长度与直径比为(1.0～1.2)：1；

任选地，在步骤(5)中，将所述球形物进行干燥的温度为40～70摄氏度，经过所述干燥后的球形物的含水量为1.0～1.5重量％；

任选地，在步骤(7)中，所述包衣采用流化床底喷方式。