CN102885811B

CN102885811B - 含有泰比培南酯的口服制剂

Info

Publication number: CN102885811B
Application number: CN201210308857.0A
Authority: CN
Inventors: 程晓佳; 蒋玉伟; 张孝清; 吴�琳
Original assignee: Nanjing Huawe Medicine Technology Development Co Ltd
Current assignee: Nanjing Huawe Medicine Technology Group Co Ltd
Priority date: 2012-08-27
Filing date: 2012-08-27
Publication date: 2014-05-28
Anticipated expiration: 2032-08-27
Also published as: CN102885811A

Abstract

一种含有泰比培南酯的口服制剂，其特征在于该制剂中含有如下质量含量的组分：泰比培南酯1%~20%，填充剂60%~98%，粘合剂0.5%~10%，包衣剂3%~50%；其中该口服制剂在制备中只以水为溶剂。该制剂通过掩味技术遮掩了原料药的苦味，适合儿童服用。在制剂的全部制备过程中只用水作为溶剂，从而保证了制剂在制备和储存过程中的稳定性和安全性。

Description

含有泰比培南酯的口服制剂

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种含有泰比培南酯作为活性成分的药物制剂组合。

背景技术

泰比培南酯为碳青霉烯类新广谱抗生素，其结构特点，是C3位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，同时通过在C2位羧酸形成匹伏酯形成前药，提高了口服吸收性。本品的口服吸收性优于现在已经上市的大多数β-内酰胺类抗生素。泰比培南酯抗菌谱广。对大多数临床分离的菌株（除Enterococcus faecium（屎肠球菌）及Pseudomonas aeruginosa（绿脓杆菌）等少部分菌种外），泰比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，泰比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP（耐红霉素肺炎链球菌）及Haemophilus influenzae（流感嗜血杆菌）表现出极强的抗菌效果。

其结构式为：

泰比培南属于β内酰胺类—碳青霉烯类抗生素，与青霉素类在结构上的差别为噻唑环中的硫原子被碳原子取代，并在2位和3位间引入双键。碳青霉烯类是很强的β-内酰胺酶抑制剂，主要缺点是化学不稳定，在制剂的制备和储存过程中极易降解。此外，β-内酰胺类抗生素多具有不同晶型。不同的合成路线，不同的提取、精制工艺所产生的原料药晶型很有可能不同，甚至可能得到多种晶型的混合物，进而影响制剂的质量和稳定性，另一方面对某些口服制剂，晶型不一致可能影响药物的溶出，造成药物吸收产生差异，在一定程度上影响其疗效和安全性。因此，需要关注对β-内酰胺类药物的结晶性研究，在制剂制备过程中关注晶型的变化。

发明内容

本发明的目的是提供了一种稳定的、快速释放的、口感较好的用于口服给药的泰比培南酯的剂型。考虑到泰比培南酯的化学结构导致其化学性质的不稳定性，以及其晶型的多样性，而泰比培南酯本身具有较重的苦味，需要通过制剂手段遮掩苦味从而便于儿童服用，因此含有泰比培南酯的口服制剂在制备过程中面临的就是制剂的味觉和原料药极易出现降解和晶型转变的问题。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种含有泰比培南酯的口服制剂，该制剂中含有如下质量含量的组分：泰比培南酯1%～20%，填充剂60%～98%，粘合剂0.5%～10%，包衣剂3%～50%；其中该口服制剂在制备中只以水为溶剂。

上述含有泰比培南酯的口服制剂中的优选组成为：泰比培南酯5%～10%，填充剂70%～85%，粘合剂0.5%～10%，包衣剂7%～20%。本口服制剂可以只含上述组分（即上述各组分之和为100%），可以在本发明剂型中存在的其它合适的赋形剂是例如调味物质（例如甜味剂和芳香剂）、增塑剂、防腐剂、抗粘剂、着色物质（例如铁黄或铁红）、乳化剂或稳定剂。

一种优选方案是上述制剂中还含有调味剂0.1%～1%和/或包衣剂附加剂1%～5%。（当只含有泰比培南酯、填充剂、粘合剂、包衣剂，以及调味剂和/或包衣剂附加剂时，各组分总和为100%）。

现在已经惊喜的发现，采用颗粒包衣的技术可以较成功的掩盖药物制剂中活性成分泰比培南酯的苦味。而用低粘度的羟丙基纤维素作为粘合剂制备的颗粒较用其它粘合剂制备的颗粒在颗粒的产率和摩擦损失上都有优越的性能。在制剂的全部制备过程中，例如制粒及包衣过程中，使用纯水作为溶剂，比使用乙醇或者一定比例的乙醇—水溶液作为溶剂制备出的口服制剂在制剂的成品和长期储存过程中，都具有较好的稳定性；三者协同使用，可以同时获得性质稳定的、快速释放的、口感较好的用于口服给药的泰比培南酯的剂型。

本发明的这种口服制剂经过掩味技术遮盖了泰比培南酯原料药的苦味，适合儿童服用，同时在制备和保存过程中均有良好的稳定性。

本发明合适的填充剂是水溶性填充剂例如：蔗糖、甘露醇、乳糖、山梨糖醇、木糖醇或麦芽糖醇，水中不溶性填充剂例如：淀粉、微晶纤维素等。

按照本发明合适的粘合剂是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等，其中优选羟丙基纤维素，最优选低粘度羟丙基纤维素（粘度:150～400mpa.s）。

本发明中的包衣剂是遮掩泰比培南苦味的功能性辅料，可以为水溶性的高分子材料或水不溶性高分子材料的水分散体，如选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一种或几种。

配合包衣剂使用的包衣剂附加剂选自增塑剂、助流剂、抗粘剂、着色剂、乳化剂和稳定剂中的一种或几种。其中增塑剂例如聚乙二醇、聚山梨酯80、柠檬酸三乙酯、乙酰基枸橼酸三乙酯；助流剂与抗粘剂例如滑石粉、硬脂酸甘油酯（单甘酯及二甘酯）、微粉硅胶、硬脂酸镁；着色剂例如铝色淀及铁氧化物、二氧化钛；乳化剂和稳定剂例如聚山梨酯、低粘度羧甲基纤维素钠以及十二烷基硫酸钠等。

本发明中的调味剂选自甜味剂或芳香剂中的一种或几种。

在本发明具体实施方案可制成颗粒剂、片剂、咀嚼片剂、微丸剂、胶囊剂，优选颗粒剂。本发明的药物制剂可以通过对于本领域技术人员已知的生产颗粒剂、片剂或胶囊剂的方法生产，包括步骤：

（a）将活性成分泰比培南酯与药物赋形剂混合均匀，

（b）加入粘合剂制颗粒或微丸，

（c）颗粒或微丸包衣，

（d）颗粒或微丸分装或将颗粒或微丸压制成片或将颗粒或微丸填充于明胶胶囊壳中制成胶囊剂。

在进行湿法制粒和颗粒包衣的过程中均须使用溶剂，现在惊喜的发现，经过包衣的颗粒，活性成分泰比培南酯的苦味可以被完全掩盖；当在全部制剂制备过程中使用水作为溶剂，制备的药物制剂比用有机溶剂和含一定比例的有机溶剂-水混合溶剂制备的颗粒，泰比培南酯在制备过程中以及储存过程中有更加出色的稳定性，即产生较小的降解产物。降解产物的测定采用梯度洗脱的高效液相色谱法。

本发明同时获得性质稳定的、快速释放的、口感较好的用于口服给药的泰比培南酯的剂型。

附图说明

图1是本发明实施例1和对比例1的稳定性比较图。

具体实施方式

本发明制剂的生产通过下面的实施示例来描述，下面的实施示例更详细的解释了本发明而不构成对本发明的限制。

实施示例A（实施例）

基于包含50mg泰比培南的颗粒的重量

生产：将泰比培南酯、蔗糖、微晶纤维素在湿法混合制粒机中混合，加入10%羟丙基纤维素水溶液制颗粒。将含有尤特奇L30D-55水分散体的水性包衣液对制得的颗粒进行包衣。最终将阿斯巴甜与粉末香精与包衣后的颗粒混合均匀，分装成每包含泰比培南酯50mg的颗粒剂。

实施示例B（对比例）

基于包含50mg泰比培南的颗粒的重量

生产：将泰比培南酯、蔗糖、微晶纤维素在湿法混合制粒机中混合，加入10%羟丙基纤维素水溶液制颗粒。将含有尤特奇L100-55的乙醇溶液包衣液对制得的颗粒进行包衣。最终将阿斯巴甜与粉末香精与包衣后的颗粒混合均匀，分装成每包含泰比培南酯50mg的颗粒剂。

实施示例C：

实施示例A与实施示例B的质量比较

实施示例A与实施示例B的稳定性比较

实施示例A与实施示例B采用PE/PET包装，在40℃，75%RH的试验条件下，含量变化如下表和图1所示。

	1月	2月	3月	6月
					实施示例A	99.6%	99.3%	98.6%	97.5%
实施示例B	98.1%	95.5%	93.1%	85.6%

实施示例D：

基于包含100mg泰比培南的颗粒的重量

^*为FMC公司的乙基纤维素水分散体产品。

生产：将泰比培南酯、蔗糖、微晶纤维素加入10%羟丙基纤维素水溶液在挤出滚圆机中制备微丸。将乙基纤维素水分散体的包衣液对制得的颗粒进行包衣。最终将阿斯巴甜与粉末香精与包衣后的颗粒混合均匀，分装成每包含泰比培南酯100mg的颗粒剂。

实施示例E：（对比例）

基于包含100mg泰比培南的颗粒的重量

生产：将泰比培南酯、蔗糖、微晶纤维素加入10%羟丙基纤维素水溶液在挤出滚圆机中制备微丸。将阿斯巴甜与粉末香精与包衣后的颗粒混合均匀，分装成每包含泰比培南酯100mg的颗粒剂。

实施示例A与实施示例E采用PE/PET包装，在40℃，75%RH的试验条件下，含量变化如下表

	1月	2月	3月	6月	味觉
						实施示例A	99.6%	99.3%	98.6%	97.5%	味甜，不苦
实施示例E	98.1%	94.1%	92.2%	83.2%	苦

Claims

1.一种含有泰比培南酯的口服制剂，其特征在于该制剂中含有如下质量含量的组分：泰比培南酯5%~10%，填充剂70%~85%，粘合剂0.5%~10%，包衣剂7%~20%；其中该口服制剂在制备中只以水为溶剂，采用包衣剂进行颗粒包衣；所述填充剂选自蔗糖、甘露醇、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、淀粉、微晶纤维素中的一种或几种；所述包衣剂选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于该制剂中还含有调味剂0.1%~1%和/或包衣剂附加剂1%~5%。

3.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的口服制剂，其特征在于所述粘合剂为低粘度羟丙基纤维素。

5.根据权利要求2所述的口服制剂，其特征在于所述包衣剂附加剂选自增塑剂、助流剂、抗粘剂、着色剂、乳化剂和稳定剂中的一种或几种。

6.根据权利要求2所述的口服制剂，其特征在于调味剂选自甜味剂或芳香剂中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于所述口服制剂为颗粒剂、片剂、微丸剂或胶囊剂。

8.根据权利要求7所述的口服制剂，其特征在于所述口服制剂为咀嚼片剂。