CN101829045A - 一种阿奇霉素缓释干混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿奇霉素缓释干混悬剂及其制备方法。该阿奇霉素缓释干混悬剂系将味苦的阿奇霉素,制得上药微丸,再包上隔离层与缓释层后,与辅料等混合后,得到味甜、芳香的阿奇霉素缓释干混悬剂;本发明使用常规设备,制备工艺独创,口感好,质量稳定,缓释效果好。与普通制剂相比,该药起效时间长、味甜、特别适用于小儿用,具有良好的耐受性特点,因此治疗方案将会简便。
Description
技术领域
本发明涉及阿奇霉素缓释干混悬剂及其制备方法,属于医药技术领域。
背景技术
阿奇霉素的其化学名称为:(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。
阿奇霉素(Azithromycin)为15元环大环内酯类抗生素,比红霉素具有更广泛的抗菌谱,对流感嗜血杆菌、β-内酰胺酶产生菌有很强的抑制作用。阿奇霉素在体内具有独特的吞噬细胞传递机制,即给药后阿奇霉素迅速集中到多形核白细胞中(PMN)及巨噬细胞中,随着吞噬细胞的迁移将其转运至感染部位,使感染组织中具有很高的浓度,并保持一个很长的时间。同时,这种转运机制决定了其独特的药代动力学特性,与β-内酰胺、大环内酯和喹诺酮类药物相比,有更高的分布容积、更长的消除半衰期(组织半衰期为68~76h,血浆半衰期为35~48h)、更广泛的细胞渗透性,其组织浓度可比胞外浓度高300倍。目前临床上常用的口服给药剂型为片剂,规格为250mg/片或500mg/片。有两种服用方法:(1)第1日0.5g顿服,第2~5日每日0.25g顿服;(2)每日0.5g顿服,连服3日。阿奇霉素属于浓度依赖型抗生素,这两种服药方法均可维持有效抗菌浓度8~10天。根据阿奇霉素的作用机制和药代动力学特点,为了改善患者的耐受性,我们制备阿奇霉素缓释干混悬剂,规格为含阿奇霉素2.0g/瓶。该剂型由缓释微粒、碱化试剂、矫味剂、混悬剂等组成,通过制剂技术使药物在胃肠道上部缓慢释放,避免了胃肠道不良反应的发生。
发明内容
本发明的目的是提供一种明显改善给药的顺应性和方便性,与普通制剂相比口感好、质量稳定、混悬效果好、有效时间长的阿奇霉素缓释干混悬剂,以及提供这种缓释干混悬制剂的简便的制备方法。
本发明的目的是通过以下措施实现的:
一种阿奇霉素缓释干混悬剂,其特征在于:由含有阿奇霉素的缓释微丸与药学上常用的辅料制备而成;所述含有阿奇霉素的缓释微丸是由空白丸芯载入阿奇霉素制成上药微丸,再包上隔离层与缓释层的膜材制成;其中:所述上药微丸中阿奇霉素与空白丸芯的重量比为4∶1~1∶2,上药微丸包覆隔离层后增重0.5~5%,包覆缓释层后增重0.2~4%。
上述含有阿奇霉素的缓释微丸中,阿奇霉素与空白丸芯的重量比优选为3∶1至1∶1。
上述含有阿奇霉素的缓释微丸中,上药微丸的隔离包衣层增重优选为1%至3%。
上述含有阿奇霉素的缓释微丸中,包隔离层后含药微丸的缓释包衣层增重优选为1%至2%。
膜材为药用高分子粘性材料或高分子难溶性药用辅料。
其中所述的空白丸芯可以市购(规格要求空白丸芯粒径范围在75~300μm),由一种或一种以上的乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素混合而成。
缓释微丸中隔离层由以下一种或几种原料混合而成:由明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素盐、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素或丙烯酸聚合物、聚维酮K30、吐温80、聚乙二醇,溶剂为乙醇。
缓释微丸中缓释层由以下一种或几种原料混合而成:明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素盐、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸聚合物、聚维酮K30、聚乙二醇,溶剂为乙醇。
本发明的阿奇霉素缓释干混悬剂包括以下重量份的物料:阿奇霉素2000g、空白丸芯500~2000g、聚维酮K3050~500g、羟丙基甲基纤维素10~100g、聚乙二醇5~50g、聚山梨酯805~50g、乙基纤维素5~50g、蔗糖5000~50000g、无水磷酸钠100~500g、氢氧化镁50~500g、黄原胶20~200g、二氧化硅50~500g、二氧化钛50~500g、香蕉香精50~500g、樱桃香精50~500g,制成1000瓶。
本发明的阿奇霉素缓释干混悬剂的制备方法包括以下工艺步骤:
(1)、将阿奇霉素制成阿奇霉素上药微丸;
(2)、将阿奇霉素上药微丸再包上隔离层与缓释层,制得阿奇霉素缓释微丸;
(3)、将辅料过60目筛后,置于容器中混合,再过60目筛三遍混合均匀,即得辅料混合物;
(4)、检测制得缓释阿奇霉素微丸中阿奇霉素的含量,根据结果计算缓释微丸的每瓶装量;首先按照缓释微丸装量,向高密度聚乙烯瓶中填充缓释微丸;再根据处方量,向瓶中填充上述辅料;然后,拧盖,摇匀,即得阿奇霉素缓释干混悬剂。
阿奇霉素的上药微丸包上隔离层与缓释层是用流化床法制备而成。
阿奇霉素上药微丸制备中,将阿奇霉素原料药过80-100目筛,然后称取原料药和聚维酮K30,在搅拌状态下,缓慢加入到95%乙醇中,使物料充分溶解,即得微丸上药溶液;将处方量的空白丸芯置于流化床中,调节风量,使微丸保持良好的流化状态;然后,喷入上药溶液,上药结束后,干燥15min,出料即得阿奇霉素上药微丸。
阿奇霉素上药微丸的隔离层包衣制备中,称取阿奇霉素上药微丸的,按处方计算隔离层包衣液的用量,首先用少量蒸馏水溶解所需的聚乙二醇;在搅拌状态下,将吐温80和羟丙基甲基纤维素加入70%乙醇中,并加入聚乙二醇水溶液,搅拌至羟丙基甲基纤维素完全溶解,即得隔离层包衣液;将阿奇霉素上药微丸置于流化床中,调节风量使微丸保持良好的流化状态。然后,喷入隔离层溶液,隔离层包衣结束后,干燥30min,出料,过30目筛,筛除粘结的微丸,即得包隔离层的阿奇霉素微丸。
阿奇霉素上药微丸的缓释层包衣制备中,称取包隔离层的阿奇霉素微丸,按处方计算缓释层包衣液的用量,先用少量蒸馏水溶解所需的聚乙二醇;在搅拌状态下将乙基纤维素(EC)和聚维酮K30加入到95%乙醇中,并加入聚乙二醇水溶液,搅拌至完全溶解,即得缓释层包衣液;将包隔离层的阿奇霉素微丸置于流化床中,调节风量使微丸保持良好的流化状态,并预热至物料温度约20-50℃,然后进行缓释层包衣;缓释层包衣结束后,干燥30min,出料,即得阿奇霉素缓释微丸。
药学上常用的辅料辅料(分散剂、遮光剂、混悬剂、芳香剂、矫味剂、pH调节剂)是由一种或一种以上的混合:无水磷酸钠、氢氧化镁、蔗糖、黄原胶、微粉硅胶、二氧化钛、香蕉味香精、樱桃味香精。
本发明提供的阿奇霉素缓释干混悬剂缓释的目的为降低胃肠道的刺激,其药物通过口服进入胃肠道后释放速度基本符合零级释放,6小时后基本完全释放(本发明6小时释放达到很高药物浓度,在体内代谢慢,可以在血压中维持3天有效,普通混悬剂无一次服用2g的剂量,本发明加大剂量并且没有不良反应),即:1小时释放5~25%,3小时释放35~55%,6小时释放在80%以上。
上述工艺中流化床工艺参数见下表:
表1流化床工艺参数
本发明与现有技术相比具有如下优点:
本发明的阿奇霉素缓释干混悬剂是将味苦的阿奇霉素在流化床中将阿奇霉素制成阿奇霉素缓释微丸,另将助悬剂、填充剂、调味剂、酸碱调节剂等辅料混合后得辅料颗粒,再与阿奇霉素缓释微丸混匀,即制得每天只需服1次的可口美味的阿奇霉素缓释干混悬剂。单剂量1次给药,感染部位药物浓度更高,给药方便且依从性好,缓慢释放阿奇霉素减少了胃肠道不良反应的发生率。
本发明根据阿奇霉素的消除半衰期长,组织分布广,含药物的白细胞迁移到感染部位等药动学特点,研发了阿奇霉素大剂量单剂给药的缓释剂型,该药用于治疗时,可使感染部位的药物浓度更高,疗效更好。本品单剂量为2g,应用了缓释微丸释放技术,使药物在小肠释放而不是在胃,从而减少了药物的不良反应,进一步提高了组织中的药物浓度,且药物半衰期更长。服用首剂本品后24小时,组织中药物浓度要比标准剂量普通阿奇毒素高3倍。研究表明,单剂本品可获得相当于现有药物服用7~10天产生的效果,缓时释放的高剂量抗生素的应用能提高患者依从性,最大限度地减少耐药性的产生。
本发明使用常规设备,制备工艺独创先进,口感效果好,质量稳定。与普通制剂相比,该药起效快、服用可口美味、特别适用于小儿用、具有良好的耐受性特点,因此治疗方案将会简便。对于病人来讲,提供了一种新的治疗选择,所以研制阿奇霉素的缓释干混悬剂对临床有十分重要的意义。
本发明相比现有技术,生产成本低,生物利用度高,并且副作用小,明显改善了给药的顺应性和方便性,是一种具有临床意义的制剂。
本发明提供的阿奇霉素缓释干混悬剂的特点在于工艺参数简单,适合工业化放大生产。其中药物通过扩散释放到介质中,释放机理类似于膜控释,处方直接确定释放度。
附图说明:
图1为阿奇霉素缓释干混悬剂释体外放度结果。
图2为阿奇霉素缓释干混悬剂和普通干混悬剂9只比格犬口服给药平均血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式:
实施例1
制备工艺具体如下步骤:
①取处方中阿奇霉素2000g粉碎过120目筛,备用。
②以95%的乙醇为溶剂,配制浓度为2.5%聚维酮K30溶液4L,
③在步骤②得到的溶液中加入步骤①得到的处方量的阿奇霉素搅拌制成溶液:
④将1000g空白丸芯(粒径范围75~120μm)置于流化床中,开启流化床;
⑤对步骤③得到的溶液喷入流化床中,设进口温度30℃,出口温度约25℃,制得阿奇霉素上药微丸;
⑥以95%的乙醇为溶剂,配制浓度为5%羟丙基甲基纤维素溶液,含0.5%的吐温80和聚乙二醇的溶液0.5L;
⑦对步骤⑥得到的溶液喷入流化床中,设进口温度30℃,出口温度约25℃,制得阿奇霉素隔离层微丸,隔离包衣层增重为1%;
⑧以95%的乙醇为溶剂,配制浓度为5%乙基纤维素溶液,含0.5%的聚维酮K30和聚乙二醇的溶液0.3L。其中⑥⑦⑧中各原料的浓度,固体是重量浓度g/ml,液体都是体积比ml/ml。
⑨得到的溶液喷入流化床中,设进口温度25℃,出口温度约50℃,制的阿奇霉素缓释层微丸,缓释包衣层增重为1%;
⑩将此微丸测定含量,计算后,按比例加入相应辅料(分散剂、遮光剂、混悬剂、芳香剂、矫味剂、pH调节剂),制粒,制成1000瓶,每瓶含阿奇霉素2.0g。即得。服用方法,在饭前1小时或饭后2小时服用。成人用量仅需单次口服本品1瓶(含主药2.0g)。
实施例2
①取处方中阿奇霉素2000g粉碎过120目筛,备用。
②以95%的乙醇为溶剂,配制浓度为3%聚维酮K30溶液4L,
③在步骤②得到的溶液中加入步骤①得到的处方量的阿奇霉素搅拌制成溶液:
④将2000g空白丸芯(粒径范围120~200μm)置于流化床中,开启流化床;
⑤对步骤③得到的溶液喷入流花床中,设进口温度70℃,出口温度约50℃,制的阿奇霉素上药微丸;
⑥以95%的乙醇为溶剂,配制浓度为5%羟丙基甲基纤维素溶液,含2%的吐温80和聚乙二醇0.5L;
⑦对步骤⑥得到的溶液喷入流化床中,设进口温度70℃,出口温度约50℃,制的阿奇霉素隔离层微丸,隔离包衣层增重为3%;
⑧以95%的乙醇为溶剂,配制浓度为5%乙基纤维素溶液,含2%的聚维酮K30和聚乙二醇0.3L;
⑨得到的溶液喷入流化床中,设进口温度70℃,出口温度约50℃,制的阿奇霉素缓释层微丸,缓释包衣层增重为2%;
⑩将此微丸测定含量,计算后,按比例加入相应辅料(分散剂、遮光剂、混悬剂、芳香剂、矫味剂、pH调节剂),制粒,制成1000瓶,每瓶含阿奇霉素2.0g。
实施例3
①取处方中阿奇霉素2000g粉碎过120目筛,备用。
②以95%的乙醇为溶剂,配制浓度为2%聚维酮K30溶液4L,
③在步骤②得到的溶液中加入步骤①得到的处方量的阿奇霉素搅拌制成溶液:
④将700g空白丸芯(粒径范围200~300μm)置于流化床中,开启流化床;
⑤对步骤③得到的溶液喷入流花床中,设进口温度55℃,出口温度约25℃,制的阿奇霉素上药微丸;
⑥以95%的乙醇为溶剂,配制浓度为5%羟丙基甲基纤维素溶液,含1%的吐温80和聚乙二醇5L;
⑦对步骤⑥得到的溶液喷入流化床中,设进口温度55℃,出口温度约25℃,制的阿奇霉素隔离层微丸,隔离包衣层增重为3%;
⑧以95%的乙醇为溶剂,配制浓度为5%乙基纤维素溶液,含2%的聚维酮K30和聚乙二醇0.5L;
⑨得到的溶液喷入流化床中,设进口温度55℃,出口温度约25℃,制的阿奇霉素缓释层微丸,缓释包衣层增重为2%;
⑩将此微丸测定含量,计算后,按比例加入相应辅料(分散剂、遮光剂、混悬剂、芳香剂、矫味剂、pH调节剂),制粒,制成1000瓶,每瓶含阿奇霉素2.0g。
实验实例1 阿奇霉素缓释干混悬剂体外释放度测定
取实施例1的阿奇霉素缓释干混悬剂,照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)试验,以0.1mol/L pH6.0的磷酸盐缓冲液800ml为释放介质,转速为每分钟50转。取本品6瓶,分别加水60ml,振摇30秒使成混悬液,并转移至溶出杯中(自供试品接触释放介质起,立即计时),再分别加释放介质40ml至供试品瓶中,振摇,同法转移至溶出杯中,分别于15、30、45、60、90、120、180分钟时取样测定,并绘制溶出速率曲线,见附图1,说明本品具有缓释效果,样品的均一性好。
实验实例1 阿奇霉素缓释干混悬剂体内生物利用度研究
实施例1的阿奇霉素缓释干混悬剂(受试制剂),与阿奇霉素普通片剂(ZITHROMAX辉瑞公司)(参比制剂)的药动学特征。6只Beagle犬,随即3只分两组,口服受试制剂(2g/只动物)以及参比制剂(2g/只动物)后,试验采用液相色谱-质谱-质谱联用法测定不同时刻血浆中阿奇霉素的浓度,绘制了血药浓度-时间曲线。根据血药浓度-时间数据,采用梯形法计算AUC值,以半对数作图法,由消除相末端的浓度点计算t1/2,并求出主要药物动力学参数。
第一次实验周期,第1组3只Beagle犬口服给药受试制剂阿奇霉素缓释干混悬剂1瓶(2.0g/瓶),将制剂放入合适体积的容器中,加入60ml 37-40℃温去离子水,搅拌成均一混悬液,充分混悬后立刻给予动物服用,再向瓶子中加入40ml的常温去离子水,稍许振摇,将瓶中残留物混匀,也给予动物服用。第2组口服给药阿奇霉素普通片剂,将2.0g剂量的普通阿奇霉素片剂放入合适体积的容器中,加入60ml 37-40℃温去离子水,搅拌成均一混悬液,充分混悬后立刻给予动物服用,再向瓶子中加入40ml的常温去离子水,稍许振摇,将瓶中残留物混匀,也给予动物服用。
第二次实验周期,第1组口服给药普通阿奇霉素片剂2.0g剂量,第2组口服给药受试制剂阿奇霉素缓释干混悬剂1瓶,方法同上,也给予动物服用。
每次试验给药前比格犬均需禁食12-16小时。给药后2小时方可进食。每次试验周期的间隔为15天。
药代动力学研究结果:受试制剂(阿奇霉素缓释干混悬剂)以及参比制剂(阿奇霉素普通片)的血浆中阿奇霉素的Tmax分别为3.2h和0.5h,Cmax分别为3.5和9.7mg/L;t1/2分别为56h和44.h;AUC0-t分别为67.6和60.1mg/L*h,表明受试制剂达峰时间Tmax延长,半衰期t1/2延长,说明受试制剂与参比制剂相比没有突释现象,具有明显的缓释特征,两者的血药浓度-时间曲线见附图2。
表2.本发明阿奇霉素缓释干混悬剂和普通干混悬剂9只Beagle犬口的药代动力学参数。
T1/2 Cmax Tmax AUC(0-t) AUC(0-∞)
(h) (mg/L) (h) (mg/L*h) (mg/L*h)
阿奇霉素缓释干混悬剂 56 3.5 3.2 68 87
阿奇霉素普通干混悬剂 44 10 0.5 60 70
Claims (6)
1.一种阿奇霉素缓释干混悬剂,其特征在于:由含有阿奇霉素的缓释微丸与药学上常用的辅料制备而成;所述含有阿奇霉素的缓释微丸是由空白丸芯载入阿奇霉素制成上药微丸,再包上隔离层与缓释层的膜材制成;其中:所述上药微丸中阿奇霉素与空白丸芯的重量比为4∶1~1∶2,上药微丸包覆隔离层后增重0.5~5%,包覆缓释层后增重0.2~4%。
2.根据权利要求1所述的阿奇霉素缓释干混悬剂,其特征在于:所述上药微丸中阿奇霉素与空白丸芯的重量比为3∶1~1∶1;包覆隔离层增重为1%~3%;包覆包隔离层后增重为1%~2%。
3.根据权利要求1所述的阿奇霉素缓释干混悬剂,其特征在于:所述缓释微丸中隔离层由以下一种或几种原料混合而成:由明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素盐、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素或丙烯酸聚合物、聚维酮K30、吐温80、聚乙二醇,溶剂为乙醇。
4.根据权利要求1所述的阿奇霉素缓释干混悬剂,其特征在于:所述缓释微丸中缓释层由以下一种或几种原料混合而成:明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素盐、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸聚合物、聚维酮K30、聚乙二醇,溶剂为乙醇。
5.阿奇霉素缓释干混悬剂的制备方法,该方法包括以下工艺步骤:
(1)、将阿奇霉素制成阿奇霉素上药微丸;
(2)、将阿奇霉素上药微丸再包上隔离层与缓释层,制得阿奇霉素缓释微丸;
(3)、将辅料过60目筛后,置于容器中混合,再过60目筛三遍混合均匀,即得辅料混合物;
(4)、检测制得缓释阿奇霉素微丸中阿奇霉素的含量,根据结果计算缓释微丸的每瓶装量;首先按照缓释微丸装量,向高密度聚乙烯瓶中填充缓释微丸;再根据处方量,向瓶中填充上述辅料;然后,拧盖,摇匀,即得阿奇霉素缓释干混悬剂。
6.根据权利要求5所述的阿奇霉素缓释干混悬剂的制备方法,其特征在于:阿奇霉素的上药微丸包上隔离层与缓释层是用流化床法制备而成。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100915 |