CN102008469A - 一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法,将活性成分替米沙坦单独制粒,再与氨氯地平颗粒混合,然后加适当辅料总混压片制得。该制备工艺简单,适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,涉及一种抗高血压药物复方制剂的制备方法,具体涉及一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法。
背景技术
高血压是最常见的心血管疾病,是全球范围内的重大公共卫生问题。目前全球大约有9.72亿人患高血压或血压偏高,相当于成年人口的26.4%。我国现有高血压患者约2亿人,而有效的治疗率及良好的控制率仅为24.7%和6.1%,高血压的发病率正以每年2.5%的速度递增。欧洲心血管和高血压协作委员会2007年发表的高血压诊疗指南中明确指出,绝大多数的原发性高血压患者,尤其是基础血压较高的患者都需要使用2种以上的药物治疗,无法用单一药物实现控制高血压的目的。单独使用一种抗高血压药物往往不能收到良好的疗效,小剂量联合使用不同类型的药物是目前被积极推荐的高血压治疗方案。2009年10月16日美国FDA批准了德国勃林格殷格翰制药公司的替米沙坦氨氯地平复合制剂上市(商品名:Twynsta),用于治疗高血压。
CN101052381公开了包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂,替米沙坦与氨氯地平被分置于不同的片层中,这种制备方法工艺复杂,且对设备的依赖程度高,整个压片过程需要对第一片层、第二片层的压力分别控制,且控制范围较小、因此控制难度较高。另外因设备等硬件投资很大,直接导致了该方法的生产成本高。
CN101836963公开了一种治疗高血压的药物应用制剂,涉及替米沙坦与氨氯地平的缓控释制剂,该申请中仅公开了复方制剂中活性成分的组成及比例制备缓释片、缓释胶囊和控释片、控释胶囊,但包括辅料的组成、制备方法等均采用现有的技术。
CN101637609公开了含氨氯地平、A II受体拮抗剂和他汀类药的药物组合物,涉及氨氯地平、替米沙坦和阿托伐他汀钙的片剂,但是该申请公开了复方制剂中活性成分的组成及比例,并采用现有技术制备三种活性成分组成的片剂,但其制备过程中未对替米沙坦本身不稳定的特性采用特殊的处理方式,难以保证其长期稳定。
CN101780078公开了替米沙坦和氨氯地平复方制剂及其制备方法,但是该方法对于制丸过程的要求极高,无法通过简单的制丸后混合等工艺控制达到要求,除需要精度极高的制丸设备外,操作人员对制丸过程的把控和调整十分重要,否则难以预期的圆整度和收率,最终导致难以混合均匀,产品质量难以保证,收率不稳定。
CN101797250公开了一种稳定的复方制剂,涉及替米沙坦和氨氯地平药物制剂组合物,该申请中虽公开了活性成分分别制粒后装胶囊或装袋的相关技术,但其公开的信息显示,其工艺控制参数中尚未明确提出如何控制才能达到采用普通压片机压片的要求,其最后实施例公开的制备方法也提及制备的颗粒需采用双层压片机进行压片。另外,其活性成分替米沙坦采用直接和相关辅料混合的工艺,无法避免其它辅料在制粒过程中影响活性成分稳定性的问题。因此,该申请中无法避免分别制粒、采用普通压片机压片的相关技术难点,且未能满足服用方便、依从性强的临床用药需求。
为了保证替米沙坦的生物利用度,替米沙坦制剂必须包括碱性物质成分,例如氢氧化钠、葡甲胺等。而当处于碱性环境的时候,氨氯地平分子中的酯键不稳定,故直接与赋形剂混合的方法不能应用于替米沙坦与氨氯地平复方片剂。而简单地将替米沙坦和碱性物质混合难以达到将替米沙坦和碱性物质紧密结合,提高替米沙坦稳定性的目的,且按此简单方法制备的颗粒若与氨氯地平颗粒混合,将导致氨氯地平在储存期间不稳定。
针对此类不稳定物质,常规技术系将碱化剂溶液作为粘合剂喷入替米沙坦固体和其它辅料的混合固体中,然后喷雾或烘干制得的颗粒。本发明的技术人员在研究过程中发现,采用此方式单独制备替米沙坦颗粒,碱化剂无法与替米沙坦充分接触,且替米沙坦的含量均匀度无法保证,导致成品的含量均匀度指标和有关物质等指标难以符合要求,最终影响药物在人体内的释放和起效。
本发明的技术人员发现,将替米沙坦和氨氯地平这两种药物先分开制成颗粒,特别是将替米沙坦单独制粒,替米沙坦通过碱化剂溶液溶解后,再行蒸干的特殊方式,并对工艺参数进行一定的控制,再外加适当辅料总混压片,即可采用国内普通的压片机,制备得到稳定性好的替米沙坦氨氯地平片。按照此方法制备替米沙坦颗粒,成品片剂的含量均匀度、有关物质指标均符合预期且产品稳定,溶出度指标较其它方式更优且恒定。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术中复方制剂工艺复杂、生产成本高的缺陷,提供一种稳定性好、安全有效的替米沙坦氨氯地平片的制备方法。
本发明所述的替米沙坦氨氯地平片,每个片剂单位的剂量可以为:替米沙坦40mg/氨氯地平5mg,替米沙坦40mg/氨氯地平10mg,替米沙坦80mg/氨氯地平5mg,替米沙坦80mg/氨氯地平10mg。
本发明所述的替米沙坦为替米沙坦或其药学上可接受的盐,所述的氨氯地平为氨氯地平或其药学上可接受的盐。
在本发明所述的一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法,其特征在于:将活性成分替米沙坦与稳定剂采用特殊工艺单独制粒,再与氨氯地平颗粒混合,然后加适当辅料总混压片制得,以提高其稳定性和溶出度指标的恒定性。
本发明所述的药学上可接受的辅料有碱化剂、助溶剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂。
本发明所述的药学上可接受的辅料有碱性物质、微晶纤维素、微粉硅胶、预胶化淀粉、磷酸氢钙、磷酸二氢钠、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、乳糖、交联聚维酮、聚维酮k30、硬脂酸镁、硬脂酸钙等。
根据本发明所述的制备方法,在替米沙坦制粒中加入了稳定剂——碱化剂及其溶剂,碱化剂及其溶剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、葡甲胺、乙醇、丙二醇。
根据本发明所述的制备方法,将碱化剂溶于乙醇溶液中,待溶解后加入替米沙坦,在一定温度下,采用水浴加热蒸干得到颗粒。
在一定温度下,采用水浴加热蒸干得到颗粒,颗粒粒径、含量均匀度、有关物质指标符合要求,且溶出指标恒定。
本发明所述的替米沙坦氨氯地平片的制备方法具体如下:
A.替米沙坦颗粒制备
(1)将碱性物质溶于80~95%乙醇中,待溶解后加入替米沙坦,60~80℃水浴加热至溶液澄清,回收乙醇至干,取出固体粉碎过80目筛,备用。
(2)将步骤(1)所得细粉和药学上可接受的辅料混合均匀,95%乙醇制软材,20目筛制粒,60~80℃干燥,18目筛整粒,备用。
B.氨氯地平颗粒制备
(1)聚维酮溶于适量乙醇中制成溶液,备用。
(2)氨氯地平与药学上可接受的辅料混合均匀,加聚维酮乙醇溶液制软材,20目筛制粒,60~80℃干燥,18目筛整粒,备用。
C.总混、压片
将替米沙坦颗粒、氨氯地平颗粒以及外加的交联聚维酮、硬脂酸镁总混,压片。
本发明通过将替米沙坦和氨氯地平这两种药物先分开制成颗粒,特别是将替米沙坦单独制粒,通过对工艺参数的控制,再外加适当辅料总混压片制备成片剂的方法,最大程度的抑制了在碱性环境中氨氯地平分子酯键的水解,提高了药物的稳定性、药物的生物利用度和药物使用的安全性。而且本发明不需要特殊的双层压片设备,制备工艺更加简单,更加适合工业化大生产。
具体实施方式
下面实施例用于进一步叙述本发明,但不作任何限制。
实施例1替米沙坦氨氯地平片的制备(规格80mg/5mg)
A.替米沙坦颗粒制备
(1)将氢氧化钾9.41g溶于90%乙醇350ml中,待溶解后加入替米沙坦80g,65℃水浴加热至溶液澄清,回收乙醇至干,取出固体粉碎过80目筛,备用。
(2)将步骤(1)所得细粉和辅料微晶纤维素50g,预胶化淀粉30g,乳糖40g,羧甲淀粉钠20g,葡甲胺10g混合均匀,95%乙醇制软材,20目筛制粒,60℃干燥,18目筛整粒,备用。
B.苯磺酸氨氯地平颗粒制备
(1)6g聚维酮K30溶于适量乙醇中制成溶液,备用。
(2)苯磺酸氨氯地平6.934g、微晶纤维素65g、磷酸氢钙40g、乳糖20g,交联聚维酮4g混合均匀,聚维酮k30乙醇溶液制软材,20目筛制粒,65℃干燥,18目筛整粒,备用。
C.总混、压片
将替米沙坦颗粒、苯磺酸氨氯地平颗粒以及外加的交联聚维酮25g、硬脂酸镁2.8g总混,压片,制成1000片。
实施例2替米沙坦氨氯地平片的制备(规格80mg/5mg)
A.替米沙坦颗粒制备
(1)将氢氧化钠6.72g溶于80%乙醇380ml中,待溶解后加入替米沙坦80g,65℃水浴加热至溶液澄清,回收乙醇至干,取出固体粉碎过80目筛,备用。
(2)将步骤(1)所得细粉和辅料微晶纤维素68g,预胶化淀粉38g,羧甲淀粉钠14g,葡甲胺10g混合均匀,95%乙醇制软材,20目筛制粒,60℃干燥,18目筛整粒,备用。
B.苯磺酸氨氯地平颗粒制备
(1)4g聚维酮K30溶于适量乙醇中制成溶液,备用。
(2)苯磺酸氨氯地平6.934g、微晶纤维素50g、磷酸氢钙50g、交联聚维酮5g混合均匀,聚维酮k30乙醇溶液制软材,20目筛制粒,65℃干燥,18目筛整粒,备用。
C.总混、压片
将替米沙坦颗粒、苯磺酸氨氯地平颗粒以及外加的交联聚维酮28.5g、硬脂酸镁2.2g总混,压片,制成1000片。
实施例3替米沙坦氨氯地平片的制备(规格40mg/5mg)
A.替米沙坦颗粒制备
(1)将氢氧化钠3.36g溶于95%乙醇320ml中,待溶解后加入替米沙坦40g,60℃水浴加热至溶液澄清,回收乙醇至干,取出固体粉碎过80目筛,备用。
(2)将步骤(1)所得细粉和辅料微晶纤维素75g,预胶化淀粉25g,羧甲淀粉钠6g,葡甲胺5g混合均匀,95%乙醇制软材,20目筛制粒,60℃干燥,18目筛整粒,备用。
B.苯磺酸氨氯地平颗粒制备
(1)5g聚维酮K30溶于适量乙醇中制成溶液,备用。
(2)苯磺酸氨氯地平6.934g、微晶纤维素68g、磷酸氢钙40g、交联聚维酮5g混合均匀,聚维酮k30乙醇溶液制软材,20目筛制粒,60℃干燥,18目筛整粒,备用。
C.总混、压片
将替米沙坦颗粒、苯磺酸氨氯地平颗粒以及外加的交联聚维酮15g、硬脂酸镁1.8g总混,压片,制成1000片。
实施例4替米沙坦氨氯地平片的制备(规格40mg/5mg)
A.替米沙坦颗粒制备
(1)将氢氧化钠3.36g溶于90%乙醇315ml中,待溶解后加入替米沙坦40g,60℃水浴加热至溶液澄清,回收乙醇至干,取出固体粉碎过80目筛,备用。
(2)将步骤(1)所得细粉和辅料微晶纤维素72g,预胶化淀粉25g,乳糖20g,羧甲淀粉钠6g,葡甲胺5g混合均匀,95%乙醇制软材,20目筛制粒,60℃干燥,18目筛整粒,备用。
B.苯磺酸氨氯地平颗粒制备
(1)5g聚维酮K30溶于适量乙醇中制成溶液,备用。
(2)苯磺酸氨氯地平6.934g、微晶纤维素68g、磷酸二氢钠45g、交联聚维酮5g混合均匀,聚维酮k30乙醇溶液制软材,20目筛制粒,60℃干燥,18目筛整粒,备用。
C.总混、压片
将替米沙坦颗粒、苯磺酸氨氯地平颗粒以及外加的交联聚维酮15g、硬脂酸钙2.0g总混,压片,制成1000片。
实施例5替米沙坦氨氯地平片的制备(规格40mg/5mg)
A.替米沙坦颗粒制备
(1)将氢氧化钾4.70g溶于90%乙醇338ml中,待溶解后加入替米沙坦40g,80℃水浴加热至溶液澄清,回收乙醇至干,取出固体粉碎过80目筛,备用。
(2)将步骤(1)所得细粉和辅料微晶纤维素75g,预胶化淀粉25g,羧甲基纤维素钠8.2g,葡甲胺5g混合均匀,95%乙醇制软材,20目筛制粒,80℃干燥,18目筛整粒,备用。
B.苯磺酸氨氯地平颗粒制备
(1)5g聚维酮K30溶于适量乙醇中制成溶液,备用。
(2)苯磺酸氨氯地平6.934g、微晶纤维素68g、磷酸二氢钠45g、交联聚维酮5g混合均匀,聚维酮k30乙醇溶液制软材,20目筛制粒,60℃干燥,18目筛整粒,备用。
C.总混、压片
将替米沙坦颗粒、苯磺酸氨氯地平颗粒以及外加的交联聚维酮15g、硬脂酸镁1.8g总混,压片,制成1000片。
实施例6替米沙坦氨氯地平片的制备(规格40mg/5mg)
A.替米沙坦颗粒制备
(1)将氢氧化钠6.72g溶于90%乙醇320ml中,待溶解后加入替米沙坦80g,70℃水浴加热至溶液澄清,回收乙醇至干,取出固体粉碎过80目筛,备用。
(2)将步骤(1)所得细粉和辅料微晶纤维素60g,预胶化淀粉40g,羧甲淀粉钠14g,葡甲胺10g混合均匀,95%乙醇制软材,20目筛制粒,70℃干燥,18目筛整粒,备用。
B.苯磺酸氨氯地平颗粒制备
(1)4g聚维酮K30溶于适量乙醇中制成溶液,备用。
(2)苯磺酸氨氯地平6.934g、微晶纤维素45g、微粉硅胶15g、磷酸氢钙55g、交联聚维酮5g混合均匀,聚维酮k30乙醇溶液制软材,20目筛制粒,70℃干燥,18目筛整粒,备用。
C.总混、压片
将替米沙坦颗粒、苯磺酸氨氯地平颗粒以及外加的交联聚维酮28.5g、硬脂酸钙2.4g总混,压片,制成1000片。
实施例7替米沙坦氨氯地平片的制备(规格80mg/5mg)
A.替米沙坦颗粒制备
(1)将氢氧化钾9.41g溶于90%乙醇350ml中,待溶解后加入替米沙坦80g,65℃水浴加热至溶液澄清,回收乙醇至干,取出固体粉碎过80目筛,备用。
(2)将步骤(1)所得细粉和辅料微晶纤维素50g,预胶化淀粉30g,羧甲淀粉钠20g,葡甲胺10g混合均匀,95%乙醇制软材,20目筛制粒,60℃干燥,18目筛整粒,备用。
B.苯磺酸氨氯地平颗粒制备
(1)6g聚维酮K30溶于适量乙醇中制成溶液,备用。
(2)苯磺酸氨氯地平6.934g、微晶纤维素70g、磷酸二氢钠40g、乳糖40g,交联聚维酮4g混合均匀,聚维酮k30乙醇溶液制软材,20目筛制粒,65℃干燥,18目筛整粒,备用。
C.总混、压片
将替米沙坦颗粒、苯磺酸氨氯地平颗粒以及外加的交联聚维酮30g、硬脂酸镁2.5g总混,压片,制成1000片。
实施例8处方验证
将按照实施例4和实施例1制备得到的替米沙坦氨氯地平片(批号:091001、091002),以及按照常规制剂技术,将活性成分替米沙坦和其它辅料混合后用碱化剂溶液作为粘合剂,采用喷雾干燥制得替米沙坦颗粒后,再与氨氯地平颗粒混合压片得到的替米沙坦氨氯地平片(批号:091001s。按照《中国药典》“药物稳定性试验指导原则”进行高温(60℃),高湿(相对湿度75%)和强光照射(4500Lx)的影响因素试验。分别于第5、10天测定其性状、溶出度、有关物质及含量。两个规格的样品在高温(60℃)条件下表面变为淡黄色,高湿(75%)条件下表面变粗糙,强光(4500Lx)条件下表面变为黄色,但有关物质与含量均无明显变化。40mg/5mg规格样品在三种条件下放置10天,溶出度均无明显变化,80mg/5mg规格样品在高湿(75%)与光照(4500Lx)条件下放置5天时溶出度有明显降低,10天时高湿(75%)条件下样品溶出度不合格。结果见表1和表2。采用常规制粒方式制备的091001s批样品,其高温、高湿条件下,溶出度变化更为明显,含量下降更快,显示此样品更加不稳定,且在试验过程中,高湿(75%)5天时替米沙坦的含量均匀度曾不合格。
影响因素试验表明,本品对温度、湿度和光线均敏感,因此本品应遮光,密封,在凉暗处保存。
Claims (6)
1.一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法,其特征在于:将活性成分替米沙坦与稳定剂采用特殊工艺单独制粒,再与氨氯地平颗粒混合,然后加适当辅料总混压片制得。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述的替米沙坦制粒中加入了碱化剂,碱化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、葡甲胺。
3.根据权利要求1所述方法,其特征在于:将碱化剂溶于乙醇溶液中,待溶解后加入替米沙坦,在一定温度下,采用水浴加热蒸干得到颗粒。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述的氨氯地平颗粒制备中加入了聚维酮的乙醇溶液作为稀释剂。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的方法,具体包括如下步骤:
A.替米沙坦颗粒制备
(1)将碱化剂溶于乙醇溶液中,待溶解后加入替米沙坦,60~80℃水浴加热至溶液澄清,回收乙醇至干,取出固体粉碎过80目筛,备用。
(2)将步骤(1)所得细粉和药学上可接受的辅料混合均匀,95%乙醇制软材,20目筛制粒,60~80℃干燥,18目筛整粒,备用。
B.氨氯地平颗粒制备
(1)聚维酮溶于乙醇中制成溶液,备用。
(2)氨氯地平与药学上可接受的辅料混合均匀,加聚维酮的乙醇溶液制软材,20目筛制粒,60~80℃干燥,18目筛整粒,备用。
C.总混、压片
将替米沙坦颗粒、氨氯地平颗粒以及外加的交联聚维酮、硬脂酸镁总混,压片。
6.替米沙坦氨氯地平片的制备方法
A.替米沙坦颗粒制备
(1)将氢氧化钾溶于乙醇中,待溶解后加入替米沙坦,水浴加热至溶液澄清,回收乙醇至干,取出固体粉碎过筛,备用。
(2)将步骤(1)所得细粉和辅料微晶纤维素,预胶化淀粉,乳糖,羧甲淀粉钠,葡甲胺混合均匀,乙醇制软材,过筛制粒,干燥,过筛整粒,备用。
B.苯磺酸氨氯地平颗粒制备
(1)聚维酮K30溶于适量乙醇中制成溶液,备用。
(2)苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、磷酸氢钙、乳糖,交联聚维酮混合均匀,聚维酮k30乙醇溶液制软材,过筛制粒,干燥,过筛整粒,备用。
C.总混、压片
将替米沙坦颗粒、苯磺酸氨氯地平颗粒以及外加的交联聚维酮、硬脂酸镁总混,压片。
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