CN104127404A - 一种抗抑郁药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种抗抑郁药物及其制备方法，该药物包括主要有效成分杨梅素，其应用剂量以杨梅素计算为每日5～60mg/70kg体重。本发明的抗抑郁药物中的主要有效成分杨梅素来源广泛，能够从天然物质中直接提取分离而得，且提取分离的操作简便，因此有其生产的抗抑郁症药物具有成本低的特点；且杨梅素作为一种天然药物，其作为传统药物使用的时间久远，即杨梅素作为药物使用安全性高，毒副作用小。

Description

一种抗抑郁药物及其制备方法

技术领域

本发明属于精神药物技术领域，具体涉及一种抗抑郁药物及其制备方法。

背景技术

杨梅素(Myricetin，其化学结构式见下述结构式)，分子式C₁₅H₁₀O₈，分子量为318，CAS：529-44-2。

杨梅素是一种天然黄酮类化合物，来源广泛，如葡萄、杨梅、洋葱等食物。研究发现杨梅素具有多种药理活性：1.具有抗血栓、抗心肌缺血、改善微循环等多方面的心血管药理作用；2.降血糖作用；3.抗氧化作用；4.保肝护肝作用；5.抗炎作用。

抑郁症(Depression)包括单相性抑郁症、适应性障碍、产后抑郁症、季节情感性精神障碍、双相性精神障碍或躁郁症等多种类型，是一种情绪、认知、自主神经和内分泌功能紊乱的严重疾病。抑郁症的病因目前还不完全清楚，据研究报道，遗传、神经内分泌改变、生化代谢异常、病前人格特点，心理因素以及社会、家庭、环境等变化等因素均与其发病有关。

抑郁症药物治疗方面，化学合成的抗抑郁药一直在主流精神医学领域层面占统治地位，但其副作用始终令人担忧，如三环类抗抑郁药对心脏的毒副作用，以及其它化学药物导致的体重变化及性功能障碍等问题一直未解决。传统异环类抗抑郁药治疗指数窄、耐受性差，影响药效和病人的依从性；新型抗抑郁药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂相对副作用较小，耐受性较好，但价格较昂贵。抑郁症发病机制甚为复杂，诱发原因较多，针对某单一环节的药物往往难以取得满意疗效，此外，合成抗抑郁药大多存在抗抑郁谱窄、副作用大、药价高和易复发等缺陷。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种抗抑郁药物。

本发明的另一目的在于提供上述抗抑郁药制备方法。

本发明的再一目的在于提供一种杨梅素在制备抗抑郁药物中的应用。

本发明的具体技术方案如下：

一种抗抑郁药物，包括主要有效成分杨梅素，其应用剂量以杨梅素计算为每日5～60mg/70kg体重。

在本发明的一个优选实施方案中，其应用剂量以杨梅素计算为每日10～50mg/70kg体重。

在本发明的一个优选实施方案中，还包括填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、溶剂、表面活性剂、香味剂、防腐剂、润滑剂、甜味剂和色素中的一种或多种。

在本发明的一个优选实施方案中，该抗抑郁药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂。

一种上述抗抑郁药物的制备方法，该药物为片剂，包括如下步骤：

(1)准确称取如下重量份的组分：

(2)将上述杨梅素、微晶纤维素、硬脂酸、乳糖和微粉硅胶混合均匀，制成颗粒；

(3)在上述颗粒中加入上述硬脂酸镁，混匀后压片，即得所述抗抑郁药物。

在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(1)为：准确称取如下重量份的组分：

一种杨梅素在制备抗抑郁药物中的应用。

在本发明的一个优选实施方案中，杨梅素的应用剂量为每日5～60mg/70kg体重。

进一步优选的，杨梅素的应用剂量为每日10～50mg/70kg体重。

本发明的有益效果是：

1、本发明的抗抑郁药物中的主要有效成分为杨梅素，杨梅素来源广泛，能够从天然物质中直接提取分离而得，且提取分离的操作简便，因此有其生产的抗抑郁症药物具有成本低的特点；

2、本发明所述抗抑郁药物中的主要有效成分杨梅素作为一种天然药物，其作为传统药物使用的时间久远，即杨梅素作为药物使用安全性高，毒副作用小；

附图说明

图1为本发明实施例2中杨梅素对小鼠强迫游泳试验中不动时间的结果统计柱状图，“*”表示P<0.05；“**”表示P<0.01，即与模型对照组(Model)相比有显著性差异；

图2为本发明实施例3中杨梅素对小鼠悬尾试验中不动时间的结果统计柱状图，“*”表示P<0.05；“**”表示P<0.01，即与模型对照组(Model)相比有显著性差异；

图3为本发明实施例4中杨梅素对小鼠开场活动试验中穿格次数的结果统计柱状图；

图4为本发明实施例4中杨梅素对小鼠开场活动试验中直立次数的结果统计柱状图；

图5为本发明实施例5中杨梅素对小鼠慢性应激试验中糖水偏好百分比的结果统计柱状图，“##”表示P<0.01，即与空白对照组(Control)相比有显著性差异；“*”表示P<0.05；“**”表示P<0.01，即与模型对照组(Model)相比有显著性差异。

具体实施方式

以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。

实施例1

一种抗抑郁药物，包括主要有效成分杨梅素，其应用剂量以杨梅素计算为每日5～60mg/70kg体重，优选10～50mg/70kg体重。该药物中还包括填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、溶剂、表面活性剂、香味剂、防腐剂、润滑剂、甜味剂和色素中的一种或多种。该抗抑郁药物可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂。

一种上述抗抑郁药物的制备方法，以片剂为例包括如下步骤：

(1)准确称取如下重量份的组分：

优选为：

(2)将上述杨梅素、微晶纤维素、硬脂酸、乳糖和微粉硅胶混合均匀，制成颗粒；

(3)在上述颗粒中加入上述硬脂酸镁，混匀后压片，即得所述抗抑郁药物。

下列实施例2至5的试验中，各模型对照组在相应的实验结果所绘制的结果统计柱状图中横坐标均采用Model标注，且各空白对照组在相应的实验结果所绘制的结果统计柱状图中横坐标均采用Control标注。

实施例2小鼠强迫游泳试验

小鼠强迫游泳试验是将小鼠放入盛水的透明圆柱玻璃(树脂)缸中，小鼠会在水里挣扎试图逃脱，努力无效之后会放弃挣扎而漂浮在水面上呈不动的姿势，即产生“绝望”状态。抗抑郁症药物可以减少动物的不动时间，提高对应激的耐受性。

(1)实验动物：雄性ICR小鼠购买自福建中医药大学实验动物中心，体重22-26g，许可证号为SCXK(闽)2010-0001；动物放在320×180×160cm的笼子里，每笼8只，小鼠适应环境一周；整个实验过程中给予小鼠自由进水进食，环境温度为22±2℃，相对湿度为55±5％，每天光照12小时(早上7点至晚上7点)。

(2)药物配置：阳性药盐酸氟西汀(FLU)以0.1％吐温-80为溶剂配置成15mg/10ml的药液；杨梅素以0.1％吐温-80为溶剂配置成25mg/ml、50mg/ml、100mg/ml的三个剂量药液。

(3)动物分组和给药方式：小鼠40只，分成5组，每组8只，分别为模型对照组(生理盐水)、阳性药FLU组(20mg/kg)、杨梅素低剂量组(25mg/kg)、杨梅素中剂量组(50mg/kg)、杨梅素高剂量组(100mg/kg)；按小鼠体重10ml/kg灌胃给药，给药一次，给药1小时后进行强迫游泳试验。

(4)实验方法：动物被单独放入盛有10cm洁净水(水温25±2℃)的圆柱状玻璃容器(高20cm、直径14cm)中，游泳6分钟，摄像机记录整个过程；动物取出后用毛巾擦干身体后放回铺有洁净垫料的笼盒中；每只动物试验前均需清理容器，并注入等高(10cm)等温(25±2℃)的洁净水；行为观测者为经过训练并对动物分组及给药状况皆不了解的双盲实验人员，观察记录后4分钟内小鼠保持不动状态的时间总和；且小鼠不动状态判定：停止挣扎、漂浮在水面上、或仅仅为了保持头部露出水面所必须的小幅度动作。

(5)统计学方法：实验结果使用Graphpad Prism5软件绘制结果统计柱状图，用平均值±标准误差值表示；对于两组间的比较采用单因素方差分析结合Dunnett’s事后分析；以P值小于0.05表示统计学差异显著性。

(6)实验结果参见图1，单因素方差分析显示杨梅素(Myricetin)可以显著降低小鼠游泳不动时间(Immobility time)；Dunnett’s事后分析显示与模型对照组相比，阳性对照盐酸氟西汀组(FLU)可显著降低游泳不动时间(P<0.05)，杨梅素中(P<0.05)、高(P<0.01)剂量组均可显著减少小鼠不动时间。

实施例3小鼠悬尾试验

由小鼠强迫游泳试验衍生出小鼠悬尾试验是将小鼠尾部悬挂，小鼠会挣扎试图逃脱，努力无效之后会放弃挣扎而呈不动的姿势。抗抑郁症药物可以减少动物的不动时间，提高对应激的耐受性。

(1)实验动物：雄性ICR小鼠购买自福建中医药大学实验动物中心，体重22-26g，许可证号为SCXK(闽)2010-0001；动物放在320×180×160cm的笼子里，每笼8只，小鼠适应环境一周；整个实验过程中给予小鼠自由进水进食，环境温度为22±2℃，相对湿度为55±5％，每天光照12小时(早上7点至晚上7点)。

(2)药物配置：阳性药盐酸氟西汀(FLU)以0.1％吐温-80为溶剂配置成15mg/10ml的药液；杨梅素以0.1％吐温-80为溶剂配置成25mg/ml、50mg/ml、100mg/ml的三个剂量药液。

(3)动物分组和给药方式：小鼠40只，分成5组，每组8只，分别为模型对照组(生理盐水)、阳性药FLU组(20mg/kg)、杨梅素低剂量组(25mg/kg)、杨梅素中剂量组(50mg/kg)、杨梅素高剂量组(100mg/kg)；按小鼠体重10ml/kg灌胃给药，给药一次，给药1小时后进行悬尾试验。

(4)实验方法：小鼠由距离尾尖约1cm处固定悬挂于盒中(长25×宽25×高30cm)，头部距离盒底部5cm，悬挂6分钟，摄像机记录整个过程。动物取出后放回铺有洁净垫料的笼盒中。每只动物试验前均需清理纸盒，清除前面动物的排泄物。行为观测者为经过训练并对动物分组及给药状况皆不了解的双盲实验人员，观察记录后4分钟内小鼠保持不动状态的时间总和。小鼠不动状态判定：停止挣扎、静止悬挂、或仅有前足微微挠动等小幅度动作。

(5)统计学方法：实验结果使用Graphpad Prism5绘制结果统计柱状图，用平均值±标准误差值表示；对于两组间的比较采用单因素方差分析结合Dunnett’s事后分析；以P值小于0.05表示统计学差异显著性。

(6)实验结果参见图2，单因素方差分析显示杨梅素(Myricetin)可以显著降低小鼠悬尾不动时间(Immobility time)；Dunnett’s事后分析显示与模型对照组相比，阳性对照盐酸氟西汀组(FLU)可显著降低悬尾不动时间(P<0.01)；杨梅素低中(P<0.05)、高(P<0.01)剂量组均可显著减少小鼠不动时间。

实施例4小鼠开场活动试验

(1)实验动物：雄性ICR小鼠购买自福建中医药大学实验动物中心，体重22-26g，许可证号为SCXK(闽)2010-0001；动物放在320×180×160cm的笼子里，每笼8只，小鼠适应环境一周；整个实验过程中给予小鼠自由进水进食，环境温度为22±2℃，相对湿度为55±5％，每天光照12小时(早上7点至晚上7点)。

(2)药物配置：阳性药盐酸氟西汀(FLU)以0.1％吐温-80为溶剂配置成15mg/10ml的药液；杨梅素以0.1％吐温-80为溶剂配置成25mg/ml、50mg/ml、100mg/ml的三个剂量药液。

(3)动物分组和给药方式：小鼠40只，分成5组，每组8只，分别为模型对照组(生理盐水)、阳性药FLU组(20mg/kg)、杨梅素低剂量组(25mg/kg)、杨梅素中剂量组(50mg/kg)、杨梅素高剂量组(100mg/kg)；按小鼠体重10ml/kg灌胃给药，给药一次，给药1小时后进行开场活动试验。

(4)实验方法：小鼠放入底板画有格子的木质盒中(长40×宽40×高30cm)，该盒子底板平均为成25格(长8×宽8cm)，放置3分钟，摄像机记录整个过程；动物取出后放回铺有洁净垫料的笼盒中；每只动物试验前均需清理木质盒，清除前面动物的排泄物；行为观测者为经过训练并对动物分组及给药状况皆不了解的双盲实验人员，观察记录3分钟内小鼠的穿格次数和直立次数作为动物的自发活动指标。

(5)统计学方法：实验结果使用Graphpad Prism5绘制结果统计柱状图，用平均值±标准误表示。对于两组间比较采用单因素方差分析结合Dunnett’s事后分析。以P值小于0.05表示统计学差异显著性。

(6)实验结果请结合参见图3与图4，单因素方差分析及Dunnett’s事后分析显示杨梅素(Myricetin)对小鼠自发活动(穿格次数Crossing number、直立次数Rearing number)均无显著性影响。

实施例5小鼠慢性温和应激试验

小鼠慢性温和应激试验使动物长时间地接受温和应激，使之比较现实地模拟人们在日常生活中所遇到的“困难”，在经过长期温和应激后，动物的食物消耗和饮水量减少，反映了内源性抑郁症的中心症状，即快感缺失，与人类抑郁症中慢性、低水平的应激源促进疾病发生、加速疾病发展的机理更接近。该模型主要模拟了人类抑郁的核心症状即快感缺失，同时模拟了其它重型抑郁障碍的症状表现，如运动能力及社会交往能力下降、探索行为能力下降、侵犯攻击能力缺陷、性行为能力下降等。通常利用糖水偏好百分比作为测量该抑郁模型快感缺失及抗抑郁药物作用效果的指标。

(1)实验动物：雄性ICR小鼠购买自福建中医药大学实验动物中心，体重22-26g，许可证号为SCXK(闽)2010-0001；动物放在320×180×160cm的笼子里，每笼8只，小鼠适应环境一周；整个实验过程中给予小鼠自由进水进食，环境温度为22±2℃，相对湿度为55±5％，每天光照12小时(早上7点至晚上7点)。

(2)药物配置：阳性药盐酸氟西汀(FLU)以0.1％吐温-80为溶剂配置成15mg/10ml的药液；杨梅素以0.1％吐温-80为溶剂配置成25mg/ml、50mg/ml、100mg/ml的三个剂量药液。

(3)动物分组和给药方式：小鼠48只，分成6组，每组8只，分别为空白对照组(生理盐水+无应激，Control)、模型对照组(生理盐水+应激，Model)、阳性药FLU组(20mg/kg+应激)、杨梅素低剂量组(25mg/kg+应激)、杨梅素中剂量组(50mg/kg+应激)、杨梅素高剂量组(100mg/kg+应激)；按小鼠体重10ml/kg灌胃给药，连续给药5周，第五周给药完毕后进行糖水试验测定动物糖水偏好百分比(Sucrose preference﹪)。

(4)慢性温和应激实验(CMS)：将动物分为两大部分：无应激(正常对照组即上述空白对照组)和应激(模型对照组+给药组)；正常对照组自由饮水摄食：模型对照组+给药组进行为期5周的低强度刺激，每周刺激包括：剥夺食物和水、斜笼45℃、间隔照明、污染鼠笼、减少空间、昼夜照明及噪音。

(5)糖水试验：在第五周灌胃结束后，首先对小鼠进行糖水饮用适应性训练24小时，之后剥夺糖水训练24小时，最后断水断粮24h后进行糖水试验。计算公式：糖水偏好百分比＝糖水饮用量/(糖水饮用量+普通水饮用量)×100％。

(6)统计学方法：实验结果使用Graphpad Prism5进行统计作图(绘制结果统计柱状图)，用平均值±标准误差值表示；对于两组间的比较采用单因素方差分析结合Dunnett’s事后分析。以P值小于0.05表示统计学差异显著性。

(7)实验结果请参见图5，单因素方差分析显示与空白对照组相比，模型对照组小鼠的糖水偏好百分比显著降低(P<0.01)，表明小鼠出现快感缺失的症状；给予杨梅素(Myricetin)后可以显著升高小鼠糖水偏好百分比(Sucrose preference)；Dunnett’s事后分析显示与模型对照组相比，阳性对照盐酸氟西汀组(FLU)可显著增加小鼠糖水偏好百分比(P<0.01)；杨梅素低(P<0.05)、中(P<0.01)、高(P<0.01)剂量组均可增加小鼠糖水偏好百分比。

通过上述实施例2至5中4种试验的综合分析可知，杨梅素具有较好的抗抑郁效果，其抗抑郁效果与阳性药盐酸氟西汀相当；盐酸氟西汀主要作用是能阻滞5-羟色胺的再摄取，增加突触间隙中5-羟色胺含量，因而具有较强的抗抑郁作用，但在临床实践中发现盐酸氟西汀治疗周期长、毒副作用大，极大地影响了临床疗效；而本发明提供的杨梅素作为一种天然药物，其安全性高，毒副作用小，因而将杨梅素作为抗抑郁制药或相关先导化合物，用于制药生产，具有很好的临床应用前景；另外，本发明杨梅素来源广泛，能够从天然物质中直接提取分离而得，且提取分离的操作简便，因此有其生产的抗抑郁症药物具有成本低的特点。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (9)

1.一种抗抑郁药物，其特征在于：包括主要有效成分杨梅素，其应用剂量以杨梅素计算为每日5～60mg/70kg体重。 

2.如权利要求1所述的一种抗抑郁药物，其特征在于：其应用剂量以杨梅素计算为每日10～50mg/70kg体重。 

3.如权利要求1所述的一种抗抑郁药物，其特征在于：还包括填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、溶剂、表面活性剂、香味剂、防腐剂、润滑剂、甜味剂和色素中的一种或多种。 

4.如权利要求1所述的一种抗抑郁药物，其特征在于：该抗抑郁药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂。 

5.一种抗抑郁药物的制备方法，其特征在于：该药物为片剂，包括如下步骤： 

(1)准确称取如下重量份的组分： 

(2)将上述杨梅素、微晶纤维素、硬脂酸、乳糖和微粉硅胶混合均匀，制成颗粒； 

(3)在上述颗粒中加入上述硬脂酸镁，混匀后压片，即得所述抗抑郁药物。 

6.如权利要求1所述的一种抗抑郁药物的制备方法，其特征在于：所述 步骤(1)为：准确称取如下重量份的组分： 

7.一种杨梅素在制备抗抑郁药物中的应用。 

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于：杨梅素的应用剂量为每日5～60mg/70kg体重。 

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：杨梅素的应用剂量为每日10～50mg/70kg体重。