KR102262752B1 - 강황 추출물을 유효성분으로 함유하는 수면 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 강황 추출물을 유효성분으로 함유하는 수면 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 강황 추출물은 종래 수면유도제로 사용되는 의약인 레돌민 또는 디아제팜과 거의 동일한 수준 또는 향상된 수준으로 입면시간의 감소, 수면 지속시간의 증가 및 논렘 수면의 증가 효과를 제공한다. 또한, 본 발명의 강황 추출물은 종래 히스타민 수용체 길항제로 알려진 피릴아민 말리에이트염의 수면 효과가 히스타민 수용체 효능제인 2-피리딜에틸아민 디히드로클로라이드에 의해 완전히 억제되는 것과 마찬가지 기작으로 수면 효과가 억제되어, 천연 항히스타민제로서 작용한다. 또한, 천연물인 강황으로부터 유래한 것이어서 장기간 사용하여도 인지장애(cognitive impairment), 내성 또는 의존성이 형성되는 부작용이 없다. 따라서, 본 발명의 강황 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 경쟁력 있는 식품 조성물 및 의약 조성물의 제조에 매우 유용하다.
본 발명의 강황 추출물은 종래 수면유도제로 사용되는 의약인 레돌민 또는 디아제팜과 거의 동일한 수준 또는 향상된 수준으로 입면시간의 감소, 수면 지속시간의 증가 및 논렘 수면의 증가 효과를 제공한다. 또한, 본 발명의 강황 추출물은 종래 히스타민 수용체 길항제로 알려진 피릴아민 말리에이트염의 수면 효과가 히스타민 수용체 효능제인 2-피리딜에틸아민 디히드로클로라이드에 의해 완전히 억제되는 것과 마찬가지 기작으로 수면 효과가 억제되어, 천연 항히스타민제로서 작용한다. 또한, 천연물인 강황으로부터 유래한 것이어서 장기간 사용하여도 인지장애(cognitive impairment), 내성 또는 의존성이 형성되는 부작용이 없다. 따라서, 본 발명의 강황 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 경쟁력 있는 식품 조성물 및 의약 조성물의 제조에 매우 유용하다.
Description
본 발명은 강황 추출물을 유효성분으로 함유하는 수면 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
수면은 여러 가지 관점에서 정의할 수 있지만 주로 외부 환경을 인식하고 반응하는 능력이 가역적, 반복적, 정상적으로 정지되어 있는 움직이지 않는 상태로 정의한다. 상기 수면은 뇌의 활동에 의해 이루어지지만 다른 신체 부위의 생리학적 변화와도 깊이 연관되어 있다.
수면 장애는 현대인들이 흔히 겪는 문제 중의 하나로서, 인구의 약 20% 이상이 경험한 적이 있거나 앓고 있는 매우 흔한 질환이다. 이러한 수면 장애란 건강한 수면을 취하지 못하거나, 충분한 수면을 취하고 있음에도 낮 동안에 각성을 유지하지 못하는 상태, 또는 수면리듬이 흐트러져 있어서 잠자거나 깨어 있을 때 어려움을 겪는 상태를 말한다. 정신적인 문제가 큰 원인이 되기도 하는데 과도한 스트레스와 불안감, 긴장감, 공포 등으로 인해 발생한다.
수면 장애는 여러 가지 개인적, 사회적 문제를 초래할 수 있으며 학습장애, 능률저하, 교통사고, 안전사고, 정서장애, 사회 적응장애, 결혼생활의 불만족, 그리고 산업재해 등의 원인이 된다. 또한 수면 장애를 적절하게 치료하지 않으면 이미 앓고 있는 내과적, 신경과적, 정신과적 질환이 악화되거나 회복이 지연될 수 있고 심근경색증, 뇌졸중 등의 심각한 병을 초래할 수 있다.
이러한 수면 장애를 치료하기 위하여 중추신경을 가역적으로 억압하여 수면을 유도하고 수면 상태를 유지시키는 화학적 수면제가 사용된다. 종래의 수면제는 마취제와 같은 중추억제작용이 있어 소량으로는 진정작용, 중등량으로는 수면작용을 하지만, 다량으로는 혼수, 마비, 호흡억제작용을 한다. 바르비탈계 약제는 안전성이 낮아 내성과 의존성이 쉽게 일어나고 장기 연용 후 중지하면 악몽 등에 의한 수면 장애가 일어나는 문제가 있다.
최근에는 유해작용이 적고 항불안 작용이 있는 벤조디아제핀계 약제가 사용되고 있다. 상기 벤조다이아제핀을 포함하여 많은 약물들이 GABAA 수용체에 결합하여 약리작용을 행하고 있고, 벤조다이아제핀 부위에 약물 또는 보조제가 결합하면 GABA에 대한 GABAA 수용체 친화도를 증진시키고, 염소 이온의 세포 내 유입을 증가시켜 불안 완화, 경련 개선, 진정 작용, 및 수면 유도 및 개선 효과를 보인다. GABAA 수용체는 멤브레인 이온 채널을 형성하는 펜타머릭 단백질로서, 진정, 수면, 불안, 근육긴장, 경련, 기억 상실 등의 조절과 밀접한 관련이 있고, 이를 통하여 GABA(감마-아미노부티르산)이 작용하게 된다. 이러한 약물들은 장기간 사용하였을 때 내성 및 의존성이 형성되는 부작용을 동반하며 근육완화, 건망증, 무기력, 혼수상태, 관상혈관 확장, 심경근 차단 등의 증상이 나타나고, 특히 임산부가 사용하면 선천성 기형을 유발할 수도 있다.
따라서, 수면제 장기 복용자 및 제한자의 경우 이를 대체할 수 있는 수단의 필요성이 높아지고 있으며, 수면 증진용 건강기능식품에 대한 수요가 증대되고 있는 실정이다.
본 발명의 목적은 강황 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 강황 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 강황 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 강황 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애 예방 또는 개선용 식품첨가제를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 강황 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물은 비스디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 15 내지 150의 중량비; 또는 비스디메톡시커큐민 : 디메톡시커큐민을 1 : 1.5 내지 15의 중량비로 포함하는 강황 추출물을 유효성분으로 포함할 수 있다.
상기 수면 장애 예방 또는 치료는 입면 시간의 감소, 수면 지속 시간의 증가 또는 논렘 수면의 증가를 위한 것일 수 있다.
상기 수면 장애는 불면증일 수 있다.
상기 강황 추출물은 히스타민 H1 수용체 길항제로 작용하는 것일 수 있다.
상기 강황 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것일 수 있다.
상기 혼합용매는 20 내지 80% 부피%의 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 프로판올 수용액일 수 있으며, 바람직하게는 60 내지 80%의 에탄올 수용액일 수 있다.
상기 강황 추출물은 40 내지 70 ℃의 추출온도로 추출된 것일 수 있다.
상기 강황 추출물은 강황의 에탄올 추출물을 헥산 또는 에틸아세테이트로 재분획한 분획물일 수 있다.
또한, 상기한 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 수면 장애 예방 또는 개선용 식품 조성물은 비스디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 15 내지 150의 중량비; 또는 비스디메톡시커큐민 : 디메톡시커큐민을 1 : 1.5 내지 15의 중량비로 포함하는 강황 추출물을 유효성분으로 포함할 수 있다.
또한, 상기한 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 수면 장애 예방 또는 개선용 건강기능식품은 비스디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 15 내지 150의 중량비; 또는 비스디메톡시커큐민 : 디메톡시커큐민을 1 : 1.5 내지 15의 중량비로 포함하는 강황 추출물을 유효성분으로 포함할 수 있다.
상기 건강기능식품의 제형은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료일 수 있다.
또한, 상기한 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 수면 장애 예방 또는 개선용 식품첨가제는 비스디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 15 내지 150의 중량비; 또는 비스디메톡시커큐민 : 디메톡시커큐민을 1 : 1.5 내지 15의 중량비로 포함하는 강황 추출물을 유효성분으로 포함할 수 있다.
또한, 상기한 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 수면 장애 예방 또는 개선용 사료 조성물은 비스디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 15 내지 150의 중량비; 또는 비스디메톡시커큐민 : 디메톡시커큐민을 1 : 1.5 내지 15의 중량비로 포함하는 강황 추출물을 유효성분으로 포함할 수 있다.
본 발명의 강황 추출물은 종래 수면유도제로 사용되는 의약품인 레돌민 또는 디아제팜과 거의 동일한 수준 또는 향상된 수준으로 입면시간의 감소, 수면 지속시간의 증가 및 논렘 수면의 증가 효과를 제공한다. 또한, 본 발명의 강황 추출물은 종래 히스타민 수용체 길항제로 알려진 피릴아민 말리에이트염의 수면 효과가 히스타민 수용체 효능제인 2-피리딜에틸아민 디히드로클로라이드에 의해 완전히 억제되는 것과 마찬가지 기작으로 수면 효과가 억제되어, 천연 항히스타민제로서 작용한다. 또한, 천연물인 강황으로부터 유래한 것이어서 장기간 사용하여도 인지장애(cognitive impairment), 내성 또는 의존성이 형성되는 부작용이 없다. 따라서, 본 발명의 강황 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 경쟁력 있는 식품 조성물 및 의약 조성물의 제조에 매우 유용하다.
도 1은 제조예 1에서 준비된 다양한 조성의 강황 추출물(CLEE) 각각에 대하여 GC-TOF-MS, UPLC-Q-TOF-MS 분석 기반 대사체 프로파일링을 수행한 결과를 나타내는 Hit-map이다.
도 2a는 제조예 1에서 준비된 다양한 조성의 강황 추출물(CLEE) 각각에 대하여 GC-TOF-MS, UPLC-Q-TOF-MS 분석 기반 대사체 프로파일링을 수행한 정성분석 결과로서, 다이아릴헵타노이드 계열의 2차 대사체 함량을 조성별로 비교한 결과이고, 도 2b는 신남산 계열의 2차 대사체 함량을 조성별로 비교한 결과이며, 도 2c는 파라돌 계열의 2차 대사체 함량을 조성별로 비교한 결과이고, 도 2d는 당류(Sugars and sugar derivatives)의 2차 대사체 함량을 조성별로 비교한 결과이며, 도 2e는 디테르페노이드 계열의 2차 대사체 함량을 조성별로 비교한 결과이다.
도 3은 질량분석기 기반의 각각의 강황 추출물(CLEE)의 대사체 프로파일링 다변량 통계분석 결과를 나타내는 그림이다.
도 4a는 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 입면시간 및 수면시간에 대한 각각의 강황 추출물(CLEE)의 효과를 비교하여 나타내는 그래프이고, 도 4b는 각각의 2차 대사체와 수면시간에 대한 상관관계를 나타내는 프로파일링 분석 결과이다.
도 5a 및 도 5b는 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 입면시간 및 수면시간에 대한 실시예 7의 강황 추출물(CLWE)의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 6a는 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 입면시간에 대한 실시예 1의 강황 추출물의 농도별 효과를 DH 및 RDM과 비교하여 나타내는 그래프이며, 도 6b는 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 수면시간에 대한 실시예 1의 강황 추출물의 농도별 효과를 DH 및 RDM과 비교하여 나타내는 그래프이다. 대조군(0.5% CMC-식염수 10 mL/kg), DH(30 mg/kg), RDM(620 mg/kg) 및 실시예 1(10, 25, 50, 100 mg/kg)를 경구투여(p.o.)하고 45분 후 펜토바비탈을 투여하였다. 각 그래프는 평균값(meansㅁSEM, n=10)을 나타낸다. *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(Dunnet's test)을 의미한다. CON은 대조군; DH는 독세핀 하이드로클로라이드; RDM는 레돌민의 약자이다.
도 7a는 수면구조분석을 통해 마우스의 입면시간에 대한 실시예 1의 농도별 효과를 시판 수면제인 DZP, DH, RDM과 비교하여 나타내는 그래프이며, 도 7b는 논렘수면(NREMS) 증가 효과에 대한 실시예 1의 농도별 효과를 시판 수면제인 DZP, DH, RDM과 비교하여 나타내는 그래프이다. *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(t-test)을 의미한다.
도 8a는 실시예 1(100 mg/kg)의 논렘수면에서 뇌파(EEG, elctroencephalogram) 파워 밀도 및 델타 활성(Delta activity)을 나타낸 그래프이고, 도 8b는 디아제팜(DPZ, 6 mg/kg)의 논렘수면에서 뇌파(EEG, elctroencephalogram) 파워 밀도 및 델타 활성(Delta activity)를 나타낸 그래프이며, 도 8c는 독세핀 하이드로클로라이드(DH, 15 mg/kg)의 논렘수면에서 뇌파(EEG, elctroencephalogram) 파워 밀도 및 델타 활성(Delta activity)를 나타낸 그래프이고, 도 8d는 레돌민(RDM, 620 mg/kg)의 논렘수면에서 뇌파(EEG, elctroencephalogram) 파워 밀도 및 델타 활성(Delta activity)를 나타낸 그래프이다. Vehicle은 대조군을 나타내고, *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(t-test)을 의미한다.
도 9는 실시예 1의 히스타민 H1 수용체(H1R) 효능제인 2-pridylethylamine dihydrochloride(PD)의 유무에 따른 수면 지속시간을 수면제인 DH(30 mg/kg)의 효과와 비교하여 나타낸 그래프이다. CON은 대조군을 나타내고, *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(Dunnet's test)을 의미한다.
도 10는 실시예 1의 히스타민 수용체 길항제로서의 작용기작을 히스타민 H1 수용체(H1R) 녹아웃 마우스(H1R이 결핍되도록 설계된 마우스)를 이용하여 규명하는 그림이다. WT는 정상마우스이고, KO는 히스타민 H1 수용체(H1R) 녹아웃 마우스를 의미한다. *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(Dunnet's test)을 의미한다.
도 2a는 제조예 1에서 준비된 다양한 조성의 강황 추출물(CLEE) 각각에 대하여 GC-TOF-MS, UPLC-Q-TOF-MS 분석 기반 대사체 프로파일링을 수행한 정성분석 결과로서, 다이아릴헵타노이드 계열의 2차 대사체 함량을 조성별로 비교한 결과이고, 도 2b는 신남산 계열의 2차 대사체 함량을 조성별로 비교한 결과이며, 도 2c는 파라돌 계열의 2차 대사체 함량을 조성별로 비교한 결과이고, 도 2d는 당류(Sugars and sugar derivatives)의 2차 대사체 함량을 조성별로 비교한 결과이며, 도 2e는 디테르페노이드 계열의 2차 대사체 함량을 조성별로 비교한 결과이다.
도 3은 질량분석기 기반의 각각의 강황 추출물(CLEE)의 대사체 프로파일링 다변량 통계분석 결과를 나타내는 그림이다.
도 4a는 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 입면시간 및 수면시간에 대한 각각의 강황 추출물(CLEE)의 효과를 비교하여 나타내는 그래프이고, 도 4b는 각각의 2차 대사체와 수면시간에 대한 상관관계를 나타내는 프로파일링 분석 결과이다.
도 5a 및 도 5b는 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 입면시간 및 수면시간에 대한 실시예 7의 강황 추출물(CLWE)의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 6a는 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 입면시간에 대한 실시예 1의 강황 추출물의 농도별 효과를 DH 및 RDM과 비교하여 나타내는 그래프이며, 도 6b는 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 수면시간에 대한 실시예 1의 강황 추출물의 농도별 효과를 DH 및 RDM과 비교하여 나타내는 그래프이다. 대조군(0.5% CMC-식염수 10 mL/kg), DH(30 mg/kg), RDM(620 mg/kg) 및 실시예 1(10, 25, 50, 100 mg/kg)를 경구투여(p.o.)하고 45분 후 펜토바비탈을 투여하였다. 각 그래프는 평균값(meansㅁSEM, n=10)을 나타낸다. *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(Dunnet's test)을 의미한다. CON은 대조군; DH는 독세핀 하이드로클로라이드; RDM는 레돌민의 약자이다.
도 7a는 수면구조분석을 통해 마우스의 입면시간에 대한 실시예 1의 농도별 효과를 시판 수면제인 DZP, DH, RDM과 비교하여 나타내는 그래프이며, 도 7b는 논렘수면(NREMS) 증가 효과에 대한 실시예 1의 농도별 효과를 시판 수면제인 DZP, DH, RDM과 비교하여 나타내는 그래프이다. *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(t-test)을 의미한다.
도 8a는 실시예 1(100 mg/kg)의 논렘수면에서 뇌파(EEG, elctroencephalogram) 파워 밀도 및 델타 활성(Delta activity)을 나타낸 그래프이고, 도 8b는 디아제팜(DPZ, 6 mg/kg)의 논렘수면에서 뇌파(EEG, elctroencephalogram) 파워 밀도 및 델타 활성(Delta activity)를 나타낸 그래프이며, 도 8c는 독세핀 하이드로클로라이드(DH, 15 mg/kg)의 논렘수면에서 뇌파(EEG, elctroencephalogram) 파워 밀도 및 델타 활성(Delta activity)를 나타낸 그래프이고, 도 8d는 레돌민(RDM, 620 mg/kg)의 논렘수면에서 뇌파(EEG, elctroencephalogram) 파워 밀도 및 델타 활성(Delta activity)를 나타낸 그래프이다. Vehicle은 대조군을 나타내고, *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(t-test)을 의미한다.
도 9는 실시예 1의 히스타민 H1 수용체(H1R) 효능제인 2-pridylethylamine dihydrochloride(PD)의 유무에 따른 수면 지속시간을 수면제인 DH(30 mg/kg)의 효과와 비교하여 나타낸 그래프이다. CON은 대조군을 나타내고, *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(Dunnet's test)을 의미한다.
도 10는 실시예 1의 히스타민 수용체 길항제로서의 작용기작을 히스타민 H1 수용체(H1R) 녹아웃 마우스(H1R이 결핍되도록 설계된 마우스)를 이용하여 규명하는 그림이다. WT는 정상마우스이고, KO는 히스타민 H1 수용체(H1R) 녹아웃 마우스를 의미한다. *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(Dunnet's test)을 의미한다.
본 발명은 강황 추출물을 유효성분으로 함유하여 수면 장애를 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
상기 수면 장애의 예방, 개선 또는 치료는 입면 시간(sleep latency)이 감소하는 효과, 수면 지속 시간(sleep duration)이 증가하는 효과 또는 논렘 수면이 증가하는 효과일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 수면 장애는 기능부전적 수면 기전, 수면 중 생리학적 기능의 이상, 생체시계의 이상, 및 수면과정과 무관한 인자에 의해서 유도된 수면장애를 포함한 다수의 원인으로 인하여 야기되는 붕괴된 수면 패턴을 의미하고, 예를 들어 불면증일 수 있다. 상기 불면증에는 야반 (middle-of-the-night) 불면증, 심야 (late night) 불면증, 수면 시작 후에 장기간 깨어있는 불면증, 수면 유지 불면증, 및 야반 기상 후에 이어지는 불면증을 포함할 수 있다.
하기 실시예에서는, 강황 추출물이 종래에 수면제로서 사용되고 있는 레돌민 및 디아제팜과 비교하여 거의 동일한 수준 또는 향상된 입면 시간의 감소 및 수면 지속 시간의 증가 효과를 나타내며, 논렘 수면시간을 증가시켜줌을 확인하였다. 따라서, 강황 추출물은 수면 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물의 유효성분으로서 사용될 수 있다. 종래의 수면제와는 달리 강황 추출물은 식품으로서 승인되어 있는 인체에 무해한 성분으로서 부작용이 없을 뿐만 아니라 입면 유도 효과 및 수면 연장 효과가 우수하므로, 수면 장애의 예방, 개선 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 하기 실시예를 통해 강황 추출물이 히스타민 수용체 길항제, 특히 히스타민 H1 수용체 길항제로 작용하는 것과, 이로 인해 수면 장애의 예방, 개선 또는 치료 효능이 있다는 것을 규명하였다. 본 발명에서 "효능제"는 다른 설명이 없는 경우 히스타민 수용체와 상호작용하여, 히스타민 수용체를 활성화시키고, 상기 수용체의 생리학 또는 약리학적 반응 특성을 개시하는 물질이고, "길항제"는 효능제와 동일한 부위에서 수용체에 경쟁적으로 결합하되, 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 반응을 활성화시키 않으며, 이에 의해 효능제에 의한 세포내 반응을 억제할 수 있는 물질을 의미한다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 수면 장애 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 비스디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 15 내지 150의 중량비; 및/또는 비스디메톡시커큐민 : 디메톡시커큐민을 1 : 1.5 내지 15의 중량비로 포함하는 강황 추출물을 유효성분으로 함유한다.
본 발명의 강황 추출물은 상기 비스디메톡시커큐민 : 커큐민는 1 : 15 내지 150의 중량비, 바람직하게는 1 : 15 내지 120의 중량비, 더욱 바람직하게는 1 : 17 내지 120의 중량비, 가장 바람직하게는 1 : 20 내지 110의 중량비로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 강황 추출물은 상기 비스디메톡시커큐민 : 디메톡시커큐민을 1 : 1.5 내지 15의 중량비, 바람직하게는 1 : 1.5 내지 12의 중량비, 더욱 바람직하게는 1 : 1.7 내지 10의 중량비, 가장 바람직하게는 1 : 2.0 내지 9의 중량비로 포함할 수 있다.
강황 추출물 내의 비스디메톡시커큐민에 대한 커큐민의 중량비, 및/또는 비스디메톡시커큐민에 대한 디메톡시커큐민의 중량비가 상기 범위일 때에 수면 장애에 대한 예방, 개선 또는 치료 효과가 우수하다.
강황 추출물 내의 비스디메톡시커큐민에 대한 커큐민의 중량비, 및/또는 비스디메톡시커큐민에 대한 디메톡시커큐민의 중량비가 상기 하한치 미만인 경우에는 수면효과가 유의하게 나타나지 않는 것을 구체적인 실험을 통해 확인하였다.
강황은 생강목 생강과에 속하는 다년생 식물로서 인도를 중심으로 한 열대, 아열대 지역에서 주로 재배되며 줄기와 뿌리를 식용, 약용 등으로 사용한다. 인도, 중국, 동남아시아 등지에서 많이 재배되며, 우리나라는 전남 진도, 전남 해남, 전북 부안, 경기 시흥, 충남 청양 등지에서 재배되고 있다. 꽃 이삭은 잎 보다 먼저 나오고 넓은 달걀 모양이며 연한 녹색의 포에 싸여 있다. 4∼6월에 잎겨드랑이에서 노란 꽃이 핀다. 윗부분의 포는 나비가 약간 좁고 끝은 담자홍색이며 잎겨드랑이에 꽃이 달리지 않는다. 뿌리줄기의 겉은 연한 노랑색이고, 속은 주홍빛으로 장뇌 같은 향기가 난다. 강황은 뿌리줄기를 한약재로 사용한다. 맵고 쓴 맛이 나는 황색의 약재로, 항암, 알츠하이머 치료, 항산화, 항염증, 해독, 간 장애 억제, 통증완화, 월경불순 등에 효능이 있다. 인도에서는 타박상이나 염좌에 바르는 약으로 쓰며 카레 가루의 향신료로 쓰기도 한다.
한편, 강황과 구별이 어려운 것으로 울금이 있는데, 강황과 울금은 같은 생강과 식물이고 커큐민이 다량으로 들어 있다는 점이 같지만 근본 성질에서는 차이가 있다. 약성에 있어서 강황은 따뜻한 편이고 울금은 시원한 편이며, 강황은 강황의 뿌리줄기를 건조하여 이용하지만 울금은 강황의 덩이뿌리 부위를 건조해서 이용하는 차이점이 있다.
이러한 강황(薑黃; Curcuma longa L.)의 주성분은 커큐민(curcumin), 디메톡시커큐민(demethoxycurcumin),비스디메톡시커큐민(bisdemethoxycurcumin)과 같은 커큐미노이드(curcuminoid) 색소 성분과 ar-turmerone, curlone, α-turmerone, β-turmerone, bisacumol, zingiberene과 같은 휘발성 정유 성분 및 전분 등이다.
상기 강황은 추출용매와 1 : 5 내지 25, 바람직하게는 1 : 8 내지 15의 중량비로 혼합하여 40 내지 70 ℃, 바람직하게는 50 내지 60 ℃에서 10 내지 20시간, 바람직하게는 15 내지 18시간 동안 추출한 후 감압농축을 수행하여 추출물을 제조한다. 상기 강황과 추출용매의 중량비가 상기 범위를 벗어나는 경우에는 추출물에 강황의 유효성분이 적은 양으로 추출될 수 있다.
상기 각 추출물을 추출하는 추출용매는 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매이다. 상기 저급알코올로는 20 내지 80%의 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 프로판올을 들 수 있다.
상기 추출용매로는 특별히 한정하는 것은 아니지만 60 내지 80%의 에탄올 수용액으로 추출된 추출물이 수면 장애의 예방, 개선 또는 치료에 바람직하게 작용한다.
상기 강황 추출물은 강황을 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 추출물을 제2의 유기용매로 재분획한 분획물일 수 있다. 바람직하게는, 강황 추출물은 강황의 에탄올 추출물을 헥산, 에틸아세테이트, 부탄올 또는 물로 재분획한 분획물일 수 있다.
본 명세서에서 강황을 언급하면서 사용되는 용어 "추출물"은 추출용매를 처리하여 얻은 조추출물뿐만 아니라 강황 추출물의 가공물도 포함한다. 예를 들어, 강황 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 강황 추출물은 광의로는 강황을 동물에게 투여할 수 있도록 제형화된 강황 가공물, 예컨대, 강황 분말도 포함하는 의미를 갖는다. 비록 본 발명에서 강황으로 실험을 진행하긴 하였으나, 강황 가공물과 같은 형태로도 목적하는 효과를 달성할 수 있음은 당업자라면 예상가능할 것이다.
한편, 본 명세서에서 용어 "유효성분으로 함유하는"이란 강황 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 강황 추출물의 1일 투여량은, 10 내지 1,000 mg/kg일 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 500 mg/kg일 수 있고, 더욱 바람직하게는 20 내지 300 mg/kg일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 25 내지 200 mg/kg일 수 있고, 가장 바람직하게는 25 내지 100 mg/kg일 수 있다. 본 발명의 강황 추출물의 투여량의 상기 하한치 미만인 경우에는 수면 효과가 원하는 정도로 나타나지 않을 수 있고, 상기 상한치를 초과하는 경우에는 투여량이 증가하는 만큼 수면 효과가 증가하지 않거나 독성이 있을 수 있어 바람직하지 않다. 한편, 동물 실험 결과, 본 발명의 강황 추출물의 투여량이 상기 범위인 경우에는 유의적인 수면 효과가 나타나면서도 세포독성 등의 부작용이 나타나지 않았다.
본 발명의 강황 추출물은 감태 추출물 또는 쌀겨 추출물 등 기존의 식물 추출물이 각각 500 mg/kg 이상의 농도에서 유의적인 수면 효과를 나타내는 한편, 식물 추출물로서는 이례적으로 매우 낮은 농도에서도 유의적인 수면 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약학 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 0.001-10 g/㎏일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 강황 추출물을 유효성분으로 함유하는 수면 장애의 예방, 개선 또는 치료용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 강황 추출물뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 강황 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다. 상기 식품 조성물의 제형은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 강황 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애의 예방, 개선 또는 치료용 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 강황 추출물을 다양한 식품 소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 강황 추출물의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 강황 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애의 예방, 개선 또는 치료용 식품첨가제를 제공한다.
또한, 본 발명은 수면 장애의 예방, 개선 또는 치료용 의약 또는 식품의 제조를 위한 강황 추출물의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 강황 추출물은 수면 장애의 예방, 개선 또는 치료를 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 강황 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 강황 추출물을 투여하는 것을 포함하는 수면 장애의 예방, 개선 또는 치료 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 수 있다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 예방, 개선 또는 치료 방법에 있어서, 성인의 경우, 강황 추출물을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.001 g/kg 내지 10 g/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료방법에서 강황 추출물을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 강황 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 대해 실시예 및 비교예를 들어 상세히 설명하기로 한다.
<실험방법>
실험 동물
ICR 마우스(18-22 g, 웅성) 및 C57BL/6N 마우스 (28-30 g, 웅성)는 (주)코아텍에서 분양받아 실험동물용 사육상자에 일주일간 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 동물의 사육은 온도 23±1℃, 습도 55±5%, 명-암주기(명: 오전 9시-오후 9시), 조도 3000 Lux의 조건하에 이루어졌으며, 사료 및 음수는 자유 급여하였다. 모든 동물들은 한국식품연구원 동물관리위원회(KFRI-IACUC, Korea Food Research Institutional Animal Care and Use Committee)의 실험동물 사용지침에 따라 관리하였다.
펜토바비탈 수면유도 실험(Pentobarbital-induced sleep test)
펜토바비탈 수면유도 실험은 오후 1시에서 5시 사이의 일정한 시간 내에 진행하였으며, 그룹 당 10 마리(n=10)의 마우스를 실험 전 24시간 동안 절식시킨 후 사용하였다. 모든 시료는 5% tween 80-식염수 용액을 이용하여 제조하였고 펜토바비탈 투여 45분 전에 마우스에 경구투여(p.o.)하였다. 일반 대조군 실험군은 5% tween 80-식염수 수용액을 10 mg/kg의 농도로 처리하였으며, 레돌민(RDM), 디아제팜(DZP) 및 독세핀 하이드로클로라이드(DH)는 대표적인 수면제로서 추출물의 수면증진 효과를 비교하기 위하여 양성 대조군 약물로 사용하였다. 펜토바비탈((주)한림제약)은 실험 디자인에 따라 45 mg/kg(hypnotic dosage)의 농도로 복강주사(i.p.)를 통해 투여하였다. 펜토바비탈 처리 후 각각의 개체를 독립된 공간에 옮겨서 입면시간(sleep latency)과 수면시간(sleep duration)을 측정하였다. 입면시간은 펜토바비탈을 복강주사한 후 정반사(righting reflex)를 1 분 이상 상실할 때까지의 경과시간으로 설정하였고, 수면시간은 다시 정반사를 회복할 때까지의 시간으로 설정하였다. 펜토바비탈 투여 후 10분이 지나도 수면행동을 보이지 않은 마우스는 실험에서 제외하였다.
수면구조 분석
C57BL/6N 마우스를 1주일간 적응시킨 후 뇌파(Electroencephalogram, EEG) 및 근전도도(Electromyogram, EMG) 측정을 위해 전극 삽입 수술을 실시하였다. Mouse를 pentobarbital(50 mg/kg, i.p.)로 마취시키고 뇌정위기(stereotaxic instrument)에 두부를 고정시켰다. 두부 피하 결합조직을 절개한 후 EEG 및 EMG 측정을 위하여 Mouse EEG/EMG Headmount (Pinnacle Technology Inc, Oregon, USA)를 삽입하였다. 이후 dental cement로 고정 후 수술부위의 소독 및 항생제 투여를 3일 동안 실시하여 수술로 인한 염증을 예방하였으며, 7일간 회복기간을 두었다. 뇌파측정환경에 적응시키기 위하여 측정 4일 전부터 control 실험군에 사용하는 0.5% CMC-saline 용액을 경구투여(p.o.)한 후 recording 장치를 연결하여 본 실험과정에 순응하도록 유도하였다. EEG 및 EMG는 시료 경구투여 후 5분간 안정화 시킨 다음 PAL-8200 series (Pinnacle Technology Inc, Oregon, USA)를 이용하여 17:00부터 24시간동안 측정하였다. EEG 및 EMG의 sampling rate는 200 Hz로 설정하고(epoch time: 10 s), EEG는 0.1-25 Hz, EMG는 10-100 Hz의 필터 영역을 설정하여 데이터를 기록하였다. 수면구조 분석은 fast Fourier transform (FFT) 알고리즘에 의해 수행되었으며, SleepSign 프로그램(Ver. 3.0, Kissei Comtec, Nagono, Japan)을 이용하였다. 분석결과는 wake, REM sleep (rapid eye movement, theta band: 6-10 Hz), NREM sleep (non-rapid eye movement, delta band: 0.65-4 Hz)으로 구분하여 나타내었고, Sleep latency(입면시간)는 10 s epoch 단위의 NREM 수면이 12번 이상 연속적으로 나타나는데 걸리는 시간으로 설정하였다.
<실시예>
제조예 1. 강황 에탄올 추출물(CLEE)
먼저, 여러 개의 강황의 뿌리(17개)를 준비하였다. 그리고, 각각의 강황 뿌리와 70% 에탄올 수용액을 1 : 10의 중량비로 혼합하여 50 ℃에서 16시간 동안 추출하여 강황 에탄올 추출물(C1~C5, I1~I6 및 K1~K6)을 수득하였다. 상기 수득된 추출물은 여과 및 감압 농축을 거쳐 동결건조로 분말화하여 이용하였다.
제조예 2. 강황 물 추출물(CLWE)
상기 제조예 1과 동일하게 실시하되, 원료로는 K1 강황을 이용하였으며, 70% 에탄올 수용액 대신 물을 사용하여 강황 물 추출물을 수득하였다.
<실험예>
실험예 1. 강황 추출물의 조성 분석
제조예 1에서 준비된 각각의 강황 추출물들의 조성을 분석하여 하기 표 1에 나타내었다.
| 구분 (μg/mg) |
Bisdemethoxy- curcumin |
Curcumin | Demethoxy- curcumin |
Dihydro- curcumin |
Tetrahydro- curcumin |
| C1 | 35.30 | 363.25 | 43.84 | 10.32 | 0.31 |
| C2 | 46.46 | 337.82 | 41.47 | 1.08 | 0.01 |
| C3 | 56.80 | 413.27 | 52.55 | 15.75 | 0.50 |
| C4 | 50.68 | 383.00 | 50.00 | 14.61 | 0.32 |
| C5 | 88.76 | 385.92 | 51.58 | 2.49 | 0.06 |
| I1 | 76.58 | 451.82 | 53.18 | 1.97 | 0.03 |
| I2 | 77.80 | 419.94 | 51.89 | 2.41 | 0.03 |
| I3 | 83.40 | 474.44 | 56.10 | 2.06 | 0.04 |
| I4 | 88.77 | 451.62 | 57.36 | 2.80 | 0.03 |
| I5 | 76.02 | 370.94 | 49.46 | 3.02 | 0.01 |
| I6 | 90.55 | 482.96 | 58.73 | 2.15 | 0.03 |
| K1 | 9.33 | 312.82 | 27.60 | 7.74 | 0.09 |
| K2 | 3.50 | 383.90 | 29.54 | 13.68 | 0.26 |
| K3 | 13.55 | 395.88 | 36.52 | 10.27 | 0.20 |
| K4 | 18.57 | 387.61 | 40.88 | 9.64 | 0.18 |
| K5 | 13.10 | 347.17 | 30.82 | 8.05 | 0.13 |
| K6 | 11.93 | 368.80 | 36.08 | 10.24 | 0.17 |
상기 표 1을 통해, 각각의 강황 추출물들의 지표물질의 함량비가 다른 것을 확인하였다. 상기 지표물질의 각각의 중량비를 구체적으로 확인하기 위하여, 각각의 강황 추출물 내의 비스디메톡시커큐민에 대한 커큐민 및 디메톡시커큐민의 중량비를 하기 표 2에 구체적으로 나타내었다.
| 중량비 | Curcumin/ Bisdemethoxycurcumin |
Demethoxycurcumin/ Bisdemethoxycurcumin |
| C1 | 10.28 | 1.24 |
| C2 | 7.27 | 0.89 |
| C3 | 7.28 | 0.93 |
| C4 | 7.56 | 0.99 |
| C5 | 4.35 | 0.58 |
| I1 | 5.90 | 0.69 |
| I2 | 5.40 | 0.67 |
| I3 | 5.69 | 0.67 |
| I4 | 5.09 | 0.65 |
| I5 | 4.88 | 0.65 |
| I6 | 5.33 | 0.65 |
| K1 | 33.53 | 2.96 |
| K2 | 109.7 | 8.44 |
| K3 | 29.22 | 2.70 |
| K4 | 20.87 | 2.20 |
| K5 | 26.50 | 2.35 |
| K6 | 30.91 | 3.02 |
상기 표 2에서, 강황 추출물 중 원료강황이 K1 내지 K6인 추출물의 경우 비스디메톡시커큐민 : 커큐민이 1 : 15 내지 150의 중량비; 또는 비스디메톡시커큐민 : 디메톡시커큐민이 1 : 1.5 내지 15의 중량비의 범위 내인 것을 확인하였다. 상기 K1 내지 K6 추출물을 'KFRI-S075'라고 명명하였다.
한편, 제조예 2의 강황 물 추출물의 경우에는 비스디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 24.21의 중량비로 포함하고, 비스디메톡시커큐민 : 디메톡시커큐민을 1 : 2.67의 중량비로 포함하는 것을 확인하였다.
상기 제조예 1 및 2의 강황 추출물 중에서 원료강황이 K1 내지 K6인 추출물을 하기 표 3에 나타낸 것과 같이 실시예 1 내지 7로 나타내었다.
| 구분 | 강황 추출물 | 원료강황 |
| 실시예 1 | 제조예 1 | K1 |
| 실시예 2 | 제조예 1 | K2 |
| 실시예 3 | 제조예 1 | K3 |
| 실시예 4 | 제조예 1 | K4 |
| 실시예 5 | 제조예 1 | K5 |
| 실시예 6 | 제조예 1 | K6 |
| 실시예 7 | 제조예 2 | K1 |
실험예 2. 강황 추출물의 조성에 따른 대사체 분석
제조예 1에서 준비된 강황 추출물 각각에 대하여 GC-TOF-MS, UPLC-Q-TOF-MS 분석 기반의 대사체 프로파일링을 수행하였다(도 1 및 도 2 참조).
그 결과, 상기 실험예 1에서 확인한 바와 같이 지표물질의 조성이 다른 각각의 강황 추출물들은 대사체의 조성 또한 다른 것을 확인하였다.
도 1은 제조예 1에서 준비된 다양한 조성의 강황 추출물(CLEE) 각각에 대하여 GC-TOF-MS, UPLC-Q-TOF-MS 분석 기반 대사체 프로파일링을 수행한 결과를 나타내는 Hit-map이다. 상기 도 1에서, fold change 값은 전체 대사체 함량 평균값에 대한 원료별(K 계열(K1~K6), I 계열(I1~I6) 및 C 계열(C1~C6)) 대사체 함량 평균값을 의미한다.
도 2a는 제조예 1에서 준비된 다양한 조성의 강황 추출물(CLEE) 각각에 대하여 GC-TOF-MS, UPLC-Q-TOF-MS 분석 기반 대사체 프로파일링을 수행한 정성분석 결과로서, 다이아릴헵타노이드 계열의 2차 대사체 함량을 조성별로 비교한 결과이고, 도 2b는 신남산 계열의 2차 대사체 함량을 조성별로 비교한 결과이며, 도 2c는 파라돌 계열의 2차 대사체 함량을 조성별로 비교한 결과이고, 도 2d는 당류(Sugars and sugar derivatives)의 2차 대사체 함량을 조성별로 비교한 결과이며, 도 2e는 디테르페노이드 계열의 2차 대사체 함량을 조성별로 비교한 결과이다.
도 1 및 2를 살펴보면, 1차 대사체의 상대적인 함량을 비교한 결과, K1~K6 강황 추출물은 아미노산 함량이 높았으며, 유기산과 당류 일부 또한 높은 경향을 나타내었다.
C1~C5 강황 추출물은 지방산의 함량이 I1~I6 및 K1~K6 강황 추출물에 비해 상대적으로 높은 경향을 나타내었다.
또한, 휘발성 대사체의 상대적인 함량을 비교한 결과, C1~C5 및 I1~I6 강황 추출물은 모노테르페노이드의 함량이 높은 경향을 나타내었고, K1~K6 강황 추출물은 세스퀴테르페노이드의 함량이 높게 나타났다.
커큐민을 비롯한 대부분의 다이아릴헵타노이드 계열의 2차 대사체의 경우 K1~K6 강황 추출물에 상대적으로 높은 함량으로 포함되어 있고, 디메톡시커큐민 및 비스디메톡시커큐민은 I1~I6 강황 추출물에 상대적으로 높은 함량으로 포함된 것으로 확인되었다.
또한, K1~K6 강황 추출물에는 파라돌(paradols), 디테르페노이드 계열 대사체가 많이 함유되어 있으며, 신남산 계열은 C1~C5 및 I1~I6 강황 추출물에 상대적으로 높은 함량으로 포함되어 있는 것으로 나타났다.
또한, 제조예 1에서 준비된 다양한 조성의 강황 추출물 각각에 대하여 질량분석기 기반 다변량 통계분석을 수행하였다.
그 결과, 지표물질 조성이 다른 각각의 강황 추출물들은 1차 대사체, 휘발성 대사체, 2차 대사체 모두 PCA, PLS-DA 상에서 지표물질의 조성에 따라 각각 그룹화되는 것을 확인하였다. 특히 K1~K6 강황 추출물이 다른 강황 추출물과 뚜렷하게 구분되는 것을 알 수 있다(도 3 참조).
실험예 3. 강황 추출물의 조성에 따른 수면 효과 비교
강황 추출물은 각각의 조성에 따라 지표물질 간의 함량비가 달라지는데, 강황 추출물 내 지표물질의 함량비에 따라 수면효과의 차이가 있는지를 확인하기 위하여, 펜토바비탈 수면 유도 실험을 수행하였다.
그 결과, 제조예 1의 강황 추출물(CLEE) 중 실시예의 강황 추출물(K2~K6)은 매우 우수한 수면 효과를 나타낸 반면, C1~C5 및 I2~I6의 경우에는 수면 효과가 나타나지 않은 것을 확인할 수 있었다(도 4a 참조).
한편, 상기 실험예 2의 대사체를 분석한 실험 데이터를 기반으로 각각의 2차 대사체와 수면 효능의 상관관계를 연구한 결과, 대사체 분석 프로파일링 결과와 유사하게 다이아릴헵타노이드, 파라돌, 디테르페노이드 등이 수면 효능과 상관관계가 있는 것으로 나타났다.
한편, 강황 추출물 내의 주요 성분들의 경우 커큐민을 제외한 디메톡시커큐민, 비스디메톡시커큐민의 경우에는 수면 효능과 네가티브한 상관성이 나타났다(도 4b 참조).
또한, 실시예 7의 강황 추출물(CLWE)의 경우에도 25 및 50 mg/kg에서 매우 우수한 수면 효과를 나타내는 것을 구체적으로 확인하였다(도 5 참조).
실험예 4. 실시예의 강황 추출물을 이용한 펜토바비탈 수면 유도 실험
실시예 1의 강황 추출물(K1)을 10, 25, 50 및 100 mg/kg의 농도로 경구투여(p.o.)한 후 펜토바비탈 (45 mg/kg, i.p.)에 의한 수면유도 효과를 분석하였다.
그 결과, 상기 실시예 1은 식물 추출물로서는 이례적으로 낮은 농도인 25 mg/kg 농도에서도 유의적인 입면 시간의 감소 효과와 수면 지속 시간의 증가 효과를 나타내었으며, 500 mg/kg 농도 이상에서는 수면 시간이 더 이상 증가하지 않는 것으로 확인되었다(도 6 참조).
또한, 본 발명의 실시예 1의 농도별 수면 효과와 시판 수면제들과의 효능을 비교하고자 하였다.
본 발명의 실시예 1의 수면 효과를 다양한 수면제의 효과와 비교한 결과, 실시예 1의 경우 25 mg/kg 농도에서는 천연물 수면제로 유명한 레돌민(RDM) 620 mg/kg의 효과와 유사하였고, 100 mg/kg 농도에서는 합성 수면제인 디아제팜(DZP, 6 mg/kg) 및 독세핀 하이드로클로라이드(DH, 15 mg/kg)와 유사한 수면 효과를 나타내었다(도 7a 참조).
실험예 5. 실시예의 강황 추출물을 이용한 수면 구조 분석
본 발명의 강황 추출물의 농도별 수면 효과와 시판 수면제들과의 효능을 비교하고자 하였다.
실험 결과, 실시예 1의 강황 추출물의 경우 용량 의존적으로 논렘 수면이 증가하였으며, 이는 다른 수면제인 DZP 및 DH의 수면 효과와 유사하거나 RDM 보다 효과가 향상된 것이다(도 7b 참조).
논렘 수면 중 델타 활성(delta activity)의 변화는 수면의 질과 깊이의 생리적인 지표라 할 수 있다[Behav. Brain Res. 210, 5456. Huang et al., 2010]. 또한 DZP는 논렘 수면을 증가시키고 논렘 수면 중의 델타 파워를 감소시킨다고 보고된 바 있다[PNAS. 101, 3674-3679. Kopp et al., 2004]. 이러한 전형적인 DZP의 특성은 본 연구에서도 뚜렷하게 나타났다. 예상대로 DZP은 논렘 수면 중 델타 활성을 유의적(p<0.01)으로 감소시켰으며(도 8b 참조), 실시예 1의 델타 활성은 유의적인 변화가 나타나지 않았다(도 8a 참조). 이러한 결과는 실시예 1의 강황 추출물이 생리적인 수면에 영향을 끼치지 않고 NREM 수면을 증가시킨다는 것을 의미한다. 이상적인 수면제는 입면시간이 빠르게 나타나고 수면유지가 지속되며 생리적인 수면에 변화를 주지 않는 특성을 가지는 약물이다[Sleep. 31, 259-270. Alexandre et al., 2008]. 따라서 본 발명의 강황 추출물(실시예 1)은 DZP와 같은 부작용이 있는 BDZ 및 non-BDZ 약물보다 더욱 안전하고 자연적인 수면을 증진 시킬 수 있으리라 판단된다.
실험예 6. 실시예의 강황 추출물의 생체 내 작용기작
수면 작용기전에 관여하는 것으로 검증된 약물들과의 경쟁실험을 통해 본 발명의 강황 추출물의 작용기작을 규명하고자 하였다.
이를 위하여, 실시예 1 및 히스타민 H1 수용체(H1R) 효능제인 2-pridylethylamine dihydrochloride(PD)의 유무에 따른 수면 지속시간을 측정하였다.
그 결과, 실시예 1의 경우 PD에 의해서 수면 효과가 억제되는 것을 확인하였다. 이에 따라, 실시예 1은 H1R에 작용하여 수면 효과를 가지는 것을 알 수 있다(도 9 참조).
또한, 실시예 1의 히스타민 수용체 길항제로서의 작용기작을 히스타민 H1 수용체(H1R) 녹아웃 마우스(H1R이 결핍되도록 설계된 마우스)를 이용하여 검증하였다.
실험 결과, 실시예 1은 정상마우스에서는 입면시간의 감소 및 수면 지속 시간의 증가 등의 우수한 수면 효과를 나타내었지만, H1R 녹아웃 마우스에서는 수면 효과가 억제되어, 실시예 1이 H1R에 작용하여 수면 효과를 가지는 것을 확인하였다(도 10 참조).
하기에 본 발명의 분말을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 500 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 200 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
스테아린산 마그네슘 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 600 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 4 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100g으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 과립제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 1,000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 과립제에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 과립제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 기능성 음료의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 1,000 mg
구연산 1,000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
비록 본 발명이 상기에 언급된 바람직한 실시예로서 설명되었으나, 발명의 요지와 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 수정이나 변형을 하는 것이 가능하다. 또한, 첨부된 청구범위는 본 발명의 요지에 속하는 이러한 수정이나 변형을 포함한다.
Claims (17)
- 비스디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 15 내지 150의 중량비; 및 디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 9.48 내지 13의 중량비;로 포함하거나,
비스디메톡시커큐민 : 디메톡시커큐민을 1 : 1.5 내지 15의 중량비; 및 디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 9.48 내지 13의 중량비;로 포함하는 강황 추출물을 유효성분으로 하는 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
비스디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 15 내지 150의 중량비; 비스디메톡시커큐민 : 디메톡시커큐민을 1 : 1.5 내지 15의 중량비; 및 디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 9.48 내지 13의 중량비;로 포함하는 강황 추출물을 유효성분으로 하는 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 강황 추출물은 비스디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 20 내지 110의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 강황 추출물은 비스디메톡시커큐민 : 디메톡시커큐민을 1 : 2.0 내지 10의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 수면 장애의 예방 또는 치료는 입면 시간의 감소, 수면 지속 시간의 증가 또는 논렘 수면의 증가를 위한 것을 특징으로 하는 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 수면 장애는 불면증인 것을 특징으로 하는 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 강황 추출물은 히스타민 H1 수용체 길항제로 작용하는 것을 특징으로 하는 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 강황 추출물은 20 내지 300 mg/kg/day 농도로 투여되는 것을 특징으로 하는 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 강황 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것을 특징으로 하는 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 혼합용매는 20 내지 80% 부피%의 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 프로판올 수용액인 것을 특징으로 하는 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 혼합용매는 60 내지 80%의 에탄올 수용액인 것을 특징으로 하는 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 강황 추출물은 40 내지 70 ℃의 추출온도로 추출된 것을 특징으로 하는 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 비스디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 15 내지 150의 중량비; 및 디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 9.48 내지 13의 중량비;로 포함하거나,
비스디메톡시커큐민 : 디메톡시커큐민을 1 : 1.5 내지 15의 중량비; 및 디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 9.48 내지 13의 중량비;로 포함하는 강황 추출물을 유효성분으로 하는 수면 장애 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 비스디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 15 내지 150의 중량비; 및 디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 9.48 내지 13의 중량비;로 포함하거나,
비스디메톡시커큐민 : 디메톡시커큐민을 1 : 1.5 내지 15의 중량비; 및 디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 9.48 내지 13의 중량비;로 포함하는 강황 추출물을 유효성분으로 하는 수면 장애 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 제14항에 있어서,
상기 건강기능식품의 제형은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 것을 특징으로 하는 수면 장애 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 비스디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 15 내지 150의 중량비; 및 디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 9.48 내지 13의 중량비;로 포함하거나,
비스디메톡시커큐민 : 디메톡시커큐민을 1 : 1.5 내지 15의 중량비; 및 디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 9.48 내지 13의 중량비;로 포함하는 강황 추출물을 유효성분으로 하는 수면 장애 예방 또는 개선용 식품첨가제. - 비스디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 15 내지 150의 중량비; 및 디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 9.48 내지 13의 중량비;로 포함하거나,
비스디메톡시커큐민 : 디메톡시커큐민을 1 : 1.5 내지 15의 중량비; 및 디메톡시커큐민 : 커큐민을 1 : 9.48 내지 13의 중량비;로 포함하는 강황 추출물을 유효성분으로 하는 수면 장애 예방 또는 개선용 사료 조성물.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101875307B1 (ko) | 2016-01-28 | 2018-07-05 | 동국대학교 경주캠퍼스 산학협력단 | 복합 생약 추출물을 함유하는 수면 증진 또는 개선용 조성물 및 이의 용도 |
| KR101820761B1 (ko) | 2016-04-29 | 2018-01-22 | 주식회사 벤스랩 | 수면장애 개선 및 수면유도 조성물 |
-
2019
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|---|
| Suruchi Verma, et al., Oriental Pharmacy and Experimental Medicine, 2016, vol.16, pp.185-194 (2016.08.01. 공개)* |
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|---|---|---|---|---|
| KR20230155875A (ko) | 2022-05-04 | 2023-11-13 | (주)아크 | 산조인, 감초 및 인진호 추출물을 포함하는 신경안정 및 수면장애 개선용 동물 사료 조성물 및 이의 제조방법 |
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| KR20210047414A (ko) | 2021-04-30 |
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