CN104013583B - 一种泰比培南酯组合物的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，公开了一种泰比培南酯组合物的药物制剂及其制备方法。该泰比培南酯组合物的药物制剂包括如下组分：10～100重量份的泰比培南酯、10～100重量份的树脂材料、200～1000重量份的底物材料、200～1000重量份的填充剂、1～10重量份的消泡剂、1～10重量份的表面活性剂、10～100重量份的润滑剂、20～100重量份的粘合剂。本发明提供的泰比培南酯组合物药物制剂具有很好地溶出度、稳定性，同时掩蔽了泰比培南酯的不良苦味，具有很好的口感。本发明提供的制备方法进一步提高了药物溶出度，有效掩蔽了泰比培南酯带来的苦味，保证了制剂的有效性和安全性，提高了患者用药的顺应性。

Description

一种泰比培南酯组合物的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种泰比培南酯组合物的药物制剂及其制备方法。

背景技术

泰比培南酯是由美国辉瑞公司研发的一种碳青霉烯类抗生素，其化学名为(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[1-(l,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸特戊酸甲酯，其具有如式I所示结构：

泰比培南酯抗菌谱广，对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都具有强大的抗菌活性，例如，葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、卡他莫拉式菌、流感菌；并且，其对大多数临床分离的菌株均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抑菌作用。研究还发现，泰比培南酯具有较低的抑菌浓度，在使用过程中具有不易产生细菌耐药性、副作用小、安全性高等特点，临床用于治疗儿童感染，例如，肺炎链球菌感染、流感嗜血杆菌感染等。

作为一种新型碳青霉烯类抗生素，泰比培南酯的药物剂型较少，市场上常见的剂型为泰比培南酯颗粒剂。泰比培南酯在水中的溶解度较小，为了满足溶出度要求，现有的泰比培南酯颗粒剂通过加入崩解剂来提高泰比培南酯的溶出度，增加了成本，不利于泰比培南酯的推广和使用，所以急需一种新的泰比培南酯的药物制剂。

发明内容

有鉴于此，本发明的发明目的在于提供一种泰比培南酯组合物的药物制剂及其制备方法。本发明提供的泰比培南酯组合物药物制剂在没有添加崩解剂的情况下即可满足泰比培南酯制剂的溶出度要求，保证了泰比培南酯制剂的有效性和安全性，更有利于泰比培南酯制剂的临床应用。

为了实现本发明的发明目的，本发明采用如下的技术方案：

本发明提供了泰比培南酯组合物的药物制剂，包括如下重量份的组分：

优选地，本发明提供的药物制剂，包括如下重量份的组分：

优选地，本发明提供的药物制剂的组分还包括香精和/或色素。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的药物制剂中的香精为桔子粉末香精、橙粉末香精、草莓粉末香精中的一种或两者以上混合物。

在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的药物制剂中的香精为桔子粉末香精和/或橙粉末香精。

在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的药物制剂中的色素为胭脂红、柠檬黄、日落黄、亮蓝、苋菜红中的一种或两者以上混合物。

在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的药物制剂中的色素为胭脂红和/或柠檬黄。

优选地，本发明提供的药物制剂中的树脂材料为丙烯酸树脂E型、丙烯酸树脂RS型、丙烯酸树脂NE型中的一种或两者以上混合物。本发明提供的药物制剂中的树脂材料属于高分子聚合物，具有良好的成膜性，可用于掩蔽药物的苦味，也可用于包衣。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的药物制剂中的树脂材料为丙烯酸树脂E型。

优选地，本发明提供的药物制剂中的底物材料为微晶纤维素、甘露醇、乳糖中的一种或两者以上混合物。本发明提供的药物制剂中的底物材料属于药物载体，泰比培南酯和其他药物辅料可以很好地粘附在其表面，可用于承载药物，也可用作药物制剂辅料。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的药物制剂中的底物材料为微晶纤维素。

优选地，本发明提供的药物制剂中的填充剂为蔗糖和/或山梨醇。

优选地，本发明提供的药物制剂中的消泡剂为二甲硅油和/或乳化硅油。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的药物制剂中的消泡剂为二甲硅油。

优选地，本发明提供的药物制剂中的表面活性剂为十二烷基硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、溴化十六烷基三甲胺中的一种或两者以上混合物。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的药物制剂中的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。

优选地，本发明提供的药物制剂中的润滑剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或两者以上混合物。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的药物制剂中的润滑剂为滑石粉。

优选地，本发明提供的药物制剂中的粘合剂为聚维酮K30、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两者以上混合物。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的药物制剂中的粘合剂为羟丙甲纤维素。

优选地，本发明提供的药物制剂为颗粒剂、片剂或胶囊剂。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的药物制剂具体为颗粒剂。

本发明还提供了一种泰比培南酯组合物药物制剂的制备方法，该泰比培南酯组合物为颗粒剂时，该泰比培南酯组合物颗粒剂包括如下重量份的组分：

该制备方法包括以下步骤：

步骤1：取消泡剂、表面活性剂、树脂材料、润滑剂与水混合，得第一产品；

步骤2：取40％～60％(w/w)的步骤1制备获得的第一产品与泰比培南酯混合，得第二产品；

步骤3：取步骤2制备获得的第二产品，喷至底物材料，干燥，得第三产品；喷入余量的步骤1制备获得的第一产品，经干燥，得第四产品；

步骤4：取粘合剂与水混合，得第五产品；

步骤5：取填充剂、步骤3制备获得的第四产品、步骤4所得第五产品，经制粒、干燥、整粒，即得。

优选地，本发明提供的泰比培南酯组合物颗粒剂的制备方法中，该泰比培南酯组合物颗粒剂包括如下重量份的组分：

优选地，本发明提供的泰比培南酯组合物颗粒剂的制备方法中，步骤3中包衣所用仪器为流化床。在本发明的一些实施例中，本发明提供制备方法包括以下步骤：

步骤1：取消泡剂、表面活性剂、树脂材料、润滑剂与水混合，得第一产品；

步骤2：取40％～60％(w/w)的步骤1制备获得的第一产品与泰比培南酯混合，得第二产品；

步骤3：取底物材料加入到流化床之后，经流化床喷入步骤2所得第二产品，干燥，得第三产品；然后继续经流化床喷入余量的步骤1制备获得的第一产品，干燥，得第四产品；

步骤4：取粘合剂与水混合，得第五产品；

步骤5：取填充剂、步骤3制备获得的第四产品，用步骤4所得第五产品进行制粒后，经干燥、整粒，即得。

优选地，本发明提供的泰比培南酯组合物颗粒剂的制备方法中，该泰比培南酯组合物颗粒剂包括如下重量份的组分：

该制备方法包括以下步骤：

步骤1：取消泡剂、表面活性剂、树脂材料、润滑剂与水混合，得第一产品；

步骤2：取40％～60％(w/w)的步骤1制备获得的第一产品与泰比培南酯混合，得第二产品；

步骤3：取底物材料加入到流化床之后，经流化床喷入步骤2所得第二产品，干燥，得第三产品；然后继续经流化床喷入余量的步骤1制备获得的第一产品，干燥，得第四产品；

步骤4：取粘合剂与水混合，得第五产品；

步骤5：取填充剂、步骤3制备获得的第四产品，用步骤4所得第五产品进行制粒后，经干燥、整粒，即得。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的泰比培南酯组合物颗粒剂的制备方法中，步骤4中，取粘合剂与水混合之后，得第五产品之前，还包括加入色素的步骤，加入色素混合后，即得第五产品。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的泰比培南酯组合物颗粒剂的制备方法中，步骤5整粒之后还包括加入香精的步骤。

优选地，本发明提供的泰比培南酯组合物颗粒剂的制备方法中，步骤1中配制第一产品时，水的用量为400～1000重量份。

优选地，本发明提供的泰比培南酯组合物颗粒剂的制备方法中，配制第五产品时，粘合剂与水的质量比为2～8:100。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的泰比培南酯组合物颗粒剂的制备方法中步骤5中的制粒可在流化床中进行。

优选地，本发明提供的泰比培南酯组合物颗粒剂的制备方法为一步制粒法，利用流化床将药液和树脂混悬液喷入待包裹物料中、制粒，整个操作过程在一台设备中完成，操作简单，节约时间，更利于降低生产成本。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的泰比培南酯组合物颗粒剂的制备方法中，步骤3中，流化床喷入步骤2所得第二产品(即药液)时进风温度为50℃～70℃。

在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的泰比培南酯组合物颗粒剂的制备方法中，步骤3中，流化床喷入步骤2所得第二产品(即药液)时物料温度为20℃～40℃。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的泰比培南酯组合物颗粒剂的制备方法中，步骤3中，喷入余量的步骤1制备获得的第一产品(即树脂混悬液)时进风温度为50℃～70℃。

在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的泰比培南酯组合物颗粒剂的制备方法中，步骤3中，喷入余量的步骤1制备获得的第一产品(即树脂混悬液)时物料温度为20℃～40℃。

在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的泰比培南酯组合物颗粒剂的制备方法中，流化床的制粒进风温度为50℃～70℃。

在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的泰比培南酯组合物颗粒剂的制备方法中，流化床的制粒物料温度为20℃～40℃。

本发明提供的泰比培南酯组合物药物制剂具有很好地溶出度、稳定性，同时掩蔽了泰比培南酯的不良苦味，具有很好的口感。本发明还提供了一种泰比培南酯组合物的制备方法，使用喷雾、制粒的制备方法，进一步提高了药物溶出度，有效掩蔽了泰比培南酯带来的苦味，保证了制剂的有效性和安全性，提高了患者用药的顺应性。

附图说明

图1示实施例1制备获得的细颗粒的剖面示意图，其中1代表微晶纤维素、即底物材料；2代表药液经流化床喷入底物材料中、干燥后所得混合物，该混合物包括泰比培南酯、二甲硅油、十二烷基硫酸钠、尤特奇EPO(丙烯酸树脂E型)、尤特奇RSPO(丙烯酸树脂RS型)和滑石粉；3代表树脂混悬液经流化床喷入到第三产品中、干燥后所得混合物，该混合物包括二甲硅油、十二烷基硫酸钠、尤特奇EPO(丙烯酸树脂E型)、尤特奇RSPO(丙烯酸树脂RS型)和滑石粉。

具体实施方式

本发明公开了一种泰比培南酯组合物的药物制剂及其制备方法。本领域技术人员可以参考本文内容，获得该泰比培南酯组合物的药物制剂，实现其应用，特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。本发明的制备方法及应用已经通过较佳的实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文制备方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明提供的一种泰比培南酯组合物的药物制剂及其制备方法中所用到的试剂和原料均可由市场购得。

为了使本技术领域的技术人员能够更好地理解本发明的技术方案，下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1 泰比培南酯组合物颗粒剂的制备

称取如下重量的原辅料，备用；

将原料分别过80目筛子，备用。

树脂混悬液的配制：取尤特奇EPO(丙烯酸树脂E型)、尤特奇RSPO(丙烯酸树脂RS型)倒入烧杯中，加入760g的纯化水，加入二甲硅油、十二烷基硫酸钠、滑石粉，高速搅拌，混合均匀，即得树脂混悬液，备用。

药液的配制：取配制好的树脂混悬液400g，加入泰比培南酯，搅拌均匀，即得，备用。

粘合剂的配制：另取一只烧杯，在烧杯中加入437g的水，加入羟丙甲纤维素，搅拌至溶解，即得，备用。

取微晶纤维素，加入到流化床中进行预热3min，温度为31℃；之后喷入配制好的药液，干燥后，再喷入剩余的树脂混悬液，干燥；加入蔗糖，喷入粘合剂，进行制粒，干燥；其中，喷入药液时进风温度为50℃、物料温度为40℃；喷入树脂混悬液时进风温度为50℃、物料温度为20℃；制粒时进风温度为50℃、物料温度为20℃。干燥后，出料、整粒，即得。

图1为本实施例提供的制备方法在喷入树脂混悬液之后获得的细颗粒的剖面示意图，其中1代表微晶纤维素、即底物材料；2代表药液经流化床喷入底物材料中、干燥后所得混合物，该混合物包括泰比培南酯、二甲硅油、十二烷基硫酸钠、尤特奇EPO(丙烯酸树脂E型)、尤特奇RSPO(丙烯酸树脂RS型)和滑石粉，泰比培南酯均匀分散在该混合物之中；3代表树脂混悬液喷入第三产品、干燥后所得混合物，该混合物包括二甲硅油、十二烷基硫酸钠、尤特奇EPO(丙烯酸树脂E型)、尤特奇RSPO(丙烯酸树脂RS型)和滑石粉，即包裹在最外面的树脂层。由图1可知本实施例提供的制备方法使泰比培南酯均匀地分散在树脂材料中，再喷入树脂混悬液，将泰比培南酯用树脂材料进行包裹，使得所得泰比培南酯组合物颗粒剂包裹良好，苦味掩蔽效果好。

实施例2 泰比培南酯组合物颗粒剂的制备

称取如下重量的原辅料，备用；

将原料分别过80目筛子，备用。

树脂混悬液的配制：在烧杯中加入1000g的水，加入上述二甲硅油、十二烷基硫酸钠、尤特奇EPO(丙烯酸树脂E型)、滑石粉，搅拌均匀，得1220g第一产品，备用。

药液的配制：称取488g配制好的树脂混悬液，倒入另外一只烧杯中，加入泰比培南酯，搅拌均匀，即得，备用。

粘合剂的配制：另取一只烧杯，在烧杯中加入5000g的水，加入羟丙甲纤维素，搅拌至溶解，即得，备用。

取微晶纤维素加入到流化床中进行预热2min，温度为25℃；之后喷入配制好的药液，干燥后，再喷入剩余的732g树脂混悬液，干燥，即得细颗粒；加入山梨醇、喷入粘合剂，进行制粒，干燥；其中，喷入药液时进风温度为50℃、物料温度为20℃；喷入树脂混悬液时进风温度为50℃、物料温度为20℃；制粒时进风温度为50℃、物料温度为20℃。干燥后，出料、整粒，即得。

实施例3 泰比培南酯组合物颗粒剂的制备

称取如下重量的原辅料，备用；

将原料分别过80目筛子，备用。

树脂混悬液的配制：在烧杯中加入400g的水，加入上述二甲硅油、硬脂醇磺酸钠、尤特奇RSPO(丙烯酸树脂RS型)、微粉硅胶，搅拌均匀，得422g树脂混悬液，备用。

药液的配制：称取253.2g配制好的树脂混悬液，倒入另外一只烧杯中，加入泰比培南酯，搅拌均匀，即得，备用。

粘合剂的配制：另取一只烧杯，在烧杯中加入250g的水、羟丙基纤维素，搅拌至溶解，即得，备用。

取微晶纤维素加入到流化床中进行预热5min，温度为35℃；之后喷入配制好的药液，干燥后，再喷入剩余的168.8g树脂混悬液，干燥；加入蔗糖、喷入粘合剂，进行制粒，干燥；其中，喷入药液时进风温度为70℃、物料温度为40℃；喷入树脂混悬液时进风温度为70℃、物料温度为40℃；制粒时进风温度为70℃、物料温度为40℃。干燥后，出料、整粒，即得。

实施例4 泰比培南酯组合物颗粒剂的制备

称取如下重量的原辅料，备用；

将原料分别过80目筛子，备用。

树脂混悬液的配制：在烧杯中加入800g的水，加入上述乳化硅油、十二烷基硫酸钠、尤特奇EPO(丙烯酸树脂E型)、尤特奇NE30D(丙烯酸树脂NE型)(购买于赢创德固赛)、硬脂酸镁，搅拌均匀，得877g树脂混悬液，备用。

药液的配制：称取438.5g配制好的树脂混悬液，倒入另外一只烧杯中，加入泰比培南酯，搅拌均匀，即得，备用。

粘合剂的配制：另取一只烧杯，在烧杯中加入400g的水、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素，搅拌至溶解，即得，备用。

取甘露醇，加入到流化床中进行预热3min，温度为30℃；之后喷入配制好的药液，干燥后，再喷入剩余的438.5g树脂混悬液，干燥；加入山梨醇，喷入粘合剂，进行制粒，干燥；其中，喷入药液时进风温度为60℃、物料温度为30℃；喷入树脂混悬液时进风温度为60℃、物料温度为30℃；制粒时进风温度为60℃、物料温度为30℃。干燥后，出料、整粒，即得。

实施例5 泰比培南酯组合物颗粒剂的制备

称取如下重量的原辅料，备用；

将原料分别过80目筛子，备用。

树脂混悬液的配制：在烧杯中加入700g的水，加入上述二甲硅油、溴化十六烷基三甲胺、尤特奇EPO(丙烯酸树脂E型)、硬脂酸镁、滑石粉，搅拌均匀，得856g树脂混悬液，备用。

药液的配制：称取428g配制好的树脂混悬液，倒入另外一只烧杯中，加入泰比培南酯，搅拌均匀，即得，备用。

粘合剂的配制：另取一只烧杯，在烧杯中加入1000g的水、聚维酮K30，搅拌至溶解，即得，备用。

取微晶纤维素、乳糖，加入到流化床中进行预热4min，温度为28℃；之后喷入配制好的药液，干燥后，再喷入剩余的428g树脂混悬液，干燥；加入山梨醇，喷入粘合剂，进行制粒，干燥；其中，喷入药液时进风温度为65℃、物料温度为35℃；喷入树脂混悬液时进风温度为65℃、物料温度为35℃；制粒时进风温度为65℃、物料温度为35℃。干燥后，出料、整粒，即得。

实施例6 泰比培南酯组合物颗粒剂的制备

称取如下重量的原辅料，备用；

将原料分别过80目筛子，备用。

树脂混悬液的配制：在烧杯中加入1000g的水，加入上述二甲硅油、溴化十六烷基三甲胺、十二烷基硫酸钠、尤特奇RSPO(丙烯酸树脂RS型)、硬脂酸镁，高速搅拌，混合均匀，得1112g树脂混悬液，备用。

药液的配制：称取556g配制好的树脂混悬液，倒入另外一只烧杯中，加入泰比培南酯，搅拌均匀，即得，备用。

粘合剂的配制：另取一只烧杯，在烧杯中加入600g的水、聚维酮K30、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素，搅拌至溶解，即得，备用。

取微晶纤维素，加入到流化床中进行预热3min，温度为32℃；之后喷入配制好的药液，干燥后，再喷入剩余的556g树脂混悬液，干燥；加入山梨醇、蔗糖，喷入粘合剂，进行制粒，干燥；其中，喷入药液时进风温度为50℃、物料温度为20℃；喷入树脂混悬液时进风温度为50℃、物料温度为20℃；制粒时进风温度为50℃、物料温度为20℃。干燥后，出料、整粒，即得。

实施例7 泰比培南酯组合物颗粒剂的制备

称取如下重量的原辅料，备用；

将原料分别过80目筛子，备用。

树脂混悬液的配制：在烧杯中加入600g的水，加入上述二甲硅油、乳化硅油、十二烷基硫酸钠、尤特奇EPO(丙烯酸树脂E型)、滑石粉，搅拌均匀，得720g树脂混悬液，备用。

药液的配制：称取360g配制好的树脂混悬液，倒入另外一只烧杯中，加入泰比培南酯，搅拌均匀，即得，备用。

粘合剂的配制：另取一只烧杯，在烧杯中加入3000g的水，加入羟丙甲纤维素，搅拌至溶解，加入胭脂红、柠檬黄，搅拌均匀，即得，备用。

取微晶纤维素加入到流化床中进行预热3.5min，温度为32℃；之后喷入配制好的药液，干燥后，再喷入剩余的360g树脂混悬液，干燥；加入蔗糖、喷入粘合剂，进行制粒，干燥；其中，喷入药液时进风温度为60℃、物料温度为40℃；喷入树脂混悬液时进风温度为60℃、物料温度为40℃；制粒时进风温度为60℃、物料温度为40℃。干燥后，出料、整粒，之后加入橙粉末香精和桔子粉末香精混合，即得。

实施例8 泰比培南酯组合物颗粒剂的制备

称取如下重量的原辅料，备用；

将原料分别过80目筛子，备用。

树脂混悬液的配制：在烧杯中加入400g的水，加入上述二甲硅油、十二烷基硫酸钠、尤特奇EPO(丙烯酸树脂E型)、尤特奇RSPO(丙烯酸树脂RS型)、滑石粉、硬脂酸镁，搅拌均匀，得521g树脂混悬液，备用。

药液的配制：称取310g配制好的树脂混悬液，倒入另外一只烧杯中，加入泰比培南酯，搅拌均匀，即得，备用。

粘合剂的配制：另取一只烧杯，在烧杯中加入3000g的水，加入聚维酮K30，搅拌至溶解，加入日落黄，搅拌均匀，即得，备用。

取微晶纤维素加入到流化床中进行预热4.8min，温度为34℃；之后喷入配制好的药液，干燥后，再喷入剩余的211g树脂混悬液，干燥；加入蔗糖、喷入粘合剂，进行制粒，干燥；其中，喷入药液时进风温度为50℃、物料温度为40℃；喷入树脂混悬液时进风温度为50℃、物料温度为40℃；制粒时进风温度为50℃、物料温度为40℃。干燥后，出料、整粒，即得。

实施例9 泰比培南酯组合物颗粒剂质量评价

分别对实施例1至实施例8制备获得的泰比培南酯组合物颗粒剂进行口感评价试验、溶出度检测试验和加速稳定性试验，以此评价各个实施例制备获得的泰比培南酯组合物颗粒剂的质量。以国内已公开的泰比培南酯颗粒的配方和制备方法制备获得的泰比培南酯颗粒剂作为对照组。

对照组泰比培南酯颗粒剂：

配方：

将原料分别过80目筛子，备用。

制备方法：

树脂混悬液的配制：取尤特奇L30D-55水分散体倒入烧杯中，加入500g的纯化水，加入滑石粉，柠檬酸三乙酯、黄氧化铁、聚乙二醇6000、羧甲基纤维素钠，高速搅拌，混合均匀，即得树脂混悬液，备用。

将泰比培南酯、蔗糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、放入湿法制粒机，加入10％低密度羟丙基纤维素水溶液，混合2分钟后，进行制粒；将制粒所得湿颗粒放入烘箱中，50℃对湿颗粒进行干燥，至干燥失重2％以下，对颗粒进行筛分，取30到80目颗粒，放入流化床；流化床的进风温度为60℃，物料温度控制在30℃，调节进风量，使物料保持流化状态；喷入树脂混悬液对颗粒进行包裹，干燥，最终将阿斯巴甜和粉末香精与干燥后的颗粒混合均匀，分装即得。

(2)质量评价

将一定量的颗粒(相当于泰比培南酯50mg)加入100mL温水中(30-40℃)，3min后，由志愿者吸取1mL含入口中，即刻记下对苦味的评价；口含30秒后，再次记下对苦味的评价，吐出样品，用纯化水漱口。苦味评价按打分形式记录，苦味评分表见表1，评分结果见表2。

表1 苦味评分表

感受	评分
		无苦味	0
微苦	1
		较苦	2

很苦	3
		非常苦	4

表2 各个组别泰比培南酯组合物颗粒剂口感评价试验结果

根据泰比培南酯组合物颗粒剂口感评价试验结果，即表2可知，与对照组相比，实施例1至实施例8制备获得的泰比培南酯组合物颗粒剂在刚含入口时的口感不苦，而对照组有轻微的苦味，无差异显著(P>0.05)；在30秒后，实施例1至实施例8制备获得的泰比培南酯组合物颗粒剂的评分较对照组明显减小，差异显著(P＜0.05)，口感好基本上没有苦味，说明采用本申请提供的技术方案制得的泰比培南酯组合物药物制剂有效掩盖了泰比培南酯的不良苦味，口感良好，更有利于泰比培南酯临床给药。

溶出度试验：按《中华人民共和国药典》(2010年版)二部附录XC第二法，对实施例1至实施例8、对照组制备获得的待测样品进行溶出度检测，分别检测了各个待测样品以水为溶出介质和以pH4.0的柠檬酸-磷酸氢二钠为溶出介质所对应的溶出度。

在水中的溶出度检测：水为溶出介质，转速为75r/min，分别于5min、15min、30min和60min时取溶液5mL(同时补加溶出介质5mL)，用紫外-可见分光光度计法测定其在322nm处的吸光度，得药物释放数据，实验结果见表3。

在pH4.0的柠檬酸-磷酸氢二钠中的溶出度检测：pH4.0的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液(柠檬酸0.061mol/L，磷酸氢二钠0.195mol/L)为溶出介质，转速为75r/min，分别于5min、10min、15min、30min和60min时取溶液5mL(同时补加溶出介质5mL)，用紫外-可见分光光度计法测定其在322nm处的吸光度，得药物释放数据，实验结果见表4。

表3 以水为溶出介质的溶出度检测结果

根据表3的试验结果可知，与对照组相比，实施例1至实施例8制备获得的泰比培南酯组合物药物制剂在水中的溶出速度慢、累积溶出度低，反映了本发明技术方案获得的泰比培南酯组合物药物制剂在水中不容易被释放出来进而保证了其苦味不被释放出来，掩味效果好，进一步说明了采用本发明提供的制备方法，能够有效掩蔽泰比培南酯的苦味。

表4 以pH4.0的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液为溶出介质的溶出度检测结果

相比15min时各个组别的泰比培南酯颗粒剂的累积溶出度进行评级各个组别的泰比培南酯颗粒剂的溶出情况，如果15min时的溶出度能够达到85％以上，则认为溶出度相似，差异不显著(P＞0.05)。根据各个组别溶出度检测结果，即表4可知，实施例1至实施例8制备获得的泰比培南酯组合物颗粒剂的溶出度情况类似，差异不显著(P＞0.05)。对比对照组，实施例1至实施例8制备获得的泰比培南酯组合物颗粒剂的溶出快(P＜0.05)，说明本发明技术方案制备获得的泰比培南酯组合物颗粒剂比常规制备方法更有助于泰比培南酯的释放。

加速试验：分别取实施例1至实施例8和对照组制备获得的泰比培南酯组合物颗粒剂，于温度40±2℃、相对湿度75±5％的恒温恒湿箱中，放置6个月，分别在第0、1、2、3、6个月的月末取样进行稳定性重点项目考察，结果见表5。

表5 各个组别泰比培南酯组合物颗粒剂加速试验检测结果

经6个月加速稳定性试验，实施例1至实施例8的泰比培南酯组合物颗粒剂的与对照组中的泰比培南酯颗粒的各项考核指标均在合格范围内，但相比较，对照组比实施例1～8的泰比培南酯颗粒剂的含量下降相对较多，对照组中的单个杂质和总杂质增加量均较大，对照组中溶出也明显较实施例1-8的泰比培南酯颗粒下降较多。

综上所述，本发明技术方案提供的泰比培南酯组合物颗粒剂所以本发明提供的泰比培南酯组合的药物制剂有良好的溶出度和稳定性，又掩蔽了药物的不良苦味，具有良好的口感；既保证了泰比培南酯制剂的有效性和安全性，又更有利于泰比培南酯制剂的临床应用，提高患者用药的顺应性，更有利于泰比培南酯的推广和使用。

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种泰比培南酯组合物的药物制剂，其特征在于，由如下重量份的组分组成：

泰比培南酯 30～80份

树脂材料 50～90份

底物材料 300～800份

填充剂 300～800份

消泡剂 2～6份

表面活性剂 5～10份

润滑剂 20～50份

粘合剂 20～50份；

所述树脂材料选自丙烯酸树脂E型、丙烯酸树脂RS型中的一种或两种的混合物，或丙烯酸树脂E型和丙烯酸树脂NE型的混合物；

所述底物材料为微晶纤维素、甘露醇、乳糖中的一种或两者以上混合物；

所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、溴化十六烷基三甲胺中的一种或两者以上混合物；

所述药物制剂由如下方法制备得到：

步骤1：取所述消泡剂、所述表面活性剂、所述树脂材料、所述润滑剂与水混合，得第一产品;

步骤2：取40%～60%（w/w）的所述第一产品与所述泰比培南酯混合，得第二产品；

步骤3：取所述第二产品，喷至所述底物材料，干燥，得第三产品；喷入余量的所述第一产品，经干燥，得第四产品；

步骤4：取所述粘合剂与水混合，得第五产品；

步骤5：取所述填充剂、所述第四产品、所述第五产品经制粒、干燥、整粒，即得。

2.一种泰比培南酯组合物的药物制剂，其特征在于，由如下重量份的组分组成：

泰比培南酯 30～80份

树脂材料 50～90份

底物材料 300～800份

填充剂 300～800份

消泡剂 2～6份

表面活性剂 5～10份

润滑剂 20～50份

粘合剂 20～50份

香精和/或色素；

所述树脂材料选自丙烯酸树脂E型、丙烯酸树脂RS型中的一种或两种的混合物，或丙烯酸树脂E型和丙烯酸树脂NE型的混合物；

所述底物材料为微晶纤维素、甘露醇、乳糖中的一种或两者以上混合物；

所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、溴化十六烷基三甲胺中的一种或两者以上混合物；

所述药物制剂由如下方法制备得到：

步骤1：取所述消泡剂、所述表面活性剂、所述树脂材料、所述润滑剂与水混合，得第一产品;

步骤2：取40%～60%（w/w）的所述第一产品与所述泰比培南酯混合，得第二产品；

步骤3：取所述第二产品，喷至所述底物材料，干燥，得第三产品；喷入余量的所述第一产品，经干燥，得第四产品；

步骤4：取所述粘合剂与水混合，得第五产品；

步骤5：取所述填充剂、所述第四产品、所述第五产品经制粒、干燥、整粒，即得。

3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述填充剂为蔗糖和/或山梨醇。

4.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述消泡剂为二甲硅油和/或乳化硅油。

5.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，其为颗粒剂。

6.一种如权利要求1或2所述药物制剂的制备方法，其特征在于，所述药物制剂为颗粒剂时，包括以下步骤：

步骤1：取所述消泡剂、所述表面活性剂、所述树脂材料、所述润滑剂与水混合，得第一产品;

步骤2：取40%～60%（w/w）的所述第一产品与所述泰比培南酯混合，得第二产品；

步骤3：取所述第二产品，喷至所述底物材料，干燥，得第三产品；喷入余量的所述第一产品，经干燥，得第四产品；

步骤4：取所述粘合剂与水混合，得第五产品；

步骤5：取所述填充剂、所述第四产品、所述第五产品经制粒、干燥、整粒，即得。