CN101023943A - 一种用于治疗心脑血管疾病的杨梅素分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗心脑血管疾病的杨梅素分散片，其组成的重量份数为：杨梅素或含2％冰片的杨梅素100－200，交联聚乙烯吡咯烷酮10－35，微晶纤维素40－150，α－乳糖40－80或预胶化淀粉50－150，聚乙烯吡咯烷酮10－35，十二烷基硫酸钠1－10，硬脂酸镁1－5。本发明还公开了该分散片的制备方法。该分散片质量稳定、服用方便、起效快、生物利用度高，其治疗效果优于普通片剂和滴丸，对血栓栓塞性心脑血管疾患及高血脂、冠心病等疾病具有很好的预防和治疗效果。

Description

一种用于治疗心脑血管疾病的杨梅素分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于预防和治疗心脑血管疾病的药物，还涉及所述用于预防和治疗心脑血管疾病的药物的制备方法。

背景技术

心、脑血管疾病是严重危害人类健康的疾病。血小板激活因子(platelet activatingfactor，PAF)为迄今所知最强的血小板聚集激活剂及重要的炎症介质，它可作用于多种细胞受体，产生广泛的生物效应。P A F参与许多病理生理变化，与缺血再灌注、炎症反应、动脉粥样硬化等诸多心、脑血管疾病的发病过程密切相关；拮抗P A F的作用，是目前抑制血栓形成，改善多种血液循环障碍，预防和治疗冠心病、动脉粥样硬化等诸多心、脑血管疾病的重要途径。研究发现，杨梅素可抑制P A F介导的兔血小板聚集、5-H T释放及血小板内钙离子浓度升高，从而起到保护心血管的作用，且实验结果表明其抗PAF作用比传统活血化瘀中药红花的有效成分羟基红花黄色素A作用强；其作用机理与P A F受体拮抗剂银杏总内酯相似，是一种新的P A F受体拮抗剂，因此杨梅素可用于预防和治疗动脉硬化及高血压病所致的冠状动脉供血不全、心胶痛、心肌梗塞、脑栓塞、脑血管痉挛以及因动脉血管供血不良所引起的其他疾患。自上世纪60年代以来，国内外许多学者对杨梅素提取方法和药理、药效作了大量的深入研究，目前主要采用的提取方法有水或有机溶剂提取法，或经水或有机溶剂提取后再用吸附树脂精制而得到，或用高速逆流色谱技术提取而得，此外还有经酶法、碱转化法而得到的杨梅素产物。

目前国外生产的杨梅素提取物制成的药品或保健食品主要为普通片剂，但因杨梅素的水溶性和脂溶性均相当差，体内吸收缓慢，生物利用度很低，因而用药后起效不够理想，影响了现有片剂的疗效。也有曾试图将杨梅素制成滴丸，以提高其溶出速度和体内吸收速度；但该剂型不够稳定，长期放置后易产生药物析晶，溶出度降低等老化现象，从而影响了主药成分的吸收，使其生物利用度降低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吸收好，起效快、质量稳定的、可用于预防或治疗心脑血管疾病的杨梅素分散片。

本发明的解决方案是基于中医学对心脑血管疾病及其合并症发病机理的认识及治疗原则，追踪现代药理研究发明，从植物类中草药中提取出具有较好抗血栓作用的杨梅素，配以交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素等特殊辅料，制成特别利于吸收的分散片剂型。

本发明的另一个目的在于提供该杨梅素分散片的制备方法。

本发明提供的用于治疗心脑血管疾病的杨梅素分散片，组成的重量份数为：杨梅素(或含2％冰片的杨梅素)100-200，交联聚乙烯吡咯烷酮10-35，微晶纤维素40-150，α-乳糖40-80或预胶化淀粉50-150，聚乙烯吡咯烷酮10-35，十二烷基硫酸钠1-10，硬脂酸镁1-5，香精适量。

其制备过程包括以下顺序的步骤：

(1)先将杨梅素及各辅料分别过100目筛，按组方量称取杨梅素及各内加辅料，充分混匀。

(2)将聚乙烯吡咯烷酮配成10％水溶液作润湿剂制软材，50目筛制粒，湿粒于50-80℃干燥2小时。

(3)用50目筛整粒，加入外加辅料及过80目筛的硬脂酸镁、适量香精，混匀，压片，即得本发明的杨梅素分散片。

本发明提供的用于治疗心脑血管疾病的杨梅素分散片的制备方法，其制备工艺中微晶纤维素、α-乳糖、预胶化淀粉的加入方法为内加，交联聚乙烯吡咯烷酮的加入方法为内加60％-90％，外加10％-40％；十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁及香精的加入方法为外加。

本发明的杨梅素分散片，其特征在于每片含主药成分杨梅素的量为100-200mg。

本发明杨梅素分散片的主药成分可以是杨梅素或含2％冰片的杨梅素。

本发明杨梅素分散片的主药成分杨梅素可以这样获得：

取藤茶或其它葡萄料蛇葡萄属植物原料药材用水或醇-水煎煮提取或回流提取，提取一次或多次，趁热过滤；合并提取液，加入碳酸氢钠、碳酸钠等碱性助剂，经加热煮沸、转化、浓缩、析晶过程，再经醇-水重结晶，得纯度为95％以上的杨梅素晶体。

本发明的杨梅素分散片的优点在于选用了有利于杨梅素快速分散及溶出的特定速效崩解剂及优良的赋形剂，使制成的产品口服后可迅速崩解成均匀分散的细微颗粒，从而改善主药溶解度，解决杨梅素的水溶性和脂溶性差，体内吸收缓慢，生物利用度低的难题，提高主药杨梅素的溶出速度和体内吸收速度，起到速效高效的作用；而且该产品服用方便，起效快，长期贮存质量稳定，生物利用度高，其治疗效果优于普通片剂和滴丸，对血栓栓塞性心脑血管疾患及高血脂、冠心病等疾病具有很好的预防和治疗效果。

具体实施方式

下面结合实施例和主要药效学实验对本发明作进一步的说明，但是应该理解这些实施例只是说明本发明，而不是在任何方面限制本发明的范围。

实施例1

杨梅素                    100g

交联聚乙烯吡咯烷酮        13g(内加)

                          4g(外加)

聚乙烯吡咯烷酮            15g

微晶纤维素                57g

α-乳糖                   57g

十二烷基硫酸钠            5g(外加)

硬脂酸镁                  1.3g(外加)

香精                      适量(外加)

                                                      

共制                      1000片

按组方量称取过100目筛后的药物及各辅料，以等量递加法将药物与内加辅料充分混匀，研磨。加入配制好的10％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，充分研磨制软材。将制得的软材过50目筛制湿粒后，于60℃烘箱内干燥2小时，取出后过50目筛以整粒，加入外加辅料及过80目筛的硬脂酸镁，混匀，压片，质检、包装，即得。每片约重250mg，含杨梅素100mg/片。

本品外观黄绿色，色泽均匀，各项指标均符合《中国药典2005年版有关规定。

用法与用量：口服，每次1-2片，一日3次。

贮藏：密封，置阴凉干燥处。

实施例2

杨梅素                100g

冰片                  2g

交联聚乙烯吡咯烷酮         12g(内加)

                           4g(外加)

聚乙烯吡咯烷酮             15g

微晶纤维素                 58g

预胶化淀粉                 57g

十二烷基硫酸钠             4g(外加)

硬脂酸镁                   1.2g(外加)

香精                       适量(外加)

                                                             

共制                       1000片

其制备过程与方法同实施例1。

本品每片约重250mg，含杨梅素100mg/片，含冰片2mg/片。外观黄绿色，色泽均匀，各项指标均符合《中国药典2005年版有关规定。

用法与用量：口服，每次1-2片，一日3次。

贮藏：密封，置阴凉干燥处。

实施例3

杨梅素                  200g

聚乙烯吡咯烷酮          35g

微晶纤维素              150g

预胶化淀粉              130g

十二烷基硫酸钠          10g(外加)

硬脂酸镁                2.5g(外加)

香精                    适量(外加)

                                            

共制                    1000片

其制备过程与方法同实施例1。

本品每片约重0.5mg，含杨梅素200mg/片。外观黄绿色，色泽均匀，各项指标均符合《中国药典2005年版有关规定。

用法与用量：口服，每次1片，一日3次。

贮藏：密封，置阴凉干燥处。

本发明杨梅素分散片的主药成分相关药效学实验结果如下：

实验动物：昆明种小白鼠，18-22g；Wistar种大鼠，体重100-135g。SPF级动物，由广西医科大学实验动物中心提供，许可证号：SCXK桂2003-0003。动物按性别分笼饲养于有空调的实验动物室内，室温22±1℃，相对湿度60±5℃。自由饮水和喂标准颗粒饲料。

(1)杨梅素分散片主药成分对ADP诱发小鼠急性肺栓塞的影响

取小鼠60只，随机分为空白对照组(1％CMC 20ml/kg)，杨梅素1组和杨梅素2组(杨梅素中含2％冰片)分大、中、小剂量组(78.0mg/kg，156.0mg/kg，312mg/kg，配制时加数滴吐温-80研磨后加1％CMC配成混悬液备用)，阿斯匹林(500mg/kg)组，每组10只。各组均灌胃相应药液。每天1次，连续7d，末次给药后1h，分别尾静脉注射ADP生理盐水溶液200mg/kg，引起体内血小板聚集形成急性肺栓塞，小鼠随即发生呼吸喘促，偏瘫不能活动。记录注射诱导剂后至小鼠恢复自主活动的时间。

表1  杨梅素分散片主药成分对ADP诱发小鼠急性肺栓塞的影响(X±S，N＝10)

                                                                                   

                           呼吸喘促时间(min)

                                                                                    

组别        剂量  78mg/kg        156mg/kg        312mg/kg

                                                                                    

对照组          5.74±2.15       7.46±2.53      6.43±2.79

阿斯匹林组      2.35±0.94***    1.94±1.03***   2.53±1.41***

杨梅素1组       2.21±0.55***    4.55±1.81**    3.15±2.54*

杨梅素2组       2.28±1.19***    4.04±1.65**    3.12±2.61*

                                                                                     

注：与对照组比较：*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。

实验结果表明，与对照组比较，在此模型上，杨梅素1组和杨梅素2组及阿斯匹林组均能明显缩短ADP诱导的血小板聚集肺栓塞所引起的呼吸喘促持续时间，结果显示，杨梅素和含2％冰片的杨梅素在小、中剂量时显示出较强的抑制ADP诱导的血小板聚集肺栓塞作用。

(2)杨梅素分散片主药成分对大鼠体内静脉血栓形成的影响实验

取大鼠70只，雌雄各半，体重200-250g，随机分为空白对照组(1％CMC 20ml/kg)，杨梅素1组和杨梅素2组(杨梅素中含2％冰片)分大、中、小剂量组(78.0mg/kg，156.0mg/kg，312mg/kg，配制时加数滴吐温-80研磨后加1％CMC配成混悬液备用)，阿斯匹林(500mg/kg)组，每组8只。各组均灌胃相应药液。每天1次，连续7d，末次给药后1h，大鼠以3％戊巴比妥钠腹腔给药麻醉，于腹中线切开皮肤约3cm，分离下腔静脉，于左肾静脉下方用粗线结扎下腔静脉，缝合腹壁。4h后，重新打开腹腔，在结扎下方2cm处夹闭管腔，将该段管腔内血液吸尽，剖开管腔，取出血栓，放在滤纸上，吸干血液，用微量电子天秤称取血栓湿重(mg)。以血栓重量为评价指标，测定各给药组对静脉血栓形成的影响。

表2  杨梅素分散片主药成分对大鼠体内静脉血栓形成的影响(X±S，N＝8)

                                                                          

组别                          血栓湿重(mg)

                                                                      

              剂量  78mg/kg       156mg/kg        312mg/kg

                                                                                

对照组           27.95±3.53      24.36±9.22     26.81±10.57

阿斯匹林组       18.45±6.72**    15.67±5.17*    16.63±3.72*

杨梅素1组        20.48±1.09***   11.56±5.59**   16.03±5.45*

杨梅素2组        22.01±5.32*     16.10±5.77*    18.05±5.67*

                                                                                   

注：与对照组比较：*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。

实验结果表明，与对照组比较，在此模型上，杨梅素1组和杨梅素2组及阿斯匹林组均能明显减少大鼠血栓湿重，其中杨梅素1组和杨梅素2组在小、中、大剂量时效果均明显。

以上药效学结果显示，本发明杨梅素分散片的有效成分杨梅素及2％冰片的杨梅素于小、中、大剂量(78.0mg/kg，156.0mg/kg，312mg/kg)时均能明显抑制ADP诱导的小鼠血小板聚集所形成的肺栓塞，明显缩短ADP诱导的血小板聚集肺栓塞所引起的呼吸喘促持续时间；大鼠体内静脉血栓形成的药效学实验结果显示，本发明杨梅素分散片的有效成分具有与阿斯匹林相似的抗体内静脉血栓形成的作用。

Claims (8)

1.一种杨梅素分散片，其组成的重量份数为：杨梅素或含2％冰片的杨梅素100-200，交联聚乙烯吡咯烷酮10-35，微晶纤维素40-150，α-乳糖40-80或预胶化淀粉50-150，聚乙烯吡咯烷酮10-35，十二烷基硫酸钠1-10，硬脂酸镁1-5，香精适量。

2.如权利要求1所述的杨梅素分散片，其特征在于：每片含主药成分杨梅素的量为100-200mg。

3.如权利要求1所述的杨梅素分散片的制备方法，其特征在于采用以下顺序的步骤：

(1)先将杨梅素及各辅料分别过100目筛，按组方量称取杨梅素及各内加辅料，充分混匀；

(2)将聚乙烯吡咯烷酮配成10％水溶液作润湿剂制软材，50目筛制粒，湿粒于50-80℃干燥2小时；

(3)用50目筛整粒，加入外加辅料及过80目筛的硬脂酸镁、适量香精，混匀，压片，即得杨梅素分散片。

4.如权利要求3所述的杨梅素分散片的制备方法，其特征在于交联聚乙烯吡咯烷酮的加入方法及量为：内加60％-90％，外加10％-40％。

5.如权利要求1或3所述的杨梅素分散片的制备方法，其特征在于微晶纤维素、α-乳糖或预胶化淀粉的加入方法为：内加。

6.如权利要求1或3所述的杨梅素分散片的制备方法，其特征在于十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁及香精的加入方法为：外加。

7.如权利要求1所述的杨梅素分散片作为治疗或预防血栓栓塞性心脑血管疾病的保健食品或药物中的应用。

8、如权利要求1所述的杨梅素分散片作为治疗或预防高血脂、冠心病的保健食品或药物中的应用。