KR102287719B1 - 신이 추출물 또는 분획물을 포함하는 수면 유도 및 개선용 조성물 - Google Patents
신이 추출물 또는 분획물을 포함하는 수면 유도 및 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신이(Magnoliae flos) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 수면 유도용 조성물, 수면장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물 및 수면장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 등에 관한 것이다.
본 발명의 신이 추출물 또는 분획물, 특히 신이 에탄올 추출물의 아세트산에틸(Ethyl acetate) 분획물은 다른 추출물 또는 분획물 대비 수면 지속 시간(sleeping duration)을 증가시킬 뿐 아니라 입면시간(onset time)을 현저히 단축시키는 효과가 있는바, 숙면을 유도하거나 불면증 등 수면장애의 예방, 개선, 또는 치료를 위해 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명의 신이 추출물 또는 분획물, 특히 신이 에탄올 추출물의 아세트산에틸(Ethyl acetate) 분획물은 다른 추출물 또는 분획물 대비 수면 지속 시간(sleeping duration)을 증가시킬 뿐 아니라 입면시간(onset time)을 현저히 단축시키는 효과가 있는바, 숙면을 유도하거나 불면증 등 수면장애의 예방, 개선, 또는 치료를 위해 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 신이(Magnoliae flos) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 수면 유도용 조성물, 수면장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물 및 수면장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 등에 관한 것이다.
수면은 주변 환경에 대해 반응력이 떨어지는 상태이나, 가역적이라는 점에서 죽음이나 혼수 등 다른 무의식 상태와는 뚜렷하게 구분할 수 있다. 종전에는 수면을 단순히 쉬거나 아무것도 하지 않는 수동적인 것으로 생각하였으나, 최근에는 생존에 필요한 기능을 체계적으로 수행하는 매우 적극적인 뇌의 생리적 상태로 해석하고 있다(Carskadon, M.A., & Dement, W.C. ,2011; Koo,D.L. and Kim J. H. , 2013).
이러한 수면 동안에는 여러 가지 중요한 작용들이 생체 내에서 일어나는데, 예컨대 기억의 고정, 의식, 뇌의 노폐물의 청소로 치매나 알츠하이머를 방지, 심장 등 장기들의 휴식으로 생명 유지, 면역작용 증가 및 치료작용 등이 일어난다. 따라서, 적절한 수면을 취하지 못할 경우 이러한 작용들이 일어나지 못하여 피로하고 질병에 걸리기 쉬운 상태가 되고, 인지 작용과 집중력이 떨어져 업무 능력이 저하되며, 나아가 심장, 폐, 근골격계 등에도 문제가 발생하여 신체의 전반적인 건강을 해치게 된다(K. Y Chae, 2007; D.L.Koo& J.H. Kim , 2013; Karscadon& Dement, 2011; L. Xie et al, 2013 ). 그러나 최근에는 고령화에 따른 질병 등으로 인해 수면 유지가 어렵거나, 또는 젊은 계층에서도 스트레스, 늦은 시간까지의 업무 또는 미디어에 노출되는 것, 특히 카페인 음료의 소비 증가 등으로 인해 적절한 수면 유지가 어려운 문제가 점차 증가하고 있다. 관련하여, 건강보험공단에 따르면 지난 5년간 (2012~2017) 불면으로 인해 진단받은 인구와 진료비용에도 급상승이 있었던 것으로 보고된다.
불면증을 포함한 수면장애에 대한 처방으로 졸피뎀 및 벤조다이아제핀계, 삼환계 항우울제 등이 많이 쓰이고 있으나, 이들 약물은 다양한 부작용이 보고되어 문제가 되고 있다. 구체적으로, 아침 또는 낮까지 지속되는 졸림증, 기억력 감소, 인지 작용저하, 중독 및 내성의 증가뿐 아니라 최근에는 암의 발생, 치매의 증가 등 문제 또한 있는 것으로 보고되었다 (보건복지부 정신건강 기술개발 사업단 보고서, 2017).
이에, 본 발명의 발명자들은 이러한 부작용에 따른 문제를 수반하지 않으면서도 생체 내에서 안전한 수면 약물을 개발하고자 예의 노력한 결과, 천연 식물인 신이(Magnoliae flos)의 추출물 또는 분획물이 수면 지속 시간 (sleeping duration)을 증가시킬 뿐 아니라, 입면시간(onset time)을 현저히 단축시키는 효과가 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다. 특히, 입면시간의 단축은 전술한 바와 같이 아침 또는 낮까지 지속되는 졸림증에 의한 문제를 해소할 수 있는바, 본 발명의 조성물은 수면 유도 또는 수면장애의 예방, 개선 및 치료를 위해 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명의 하나의 목적은 신이(Magnoliae flos) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 수면 유도용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 신이 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 신이 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는 신이(Magnoliae flos) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 수면 유도용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어 "신이(Magnoliae flos)"는 목련과의 백목련(Magnolia denudata Desrousseaux) 또는 동속식물의 꽃봉오리를 말린 약재를 의미하는 것으로, 한방에서는 오래 전부터 비염, 부비강염, 치통 및 두통 등에 사용하는 것으로 알려져 있었으나, 신이의 수면 유도 또는 수면장애 개선을 위한 용도는 전혀 알려져 있는 바가 없었다. 본 발명에서는 신이의 에탄올 추출물, 또는 특히 이로부터 분별된 아세트산에틸 분획물이 수면 유도 및 수면장애의 개선에 우수한 효과가 있음을 최초로 확인한 점에서 의의가 있다.
본 발명에서 용어 "추출물"은 목적하는 물질을 용매에 침지한 후 상온 또는 가온 상태에서 일정시간 동안 추출하여 수득한 액상성분, 상기 액상성분으로부터 용매를 제거하여 수득한 고형분 등의 결과물을 의미할 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 결과물에 이외에 상기 결과물의 희석액, 이들의 농축액, 이들의 조정제물, 정제물 등을 모두 포함하는 것으로 포괄적으로 해석될 수 있다. 구체적으로, 본 발명에서 추출물은 건조된 신이의 추출물을 의미할 수 있으며, 상기 신이는 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 신이 추출물을 추출하는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다. 또한, 상기 신이 추출물의 추출에 사용되는 추출용매의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 구체적으로, 상기 추출용매는 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 알코올은 에탄올일 수 있으나, 이에 특별히 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 실시예에서는 건조된 신이를 94% 에탄올에 침지시키고 100℃ 수조에서 3시간 동안 끓인 후 완전히 냉각시켜 여과하는 과정을 통해 신이 추출물을 제조하였다.
본 발명에서 용어 "분획물"은 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 분획 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 다양한 용매를 처리하여 수행하는 용매 분획법, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 수행하는 한외여과 분획법, 크로마토그래피 분획법 및 이의 조합 등이 될 수 있다. 또한, 본 발명에서 상기 분획물을 얻는 데에 사용되는 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 분획 용매의 예로는 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매 등을 사용할 수 있으며, 상기 유기용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올이나 아세트산에틸 또는 아세톤 등의 극성용매, 헥산 또는 디크로로메탄의 비극성용매 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 구체적으로, 상기 분획 용매는 아세트산에틸(Ethyl acetate)일 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에서는 신이의 아세트산에틸 분획물이 다른 추출물 또는 분획물 대비 수면 지속 시간(sleeping duration)을 증가시킬 뿐 아니라 입면시간(onset time)을 현저히 단축시키는 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명에서 있어서 용어 "수면 유도"는 보다 짧은 시간 내에 원활하게 수면 상태로 이끄는 것을 의미하는 것으로, 구체적으로는 본 발명에 목적 상 입면시간을 단축시켜 보다 빠르게 수면 상태로 유도하는 것을 의미할 수 있다. 본 발명의 신이 아세트산에틸 분획물의 경우 투여 농도에 비례하여 입면시간을 단축시키는 효과가 있으며, 특정 농도 이상을 투여 시 다른 추출물 또는 분획물 대비 현저히 우수한 입면시간 단축 효과가 있음을 확인하였다(도 1). 수면 효과를 보이는 여러 물질은 일반적으로 수면 지속 시간(duration)을 증가시키는 효과가 있으나, 이처럼 입면시간 단축에 효과가 있는 것은 드물며, 이는 수면에 매우 큰 장점으로 작용한다. 벤조다이아제핀(Benzodiazepine)계 약물의 부작용 중 하나는 아침 또는 낮 동안 지속되는 졸림증인데, 이는 특히 노인들에게서 낙상을 유발하여 2차적인 상해나 후유장애를 일으킬 수 있다. 따라서, 수면 지속 시간의 증가가 아닌 입면시간의 단축 효과는 이러한 점에서 장점이 될 수 있다. 또한, 유아나 청소년에게서도 수면 상태로의 도입을 용이하게 하여 심신을 안정화시키고, 수면 패턴을 조절할 수 있게 하는 장점이 있다.
또한, 상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 하나의 양태는 신이 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 상기 용어 신이, 추출물 및 분획물은 전술한 바와 같다.
본 발명에서 용어 "수면장애"는 건강한 수면을 취하지 못 하거나, 충분한 수면을 취했음에도 낮 동안에 각성을 유지하지 못 하는 상태, 또는 수면 리듬이 흐트러져 잠자거나 깨어 있을 때 어려움을 겪는 상태를 의미하는 것으로, 보다 구체적으로, 불면증; 수면관련 호흡장애; 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군; 수면위상 지연증후군; 비행시차 증후군; 특발성 과수면증; 몽유병, 잠꼬대, 램수면 장애 등 사건수면(parasomnias); 하지 불안 증후군; 및 주기성사지 운동장애 등 수면과 관련된 여러 질환을 통칭하는 것일 수 있다.
본 발명에서 용어 "예방"은 본 발명 조성물의 투여로 수면장애 관련 증상을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, 본 발명에서 용어 "개선"은 본 발명의 조성물을 적용하여, 수면장애 관련 증상을 완화시키는 효과를 나타내는 것을 의미한다.
본 발명에서 용어 "식품"은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강 기능(성) 식품 및 건강 식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
상기 "건강 기능(성) 식품(functional food)"이란, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품 조성물은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 식품은 수면장애 관련 증상을 예방, 개선시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
상기 "건강 식품(health food)"은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 본 명세서 내에서 건강 기능 식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용될 수 있다. 구체적으로, 상기 건강 기능 식품은 본 발명의 추출물 또는 분획물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품 소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져 오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다. 본 발명의 식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 수면장애의 예방 또는 개선에 대하여 높은 효과를 기대할 수 있으므로, 매우 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 또한, 상기 식품 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 상기 식품 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 추출물 또는 분획물은 그대로 첨가되거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
또한, 상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 하나의 양태는 신이 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 용어 신이, 추출물, 분획물, 수면장애 및 예방은 전술한 바와 같다.
본 발명에서 용어 "치료"는 본 발명 조성물의 투여로 수면장애 관련 질환의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 신이 추출물 또는 분획물 이외에 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 구체적인 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제 및 동결 건조제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 상기 제형은 경구 또는 비경구의 여러 가지 형태일 수 있다. 제제화할 경우에는 통상적으로 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 사용될 수 있으며, 상기 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 사용될 수 있으며, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 사용될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 또는 좌제 등이 사용될 수 있다. 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명 약학적 조성물의 개별적인 투약의 최적량 및 투약 간격은 치료되고 있는 병의 성질 및 정도, 투여 제형, 경로 및 부위, 그리고 개체의 나이와 건강상태에 의해 결정될 것이고, 의사가 궁극적으로 사용될 적절한 투약을 결정할 것이라는 것은 당해 분야의 당업자가 알 수 있을 것이다. 이러한 투약은 적절할 정도로 자주 반복될 수 있다. 부작용이 생긴다면, 보통의 임상 진료에 따라서 투여량 및 빈도를 변경하거나 또는 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명 조성물의 투여 경로는 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 약학적 조성물은 복강내 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 신이 추출물 또는 분획물, 특히 신이 에탄올 추출물의 아세트산에틸(Ethyl acetate) 분획물은 다른 추출물 또는 분획물 대비 수면 지속 시간(sleeping duration)을 증가시킬 뿐 아니라 입면시간(onset time)을 현저히 단축시키는 효과가 있는바, 숙면을 유도하거나 불면증 등 수면장애의 예방, 개선, 또는 치료를 위해 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 마우스에 신이 에탄올 추출물(EtoH), 신이 부탄올 분획물(BtoH), 헥산 분획물(Hexane) 및 아세트산에틸 분획물(EtoAc) 투여 시 입면시간(Onset) 및 수면 지속 시간(duration)의 변화를 비교 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 신이 에탄올 추출물(EtoH)의 농도별 투여에 따른 입면시간(Onset) 및 수면 지속 시간(duration)의 변화를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 신이 아세트산에틸 분획물(EtoAc)의 농도별 투여에 따른 입면시간(Onset) 및 수면 지속 시간(duration)의 변화를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 신이 아세트산에틸 분획물(EtoAc)의 농도별 투여에 따른 운동 활동(locomotor activity) 및 이동한 거리(cm)를 비교 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 신이 아세트산에틸 분획물(EtoAc)의 농도별 투여에 따른 로타로드 테스트-탈락까지의 지속 시간(sec) 및 탈락횟수(Frequency)를 나타낸 것이다.
도 6은 농도별 신이 아세트산에틸 분획물(EtoAc) 및 양성 대조군 디아제팜(DZP) 6 mg/kg 투여 시 입면시간(Onset) 및 수면 지속 시간(duration)의 변화를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 신이 에탄올 추출물(EtoH)의 농도별 투여에 따른 입면시간(Onset) 및 수면 지속 시간(duration)의 변화를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 신이 아세트산에틸 분획물(EtoAc)의 농도별 투여에 따른 입면시간(Onset) 및 수면 지속 시간(duration)의 변화를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 신이 아세트산에틸 분획물(EtoAc)의 농도별 투여에 따른 운동 활동(locomotor activity) 및 이동한 거리(cm)를 비교 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 신이 아세트산에틸 분획물(EtoAc)의 농도별 투여에 따른 로타로드 테스트-탈락까지의 지속 시간(sec) 및 탈락횟수(Frequency)를 나타낸 것이다.
도 6은 농도별 신이 아세트산에틸 분획물(EtoAc) 및 양성 대조군 디아제팜(DZP) 6 mg/kg 투여 시 입면시간(Onset) 및 수면 지속 시간(duration)의 변화를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 식물 추출물 및 분획물의 제조
경동 시장(서울, 대한민국)의 한약방에서 말린 신이 600g을 구입하였다. 신이를 94% 에탄올에 침지시키고 100℃ 수조에서 3시간 동안 끓인 후 완전히 냉각시켜 여과하고, 여과된 추출물을 수집하여 회전 증발기로 60℃ 회전 60(BUCHI)에서 증발시켰으며, 상기 과정을 3번 반복하였다. 얻어진 샘플은 삼육대학교 천연 약물 연구소(natural pharmacognosy institute)에 보관하였다.
이후 신이 추출물의 분별은 헥산, 아세트산에틸, N-ButOH의 순서로 수행하였으며, 구체적으로, 에탄올 추출물에 증류수를 넣어 액상으로 만든 후 먼저 헥산(n-hexane)을 넣어 세게 흔든 후 고정하여 층이 분리되면 분별 깔대기에서 아래의 물 층을 받아낸 후 윗부분의 헥산 층을 분리해내어 건조시키고, 그 다음에 분리한 물 층에 아세트산에틸(Ethylacetate)을 넣고 같은 방법으로 아래의 물 층과 상층부의 아세트산에틸 층을 분리해 내었다. 마지막으로, 남은 물 층에 부탄올(n-butanol)을 넣어 부탄올 층을 분리해 내었다. 모든 분획물은 분리되자마자 각각 진공 회전 증발기를 이용하여 고체 상태의 건조물을 얻었다. 이어서 이를 75 mg/kg, 150 mg/kg 및 300 mg/kg의 10% 트윈 80(tween 80) 10% 혼합 용액에 용해시켰다.
실시예 2
2-1: 약물 및 실험동물
케타민(YUHAN, 50mg / 100ml)은 한국 유한양행 제품을 사용하였고, 양성 대조군으로는 디아제팜(diazepam)을 사용하였다(Melode, DongWha Pharmaceutical com. Seoul. Korea). 케타민은 100mg/kg/10ml, 양성 대조군은 2 mg/kg, 비히클로는 트윈 80 10% DW 용액을 사용하였다. 신이 추출물을 멸균 증류수 및 트윈 80 10%에 용해시켰다. 무게 25 내지 30g인 수컷 ICR 마우스를 (주)한림으로부터 입수하여, 삼육대학교 동물 실험실의 청결한 케이지 내 온도 23±1 ℃, 습도 60±10 % 조건에서, 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있는 상태에서 12시간 명/암 주기로 7일 간 적응시켰다.
2-2: 케타민(Ketamine) 유도 수면 테스트
수면 테스트를 위해 6 그룹의 마우스를 준비하였으며, 각 그룹은 5 내지 8 마리의 마우스로 구성되었다. 검사 전날 오후 6시부터 16 내지 18 시간 동안 케이지에서 음식을 제거하였다. 수면 상태를 용이하게 판단하기 위해, 디아제팜 의 복강 내(i.p) 주사 및 신이 아세트산에틸 분획물의 경구투여 1시간 후, 비히클의 경구투여 30분 후 각각 케타민(100 mg/kg)을 투여하였다. 케타민 투여 후 각각의 마우스를 각각의 상자로 하나씩 이동시키고 마우스를 뒤집어 정반사(righting reflex)를 잃었을 때를 잠든 것으로 보았다. 수면 대기 시간(sleeping latency) 또는 입면시간은 케타민 주사로부터 정반사를 잃어버릴 때까지로 기록하였고, 수면 지속 시간(sleeping duration)은 정반사를 잃었다가 다시 회복할 때까지로 기록하였다. 아울러, 10분 동안 수면 반응이 없을 경우 그 마우스의 기록은 배제하였다.
2-3: 케타민 유도 수면 테스트 결과
먼저, 신이 에탄올 추출물(EtoH), 신이 부탄올 분획물(BtoH), 헥산 분획물(Hexane) 및 아세트산에틸 분획물(EtoAc) 투여 시 입면시간(Onset)을 비교 분석한 결과, 에탄올 추출물의 경우 투여 농도에 따른 입면시간의 차이가 거의 없었고, 부탄올 분획물 및 헥산 분획물의 경우 투여 농도가 증가함에 따라 오히려 입면시간이 증가하는 결과를 나타내었다. 반면에 아세트산에틸 분획물의 경우 투여 농도에 비례하여 입면시간이 감소하는 한편, 200 mg/kg 농도에서는 입면시간이 현저히 감소하였음을 확인하였으며(도 1의 a), 이는 양성 대조군인 디아제팜(DZP) 2 mg/kg을 투여한 경우에 비해서도 현저히 낮음을 확인하였다.
한편, 수면 지속 시간(duration)에 있어서도 에탄올 추출물의 경우 투여 농도에 따른 지속 시간 증가가 미미하였고, 부탄올 및 헥산 분획물의 경우 투여 농도가 증가함에 따라 오히려 지속 시간이 짧아진 반면, 아세트산에틸 분획물(EtoAc)의 경우 투여 농도에 비례하여 지속 시간이 증가하였고 200 mg/kg 농도에서는 지속 시간이 현저히 증가됨을 확인하였다(도 1의 b). 또한, 이는 디아제팜(DZP) 2 mg/kg을 투여한 경우에 비해서도 현저히 높은 수준임을 확인하였다.
구체적으로, 케타민 유도 수면 테스트 결과로부터 신이의 아세트산에틸 분획물(EtoAc)은 75, 150 및 300 mg/kg 농도로 투여 시 양성 대조군인 디아제팜(DZP)와 비교하여 동일하거나 유사한 수준으로 수면 유도 및 수면 지속 효과를 나타내었으며, 특히 300 mg/kg 투여 시에는 디아제팜 2 mg/kg(도 3) 또는 6 2 mg/kg(도 6)를 투여한 경우보다 입면시간이 짧으면서도, 수면 지속 시간은 보다 더 증가시키는 효과를 나타내었다.
실시예 3
3-1: 오픈 필드 테스트 (Open-Field test)
마우스를 1주일 간 적응시킨 후 탐색/운동 활동(locomotor activity)을 평가하기 위해 오픈 필드 테스트를 수행하였다. 오픈 필드는 검은 사각형의 아크릴 판넬이 있는 42*42*42(cm)의 박스로 구성되었다. 마우스는 3일 동안 하루에 한 번, 30분씩 훈련시켰으며, 테스트 시간에 마우스들을 각각의 오픈 필드 박스에 개별적으로 위치시키고 10분 내 운동 활동을 측정하였다. 비 투여(no treatment) 상태를 기준으로, 신이 아세트산에틸 분획물(EtoAc) 용량 75mg, 150mg, 300mg 및 비히클 경구투여 1시간 후, 디아제팜 2 mg/kg/10ml의 i.p 주사 30분 후에 측정하였다. 자동화 시스템 (Ethovision, Noldus, 네덜란드)을 사용하여 이동한 거리(cm) 및 이동시간(sec)을 기록하였다 (Noldus et al. 2001).
3-2: 로타로드 테스트(Rota-Rod Test)
로타로드 장치를 고정 속도 36rpm으로 하여 마우스의 운동 균형 및 조정력을 평가하였다. 마우스들은 테스트 1주일 전에 적응시켰고, 이후 3일 동안 하루에 3번, 15분씩 훈련시켰다. 실험 당일 마우스에게 각 용량의 신이 EtoAc 분획물 및 비히클을 경구투여 60분 후, 디아제팜의 i.p 주사 30분 후 로타로드 테스트를 수행하였다. 첫 번째 탈락까지의 시간이 대기 시간(latency)으로 기록되고, 빈도는 10분 간의 탈락 횟수로 기록되었다.
3-3: 운동 활동(locomotor activity) 및 로타로드 테스트 결과
먼저 locomotor activity 테스트 결과, 비 투여 상태와 비교하여 신이 아세트산에틸 분획물(EtoAc)의 투여 시 이동한 거리가 현저히 감소하며, 이는 투여 농도에 비례하여 300 mg/kg 농도 투여시에는 양성 대조군인 디아제팜 보다도 이동한 거리가 감소됨을 확인하였다(도 4). 또한, 로타로드 테스트의 경우, 신이 아세트산에틸 분획물(EtoAc)을 150 mg/kg 농도 이상으로 투여 시 탈락까지의 지속 시간이 현저히 감소됨을 확인하였으며, 10분 간의 탈락 횟수 또한 아세트산에틸 분획물(EtoAc)의 투여 농도에 비례하여 증가됨을 확인하였다(도 5).
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (9)
- 신이(Magnoliae flos) 에탄올 추출물의 아세트산에틸(Ethyl acetate) 분획물을 유효성분으로 포함하는, 수면 유도용 조성물로서,
상기 수면유도는 입면시간(onset time)을 단축시키는 것인, 수면 유도용 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 신이 에탄올 추출물의 아세트산에틸(Ethyl acetate) 분획물을 유효성분으로 포함하는, 수면장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물로서,
상기 수면장애의 예방 또는 개선은 입면시간(onset time)을 단축시키는 것인, 식품 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 수면장애는 불면증; 수면관련 호흡장애; 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군; 수면위상 지연증후군; 비행시차 증후군; 특발성 과수면증; 몽유병, 잠꼬대, 램수면 장애를 포함하는 사건수면(parasomnias); 하지 불안 증후군; 및 주기성사지 운동장애로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
- 신이 에탄올 추출물의 아세트산에틸(Ethyl acetate) 분획물을 유효성분으로 포함하는, 수면장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 수면장애의 예방 또는 치료는 입면시간(onset time)을 단축시키는 것인, 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 수면장애는 불면증; 수면관련 호흡장애; 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군; 수면위상 지연증후군; 비행시차 증후군; 특발성 과수면증; 몽유병, 잠꼬대, 램수면 장애를 포함하는 사건수면(parasomnias); 하지 불안 증후군; 및 주기성사지 운동장애로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
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