CN104224725A - 一种替比培南酯颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种替比培南酯颗粒剂及其制备方法。其颗粒剂是将替比培南酯、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，混合均匀后用加水制软材，置挤出滚圆机中制备丸芯，并用流化床干燥，包衣。其中包衣层含有树脂层和粉衣层。该制备方法在保持溶出效果的前提下通过特殊包衣处方即能保证药品稳定性，又能掩盖颗粒苦味，改善口感；操作简便，工时短，收率高，适合工业化大生产。

Description

一种替比培南酯颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，特别涉及一种用于儿童肺炎、耳鼻喉和上呼吸道感染的药学上可接受的替比培南酯颗粒剂，属于西药制剂技术领域。

背景技术

替比培南酯细粒剂，最早由日本明治制果株式会社开发，于2009年4月在日本上市，为口服碳青霉烯类新广谱抗生素，用于儿童肺炎、耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗。替比培南酯为碳氢霉烯类抗生素，对水分不稳定，因此口服制剂可采用干法制粒法或压制成片，考虑到儿童不能长期使用片剂及吞咽困难的患者，因此优选颗粒剂。然而，这种碳氢酶烯类抗生素自身存在苦味或特殊的味道，服用时会产生不适感，因此需要考虑通过掩味技术和/或加入矫味剂来解决。

发明内容

本发明所要解决技术问题是克服现有技术存在的：药物对水分不稳定、掩盖药物自身存在苦味或特殊味道，消除服用时的不适感等难题制备一种稳定、口味改善的颗粒剂。

本发明采用颗粒包衣的方式解决，其中包衣层采用特殊的双层包衣：树脂层和粉衣层。其中树脂层由聚丙烯酸树脂包衣材料、滑石粉、和可添加物如十二烷基硫酸钠等组成；粉衣层由水溶性包衣材料、矫味剂如阿斯巴坦、甜菊素等，优选阿斯巴坦，色素如红氧化铁、黄氧化铁等组成。

本发明的制剂含有主药替比培南酯、稀释剂、崩解剂，制备成丸芯，其中稀释剂含有微晶纤维素和乳糖；所述崩解剂可选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠，更优选羧甲基淀粉钠，其中替比培南酯在每个单位制剂中的重量为35～88mg；本发明中微晶纤维素与乳糖的用量比为1∶2～4∶1，优选1∶1。

本发明的制备工艺为：

(1)丸芯制备：取替比培南酯、稀释剂，崩解剂过筛，混合均匀，混合粉末加水制软材，进一步制备颗粒丸芯；采用流化床或鼓风烘箱等设备干燥，干燥温度可选40～70℃，优选50～60℃范围；

(2)树脂层包衣：

a.取纯化水，搅拌下加聚丙烯酸树脂包衣材料、滑石粉、十二烷基硫酸钠，搅拌均匀；

b.开启流化床，加入颗粒预热，进行包衣。

(3)粉衣层包衣：

a.取纯化水，搅拌下加水溶性包衣材料、矫味剂如阿斯巴坦、甜菊素等，优选阿斯巴坦，色素如红氧化铁、黄氧化铁等组成，搅拌均匀；

b.开启流化床，加入已包树脂层的颗粒预热，进行包衣。

本发明针对现有替比培南酯为碳氢霉烯类抗生素对水分不稳定、有苦味而产生服用时的不适感等问题进行了改进，本发明的优点在于：1.制剂处方中辅料的选择、主药与辅料的配比以及辅料与辅料的配比搭配准确合理，按照该配比制备的替比培南酯颗粒制剂溶出结果非常理想；2.对于儿童及吞咽困难的患者服用方便，易于给药，通过特殊的双层包衣处理，大大提高了药品稳定性，又能掩盖颗粒苦味，改善了口感，提高了患者的顺应性；3.颗粒制剂经过包衣后质量稳定，便于保存，适于患者长期服用。试验结果表明：本品各项质量参数优于国外上市品；4.制备工艺简单方便，容易扩大生产。

具体实施方式

替比培南酯适用人群多为儿童，该类患者对苦味有较大的排斥感，常伴有吞咽困难、进食时易发生咳呛等症状，本发明针对上述问题设计了一种质量稳定、患者顺应性强、生产简便的替比培南酯颗粒制剂。众所周知，对于不稳定的主药如何确保制剂的质量同时保证较好的溶出效果一直以来是制剂中的一大难题，本发明经过实际生产过程中不断的积累经验，通过处理大量的数据，经反复试验，最终确定了本发明的技术方案和方法。采用该处方，使替比培南酯颗粒制剂保证较好的溶出效果，并且通过特殊双层包衣提高产品的稳定性，改善了口感，服用方便，提高了患者的顺应性。该方法成本较低，质量稳定，容易扩大生产。

以下给出几个具体的实施例用来说明本发明，而不是针对本发明范围的限制：

替比培南酯颗粒制剂，1000袋中各组分的含量按克计为：

实施例1.

树脂包衣层组成：

粉衣层包衣组成：

制备工艺：

(1)丸芯制备：

a.取替比培南酯、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠分别过60目筛，备用；

b.取处方量的替比培南酯、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，混合均匀，备用；

c.混合粉术加水制软材，置挤出滚圆制粒机中制粒；

d.流化床干燥，干燥温度50℃；

(2)树脂层包衣：

a.取纯化水，搅拌下加尤特奇系列包衣材料、滑石粉、十二烷基硫酸钠搅拌均匀；

b.开启流化床，加入颗粒预热，进行包衣，包衣温度35-40℃。

(3)粉衣层包衣：

a.取纯化水，搅拌下加欧巴代系列水溶性包衣材料、阿斯巴坦、红氧化铁搅拌均匀；

b.开启流化床，加入已包粉衣层的颗粒预热，进行包衣，包衣温度35-40℃。

实施例2.

树脂包衣层组成：

粉衣层包衣组成：

制备工艺：

(1)丸芯制备：

a.取替比培南酯、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠分别过80目筛，备用；

b.取处方量的替比培南酯、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，混合均匀，备用；

c.混合粉末加水制软材，置挤出滚圆制粒机中制粒；

d.流化床干燥，干燥温度60℃；

(2)树脂层包衣：

a.取纯化水，搅拌下加尤特奇系列包衣材料、滑石粉、十二烷基硫酸钠搅拌均匀；

b.开启流化床，加入颗粒预热，进行包衣，包衣温度30-35℃。

(3)粉衣层包衣：

a.取纯化水，搅拌下加欧巴代系列水溶性包衣材料、阿斯巴坦、红氧化铁搅拌均匀；

b.开启流化床，加入已包粉衣层的颗粒预热，进行包衣，包衣温度30-35℃。

实施例3.

树脂包衣层组成：

粉衣层包衣组成：

制备工艺：

(1)丸芯制备：

a.取替比培南酯、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠分别过100目筛，备用；

b.取处方量的替比培南酯、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，混合均匀，备用；

c.混合粉末加水制软材，置挤出滚圆制粒机中制粒；

d.流化床干燥，干燥温度50℃；

(2)树脂层包衣：

a.取纯化水，搅拌下加尤特奇系列包衣材料、滑石粉、十二烷基硫酸钠搅拌均匀；

b.开启流化床，加入颗粒预热，进行包衣，包衣温度25-30℃。

(3)粉衣层包衣：

a.取纯化水，搅拌下加欧巴代系列水溶性包衣材料、阿斯巴坦、红氧化铁搅拌均匀；

b.开启流化床，加入已包粉衣层的颗粒预热，进行包衣，包衣温度25-30℃。

本发明替比培南酯颗粒制剂具有良好的质量稳定性，按照“化学药物稳定性研究技术指导原则”相关要求进行的稳定性试验结果如下：

1.影响因素试验：取替比培南酯颗粒制剂(实施例1)，置照度4500±5001x，高温60℃，高湿RH75±5％、高湿RH92.5％±2.5％的条件下放置10天，分别于第5天合第10天取样，按上述考察项目进行检测，结果见表1.

表1替比培南酯颗粒制剂(实施例1)影响因素试验结果

表2替比培南酯颗粒制剂(市售，日本明治制果株式会社)影响因素试验结果

结果表明，自制替比培南酯颗粒制剂(实施例1)在高湿92.5％条件下略有吸湿增重，5天和10天分别增重3.25％和4.30％，未超过药物制剂稳定性知道原则中规定的增重5.0％。替比培南酯颗粒制剂在光照和高湿条件下，有关物质均有增加，但自制替比培南酯颗粒制剂的增加趋势比日本上市品的慢，其他质量参数均无明显变化，所以自制替比培南酯颗粒制剂的质量优于或不低于上市品。同时，根据影响因素考察结果，本品应避光、密封在干燥处保存。

2.加速实验

取三批号替比培南酯颗粒制剂供试品(实施例1-3)，在复合膜包装条件下，于温度40℃±2℃、相对湿度75±5％放置六个月，分别于0、1、2、3、6个月末取样，按上述稳定性考察项目进行检测，试验结果见表3。

表3加速试验结果

由表3中数据可见，三批替比培南酯颗粒制剂经6个月加速试验考察，各项检测指标均在质量标准规定的范围内，说明替比培南酯颗粒制剂质量稳定。

3.长期稳定性试验

取三批号替比培南酯颗粒制剂供试品(实施例1-3)，在复合膜带包装下，于温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％放置，分别于0、3、6、9、12、18、24个月末取样，按稳定性项目进行检测，试验结果见表4。

表4长期稳定性试验结果

由表4中数据可见，3批替比培南酯颗粒制剂经24个月的长期试验考察，各项检测指标均无明显变化且均在质量标准规定的范围内，说明替比培南酯颗粒制剂质量稳定。

Claims (8)

1.一种替比培南酯颗粒制剂，它含有替比培南、其酯或其盐和药用辅料，其特征在于：所述的药用辅料包括稀释剂和崩解剂，所述稀释剂含有微晶纤维素和乳糖；该颗粒制剂由丸芯和包衣层组成，所述包衣层包括树脂层和粉衣层，包衣层采用流化床包衣。

2.如权利要求1所述的替比培南酯颗粒剂，其特征在于：所述的颗粒制剂中稀释剂微晶纤维素和乳糖的比例为1∶2～1∶4。

3.如权利要求1所述的替比培南酯颗粒剂，其特征在于：所述的颗粒制剂的包衣层中所述树脂层含有聚丙烯酸树脂包衣材料、滑石粉、十二烷基硫酸钠。

4.如权利要求1所述的替比培南酯颗粒剂，其特征在于：所述颗粒制剂的包衣层中所述粉衣层含有水溶性包衣材料、矫味剂、色素。

5.如权利要求1所述的替比培南酯颗粒剂，其特征在于：所述的颗粒制剂崩解剂可以是羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素。

6.如权利要求1所述的替比培南酯颗粒剂，其特征在于：所述颗粒丸芯的组分(不含有包衣层)按重量百分比计为：

7.一种如权利要求1～6所述的替比培南酯颗粒剂，其特征在于：所述颗粒剂包括制备方法，

(1)丸芯制备：

a.取替比培南酯、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠过筛，备用；

b.取一定量的替比培南酯、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，混合均匀，备用；

c.混合粉末加水制软材，置挤出滚圆制粒机中制粒；

d.采用流化床或鼓风烘箱等设备干燥，干燥温度可选40～70℃，优选50～60℃范围；

(2)树脂层包衣

a.搅拌下加入聚丙烯酸树脂包衣材料、滑石粉、十二烷基硫酸钠与水混合搅拌均匀；

b.开启流化床，加入颗粒预热，进行包衣；

(3)粉衣层包衣

a.取纯化水，搅拌下加入水溶性包衣材料、矫味剂、色素搅拌均匀；

b.开启流化床，加入已包粉衣层的颗粒预热，进行包衣。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述替比培南酯颗粒剂的丸芯制备方法为挤出滚圆制粒，包衣方法为流化床包衣。