CN101332194A - 复方阿替洛尔片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方阿替洛尔片及其制备方法,包括活性成分阿替洛尔与氯噻酮以及辅料和包裹在片外的包衣,阿替洛尔与氯噻酮的重量比例为4∶1,所说的辅料包括:(1)崩解剂,重量用量以辅料的总重量计为1份~10份;(2)填充剂,重量用量以辅料的总重量计为80份~98份;(3)黏合剂,重量用量以辅料的总重量计为0.1份~5份;(4)润滑抗粘剂,重量用量以辅料的总重量计为0.05份~5份。本发明采用了合适的辅料,很好的解决了片剂的崩解时限、硬度和片剂包衣质量之间的关系,该片剂的硬度可达到6.5kg,60分钟时阿替洛尔和氯噻酮的溶出度均应大于80%。
Description
技术领域
本发明涉及复方阿替洛尔片制剂及其制备方法。
技术背景
高血压是以血压升高为主要临床表现的综合征,是多种心脑血管疾病的病因和危险因素,影响机体重要脏器如心、脑、肾的结构与功能,从而导致心脑血管等并发症的出现,危及人们的健康。流行病学调查提示我国高血压的现状是存在“三低”,即知晓率低、治疗率低、控制率低,高血压病导致医疗资源的大量消耗,给社会带来沉重的经济负担。因此,高血压病已成为一个社会公共问题。循证医学证据表明,给高血压人群带来益处的本身来自于血压的降低,有效控制血压能减少上述并发症。有鉴于此,对高血压人群积极有效的治疗已迫在眉睫,而合理联合用药可达到有效治疗的目的。
多年前,学术界主张用单药治疗高血压,但在医疗实践中,人们发现,单药治疗的疗效有限(约50%的人有效)。近年来,在一些大型临床研究的提示下,人们开始尝试联合应用2种以上抗高血压药物。在1999年WHO/ISH的指南中,在最近相继出台的JNC7和2003年欧洲高血压防治指南中,均倡导联合药物治疗,并主张在治疗的开始就小剂量联合使用两种降压药物。
在近年来公布的大型临床研究中,合并用药的比例均较高,这些研究均证实联合用药带来的益处。在HOT研究中,研究者采用β受体阻滞剂与利尿剂联合用药;均证实联合用药能增强降压效果,从而有效地预防心脑并发症的发生。
通过联合运用,可使各类降压药的不良反应发生率降低,而降压作用却大大增强。
一般来讲,联合用药均采用不同作用机制的药物联合。比较合理的两种降压药联合治疗方案是:利尿剂+β受体阻滞剂;ACEI(或ARB)+利尿剂;β受体阻滞剂+CCB(二氢吡啶类);CCB+ACEI(或ARB)等,利尿剂与β受体阻滞剂的联合使用对患者心输出量的降低有协同作用。
固定剂量的联合的优点在我国1999年制定的高血压防治指南(试行本)中对其给予了肯定,“采用固定配比的复方,其优点是方便、有利于提高病人的顺从性”,且这些药多半物美价廉,在基层医院有广阔的应用天地。
阿替洛尔与氯噻酮的(4∶1)复方制剂。是由阿替洛尔和氯噻酮制成的一种抗高血压复方制剂,β-阻滞剂“阿替洛尔”可通过降低血压和心率达到降低心血管并发症和死亡率,为治疗高血压的传统一线药物,单方用于治疗高血压,日用量为100mg;利尿剂“氯噻酮”目前主要用于轻中度高血压,尤其在老年高血压或并发心力衰竭者时,小剂量的利尿剂可以避免低血钾、糖耐量降低和心律失常等不良反应。氯噻酮用于治疗高血压的日用量为25~100mg。通过联合用药,复方阿替洛尔片的用量为每日1次,每次1片(含阿替洛尔50mg和氯噻酮12.5mg)。可减少药物不良反应和服药次数。
口服固体制剂是目前常用的药物剂型之一,单方阿替洛尔片和单方氯噻酮片均为未非包衣片。
包衣片与普通片剂相比,具有质量稳定性好,内在质量高,并可在片剂表面进行刻字,产品档次高;与普通糖衣片相比具有片重增加少;包衣速度快,生产周期短,能耗低,工作效率高;工艺简单,劳动强度小;片剂防潮效果好,无糖,扩大了糖尿病病人的用药人群和市场;包衣技术能够实现标准化或数控化,适合现代工业生产发展的要求或管理。但包衣片在制备工艺上与普通片相比还有一定的技术难点,特别是未包衣片的硬度和崩解时限之间的关系。
发明内容
本发明的目的是提供一种复方阿替洛尔片及其制备方法,以满足临床应用的需要。
本发明的复方阿替洛尔片,包括活性成分阿替洛尔与氯噻酮以及辅料和包裹在片外的包衣,阿替洛尔与氯噻酮重量比例为4∶1,所说的辅料包括:
(1)崩解剂,选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、十二烷基硫酸钠中的一种或多种,优选交联羧甲基纤维素钠;其重量用量以辅料的总重量计为1份~10份;
(2)填充剂,选自磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种,优选磷酸氢钙;其重量用量以辅料的总重量计为80份~98份;
(3)黏合剂,选自选择聚维酮K30、聚维酮K90、淀粉、羟丙甲纤维素、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、醋酸乙烯树脂、丙烯酸树脂中的一种或多种。优选聚维酮K30,其重量用量以辅料的总重量计为0.1份~5份;
(4)润滑抗粘剂,为了能使片剂在压制过程中有良好的片重差异和片剂表面的光洁,采用了润滑抗粘剂,选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。优选硬脂酸镁。其重量用量以辅料的总重量计为0.01份~5份;
所说的包衣材料选自现成混合包衣粉或自制包衣粉。
本发明的复方阿替洛尔片的制备工艺与普通片的制备工艺相似,具体如下:将辅料先进行过筛处理,使其细度在80~100目以上。
将阿替洛尔和氯噻酮原料药与崩解剂、填充剂置混合机中,充分混合均匀,加入聚维酮水溶液,进行制粒,湿颗粒进入沸腾干燥器进行干燥,进风温度设定为65℃,出风温度设定为42℃,物料到达相应的温度后,停止加热,经18目不锈钢筛网整粒,冷却后,再加入经100目过筛的润滑抗粘剂,再混合1~5分钟,出料;然后进行取样,检验合格后,在符合GMP生产条件的生产车间进行压片制备,素片检验合格后,进行包衣,制得合格的成品。
这些制备和加工的方法都是本领域的技术人员所公知和熟悉的。
本发明采用了合适的辅料,很好的解决了片剂的崩解时限、硬度和片剂包衣质量之间的关系,该分散片硬度可达到6.5kg,60分钟时阿替洛尔和氯噻酮的溶出度均应大于80%。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。仅用于说明本发明,而不是一种任何方式来限制本发明。
实施例1
处方:成分 重量或百分比含量
阿替洛尔 500g
氯噻酮 125g
磷酸氢钙 2000g
交联羧甲基纤维素钠 40g
聚维酮(K30) 5g
硬脂酸镁 3g
制备方法:将阿替洛尔和氯噻酮原料药打粉,并过80目过筛,再与处方量的磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠置混合机中,充分混合均匀,加入聚维酮水溶液,进行制湿颗粒,然后进入沸腾干燥器进行干燥,进风温度设定为65℃,出风温度设定为42℃,物料达到相应的温度后,停止加热,干颗粒经18目不锈钢筛网整粒,冷却后,再加入经100目过筛的硬脂酸镁,再混合1分钟,出料;然后进行取样,检验合格后,在符合GMP生产条件的生产车间进行压片制备,素片检验合格后,进行包衣,制得合格的成品。
所说的包衣材料选自现成混合包衣粉或自制包衣粉;该分散片硬度可达到6.5kg,60分钟时阿替洛尔和氯噻酮的溶出度均应大于80%。
实施例2
处方:成分 重量或百分比含量
阿替洛尔 500g
氯噻酮 125g
磷酸氢钙 1900g
交联羧甲基纤维素钠 35g
聚维酮(K30) 5g
硬脂酸镁 3g
制备方法:将阿替洛尔和氯噻酮原料药打粉,并过80目过筛,再与处方量的磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠置混合机中,充分混合均匀,加入聚维酮水溶液,进行制湿颗粒,然后进入沸腾干燥器进行干燥,进风温度设定为65℃,出风温度设定为42℃,物料达到相应的温度后,停止加热,干颗粒经18目不锈钢筛网整粒,冷却后,再加入经100目过筛的硬脂酸镁,再混合1~5分钟,出料;然后进行取样,检验合格后,在符合GMP生产条件的生产车间进行压片制备,素片检验合格后,进行包衣,制得合格的成品。所说的包衣材料选自现成混合包衣粉或自制包衣粉;该分散片硬度可达到6.5kg,60分钟时阿替洛尔和氯噻酮的溶出度均应大于80%。
实施例3
处方:成分 重量或百分比含量
阿替洛尔 500g
氯噻酮 125g
磷酸氢钙 1800g
交联羧甲基纤维素钠 45g
聚维酮(K30) 5g
硬脂酸镁 3g
制备方法:将阿替洛尔和氯噻酮原料药打粉,并过80目过筛,再与处方量的磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠置混合机中,充分混合均匀,加入聚维酮水溶液,进行制湿颗粒,然后进入沸腾干燥器进行干燥,进风温度设定为65℃,出风温度设定为42℃,物料达到相应的温度后,停止加热,干颗粒经18目不锈钢筛网整粒,冷却后,再加入经100目过筛的硬脂酸镁,再混合1~5分钟,出料;然后进行取样,检验合格后,在符合GMP生产条件的生产车间进行压片制备,素片检验合格后,进行包衣,制得合格的成品。
所说的包衣材料选自现成混合包衣粉或自制包衣粉;该分散片硬度可达到6.5kg,60分钟时阿替洛尔和氯噻酮的溶出度均应大于80%。
实施例4
处方:成分 重量或百分比含量
阿替洛尔 500g
氯噻酮 125g
磷酸氢钙 2200g
交联羧甲基纤维素钠 30g
聚维酮(K30) 5g
硬脂酸镁 3g
制备方法:将阿替洛尔和氯噻酮原料药打粉,并过80目过筛,再与处方量的磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠置混合机中,充分混合均匀,加入聚维酮水溶液,进行制湿颗粒,然后进入沸腾干燥器进行干燥,进风温度设定为65℃,出风温度设定为42℃,物料达到相应的温度后,停止加热,干颗粒经18目不锈钢筛网整粒,冷却后,再加入经100目过筛的硬脂酸镁,再混合1~5分钟,出料;然后进行取样,检验合格后,在符合GMP生产条件的生产车间进行压片制备,素片检验合格后,进行包衣,制得合格的成品。所说的包衣材料选自现成混合包衣粉或自制包衣粉;该分散片硬度可达到6.5kg,60分钟时阿替洛尔和氯噻酮的溶出度均应大于80%。
Claims (7)
1.复方阿替洛尔片,其特征在于,包括活性成分阿替洛尔与氯噻酮以及辅料和包裹在片外的包衣,阿替洛尔与氯噻酮的重量比例为4∶1,所说的辅料包括:
(1)崩解剂,重量用量以辅料的总重量计为1份~10份;
(2)填充剂,重量用量以辅料的总重量计为80份~98份;
(3)黏合剂,重量用量以辅料的总重量计为0.1份~5份;
(4)润滑抗粘剂,重量用量以辅料的总重量计为0.05份~5份。
2.根据权利要求1所述的复方阿替洛尔片,其特征在于,崩解剂,选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、十二烷基硫酸钠中的一种或多种,优选交联羧甲基纤维素钠。
3.根据权利要求1所述的复方阿替洛尔片,其特征在于,填充剂,选自磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的复方阿替洛尔片,其特征在于,黏合剂,选自选择聚维酮K30、聚维酮K90、淀粉、羟丙甲纤维素、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、醋酸乙烯树脂、丙烯酸树脂中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的复方阿替洛尔片,其特征在于, 润滑抗粘剂,选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
6.根据权利要求1~5任一项所述的复方阿替洛尔片,其特征在于,所说的包衣材料选自现成混合包衣粉或自制包衣粉。
7.制备权利要求1~6任一项所述的复方阿替洛尔片的方法,其特征在于,包括如下步骤:将阿替洛尔和氯噻酮原料药与崩解剂、填充剂置混合机中,充分混合均匀,加入聚维酮水溶液,进行制粒,湿颗粒进入沸腾干燥器进行干燥,进风温度设定为65℃,出风温度设定为42℃,物料到达相应的温度后,停止加热,经18目不锈钢筛网整粒,冷却后,再加入经100目过筛的润滑抗粘剂,再混合1~5分钟,出料。
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