CN101134032A - 一种治疗高血压的复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗高血压的复方制剂及其制备方法，该复方制剂为内芯片含有治疗有效量的利尿剂和医学上可接受的载体、芯外层含有治疗有效量的替米沙坦和医学上可接受的载体的包芯片，其中所述利尿剂含量占包芯片总重量的1.5－10％，所述替米沙坦的含量占包芯片总重量的3.5－25％。将原辅料分别制备内芯片和芯外层颗粒后在旋转式包芯机中压制包芯片，制得本发明的复方制剂。本发明的复方制剂降压效果更为可靠安全，制剂更为稳定，值得临床推广使用。

Description

一种治疗高血压的复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗高血压的药物制剂及其制备方法，具体涉及含有替米沙坦和利尿剂的复方制剂及其制备方法。

背景技术

高血压是心、脑和肾血管疾病的主要危险因素，在大多数国家有高达15％-25％的成年人患有高血压，高血压是成年人死亡和伤残的首要病因。

在过去40多年中，科研人员研究开发了几类新药来治疗高血压；60年代的利尿剂(diuretic)，70年代的β受体阻滞剂(beta blockers)，80年代的钙通道拮抗剂(calcium channel blockers)和血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotens in-Converting-Enzyme Inhibitors，简称ACEI)。经过多年的临床应用，这些药物的治疗功效得到了临床医生及患者的肯定。但在临床应用过程中，这些药物的副作用也日益明显。利尿剂治疗可以引起虚弱、心悸、电解质代谢紊乱；β受体阻滞剂可以引起疲劳、支气管痉挛，肢冷及低血糖恢复延迟；钙通道拮抗剂可以引起潮红、局部水肿、头痛和便秘；血管紧张素转化酶抑制剂可以引起咳嗽和皮疹。由于高血压患者平时并没有明显的症状，因此药物的副作用就会影响病人服药的顺应性，从而影响疗效。

随着人类对高血压病因学、病理生理学和治疗学等方面的研究取得的成就，降压药的开发正朝着高效、长效、高度心血管选择性，多器官保护作用，能纠正高血压所并发的各种代谢紊乱方向发展。另外，病人的依从性，包括使用方便，不良反应少，生活质量不受影响，经济能够承受等也是当前抗高血压药物需要解决的问题。

替米沙坦(Telmisartan)，是新型的血管紧张素II受体拮抗剂类抗高血压药物，血管紧张素II是血管紧张素I通过血管紧张素转化酶催化反应而形成的。血管紧张素II是肾素-血管紧张素体系中主要的加压因子，它的效应主要包括血管收缩、刺激醛固酮的合成和释放、心肌兴奋和肾小管重吸收钠等。替米沙坦在许多组织中能选择性地阻断血管紧张素II与AT1受体的结合，从而阻断了血管紧张素II引起的血管收缩和醛固酮分泌等效应，达到降压和保护器官的作用。替米沙坦不抑制也不与其它激素受体或离子通道结合，这一点对心血管系统调节来讲很重要。人体药代学研究表明该药作用迅速，作用持续时间长达35.4小时，降压时对心率的影响小。临床动态血压监测显示，对于舒张压与收缩压，其24h峰谷值比评为70-100％，反映了其全天候抗高血压的优良药效。

替米沙坦的化学名称是4′ -[(1，4′-二甲基-2″-丙基[2，6′-双-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-二联苯基]-2-羧酸，其结构式如下：

近年来研究表明，相当一部分高血压患者，单独使用一种降压药物不能满意控制血压，需要联合应用两种或多种药物。在这种情况下，人们考虑将两种抗高血压药物以各自固定的剂量制成复方制剂。替米沙坦和氢氯噻嗪具有抗高血压机制方面的良好的互补性。

利尿剂降压作用温和、持久，可单用于轻度高血压。但使用利尿剂后，经常见到血压在降低一定程度后不能继续下降，这是因为利尿剂激活了神经体液/激素机制，刺激肾素释放，从而拮抗了利尿剂的降压作用，这被称为利尿剂降压效应的“刹车”现象。

氢氯噻嗪是常见的噻嗪类利尿剂，其化学名是6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，结构式如下：

氢氯噻嗪和替米沙坦合用后，替米沙坦拮抗神经激素活性、缓解血管收缩的作用可解除氢氯噻嗪降压过程中的“刹车”现象。同时，氢氯噻嗪所造成的钠相对减少状态，有利于替米沙坦发挥更强的降血压作用。另外，氢氯噻嗪的利尿作用减少了血容量，间接地增加了血浆肾素活性，促进醛固酮分泌，促进尿中钾的流失，使血钾降低。肾素-醛固酮系统靠血管紧张素II调节，因此与血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦联用，能逆转利尿剂造成的钾流失，延缓耐药性的发生。替米沙坦和利尿剂的联合治疗有望在治疗高血压中显示出更好的协同治疗作用。

替米沙坦和利尿剂分别制粒，颗粒混匀后压片所得降压制剂，由于两种降压有效成分同时崩解释放时，降压协同作用过强可能导致低血压不良反应的发生；另外上述两种成份可能因存在相互影响而导致压片制剂的稳定性不良。例如，替米沙坦在水中不溶，易溶于碱液中，而氢氯噻嗪在碱中不稳定，若氢氯噻嗪与替米沙坦分别制粒，颗粒混匀后压片，氢氯噻嗪的含量将下降，降解产物增加，影响药物的稳定性。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种降压效果更为可靠安全，药品质量更为稳定的治疗高血压的复方制剂。

本发明的另一目的是提供上述复方制剂的制备方法。

本发明所述的治疗高血压的复方制剂为一种内芯片含有治疗有效量的利尿剂和医学上可接受的载体、芯外层含有治疗有效量的替米沙坦和学上可接受的载体的包芯片，其中所述利尿剂含量占包芯片总重量的1.5-10％，所述替米沙坦的含量占包芯片总重量的3.5-25％。

本发明复方制剂的内芯片中所述利尿剂选自氢氯噻嗪、氯噻酮、吡咯他尼、呋噻米、阿米洛利中的一种或一种以上。

优选的，在本发明复方制剂的内芯片外设有医学可接受材料制成的内芯包衣，所述内芯包衣是采用本领域内常规的方法制备的。

本发明复方制剂中，所述芯外层中医学上可接受的载体含有填充剂、pH调节剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂，所述内芯片中医学上可接受的载体含有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

本发明复方制剂中，所述外层片和内芯片中医学可接受的载体的含量占整个复方制剂重量百分比为：

外层片中填充剂占18-60％，pH调节剂占0.4-18％，表面活性剂占0.4-18％，粘合剂占3.5-15％，润滑剂占0.3-5％；

内芯片中填充剂占10-25％，崩解剂占0.3-5.5％，粘合剂占0.3-3％，润滑剂占0.1-3％。

优选的，本发明的复方制剂还含有用常规包衣材料制备的内芯片的内芯包衣，所述内芯包衣含量占整个复方制剂重量百分比不超过1％。

优选的，本发明的复方制剂中所述芯外层和内芯片原料和载体含量占整个复方制剂重量百分比为：

所述芯外层中替米沙坦占5-15％，填充剂占18-50％，pH调节剂占0.5-5％，表面活性剂占2-12％，粘合剂占3.5-10％，润滑剂占1-3％；

所述内芯片中利尿剂占2-6％，填充剂占15-20％，崩解剂占1-3％，粘合剂占1-3％，润滑剂占0.5-2％，内芯包衣占0.3-1％。

上述填充剂包括山梨醇、乳糖、无水乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露醇中的一种或一种以上；上述pH调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾和叔丁胺中的一种或一种以上；所述表面活性剂包括葡甲胺、十二烷基硫酸钠中的一种或一种以上；上述粘合剂包括聚维酮、淀粉、HPMC、交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上；上述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或一种以上；上述着色剂包括柠檬黄、氧化铁红、黄色氧化铁、二氧化钛中的一种或一种以上；上述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上；上述内芯包衣材料包括欧巴代、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂中的一种或几种。

由于替米沙坦粉末轻、粘，导致可压性差，且水溶性差，芯外层中加入填充剂可提高其可压性；加入pH调节剂可以增加替米沙坦的溶出度，又可以调节pH值，减少因替米沙坦溶于胃酸后降低了胃液的pH值而造成的胃粘膜刺激等副反应；内芯片处方中的着色剂和包衣材料可根据情况考虑是否添加。

本发明提供了一种治疗高血压的复方制剂的制备方法，包括如下步骤：

1)、称取利尿剂活性成份、填充剂和崩解剂分别过60-100目筛，将上述原料和载体加入制粒机中，搅拌混合均匀，再加入粘合剂制粒，干燥，再加入润滑剂，压片得到内芯片；

2)、称取填充剂、粘合剂和润滑剂，分别过60-100目筛，备用；称取pH调节剂配成溶液，称取替米沙坦、表面活性剂溶于上述溶液中，减压干燥过60-100目筛，备用；将上述备用成份充分混匀，得芯外层颗粒；

3)、将上述芯外层颗粒与内芯片加入包芯机中，压制包芯片，即制得含有替米沙坦和利尿剂的复方制剂。

本发明提供了另一种治疗高血压的复方制剂的制备方法，包括如下步骤：

1)、称取利尿剂活性成份、填充剂和崩解剂分别过60-100目筛，将上述原料和载体加入制粒机中，搅拌混合均匀，再加入粘合剂制粒，干燥，再加入润滑剂，压片得到内芯片；采用常规包衣材料制备内芯片包衣浆，在包衣机内将压制好的内芯片喷浆包衣，制得内芯包衣片；

2)、称取填充剂、粘合剂和润滑剂，分别过60-100目筛，备用；称取pH调节剂配成溶液，称取替米沙坦、表面活性剂溶于上述溶液中，减压干燥过60-100目筛，备用；将上述备用成份充分混匀，得外层颗粒；

3)、将上述外层颗粒与内芯包衣片加入包芯机中，压制包芯片，即制得含有替米沙坦和利尿剂的复方制剂。

上述治疗高血压的复方制剂的制备方法中，利尿剂选自氢氯噻嗪、氯噻酮、吡咯他尼、呋噻米、阿米洛利中的一种或一种以上。

采用上述方法制备的本发明的复方制剂可用于治疗高血压，适用于初始患者，或用单方药物不能达标的患者。本品规格为：每片含有替米沙坦40mg和氢氯噻嗪12.5mg，每片含有替米沙坦80mg和氢氯噻嗪12.5mg。

服用时应遵医嘱个性化用药。每日1片，必要时可增至2片。本品几乎不受食物的影响，可与其他抗高血压药物合用。

本发明治疗高血压的复方制剂的有益效果如下：

1、降压效果更为可靠安全。本发明采用包芯片技术，芯外层中的药物和内芯片的药物先后分别崩解释放，避免了普通双层片因为两种降压有效成分同时崩解释放时，降压协同作用过强而导致的低血压不良反应的发生。因此，本发明的复方制剂中两种主药释放时间搭配更加合理，降压效果更为可靠安全，药品质量更为稳定。

2、提高了复方制剂的稳定性。由于采用包芯片技术，使得内芯片不与外界接触，避免了来自外界因素而导致的稳定性下降。例如，有效避免了普通双层片中氢氯噻嗪见光降解的问题，提高了制剂的稳定性，确保了产品在有效期内的质量。另外，采取了包芯片技术，可减少内外层接触面积，进而减轻药物之间相互影响而带来的稳定性下降问题。例如，减轻了氢氯噻嗪在碱性环境下的不稳定问题。

3、提高患者服药的依从性和减轻了药物不良反应。替米沙坦是血管紧张素II受体拮抗剂，与利尿剂及必要的辅料制成包芯片不仅可以提高患者服药的依从性，而且两药合用提高了疗效，血管紧张素II受体拮抗剂还可以逆转利尿剂引起的失钾作用，减轻不良反应。

4、在生理pH水平更易于溶解。本发明的复方制剂在芯外层中加入pH调节剂可以增加替米沙坦的溶出度，又可以调节pH值，减少因替米沙坦溶于胃酸后降低了胃液的pH值而造成的胃粘膜刺激等副反应，能使水溶性差的替米沙坦不受pH影响而大量释放，从而使药物在生理pH水平更易于释放。

5、内芯片的内芯包衣解决了内芯片和芯外层药物之间的相互影响的问题。本发明采取了包芯片技术，可采取先对内芯片包薄膜衣，再压制包芯片的方法，从而达到芯外层与内芯片的彻底隔离，彻底解决了内芯片和芯外层药物之间的相互影响而带来的稳定性问题。

为说明本发明复方制剂的上述有益效果，发明人开展了本发明复方制剂溶出度及溶出均一性研究、稳定性研究及临床试验研究。本发明中，利尿剂优选采用的是氢氯噻嗪。

1、本发明复方制剂溶出度及溶出均一性研究结果

口服替米沙坦后血药浓度达峰时间为0.5-1小时，而氢氯噻嗪口服后，2小时内开始起作用，达峰时间为4小时。根据本发明包芯片溶出度研究结果显示：芯外层替米沙坦5分钟内溶出约70％，内芯片氢氯噻嗪溶出约3％，即最初5分钟内芯外层首先大部分溶出，而内芯片基本未溶出。8分钟左右，芯外层溶出达95％左右，内芯片溶出达50％左右。内芯片氢氯噻嗪溶出的滞后，将推迟其在体内的吸收和起效时间。因此包芯片的设计，使得在芯外层的替米沙坦血药浓度达峰时，内芯片的氢氯噻嗪尚未开始起作用，从而避免了在芯外层的替米沙坦血药浓度达峰时，两种药物同时作用所导致的低血压不良反应的发生，确保了本发明复方制剂既能快速起效缓解症状，又能平稳而持久降压。本发明复方制剂的3个不同批号替米沙坦溶出均一性试验结果如表1，本发明复方制剂的3个不同批号氢氯噻嗪溶出均一性试验结果如表2。

表1三批本发明复方制剂替米沙坦溶出均一性试验结果

批号	溶出度(％)						含量(标示量％)
								5min	10min	20min	30min	45min	60min
	011119	70.4	98.2	101.2	102.1	102.0								102.1	101.45
011120							72.2	98.3	99.1	99.1	98.8	98.7	99.39
	011121	67.3	96.3	97.8	98.6	98.0								97.6	98.42

表2三批本发明复方制剂氢氯噻嗪溶出均一性试验结果

批号	溶出度(％)						含量(标示量％)
								5min	10min	20min	30min	45min	60min
	011119	4.1	36.5	102.0	102.4	102.1								101.9	102.4 6
011120							4.0	35.8	102.0	103.0	103.0	102.9	100.2 1
	011121	0.2	30.8	98.9	99.7	99.9								100.0	99.45

2、本发明复方制剂稳定性研究结论

本发明复方制剂经过了6个月的加速试验和长期试验，溶出度和含量测定按照中国药典2000年版附录中的测定方法进行，本发明复方制剂加速试验结果如表3，本发明复方制剂长期试验结果如表4。

表3本发明复方制剂加速试验结果(RH75％，40℃)

批号	时间	性状	替米沙坦		氢氯噻嗪		降解产物％
								溶出度％	含量％	溶出度％	含量％
			020204	0月	芯外层显类白色，内芯片显白色	101.2						101.30	102.1	101.03	0.19
3月	芯外层显类白色，内芯片显白色	98.8					99.54	99.3	99.82	0.38
				6月	芯外层显类白色，内芯片显白色	100.5					99.63	100.2	98.75	0.44
020205	0月	芯外层显类白色，内芯片显白色					99.0	99.68	101.4	100.31					0.14
			3月	芯外层显类白色，内芯片显白色	99.5	99.30					101.0	99.48	0.39
	6月	芯外层显类白色，内芯片显白色					98.3	98.04	99.3	98.10				0.46
			020206	0月	芯外层显类白色，内芯片显白色	97.9					98.71	98.8	98.26		0.18
3月	芯外层显类白色，内芯片显白色	97.6					98.44	98.0	99.06	0.37
				6月	芯外层显类白色，内芯片显白色	98.6					97.55	99.0	97.91	0.41

表4本发明复方制剂长期试验结果

批号	时间	性状	替米沙坦		氢氯噻嗪		降解产物％
								溶出度％	含量％	溶出度％	含量％
			020204	0月	芯外层显类白色，内芯片显白色	101.2						101.30	102.1	101.03	0.19
3月	芯外层显类白色，内芯片显白色	99.5					100.67	102.9	101.15	0.21
				6月	芯外层显类白色，内芯片显白色	98.9					101.84	98.9	100.69	0.24
02205	0月	芯外层显类白色，内芯片显白色					99.0	99.68	101.4	100.31					0.14
			3月	芯外层显类白色，内芯片显白色	99.8	99.78					98.8	100.26	0.18
	6月	芯外层显类白色，内芯片显白色					100.2	99.42	100.7	100.97				0.21
			020206	0月	芯外层显类白色，内芯片显白色	97.9					98.71	98.8	98.71		0.18
3月	芯外层显类白色，内芯片显白色	99.8					99.34	98.6	99.45	0.21
				6月	芯外层显类白色，内芯片显白色	101.9					98.50	101.5	100.89	0.21

从本发明复方制剂加速6个月和长期6个月的试验数据可以看出，各项质量指标符合标准要求，且无明显变化。稳定性研究资料表明，在有效期内制剂的质量稳定。

3、临床试验研究

本发明复方制剂是含有血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦和利尿剂的复方制剂，众多的研究显示替米沙坦和利尿剂合用，降压效果更显著。本研究旨在评价以替米沙坦联合应用利尿剂氢氯噻嗪为对照比较本发明复方制剂的降压疗效和安全性，其中试验组服用本发明复方制剂，对照组为替米沙坦和氢氯噻嗪联合用药组。

本试验共217例患者入选，进入试验的患者男女比例相近，约各占50％(男106例，女111例)，平均年龄53岁。人口统计学资料及基线期参数在两个治疗组间差异无统计学意义，可比性良好。整个试验期间，两个治疗组的患者依从性良好。

临床研究结果显示原发性高血压患者，无论是试验组、还是对照组，坐位舒张压和收缩压均在服药2周后开始下降，4-8周时达到最大降压效果，试验结果见表5。

试验组和对照组患者在治疗后24小时动态血压变化的特点为：收缩压和舒张压白天较高，夜间血压下降，午夜降至最低，从凌晨3、4时至上午8、9时逐渐升至白天水平，符合血压在24小时中的节律性变化。试验组收缩压谷峰比值大于等于50％的有85.19％，舒张压的谷峰比值大于等于50％的有100％；对照组收缩压舒张压的谷峰比值大于等于50％的有60.0％，舒张压的谷峰比值大于等于50％的有64.0％。结果显示试验组与对照组均能24小时有效降低血压。

试验组与对照组治疗显效患者数、治疗总有效率接近，无显著性差异。

试验组与对照组的安全性良好，与试验相关不良事件发生例数、百分比均相似，两组不良反应发生率相当(11.01％比6.36％)。试验期间无严重不良事件发生。试验组与对照组在试验期间均未出现有临床意义的血液学、肝功能、肾功能、电解质、血糖、总胆固醇和肌酸磷酸激酶改变。

试验组和对照组每日一次均能够有效降低患者的收缩压和舒张压。原发性高血压患者服用试验药或对照药，坐位舒张压和收缩压均在第2周起开始明显下降，4-8周时达到最大降压效果。原发性高血压患者在服用试验药或对照药期间，收缩压和舒张压在24小时动态血压监测时保持原有的节律性。试验组和对照组降低收缩压和舒张压的谷峰比良好，均能24小时有效平稳降低血压。

试验药和对照药均有较好的安全，不良反应发生率低，但试验药为复方制剂，对群体患者血压的控制具有一定意义，复方制剂形成的固定配比，降低了用药剂量，提高了患者的依从性、治疗率。在整个临床试验期间试验组与对照组各有32.11％和30.91％的受试者通过剂量调整达到了最佳的降压效果，符合个体化用药的原则，值得临床推广使用。

表5试验组和对照组治疗前后血压值对比结果

组别		平均舒张压(mmHg)		平均收缩压(mmHg)		24h平均舒张压(mmHg)		24h平均收缩压(mmHg)
										ITT	PP	ITT	PP	ITT	PP	ITT	PP
		试验组	治疗前	94.2	94.1	143.5	14 3.4	84.5	83.9									134.5	133.3
治疗后	80.0									79.7	124.6	123.9	75.1	75.0	119.8	119.7
			照组	治疗前	94.6	94.3	141.5	141.0	80.7								81.0	126.3	126.3
治疗后	79.3	79.0								123.2	122.7	75.4	76.4	119.7	119.6

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述实施例范围内。

实施例一

制备本发明实施例一1000片复方制剂所用原辅料如下表6所示。

表6  本发明实施例一1000片复方制剂原辅料的用量

内芯片组分	1000片用量	芯外层组分	1000片用量
				氢氯噻嗪	12.5g	替米沙坦	40g
乳糖	30g	山梨醇	146g
				微晶纤维素	30g	氢氧化钠	3.36g
羧甲基淀粉钠	4g	聚维酮K30	12g
				10％淀粉浆	40g	葡甲胺	12g
硬脂酸镁	0.8g	硬脂酸镁	4.4g

制备方法：

1、内芯片制备

氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和淀粉分别过100目筛，备用。称量淀粉4g，采用冲浆法制成10％的淀粉浆，备用。称取氢氯噻嗪12.5g、乳糖30g、微晶纤维素30g、羧甲基淀粉钠4g以等量递加法混合均匀，加入湿法制粒机中，边搅拌切碎边加入10％淀粉浆制软材。软材过20目编织筛制粒，70℃鼓风干燥3h。采用18目编织筛整粒后，加入硬脂酸镁0.8g，置于多向运动混合机中混合10min，得总混颗粒。将总混颗粒置于高速旋转式压片机中压片制得内芯片。

2、芯外层颗粒制备

山梨醇、聚维酮K30和硬脂酸镁分别过80目筛，备用。称取氢氧化钠3.36g配成0.1N溶液，称取替米沙坦40g、葡甲胺12g溶于上述溶液中，强烈搅拌使溶解至澄清，有轻微黄色，制得碱性溶液。减压干燥(真空度>-0.09MPa，温度>90℃)上述溶液，得疏松黄色结晶物，过100目筛备用。称取146g山梨醇、12g聚维酮K30及4.4克硬脂酸镁与上述黄色结晶物置于多向运动混合机中充分混均，得芯外层颗粒。

3、包芯片制备

将上述芯外层颗粒与内芯片加入旋转式包芯机，压制包芯片即制

得本发明的复方制剂。

实施例二

制备本发明实施例二1000片复方制剂所用原辅料如下表7所示。

表7  本发明实施例二1000片复方制剂原辅料的用量

内层片组分	1000片用量	芯外层组分	1000片用量
				氢氯噻嗪	12.5g	替米沙坦	80g
乳糖	30g	山梨醇	292g
				微晶纤维素	30g	氢氧化钠	13.44g
羧甲基淀粉钠	4g	聚维酮K30	24g
				10％淀粉浆	40g	葡甲胺	24g
硬脂酸镁	0.8g	硬脂酸镁	8.8g

制备方法：

1、内芯片制备

氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和淀粉分别过100目筛备用。称量淀粉4g，采用冲浆法制成10％的淀粉浆，备用。称取氢氯噻嗪12.5g、乳糖30g、微晶纤维素30g、羧甲基淀粉钠4g以等量递加法混合均匀，加入湿法制粒机中，边搅拌切碎边加入10％淀粉浆制软材。软材过20目编织筛制粒，70℃鼓风干燥3h。采用18目编织筛整粒后，加入硬脂酸镁0.8g，置于多向运动混合机中混合10min，得总混颗粒。将总混颗粒置于高速旋转式压片机中压片制得内芯片。

2、芯外层颗粒制备

山梨醇、聚维酮K30和硬脂酸镁分别过80目筛，备用。称取氢氧化钠13.44g配成0.1N溶液，称取替米沙坦80g、葡甲胺24g溶于上述溶液中，强烈搅拌使溶解至澄清，有轻微黄色，制得碱性溶液。减压干燥(真空度>-0.09MPa，温度>9 0℃)上述溶液，得疏松黄色结晶物，过100目筛备用。称取292g山梨醇、24g聚维酮K30及8.8克硬脂酸镁与上述黄色结晶物置于多向运动混合机中充分混均，制得芯外层颗粒。

3、包芯片制备

将上述芯外层片颗粒与内芯片加入旋转式包芯机，压制包芯片即制得本发明复方制剂。

实施例三

制备方法：

1、按实施例1的步骤制得内芯片后，再按下述方法制备内芯包衣片。

包衣浆配制：将欧巴代(购自上海卡乐康包衣技术有限公司)16g，溶解在适量的70％-75％的乙醇溶液中，充分溶胀45分钟后，搅拌使溶解均匀，备用。

包衣操作：将压制好的内芯片放入包衣机中，启动热风装置和排风装置，调节转速至2-3r/min进行预热。待温度上升至50-60℃，开启蠕动泵，调节转速至6-12r/min，进气温度控制在90-100℃，喷浆速度为130-150g/min，喷浆包衣。控制好喷浆时的流量和时间，制得内芯包衣片。

2、芯外层颗粒的制备同实施例1的操作。

3、包芯片制备

将芯外层颗粒与内芯包衣片加入旋转式包芯机，压制包芯片即制得本发明的复方制剂。

Claims (10)

1.一种治疗高血压的复方制剂，其特征在于所述复方制剂为内芯片含有治疗有效量的利尿剂和医学上可接受的载体、芯外层含有治疗有效量的替米沙坦和医学上可接受的载体的包芯片，其中所述利尿剂含量占包芯片总重量的1.5-10％，所述替米沙坦的含量占包芯片总重量的3.5-25％。

2.根据权利要求所述的包芯片，其中利尿剂选自氢氯噻嗪、氯噻酮、吡咯他尼、呋噻米、阿米洛利中的一种或一种以上。

3.根据权利要求1或2所述的复方制剂，其特征在于内芯片外设有医学可接受材料制成的内芯包衣。

4.根据权利要求1或2所述的复方制剂，其特征在于所述外层片中医学上可接受的载体含有填充剂、pH调节剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂，所述内芯片中医学上可接受的载体含有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

5.根据权利要求4所述的复方制剂，其特征在于所述芯外层和内芯片中医学可接受的载体的含量占整个复方制剂重量百分比为：

外层片中填充剂占18-60％，pH调节剂占0.4-18％，表面活性剂占0.4-18％，粘合剂占3.5-15％，润滑剂占0.3-5％；

内芯片中填充剂占10-25％，崩解剂占0.3-5.5％，粘合剂占0.3-3％，润滑剂占0.1-3％。

6.根据权利要求5所述的复方制剂，其特征在于还含有用常规包衣材料常规包衣方法制备的内芯片的内芯包衣，所述内芯包衣含量占整个复方制剂重量百分比不超过1％。

7.根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于所述芯外层和内芯片中原料和载体含量占整个复方制剂重量百分比为：

外层片中替米沙坦占5-15％，填充剂占18-50％，pH调节剂占0.5-5％，表面活性剂占2-12％，粘合剂占3.5-10％，润滑剂占1-3％；

内芯片中利尿剂占2-6％，填充剂占15-20％，崩解剂占1-3％，粘合剂占1-3％，润滑剂占0.5-2％，内芯包衣占0.3-1％。

8.一种治疗高血压的复方制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)、称取利尿剂活性成份、填充剂和崩解剂分别过60-100目筛，将上述原料和载体加入制粒机中，搅拌混合均匀，再加入粘合剂制粒，干燥，再加入润滑剂，压片得到内芯片；

2)、称取填充剂、粘合剂和润滑剂，分别过60-100目筛，备用；称取pH调节剂配成溶液，称取替米沙坦、表面活性剂溶于上述溶液中，减压干燥过60-100目筛，备用；将上述备用成份充分混匀，得芯外层颗粒；

3)、将上述芯外层颗粒与内芯片加入包芯机中，压制包芯片，即制得含有替米沙坦和利尿剂的复方制剂。

9.一种治疗高血压的复方制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)、称取利尿剂活性成份、填充剂和崩解剂分别过60-100目筛，将上述原料和载体加入制粒机中，搅拌混合均匀，再加入粘合剂制粒，干燥，再加入润滑剂，压片得到内芯片；采用常规包衣材料制备内芯片包衣浆，在包衣机内将压制好的内芯片喷浆包衣，制得内芯包衣片；

2)、称取填充剂、粘合剂和润滑剂，分别过60-100目筛，备用；称取pH调节剂配成溶液，称取替米沙坦、表面活性剂溶于上述溶液中，减压干燥过60-100目筛，备用；将上述备用成份充分混匀，得芯外层颗粒；

3)、将上述芯外层颗粒与内芯包衣片加入旋转式包芯机中，压制包芯片，即制得含有替米沙坦和利尿剂的复方制剂。

10.根据权利要求8或9所述的复方制剂的制备方法，其特征在于所述利尿剂为氢氯噻嗪、氯噻酮、吡咯他尼、呋噻米、阿米洛利中的一种或一种以上。