CN101647785A - 格列齐特缓释片及其制备方法 - Google Patents

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本发明的目的是提供一种药物释药的稳定性及用药的安全性更高的格列齐特缓释片,其特征在于是由有效治疗量的格列齐特、缓释材料、填充剂、助流剂、润滑剂、润湿剂组成。本发明的格列齐特缓释片具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。

Description

格列齐特缓释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种以格列齐特缓释片及其制备方法,属于医药领域。
技术背景
格列齐特(甲磺吡脲,gliclazide)属于第二代磺酰脲类口服降糖药,化学名称为:1-(3-氮杂双环[3,3,0]辛基)-3-对甲苯磺酰脲,结构如下:
Figure A20081011837800041
格列齐特是白色结晶或结晶性粉末,无臭、无味;熔点为162~166℃;其在氯仿中溶解,在甲醇中略溶,在乙醇中微溶,在水中不溶,属于典型的难溶性药物。
格列齐特主要用于II型(非胰岛素依赖型)糖尿病的治疗,其作用机制为在胰岛β细胞膜上与特异性受体结合后,可促进细胞钙离子内流,抑制磷酸二酯酶的活性,使细胞内CAMP水平升高,从而刺激胰岛素的释放,增加胰岛β细胞对刺激物的敏感性,并能使肝糖原合成增多,分解减少,通过对粒细胞受体或受体后的作用,使周围组织对胰岛素的敏感性增强,对葡萄糖的摄取增多。格列齐特与第一代磺酰脲类药物相比,口服吸收快,作用强,引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的几率较小。它兼具降血糖及改善凝血功能的双重作用,不仅可以改善糖尿病患者的代谢,而且可以改善或延缓糖尿病血管并发症的发生,在国内外已被广泛应用于临床,成为目前治疗II型糖尿病最常用的药物之一。人体药代动力学研究表明,格列齐特在人体内吸收速度迅速,与血浆蛋白结合广泛,绝大部分在肝脏代谢为无降糖活性的代谢物,代谢物与少量原形药物从肾脏排泄,半衰期为8~10小时。
发明内容
本发明的目的是提供一种药物释药的稳定性及用药的安全性更高的格列齐特缓释片,具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。
本发明所述的格列齐特缓释片,其特征在于是由格列齐特、缓释材料、填充剂、助流剂、润滑剂、润湿剂组成。
所述格列齐特缓释片,格列齐特有效剂量为10mg~600mg,优选为20mg~120mg。
所述的格列齐特缓释片,其特征在于所述缓释材料可选用羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、羟甲基纤维素中的一种或一种以上。
所述的格列齐特缓释片,其特征在于所述填充剂可选用微晶纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、虫胶、果胶、瓜尔胶、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、中的一种或一种以上。
所述的格列齐特缓释片,其特征在于所述助流剂可选用微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠中的一种或一种以上。
所述的格列齐特缓释片,其特征在于所述润滑剂可选用硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。
所述的格列齐特缓释片,其特征在于所述湿润剂可选用水、甲醇、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲烷、丙酮、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的种或一种以上。
所述的格列齐特缓释片,其特征在于所述缓释片按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法),采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C)第二法装置,以pH7.4的磷酸盐缓冲液900ml为溶剂,转速为每分钟100转,在2小时、4小时、12小时分别取溶液10ml滤过,并即时在操作容器中补充同体积的磷酸盐缓冲液,经孔径为0.45um的微孔滤膜滤过,用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以水-乙腈-三乙胺-三氟醋酸(55∶45∶0.1∶0.1)溶液为流动相;检测波长为235nm;流速为0.9ml/min,柱温为25℃的条件下,精密量取续滤液取20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图。另取格列齐特对照品适量,精密称定,加入少许乙腈溶解后,加释放介质定量稀释制成浓度为33.3μg/ml的溶液,同法测定。分别计算每片在不同时间的释放量。本品每片在2小时、4小时和12小时的释放量应分别为标示量的17~31%、35~55%和85%以上。
所述的格列齐特缓释片,其特征在于按重量百分比计算,其组成为:
格列齐特 5~30%
缓释材料 0~70%
填充剂 0~70%
助流剂 0~5%
润滑剂 0~5%
湿润剂 适量
所述格列齐特缓释片的制备方法为:称取处方量的格列齐特、填充剂、缓释材料,混合均匀,加入湿润剂适量,湿法制成颗粒,60℃干燥,干颗粒整粒,加入处方量的助流剂和润滑剂,混合均匀,压片,即得。
本发明的具体技术方案如下:
1、填充剂的选择
以HPMC K100LV为缓释骨架材料,分别对缓释片剂中的填充剂进行了考察筛选。考察的填充剂种类包括乳糖、糊精、淀粉、微晶纤维素101、微晶纤维素102等。片剂的处方组成见下表。
填充剂筛选的片剂处方组成
Figure A20081011837800061
片剂制备方法为:采用等量递加法将主药、缓释骨架材料和填充剂混匀,然后以90%乙醇为粘合剂制软材;过20目筛制粒,于60℃烘箱干燥1小时,18目筛整粒,再加入微粉硅胶和硬脂酸镁混匀;采用单冲压片机进行压片,片重约为200mg。
以上市的格列奇特缓释片(达美康)为对照制剂,按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法),采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C)第二法装置,以pH7.4的磷酸盐缓冲液900ml为溶剂,转速为每分钟100转,在0.5h、1h、2h、4h、6h、9h和12h分别取溶液10ml滤过,并即时在操作容器中补充同体积的磷酸盐缓冲液,经孔径为0.45um的微孔滤膜滤过,用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以水-乙腈-三乙胺-三氟醋酸(55∶45∶0.1∶0.1)溶液为流动相;检测波长为235nm;流速为0.9ml/min,柱温为25℃的条件下,精密量取续滤液取20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图。另取格列齐特对照品适量,精密称定,加入少许乙腈溶解后,加释放介质定量稀释制成浓度为33.3μg/ml的溶液,同法测定。分别计算每片在不同时间的释放量。并以与对照制剂比较得到的相似因子f2为指标对释放行为进行评价。
不同填充剂对格列齐特释放的影响见图1。
根据公式
Figure A20081011837800071
计算以不同填充剂制备的缓释片剂与对照制剂中药物释放的相似因子。计算结果显示:以乳糖、糊精、淀粉、微晶纤维素101和微晶纤维素102作为填充剂时,得到的格列齐特片剂药物的释放行为与对照制剂相比,其相似因子f2分别为43.6、35.8、42.5、46.5和68.9。由于当f2在50~100时,表明两种制剂的体外释放度相似或者接近,由试验结果可知,当以微晶纤维素102为填充剂时,制备的缓释片与对照制剂相比,其相似因子f2为68.9,表明二者的释放行为非常接近,因此,选用微晶纤维素102作为本品的填充剂。
2、缓释骨架材料的选择
缓释骨架材料的种类是决定缓释制剂效果的最重要因素,分别以不同型号的羟丙基甲基纤维素HPMC为骨架材料,制备格列奇特缓释片,并对其释放效果进行比较。缓释片的处方组成见下表。
缓释骨架材料筛选的处方组成
Figure A20081011837800081
按照上述处方,分别对HPMC K4M,HPMCK15M,HPMCK100M,HPMCK100LV以及HPMCK100LV与HPMCE50LV混合使用(6∶1)等缓释骨架材料进行了筛选,压片并考察药物从各处方中的释放情况。各个处方12小时的累积释放结果见图2。
以上市的格列奇特缓释片(达美康)为对照制剂,按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法),采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C)第二法装置,以pH7.4的磷酸盐缓冲液900ml为溶剂,转速为每分钟100转,在0.5h、1h、2h、4h、6h、9h和12h分别取溶液10ml滤过,并即时在操作容器中补充同体积的磷酸盐缓冲液,经孔径为0.45um的微孔滤膜滤过,用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以水-乙腈-三乙胺-三氟醋酸(55∶45∶0.1∶0.1)溶液为流动相;检测波长为235nm;流速为0.9ml/min,柱温为25℃的条件下,精密量取续滤液取20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图。另取格列齐特对照品适量,精密称定,加入少许乙腈溶解后,加释放介质定量稀释制成浓度为33.3μg/ml的溶液,同法测定。分别计算每片在不同时间的释放量。并以与对照制剂比较得到的相似因子f2为指标对释放行为进行评价。
由结果可知,由于HPMC K4M,HPMC K15M,HPMC K100M等三种骨架材料黏度过大,影响药物的释放,与对照制剂相比药物释放过慢,它们的相似因子分别为29.4、21.9、20.0。HPMC K100LV及HPMC K100LV与E50LV混合使用的处方,其释放行为与对照制剂均较相似,相似因子分别为68.9、57.9。考虑到在大生产过程中,由于不同批次的辅料质量可能存在差异,从而影响药物制剂的缓释效果,为减小不同批次辅料带来的制剂质量差异,选择HPMC K100LV与E50LV两种不同粘度的骨架材料混合使用,以协同调控药物的释放速率。
3、粘合剂的选择
湿法制粒时,不同的粘合剂会对颗粒乃至片剂的质量产生影响。因此,采用下表中的处方,分别以95%乙醇、90%乙醇、75%乙醇和5%PVP K30无水乙醇溶液等为润湿剂/粘合剂进行缓释片剂的制备。比较颗粒的成型性、片剂的可压性和药物的释放度。
粘合剂筛选的处方组成
Figure A20081011837800091
按照上述处方,分别考察不同粘合剂/润湿剂的颗粒制备及释放情况,计算累积释放率并与对照制剂比较。实验结果显示,以75%乙醇作润湿剂时,制得的软材过粘,无法过筛制颗粒。以90%乙醇、95%乙醇和5%PVP K30无水乙醇作润湿剂时,制颗粒及可压性均较好,故对其作进一步的释放考察。不同粘合剂制备的缓释片12小时的累积释放率结果见图3。
由结果可知,以5%PVP K30无水乙醇作粘合剂时可加快药物释放,而以90%乙醇、95%乙醇作粘合剂时,药物体外释放曲线与达美康缓释片较接近,故90%乙醇、95%乙醇较5%PVP K30无水乙醇更理想。在对粘合剂90%乙醇与95%乙醇的比较中发现,以95%乙醇作粘合剂时,制得的颗粒过松,堆密度过小,压得的缓释片过薄,而以90%乙醇作粘合剂时,制得的颗粒堆密度相对较大,压得的片剂厚度相对适宜,故最终选择90%乙醇作粘合剂。
根据单因素考察结果选取对制剂处方有显著影响的两个因素:骨架材料HPMC K100LV与E50LV的比例以及填充剂MCC102的用量,进行处方优化。
有益效果
将格列齐特制成缓释片具有以下有益效果:
1、格列齐特的主要药理作用是降血糖,服用普通片剂时由于血糖浓度迅速降低而导致低血糖等不良反应,而缓释制剂则可维持较为平稳的血药浓度,避免由于血药浓度迅速升高而引起的不良反应。糖尿病是一种慢性进行性疾病,需要长期服药,格列齐特普通片通常需要每日给药2~3次,剂量为80~320mg/天,将给患者带来诸多不便,若制成日服一次的缓释制剂,将极大地提高患者的顺应性,获得较好的治疗效果;
2、可使体内有效血药浓度维持时间长,药物利用率可达到90%以上;
3、可减少药物对胃肠道的副作用。常规制剂由于口服后在胃肠道中崩解溶出,对胃肠道刺激大,制成缓释制剂可减少副作用;
4、与常规制剂比较,缓释制剂释药速率平稳,接近零级速度过程,能克服普通制剂多剂量给药后所产生的“峰谷”现象。常规制剂服药后,药物浓度迅速上升至最大值,然后由于代谢,排泄及降解作用,又迅速降低,要将药物浓度控制在最小有效浓度和最大安全浓度之间比较困难。
本发明的格列齐特缓释片工艺简单,重现性好,适于工业化实施。
具体实施例
实施例1
1、处方
格列齐特                 30g
微晶纤维素               80g
羟丙甲基纤维素K100LV     75g
羟丙甲基纤维素E50LV      15g
微粉硅胶                 1g
硬脂酸镁                 1g
90%乙醇溶液             适量
共制成                   1000片
2、制剂工艺
称取处方量的格列齐特、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素K100LV、羟丙甲基纤维素E50LV,混合均匀,加入90%乙醇适量,湿法制成颗粒,60℃干燥,干颗粒整粒,加入微粉硅胶和硬脂酸镁,混合均匀,压片,即得。
实施例2
1、处方
格列齐特                30g
微晶纤维素              90g
羟丙甲基纤维素K100LV    80g
微粉硅胶                1g
硬脂酸镁                1g
90%乙醇溶液            适量
共制成                  1000片
2、制剂工艺
称取处方量的格列齐特、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素K100LV、羟丙甲基纤维素E50LV,混合均匀,加入90%乙醇适量,湿法制成颗粒,60℃干燥,干颗粒整粒,加入微粉硅胶和硬脂酸镁,混合均匀,压片,即得。
实施例3
1、处方
格列齐特               30g
微晶纤维素             100g
羟丙甲基纤维素E50LV    70g
微粉硅胶               1g
硬脂酸镁               1g
90%乙醇溶液           适量
共制成                 1000片
2、制剂工艺
称取处方量的格列齐特、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素K100LV、羟丙甲基纤维素E50LV,混合均匀,加入90%乙醇适量,湿法制成颗粒,60℃干燥,干颗粒整粒,加入微粉硅胶和硬脂酸镁,混合均匀,压片,即得。
实施例4
1、处方
格列齐特                 30g
微晶纤维素               65g
羟丙甲基纤维素K100LV     90g
羟丙甲基纤维素E50LV      15g
微粉硅胶                 1g
硬脂酸镁                 1g
90%乙醇溶液             适量
共制成                   1000片
2、制剂工艺
称取处方量的格列齐特、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素K100LV、羟丙甲基纤维素E50LV,混合均匀,加入90%乙醇适量,湿法制成颗粒,60℃干燥,干颗粒整粒,加入微粉硅胶和硬脂酸镁,混合均匀,压片,即得。
各实施例与对照制剂的释放度对比数据及释放曲线如下:
Figure A20081011837800121
3个实施例释放曲线图见图4。
附图说明:
图1是不同填充剂对格列齐特释放的影响曲线图;
图2是各个处方12小时的累积释放曲线图;
图3是不同粘合剂制备的缓释片12小时的累积释放曲线图;
图4是4个实施例释放曲线图。

Claims (7)

1、一种格列齐特缓释片,其特征在于是由格列齐特、缓释材料、填充剂、助流剂、润滑剂、润湿剂组成。
2、权利要求1所述的缓释片,格列齐特有效剂量为10mg~600mg,优选为20mg~120mg。
3、权利要求1-2中任一项所述的缓释片,其特征在于:
所述缓释材料可选用羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、羟甲基纤维素中的一种或一种以上。
所述填充剂可选用微晶纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、虫胶、果胶、瓜尔胶、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或一种以上。
所述助流剂可选用微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠中的一种或一种以上。
所述润滑剂可选用硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。
所述湿润剂可选用水、甲醇、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲烷、丙酮、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的种或一种以上。
4、上述权利要求1-3中所述的缓释片,其特征在于按重量百分比计算,其组成为:
格列齐特        5~30%
缓释材料        0~70%
填充剂          0~70%
助流剂          0~5%
润滑剂          0~5%
湿润剂                适量。
5、上述权利要求1-4中所述的缓释片,其特征在于按重量计算,其组成为:
格列齐特                    30g
微晶纤维素                  78g
羟丙甲基纤维素K100LV        75g
羟丙甲基纤维素E50LV         15g
微粉硅胶                    1g
硬脂酸镁                    1g
90%乙醇溶液                适量
共制成                      1000片。
6、权利要求1-5中任一项所述的缓释片的制备方法为:称取处方量的格列齐特、填充剂、缓释材料,混合均匀,加入湿润剂适量,湿法制成颗粒,60℃干燥,干颗粒整粒,加入处方量的助流剂和润滑剂,混合均匀,压片,即得。
7、权利要求1-6中任一项所述的缓释片,其特征在于,所述缓释片按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法),采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C)第二法装置,以pH7.4的磷酸盐缓冲液900ml为溶剂,转速为每分钟100转,在2小时、4小时、12小时分别取溶液10ml滤过,并即时在操作容器中补充同体积的磷酸盐缓冲液,经孔径为0.45um的微孔滤膜滤过,用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以水-乙腈-三乙胺-三氟醋酸(55∶45∶0.1∶0.1)溶液为流动相;检测波长为235nm;流速为0.9ml/min,柱温为25℃的条件下,精密量取续滤液取20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图。另取格列齐特对照品适量,精密称定,加入少许乙腈溶解后,加释放介质定量稀释制成浓度为33.3μg/ml的溶液,同法测定。分别计算每片在不同时间的释放量。本品每片在2小时、4小时和12小时的释放量应分别为标示量的17~31%、35~55%和85%以上。
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