CN102028660A - 一种格列齐特口服缓释干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种格列齐特口服缓释干混悬剂，它包括如下重量百分比的组分：格列齐特30％，助悬剂40～45％，填充剂15～20％，黏合剂5～10％，助流剂2～5％，矫味剂0.1～1.0％，着色剂0.1～1.0％。本发明还公开了上述格列齐特口服缓释干混悬剂的制备方法。本发明的本发明的格列齐特口服缓释干混悬剂能较长时间维持治疗所需的血药浓度，并保持稳定，同时降低血药浓度的峰谷变化，降低毒副作用的发生率和严重程度，从而使格列齐特的治疗作用得以充分发挥，该方法操作简单、重现性好，易于实现大量生产。

Description

一种格列齐特口服缓释干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种格列齐特口服缓释干混悬剂及其制备方法。

背景技术

格列齐特(甲磺吡脲gliclazide)属于第二代磺酰脲类口服降糖药，它的主要特点是口服吸收快、降血糖活性比第一代大数十至上百倍，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的发生率较小。它兼具降血糖及改善凝血功能的双重作用，不仅可以改善糖尿病患者的代谢，而且可以改善或延缓糖尿病血管并发症的发生，在国内外已被广泛应用于临床，成为目前治疗II型糖尿病最常用的药物之一。

格列齐特的主要药理作用之一是降血糖作用，服用普通片剂，由于血糖浓度迅速升高而引起低血糖等不良反应，缓释制剂则可维持较为平稳的血药浓度，避免由于血药浓度迅速升高而引起的不良反应。糖尿病是一种慢性进行性疾病，需要长期服药，如果每天服药次数较多，将给患者带来诸多不便，若制成日服一次的缓释制剂，将极大地提高患者的顺应性，获得较好的治疗效果，因而研制格列齐特缓释制剂是非常必要而有意义的。

目前国内已有多家药厂生产格列齐特普通制剂，进口产品的商品名为达美康，市售的达美康片为法国施维雅药厂和天津华津制药厂合作生产。但目前国内尚无日服一次的格列齐特缓释制剂上市。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种格列齐特口服缓释干混悬剂，以改善口服给药吸收体内血药浓度不稳定的问题，并延长药物在体内治疗浓度时间，更具长效性。

本发明还要解决的技术问题是提供上述格列齐特口服缓释干混悬剂的制备方法。

为解决上述技术问题本发明采用的技术方案如下：

一种格列齐特口服缓释干混悬剂，它包括如下重量百分比的组分：格列齐特30％，助悬剂40～45％，填充剂15～20％，黏合剂5～10％，助流剂2～5％，矫味剂0.1～1.0％，着色剂0.1～1.0％。

通过调节处方中助悬剂、填充剂以及黏合剂的用量配比，进行体外溶出速率试验证实以上组成可有效的延缓格列齐特在人体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，血药浓度可较长时间保持在有效浓度范围之内。如处方配比不在以上范围内，将不能确保单位时间内的释药速率，且血药浓度波动较大。

其中，所述的助悬剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素及羧甲基纤维素钠中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。所述的助悬剂优选为交联聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素混合物。

其中，所述的填充剂为淀粉、糊精、微晶纤维素和磷酸钙的任意一种或两种以上任意比例的混合物。所述的填充剂优选为微晶纤维素。

其中，所述的黏合剂剂为阿拉伯胶、明胶及聚乙二醇6000的任意一种或两种以上任意比例的混合物。所述的黏合剂优选为阿拉伯胶。

其中，所述的助流剂为硬脂酸镁、微粉硅胶及滑石粉中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。所述的助流剂优选为滑石粉。

其中，所述的矫味剂为蔗糖、单糖浆及芳香糖浆中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。所述的矫味剂优选为蔗糖。

其中，所述的着色剂为二氧化钛、柠檬黄及苋菜红中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。所述的着色剂优选为二氧化钛。

上述一种格列齐特口服缓释干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)物料预处理：将格列齐特、助悬剂、填充剂、黏合剂及助流剂分别过80目筛，矫味剂及着色剂分别过60目筛；

(2)称取配方量的格列齐特、助悬剂及填充剂，加水并混合均匀，制备软材；

(3)称取配方量的黏合剂、助流剂、矫味剂及着色剂一并加入步骤(2)得到的软材中，并于高效湿法混合制粒机中制粒，并过100目筛得到格列齐特湿粒；

(4)对步骤(3)得到的湿颗粒置于流化床中进行热风沸腾干燥完全，得到格列齐特口服缓释干混悬剂；

步骤(2)中，所述的水，其用量为格列齐特、助悬剂及填充剂总重量的50～70％。

步骤(4)中，所述的流化床热风沸腾干燥，其条件为50～80℃。

有益效果：本发明的格列齐特口服缓释干混悬剂能较长时间维持治疗所需的血药浓度，并保持稳定，同时降低血药浓度的峰谷变化，降低毒副作用的发生率和严重程度。按本发明制得的格列齐特口服缓释干混悬剂服用1天仅服用1次即可，减少了服用次数，提高了患者的顺应性，同时亦方便于吞咽困难的患者，因此对于糖尿病的临床治疗具有非常重要的意义，并在糖尿病患者中具有极其广泛的需求。

附图说明

图1为血药浓度和时间曲线图。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1：

一种格列齐特口服缓释干混悬剂包括如下重量百分比的组分：

格列齐特                30％，

交联聚乙烯吡咯烷酮      25％，

羟丙基甲基纤维素        17％，

微晶纤维素              16％，

阿拉伯胶                7％，

滑石粉                  4％

蔗糖                    0.5％，

二氧化钛                0.5％

生产方法如下：

(1)物料预处理：将格列齐特、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、阿拉伯胶及滑石粉分别过80目筛，蔗糖及二氧化钛分别过60目筛；

(2)称取配方量的格列齐特、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及微晶纤维素，加入格列齐特、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及微晶纤维素总重量70％的水并混合均匀，制备软材；

(3)称取配方量的阿拉伯胶、滑石粉、蔗糖及二氧化钛一并加入步骤(2)得到的软材中，并于高效湿法混合制粒机中制粒，并过100目筛得到格列齐特湿粒；

(4)对步骤(3)得到的湿颗粒置于流化床中在80℃条件下热风沸腾干燥完全，得到格列齐特口服缓释干混悬剂。

实施例2：

一种格列齐特口服缓释干混悬剂包括如下重量百分比的组分：

格列齐特              30％，

甲基纤维素            29％，

羧甲基纤维素钠        15％，

糊精                  16％，

明胶                  6％，

微粉硅胶              3％，

单糖浆                0.6％，

柠檬黄                0.4％。

生产方法如下：

(1)物料预处理：将格列齐特、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、糊精、明胶及微粉硅胶分别过80目筛，单糖浆及柠檬黄分别过60目筛；

(2)称取配方量的格列齐特、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及糊精，加入格列齐特、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及糊精总重量60％的水并混合均匀，制备软材；

(3)称取配方量的明胶、微粉硅胶、单糖浆及柠檬黄一并加入步骤(2)得到的软材中，并于高效湿法混合制粒机中制粒，并过100目筛得到格列齐特湿粒；

(4)对步骤(3)得到的湿颗粒置于流化床中在70℃条件下热风沸腾干燥完全，得到格列齐特口服缓释干混悬剂。

实施例3：

一种格列齐特口服缓释干混悬剂包括如下重量百分比的组分：

格列齐特                30％，

羟丙基甲基纤维素        43％，

淀粉                    17％，

聚乙二醇6000            6％，

硬脂酸镁                3％，

芳香糖浆                0.5％，

苋菜红                0.5％。

生产方法如下：

(1)物料预处理：将格列齐特、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、聚乙二醇6000及硬脂酸镁分别过80目筛，芳香糖浆及苋菜红分别过60目筛；

(2)称取配方量的格列齐特、羟丙基甲基纤维素及淀粉，加入格列齐特、羟丙基甲基纤维素及淀粉总重量60％的水并混合均匀，制备软材；

(3)称取配方量的聚乙二醇6000、硬脂酸镁、芳香糖浆及苋菜红一并加入步骤(2)得到的软材中，并于高效湿法混合制粒机中制粒，并过100目筛得到格列齐特湿粒；

(4)对步骤(3)得到的湿颗粒置于流化床中在75℃条件下进行热风沸腾干燥完全，得到格列齐特口服缓释干混悬剂。

实施例4：动物体内释药试验

用8只健康成年家犬，体重为14～18kg狗，给药前禁食12h，给药4h后统一进食。实验前将家犬随机分成四组，单剂量口服自制实施例1、2、3样品及市售格列齐特缓释片，在其前肢小静脉处安安置一18G的留滞针，给药前取空白血，给药后分别于第0.5，1，2，4，6，8，10，12，24h取前肢静脉血5ml，肝素抗凝。立即于3000rpm条件下离心10min，分离出血浆，取0.5ml血浆样品，用LC-MS/MS法测定血药浓度，将所得的峰面积比代入血浆样品标准曲线，求得不同时间血样中格列齐特的浓度，四种制剂的血药浓度-时间曲线的比较见附图。实施例1、2、3与市售缓释片相比药物吸收半衰期t1/2(ka)延长，达峰时间后移，曲线下面积增大，表明格列齐特口服缓释干混悬剂吸收缓慢稳定，有效血药浓度维持时间延长，因此本发明所制备的口服缓释干混悬剂作用较强，作用时间更持久，具有缓释且生物利用度较高的特点。

Claims (10)

1.一种格列齐特口服缓释干混悬剂，其特征在于它包括如下重量百分比的组分：格列齐特30％，助悬剂40～45％，填充剂15～20％，黏合剂5～10％，助流剂2～5％，矫味剂0.1～1.0％，着色剂0.1～1.0％。

2.根据权利要求1所述的格列齐特口服缓释干混悬剂，其特征在于所述的助悬剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素及羧甲基纤维素钠中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

3.根据权利要求1所述的格列齐特口服缓释干混悬剂，其特征在于所述的填充剂为淀粉、糊精、微晶纤维素和磷酸钙的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

4.根据权利要求1所述的格列齐特口服缓释干混悬剂，其特征在于所述的黏合剂为为阿拉伯胶、明胶及聚乙二醇6000的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

5.根据权利要求1所述的格列齐特口服缓释干混悬剂，其特征在于所述的助流剂为硬脂酸镁、微粉硅胶及滑石粉中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

6.根据权利要求1所述的格列齐特口服缓释干混悬剂，其特征在于所述的矫味剂为蔗糖、单糖浆及芳香糖浆中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

7.根据权利要求1所述的格列齐特口服缓释干混悬剂，其特征在于所述的着色剂为二氧化钛、柠檬黄及苋菜红中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

8.权利要求1所述的格列齐特口服缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(1)物料预处理：将格列齐特、助悬剂、填充剂、黏合剂及助流剂分别过80目筛，矫味剂及着色剂分别过60目筛；

(2)称取配方量的格列齐特、助悬剂及填充剂，加水并混合均匀，制备软材；

(3)称取配方量的黏合剂、助流剂、矫味剂及着色剂一并加入步骤(2)得到的软材中，并于高效湿法混合制粒机中制粒，并过100目筛得到格列齐特湿粒；

(4)对步骤(3)得到的湿颗粒置于流化床中进行热风沸腾干燥至完全，得到格列齐特口服缓释干混悬剂。

9.根据权利要求8所述的格列齐特口服缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述的水，其用量为格列齐特、助悬剂及填充剂总重量的50～70％。

10.根据权利要求8所述的格列齐特口服缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述的流化床热风沸腾干燥，其条件为50～80℃。

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