KR102501557B1 - 갯방풍 추출물을 유효성분으로 하는 gabaa 수용체 효능제의 내성 억제 또는 부작용 경감을 위한 수면장애 또는 불면증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
갯방풍 추출물을 유효성분으로 하는 gabaa 수용체 효능제의 내성 억제 또는 부작용 경감을 위한 수면장애 또는 불면증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 갯방풍(Glehnia littoralis) 추출물을 유효성분으로 포함하는 GABAA 수용체 효능제의 내성 억제 또는 부작용 개선 또는 치료용 조성물, 또는 갯방풍 추출물 단독 또는 갯방풍 추출물과 GABAA 수용체 효능제의 복합물을 유효성분으로 하는 수면장애 또는 불면증 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 갯방풍 추출물을 유효성분으로 하는 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료용 약학 조성물, 또는 수면장애 또는 불면증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물은 빠르고 신뢰성 있게 수면을 유도하거나 유지시키면서, 반복적인 잠깸 증상을 방지할 수 있고, 생리적인 수면 구조를 변경시키지 않으며, 특히 불완전한 주간 활동이나 인식 능력을 야기할 수 있는 잔류 진정 작용이 없고, 장기간 투여에 의해서도 내성이 발생하지 않고, 종래 GABAA 수용체 효능제의 부작용이 발생하지 않는다.
또한 본 발명의 갯방풍 추출물 및 GABAA 수용체 효능제를 유효성분으로 하는 수면장애 예방 또는 치료용 약학 조성물은, 수면의 양은 증가시키나 수면의 질을 저하시켜 다양한 부작용의 원인이 될 수 있는 GABAA 수용체 효능제의 함량을 줄임으로써 GABAA 수용체 효능제의 부작용을 경감시키거나 GABAA 수용체 효능제의 장기 투여에 따른 내성을 억제할 수 있다.
본 발명의 갯방풍 추출물을 유효성분으로 하는 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료용 약학 조성물, 또는 수면장애 또는 불면증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물은 빠르고 신뢰성 있게 수면을 유도하거나 유지시키면서, 반복적인 잠깸 증상을 방지할 수 있고, 생리적인 수면 구조를 변경시키지 않으며, 특히 불완전한 주간 활동이나 인식 능력을 야기할 수 있는 잔류 진정 작용이 없고, 장기간 투여에 의해서도 내성이 발생하지 않고, 종래 GABAA 수용체 효능제의 부작용이 발생하지 않는다.
또한 본 발명의 갯방풍 추출물 및 GABAA 수용체 효능제를 유효성분으로 하는 수면장애 예방 또는 치료용 약학 조성물은, 수면의 양은 증가시키나 수면의 질을 저하시켜 다양한 부작용의 원인이 될 수 있는 GABAA 수용체 효능제의 함량을 줄임으로써 GABAA 수용체 효능제의 부작용을 경감시키거나 GABAA 수용체 효능제의 장기 투여에 따른 내성을 억제할 수 있다.
Description
본 발명은 갯방풍(Glehnia littoralis) 추출물을 유효성분으로 포함하는 GABAA 수용체 효능제의 내성 억제 또는 부작용 개선 또는 치료용 조성물, 또는 갯방풍 추출물 단독 또는 갯방풍 추출물과 GABAA 수용체 효능제의 복합물을 유효성분으로 하는 수면장애 또는 불면증 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
수면은 여러 가지 관점에서 정의할 수 있지만 주로 외부 환경을 인식하고 반응하는 능력이 가역적, 반복적, 정상적으로 정지되어 있는 움직이지 않는 상태로 정의한다. 상기 수면은 뇌의 활동에 의해 이루어지지만 다른 신체 부위의 생리학적 변화와도 깊이 연관되어 있다.
수면장애는 현대인들이 흔히 겪는 문제 중의 하나로서, 인구의 약 20% 이상이 경험한 적이 있거나 앓고 있는 매우 흔한 질환이다. 이러한 수면장애란 건강한 수면을 취하지 못하거나, 충분한 수면을 취하고 있음에도 낮 동안에 각성을 유지하지 못하는 상태, 또는 수면리듬이 흐트러져 있어서 잠자거나 깨어 있을 때 어려움을 겪는 상태를 말한다. 정신적인 문제가 큰 원인이 되기도 하는데 과도한 스트레스와 불안감, 긴장감, 공포 등으로 인해 발생한다.
수면장애는 여러 가지 개인적, 사회적 문제를 초래할 수 있으며 학습장애, 능률저하, 교통사고, 안전사고, 정서장애, 사회 적응장애, 결혼생활의 불만족, 그리고 산업재해 등의 원인이 된다. 또한 수면장애를 적절하게 치료하지 않으면 이미 앓고 있는 내과적, 신경과적, 정신과적 질환이 악화되거나 회복이 지연될 수 있고 심근경색증, 뇌졸중 등의 심각한 병을 초래할 수 있다.
불면증은 모든 수면장애 중에서 가장 흔한 질환으로 불면증은 주간의 피로 또는 장애를 동반하면서 주당 3일 이상 수면의 개시 또는 수면의 유지 중 어느 하나 이상에 문제가 있는 상태로 정의될 수 있다.
GABAA 수용체는 멤브레인 이온 채널을 형성하는 팬타머릭 단백질로서, 진정, 수면, 불안, 근육긴장, 경련, 기억 상실 등의 조절과 밀접한 관련이 있고, 이를 통하여 GABA(감마-아미노부티르산)이 작용하게 된다.
GABAA 수용체 효능제에는 벤조다이아제핀계 수면제와 비-벤조다이아제핀계 수면제가 있다. 비-벤조다이아제핀계 GABAA 수용체 효능제에는 졸피뎀, 조피클론, 잘레플론, 트라조돈 등이 있다. 졸피뎀은 N,N,6-트리메틸-2-(4-메틸페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-아세트아미드; 조피클론은 6-(5-클로로피리드-2-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐록시-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피라진; 잘레플론은 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세타마이드; 트라조돈은 2-[3-{4-(m-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]s-트리아졸로[4,3-a]-피리딘-3(2H)-1 모노하이드로클로라이드이다.
벤조디아제핀계 수면제는 입면 시간을 단축하고 수면 시간을 증대시키는데 매우 효과가 있으나, 다음날 아침에 잠에서 깨는데 어렵다는 부작용과 주간 불면증을 가져오는 것으로 알려져 있다.
비-벤조다이아제핀계 수면제들은 입면 시간을 단축하지만 벤조다이아제핀계 수면제보다 다음날 아침에 잠에서 깨는데 어렵다는 부작용이 덜하다. 그러나 비-벤조다이아제핀계 수면제 역시 여전히 잔류 진정작용 및 정신운동성 장애, 주간의 불안, 전향성 기억상실증(anterograde amnesia) 및 인식결함, 반동성 불면증, 약제 내성 및 의존성이 포함된다. 또한 비-벤조다이아제핀계 수면제의 복용 환자는 주간의 졸리움을 경험할 수도 있기 때문에 활동 장애 및, 사고, 특히 교통사고 위험 증가의 가능성이 존재한다.
예를 들면, NREM 수면 중 델타 활성의 변화는 수면의 질과 깊이의 생리적 지표라 할 수 있으나, 졸피뎀의 경우 뇌전도(electroencephalogram, EEG)에서 서파 수면(slow wave sleep)에서 델타파의 진폭, 즉 델타 활성을 감소시키거나 고주파 활성을 증진시켜 수면 구조를 변경하는 것으로 알려져 있다. 또한 졸피뎀이나 조피클론 같은 비-벤조다아제핀계 수면제가 벤조다이아제핀계 수면제에서 나타나는 부작용들이 거의 없다고 보고되었으나, 후속 연구들에서 이들 역시 불완전한 주간 정신운동성 장애, 약제 내성, 금단 현상이나, 의존성이 보고되었다.
그러므로 불면증의 치료를 위해서는 수면 작용과 부작용 사이의 적절한 균형을 달성할 수 있는 약물이 개발되어야 하고, 따라서 이상적인 수면제는 빠르고 신뢰성 있게 수면을 유도하거나 유지시키면서, 반복적인 잠깸 증상을 방지할 수 있고, 생리적인 수면 구조를 변경시키지 않아야 하고, 특히 불완전한 주간 활동이나 인식 능력을 야기할 수 있는 잔류 진정 작용이 없어야 한다.
본 발명자들은 수면 작용과 부작용 사이의 적절한 균형을 달성할 수 있는 천연물에 대하여 연구하는 과정에서, 갯방풍 추출물이 종래 GABAA 수용체 효능제의 부작용을 경감시키는 효능이 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 빠르고 신뢰성 있게 수면을 유도하거나 유지시키면서, 반복적인 잠깸 증상을 방지할 수 있고, 생리적인 수면 구조를 변경시키지 않아야 하고, 특히 불완전한 주간 활동이나 인식 능력을 야기할 수 있는 잔류 진정 작용이 없는 갯방풍 추출물을 유효성분으로 하고, GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 내성 억제 또는 부작용 경감시킬 수 있는 건강기능식품 조성물을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제를 투여하고 있는 불면증 환자에게 투여되는 것으로, 갯방풍 추출물을 유효성분으로 하는 수면장애 또는 불면증 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 갯방풍 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
또한 본 발명은 갯방풍 추출물을 유효성분으로 포함하고, GABAA 수용체 효능제의 부작용을 경감시키거나 GABAA 수용체 효능제의 장기 투여에 따른 내성을 억제할 수 있는 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 수면의 양은 증가시키나 수면의 질을 저하시켜 다양한 부작용의 원인이 될 수 있는 GABAA 수용체 효능제의 함량을 줄이고, 갯방풍 추출물을 복합한 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 갯방풍(Glehnia littoralis) 추출물을 유효성분으로 하는 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 내성 억제 또는 부작용 경감을 위한 수면장애 또는 불면증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
상기 갯방풍 추출물은 50 내지 1000 mg/kg/day 농도로 투여될 수 있다.
상기 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 내성은 장기 투여에 따른 수면장애 치료 효과의 감소 효과이고, 상기 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 부작용은 뇌파의 델타 활성 억제 및 잔류 진정 작용 중에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제는 비-벤조다이아제핀계열의 약물일 수 있다.
상기 비-벤조다이아제핀계열의 약물은 졸피뎀, 조피클론 및 잘레플론 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 갯방풍 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것일 수 있다.
상기 혼합용매는 20 내지 80% 부피%의 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 프로판올 수용액일 수 있고, 바람직하게는 60 내지 80%의 에탄올 수용액일 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물은 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제를 투여하고 있는 수면장애 또는 불면증 환자에게 투여되는 것일 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물의 제형은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료일 수 있다.
또한 본 발명은 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제를 투여하고 있는 불면증 환자에게 투여되는 것으로, 갯방풍 추출물을 유효성분으로 하는 불면증 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 갯방풍(Glehnia littoralis) 추출물을 유효성분으로 하는 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 내성 억제 또는 부작용 경감을 위한 수면장애 또는 불면증 예방 또는 개선용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 갯방풍(Glehnia littoralis) 추출물 및 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제를 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 1일 투여량은, 유효성분으로 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제만을 포함하는 약학 조성물의 유효성분 1일 투여용량 100 중량부에 대하여, 20 내지 80 중량부일 수 있다.
또한, 상기한 수면장애 예방 또는 치료용 약학 조성물은 1일 투여용량으로 상기 갯방풍 추출물 10 내지 500 mg 및 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제 2 내지 10 mg을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 부작용을 경감시킬 수 있다.
상기 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료는 입면 시간의 감소, 수면 지속 시간의 증가, 또는 논렘 수면의 증가를 위한 것일 수 있다.
본 발명의 갯방풍 추출물을 유효성분으로 하는 수면장애 또는 불면증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물, 또는 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료용 약학 조성물은 빠르고 신뢰성 있게 수면을 유도하거나 유지시키면서, 반복적인 잠깸 증상을 방지할 수 있고, 생리적인 수면 구조를 변경시키지 않으며, 특히 불완전한 주간 활동이나 인식 능력을 야기할 수 있는 잔류 진정 작용이 없고, 장기간 투여에 의해서도 내성이 발생하지 않고, 종래 GABAA 수용체 효능제의 부작용이 발생하지 않는다.
또한 본 발명의 갯방풍 추출물 및 GABAA 수용체 효능제를 유효성분으로 하는 수면장애 예방 또는 치료용 약학 조성물은, 수면의 양은 증가시키나 수면의 질을 저하시켜 다양한 부작용의 원인이 될 수 있는 GABAA 수용체 효능제의 함량을 줄임으로써 GABAA 수용체 효능제의 부작용을 경감시키거나 GABAA 수용체 효능제의 장기 투여에 따른 내성을 억제할 수 있다.
도 1은 수면구조 분석을 위한 실험 흐름도이다.
도 2는 시험예 1에서 갯방풍추출물(KS-093) 300 mg/kg 단독투여; 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 병용 투여; 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 10 mg/kg 병용 투여; 졸피뎀 5 mg/kg 및 10 mg/kg 단독 투여에 따른 입면시간 및 수면구조를 분석한 그래프이다. Vehicle은 대조군을 나타내고, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(t-test)을 의미한다. KS-093은 갯방풍 추출물의 약자이고, ZPD는 졸피뎀(zolpidem)의 약자이며, NREMS 및 REMS는 각각 non-rapid eye movement sleep 및 rapid eye movement sleep의 약자이다.
도 3은 시험예 1에서 갯방풍추출물(KS-093) 300 mg/kg 단독투여; 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 병용 투여; 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 10 mg/kg 병용 투여; 졸피뎀 5 mg/kg 및 10 mg/kg 단독 투여에 따른 논렘수면에서의 뇌파(EEG, elctroencephalogram) 파워 밀도 및 델타 활성(Delta activity)를 나타낸 그래프이다. Vehicle은 대조군을 나타내고, *은 대조군과 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(t-test)을 의미한다. KS-093은 갯방풍 추출물의 약자이고, ZPD는 졸피뎀(zolpidem)의 약자이며, NREMS는 non-rapid eye movement sleep의 약자이다.
도 4는 장기투여에 의한 마우스 뇌파 측정을 위한 실험 흐름도이다.
도 5는 시험예 2에서 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 병용 투여; 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 10 mg/kg 병용 투여; 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 및 10 mg/kg 단독으로 3주간 장기투여 후, 투여일수 및 투여중단(withdrawal)일수에 따른 입면시간 및 수면구조를 분석한 그래프이다. BL(baseline)은 대조군을 나타내고, *은 대조군과 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(t-test)을 의미한다. KS-093은 갯방풍 추출물의 약자이고, ZPD는 졸피뎀(zolpidem)의 약자이며, NREMS 및 REMS는 각각 non-rapid eye movement sleep 및 rapid eye movement sleep의 약자이다. 또한 WD는 withdrawal의 약자이다.
도 6은 시험예 2에서 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 병용 투여; 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 10 mg/kg 병용 투여; 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 및 10 mg/kg 단독으로 3주간 장기투여 후, 투여일수 및 투여중단(withdrawal)일에 따른 시간대별 NERM 수면시간의 변화를 나타낸 그래프이다. BL(baseline)은 대조군을 나타내고, *은 대조군과 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(t-test)을 의미한다. KS-093 및 ZPD는 각각 갯방풍 추출물 및 졸피뎀(zolpidem)의 약자이며, NREMS는 non-rapid eye movement sleep의 약자이다. 또한 WD는 withdrawal의 약자이다.
도 7은 시험예 2에서 갯방풍 추출물 300 mg/kg + 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 병용 투여; 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 10 mg/kg 병용 투여; 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 및 10 mg/kg 단독으로 3주간 장기투여 후, 투여일수 및 투여중단(withdrawal)일에 따른 논렘수면에서의 뇌파(EEG, elctroencephalogram) 파워 밀도 및 델타 활성(Delta activity)를 나타낸 그래프이다. Vehicle은 대조군을 나타내고, *은 대조군과 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(t-test)을 의미한다. KS-093 및 ZPD는 각각 갯방풍 추출물 및 졸피뎀(zolpidem)의 약자이며, NREMS는 non-rapid eye movement sleep의 약자이다. 또한 WD는 withdrawal의 약자이다.
도 2는 시험예 1에서 갯방풍추출물(KS-093) 300 mg/kg 단독투여; 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 병용 투여; 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 10 mg/kg 병용 투여; 졸피뎀 5 mg/kg 및 10 mg/kg 단독 투여에 따른 입면시간 및 수면구조를 분석한 그래프이다. Vehicle은 대조군을 나타내고, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(t-test)을 의미한다. KS-093은 갯방풍 추출물의 약자이고, ZPD는 졸피뎀(zolpidem)의 약자이며, NREMS 및 REMS는 각각 non-rapid eye movement sleep 및 rapid eye movement sleep의 약자이다.
도 3은 시험예 1에서 갯방풍추출물(KS-093) 300 mg/kg 단독투여; 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 병용 투여; 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 10 mg/kg 병용 투여; 졸피뎀 5 mg/kg 및 10 mg/kg 단독 투여에 따른 논렘수면에서의 뇌파(EEG, elctroencephalogram) 파워 밀도 및 델타 활성(Delta activity)를 나타낸 그래프이다. Vehicle은 대조군을 나타내고, *은 대조군과 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(t-test)을 의미한다. KS-093은 갯방풍 추출물의 약자이고, ZPD는 졸피뎀(zolpidem)의 약자이며, NREMS는 non-rapid eye movement sleep의 약자이다.
도 4는 장기투여에 의한 마우스 뇌파 측정을 위한 실험 흐름도이다.
도 5는 시험예 2에서 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 병용 투여; 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 10 mg/kg 병용 투여; 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 및 10 mg/kg 단독으로 3주간 장기투여 후, 투여일수 및 투여중단(withdrawal)일수에 따른 입면시간 및 수면구조를 분석한 그래프이다. BL(baseline)은 대조군을 나타내고, *은 대조군과 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(t-test)을 의미한다. KS-093은 갯방풍 추출물의 약자이고, ZPD는 졸피뎀(zolpidem)의 약자이며, NREMS 및 REMS는 각각 non-rapid eye movement sleep 및 rapid eye movement sleep의 약자이다. 또한 WD는 withdrawal의 약자이다.
도 6은 시험예 2에서 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 병용 투여; 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 10 mg/kg 병용 투여; 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 및 10 mg/kg 단독으로 3주간 장기투여 후, 투여일수 및 투여중단(withdrawal)일에 따른 시간대별 NERM 수면시간의 변화를 나타낸 그래프이다. BL(baseline)은 대조군을 나타내고, *은 대조군과 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(t-test)을 의미한다. KS-093 및 ZPD는 각각 갯방풍 추출물 및 졸피뎀(zolpidem)의 약자이며, NREMS는 non-rapid eye movement sleep의 약자이다. 또한 WD는 withdrawal의 약자이다.
도 7은 시험예 2에서 갯방풍 추출물 300 mg/kg + 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 병용 투여; 갯방풍추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 10 mg/kg 병용 투여; 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 및 10 mg/kg 단독으로 3주간 장기투여 후, 투여일수 및 투여중단(withdrawal)일에 따른 논렘수면에서의 뇌파(EEG, elctroencephalogram) 파워 밀도 및 델타 활성(Delta activity)를 나타낸 그래프이다. Vehicle은 대조군을 나타내고, *은 대조군과 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(t-test)을 의미한다. KS-093 및 ZPD는 각각 갯방풍 추출물 및 졸피뎀(zolpidem)의 약자이며, NREMS는 non-rapid eye movement sleep의 약자이다. 또한 WD는 withdrawal의 약자이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 갯방풍(Glehnia littoralis) 추출물을 유효성분으로 하는 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 내성 억제 또는 부작용 경감을 위한 수면장애 또는 불면증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
상기 수면장애 또는 불면증은 다양한 원인에 의해 발생될 수 있다. 상기 수면장애 또는 불면증은 카페인 투여로 인한 것일 수 있고, 구체적으로 커피, 고카페인 에너지 음료, 콜라, 녹차, 홍차, 코코아 등 카페인이 들어있는 식품의 섭취로 인한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 수면장애 또는 불면증의 예방, 개선 또는 치료는 입면 시간(sleep latency)이 감소하는 효과, 수면 지속 시간(sleep duration)이 증가하는 효과 또는 논렘 수면이 증가하는 효과일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 수면장애는 기능부전적 수면 기전, 수면 중 생리학적 기능의 이상, 생체시계의 이상, 및 수면과정과 무관한 인자에 의해서 유도된 수면장애를 포함한 다수의 원인으로 인하여 야기되는 붕괴된 수면 패턴을 의미하고, 예를 들어 불면증일 수 있다. 상기 불면증에는 야반 (middle-of-the-night) 불면증, 심야 (late night) 불면증, 수면 시작 후에 장기간 깨어있는 불면증, 수면 유지 불면증, 및 야반 기상 후에 이어지는 불면증을 포함할 수 있다.
갯방풍은 산형과(Umbelliferae)에 속하는 여러해살이 풀로서, 우리나라 해안가 모래땅에 자생하며 일본, 만주, 중국 등지에 분포하는 약용식물이다. 그 뿌리를 북사삼(北沙蔘), 빈방풍(濱防風) 또는 해방풍(海防風)이라 부르며 양음(養陰), 청폐(淸肺), 거담(祛痰), 지해(止咳)의 효능이 있어 전통적으로 항염증, 진해거담약 및 소화기계약으로 사용되어 오고 있다.
한편, 갯방풍(Glehnia littoralis)과 명칭이 유사한 식물로서 방풍(ledebouriella seseloides)이 있는데, 상기 방풍은 방풍의 뿌리 및 뿌리줄기를 사용해 만든 약재로서 풍을 막아 준다는 뜻으로 풍병(風病)을 치료하는데 있어서 매우 중요하다. 구체적으로, 상기 방풍은 외감성 두통, 오한, 발열, 전신통, 인후통 등 모든 풍증(風症)에 효과가 있으며, 풍한습의 사지관절동통, 파상풍, 근육경련, 중풍으로 인한 반신불수, 마비동통, 피부가려움증, 버짐 등에 쓰이고, 약리작용으로는 해열, 항염증, 진경, 면역활성화, 항알레르기, 항궤양, 항균, 피부개선균 억제 등이 보고되었다.
또한, 갯방풍과 명칭이 유사한 식물로서 식방풍이 있는데, 식방풍의 경우 '방풍나물(갯기름 나물)'로 불리며 약용보다는 식용으로 인기가 높다.
상기 갯방풍, 방풍 및 식방풍은 명칭이 유사하지만, 학명, 서식지 및 형태가 다르고, 유전자가 상이하며, 지표성분들이 다른 별개의 식물이다. 특히, 상기 갯방풍, 방풍 및 식방풍은 지표성분, 또는 생리활성성분에 차이가 있어 상이한 약효를 나타낸다. 구체적으로, 갯방풍에 함유되어 있는 지표성분인 imperatorin 및 panaxydiol은 상기 방풍 및 식방풍에는 함유되어 있지 않은 것으로 확인되었다("방풍, 식방풍 및 해방풍의 감별자료집", 식품의약품안전평가원 참조).
본 발명의 갯방풍은 꽃, 줄기, 잎, 미성숙열매 및 열매 중에서 선택되는 1종 이상의 지상부, 뿌리줄기, 또는 뿌리일 수 있고, 바람직하게는 꽃, 줄기, 잎, 미성숙열매 및 열매 중에서 선택되는 1종 이상의 지상부일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 잎 및 줄기 중에서 선택되는 1종 이상의 지상부일 수 있다. 기존에 약재로 사용되던 갯방풍은 갯방풍의 뿌리를 의미하며, "대한민국약전(KP)" 에 등재된 품목도 갯방풍의 뿌리로 등재되어 있다. 그러나, 본 발명은 갯방풍의 지상부를 원료로 하는 것이 수면효능 면에서 더욱 바람직하다.
상기 갯방풍은 추출용매와 1 : 10 내지 30, 바람직하게는 1 : 15 내지 25, 더욱 바람직하게는 1 : 18 내지 22의 중량비로 혼합하여 65 내지 95 ℃, 바람직하게는 70 내지 90 ℃, 더욱 바람직하게는 75 내지 85 ℃에서 1 내지 10시간, 바람직하게는 1 내지 5시간 동안 추출한 후 감압농축을 수행하여 추출물을 제조한다. 상기 갯방풍과 추출용매의 중량비가 상기 범위를 벗어나는 경우에는 추출물에 갯방풍의 유효성분이 적은 양으로 추출될 수 있다.
상기 각 추출물을 추출하는 추출용매는 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매이다. 상기 저급알코올로는 20 내지 80%의 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 프로판올을 들 수 있다.
상기 추출용매로는 특별히 한정하는 것은 아니지만 60 내지 80%의 에탄올 수용액으로 추출된 추출물이 수면장애 또는 불면증의 예방, 개선 또는 치료에 바람직하게 작용한다.
상기 갯방풍 추출물은 갯방풍을 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 추출물을 제2의 유기용매로 재분획한 분획물일 수 있다. 바람직하게는, 갯방풍 추출물은 갯방풍의 에탄올 추출물을 헥산, 에틸아세테이트, 부탄올 또는 물로 재분획한 분획물일 수 있다.
본 명세서에서 갯방풍을 언급하면서 사용되는 용어 "추출물"은 추출용매를 처리하여 얻은 조추출물뿐만 아니라 갯방풍 추출물의 가공물도 포함한다. 예를 들어, 갯방풍 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 갯방풍 추출물은 광의로는 갯방풍을 동물에게 투여할 수 있도록 제형화된 갯방풍 가공물, 예컨대, 갯방풍 분말도 포함하는 의미를 갖는다. 비록 본 발명에서 갯방풍으로 실험을 진행하긴 하였으나, 갯방풍 가공물과 같은 형태로도 목적하는 효과를 달성할 수 있음은 당업자라면 예상가능할 것이다.
하기 실시예에서는, 갯방풍 추출물이 종래에 수면제로서 사용되고 있는 졸피뎀과 비교하여 거의 유사한 입면 시간의 감소 및 수면 지속 시간의 증가 효과를 나타내며, 논렘 수면시간을 증가시켜줌을 확인하였다. 또한, 갯방풍 추출물을 졸피뎀과 병용 투여하는 경우 델타 활성을 감소시켜 수면의 질을 떨어뜨리는 졸피뎀의 부작용을 억제하는 것을 확인하였다. 따라서, 갯방풍 추출물은 수면장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물의 유효성분으로서 사용될 수 있다. 종래의 수면제와는 달리 갯방풍 추출물은 식품으로서 승인되어 있는 인체에 무해한 성분으로서 부작용이 없을 뿐만 아니라 입면 유도 효과 및 수면 연장 효과가 우수하므로, 수면장애의 예방, 개선 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다.
본 명세서에서, 상기 "GABAA 수용체 효능제"는 구체적으로 "GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제"를 의미한다. 상기 "GABAA 수용체 효능제"는 벤조다이아제핀계 GABAA 수용체 효능제 또는 비-벤조다이아제핀계 GABAA 수용체 효능제일 수 있고, 바람직하게는 비-벤조다이아제핀계 GABAA 수용체 효능제일 수 있다. 상기 비-벤조다이아제핀계 GABAA 수용체 효능제는 졸피뎀, 조피클론, 잘레플론 및 트라조돈 중에서 선택되는 1 종 이상의 수면제일 수 있고, 바람직하게는 졸피뎀, 조피클론 또는 잘레플론일 수 있다.
상기에서, 졸피뎀(zolpidem), 조피클론(zopiclone) 및 잘레플론(zaleplon)은 불면증의 치료에 사용되는 비-벤조다이아제핀계열 약물이고, 약물 명칭의 첫글자인 "Z"를 따서 흔히 제트-드럭(Z-drugs)으로 불리우며, 유사한 특징을 나타내는 약물들이다(J.Med.Toxicol. (2013) 9:155-162 "The Clinical and Forensic Toxicology of Z-drugs", Naren Gunja; 참고문헌 1). 상기 제트-드럭들은 벤조다이아제핀처럼 동일한 GABAA 수용체에서 감마아미노뷰티린산(GABA)의 전달을 증가시킴으로써 그 효과를 발휘한다.
또한, 졸피뎀은 알파1-함유 GABAA 벤조다이아제핀 결합 위치 수용체의 활성화를 통해 그 효과를 나타내며, 조피클론은 GABAA 수용체의 알파1 서브유닛에 우선적인 효능제 활성을 나타내며, 잘레플론은 벤조다이아제핀 결합위치 수용체(알파1 서브유닛)에 선택적 결합을 통해 그 효과를 발휘한다. 상기 3 종의 제트-드럭들의 약물동력학은 모두 빨리 흡수되고 짧은 반감기를 가진다는 유사성이 있다.
즉, 졸피뎀을 비롯한 조피클론 및 잘레플론과 같은 제트-드럭들은 모두 ① GABAA 벤조다이아제핀 결합 위치 수용체 중에서도 주로 알파1 서브유닛에 결합하고, ② 동일하게 플루마제닐에 의해 저해되며, ③ 흡수가 빨리되고, 반감기가 짧다는 약물동력학적 프로파일이 유사하며, ④ 내성, 잔류하는 진정작용, 의존성, 독성과 같은 부작용에서 유사한 특성을 나타낸다.
따라서, 하기 실시예에서 나타낸, 본 발명에 따른 갯방풍 추출물이 졸피뎀의 내성 또는 부작용을 억제하는 효능이 있다는 결과로부터, 졸피뎀과 함께 제트-드럭으로 알려진 조피클론이나 잘레플론 또한 갯방풍 추출물과 병용 투여시에는 유사한 결과를 나타낼 것으로 충분히 예측이 가능하다.
본 발명에서 "효능제"는 다른 설명이 없는 경우 GABAA 수용체와 상호작용하여, GABAA 수용체를 활성화시키고, 상기 GABAA 수용체의 생리학 또는 약리학적 반응 특성을 개시하는 물질이고, "길항제"는 효능제와 동일한 부위에서 수용체에 경쟁적으로 결합하되, 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 반응을 활성화시키 않으며, 이에 의해 효능제에 의한 세포내 반응을 억제할 수 있는 물질을 의미한다.
한편, 상기 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 내성이 억제된다는 것은 장기 투여에 따라 수면장애 치료 효과가 감소하는 내성이 억제된다는 것이다.
상기 내성이 억제된다는 것은 2 주 이상, 바람직하게는 3 주 이상, 더욱 바람직하게는 4 주 이상 투여 후에도 최초 투여일의 수면장애 치료 효과, 예를 들어 입면시간 감소 효과 또는 NREM 수면 시간의 단축 효과의 변화가 통계적으로 유의하지 않은 것, 또는 최초 투여일의 입면 시간을 100으로 볼 때 150 이하, 바람직하게는 140 이하, 더욱 바람직하게는 130 이하, 더욱더 바람직하게는 120 이하, 가장 바람직하게는 110 이하인 것이고, 또는 최초 투여일의 NREM 수면 시간을 100으로 볼 때 80 이상, 바람직하게는 85 이상, 더욱 바람직하게는 90 이상, 더더욱 바람직하게는 95 이상, 가장 바람직하게는 100 이상인 것이다.
상기 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 부작용이 경감된다는 것은 뇌파의 델타 활성 억제 및 잔류 진정 작용 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 부작용이 경감된다는 것이다. 상기 뇌파의 델타 활성 억제가 경감된다는 것은 최초 투여일의 뇌파의 델타 활성을 100으로 볼 때 투여 이후의 뇌파의 델타 활성이 80 이상, 바람직하게는 85 이상, 더욱 바람직하게는 90 이상, 더더욱 바람직하게는 95 이상, 가장 바람직하게는 100 이상인 것이다. 상기 잔류 진정 작용이 경감된다는 것은 투여 후 8 시간 이후, 바람직하게는 7 시간 이후, 더욱 바람직하게는 6 시간 이후, 더더욱 바람직하게는 5 시간 이후, NREM 수면 증진 효과를 나타내지 않는다는 것이다.
한편, 본 명세서에서 용어 "유효성분으로 함유하는"이란 갯방풍 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 갯방풍 추출물의 1일 투여량은, 10 내지 1,000 mg/kg일 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 500 mg/kg일 수 있고, 더욱 바람직하게는 50 내지 500 mg/kg일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 100 내지 500 mg/kg일 수 있고, 더욱 바람직하게는 100 내지 300 mg/kg 또는 200 내지 500 mg/kg일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 200 내지 400 mg/kg일 수 있고, 가장 바람직하게는 200 내지 300 mg/kg일 수 있다. 본 발명의 갯방풍 추출물의 투여량의 상기 하한치 미만인 경우에는 수면 효과가 원하는 정도로 나타나지 않을 수 있고, 상기 상한치를 초과하는 경우에는 투여량이 증가하는 만큼 수면 효과가 증가하지 않을 수 있다. 갯방풍 추출물은 천연물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 갯방풍 추출물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
또한, 본 발명의 갯방풍 추출물은 방풍 추출물, 감태 추출물 또는 쌀겨 추출물 등 기존의 식물 추출물이 각각 500 mg/kg 이상의 농도에서만 유의적인 수면 효과를 나타내는 한편, 식물 추출물로서는 상대적으로 저용량의 농도에서도 유의적인 GABAA 수용체 효능제의 내성 억제 또는 부작용 개선 효과, 또는 수면 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제를 투여하고 있는 수면장애 또는 불면증 환자에게 투여되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 제제화되어 그 자체로 건강기능식품으로 이용하거나, 상기 유효성분을 각종 식품에 첨가한 것일 수 있다. 상기 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다. 즉, 건강기능식품 조성물이란, 갯방풍 추출물을 다양한 식품 소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품 조성물로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하므로 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품 조성물은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 유효성분으로서 갯방풍 추출물뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)] 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 건강기능식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 갯방풍 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
이와 같은 건강기능식품 조성물에 있어서의 갯방풍 추출물의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품 조성물의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제를 투여하고 있는 수면장애 또는 불면증 환자에게 투여되는 것으로, 갯방풍 추출물을 유효성분으로 하는 수면장애 또는 불면증 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 명세서에서의 용어, "갯방풍 추출물", "GABAA 수용체 효능제", "수면장애"는 상술한 바와 같다.
또한, 본 발명은 갯방풍(Glehnia littoralis) 추출물을 유효성분으로 하는 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 내성 억제 또는 부작용 경감을 위한 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서의 용어, "갯방풍 추출물", "GABAA 수용체 효능제", "수면장애"는 상술한 바와 같다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약학 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
상기 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 내성 억제 또는 부작용 경감을 위한 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료용 약학 조성물에서 갯방풍 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 0.001-10 g/㎏일 수 있다.
또한, 본 발명은 갯방풍(Glehnia littoralis) 추출물 및 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제를 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서의 용어, "갯방풍 추출물", "GABAA 수용체 효능제", "수면장애" 및 "약학 조성물"은 상술한 바와 같다.
상기 수면장애의 예방, 개선 또는 치료는 입면 시간(sleep latency)이 감소하는 효과, 수면 지속 시간(sleep duration)이 증가하는 효과 또는 논렘 수면이 증가하는 효과일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 갯방풍 추출물 및 GABAA 수용체 효능제를 유효성분으로 하는 수면장애 예방 또는 치료용 약학 조성물에서 갯방풍 추출물 또는 GABAA 수용체 효능제의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
예를 들어 갯방풍 추출물은 1일 투여량을 기준으로 10 내지 1,000 mg/kg, 바람직하게는 20 내지 500 mg/kg, 더욱 바람직하게는 50 내지 400 mg/kg일 수 있다.
또한, 예를 들어 GABAA 수용체 효능제의 1일 투여량은, 유효성분으로 GABAA 수용체 효능제만을 포함하는 약학 조성물의 유효성분 1일 투여용량 100 중량부에 대하여, 20 내지 80 중량부, 바람직하게는 25 내지 70 중량부, 더욱 바람직하게는 30 내지 60 중량부, 더더욱 바람직하게는 35 내지 50 중량부일 수 있다. 예를 들어 비-벤조다이아제핀계 GABAA 수용체 효능제인 졸피뎀의 경우에는 일일투여량 기준으로 2 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 2.5 내지 9 mg/kg, 더욱 바람직하게는 3 내지 8 mg/kg, 더욱더 바람직하게는 3.5 내지 7 mg/kg, 가장 바람직하게는 4 내지 6 mg/kg 포함시킬 수 있다.
상기 약학 조성물에서 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어서 투여할 수도 있다. 다만, 상기 투여량에 의해서 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 부작용 경감용 의약 또는 식품의 제조를 위한 갯방풍 추출물의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 갯방풍 추출물은 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 부작용에 대한 예방, 개선 또는 경감을 위한 용도로 이용될 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 갯방풍 추출물의 효능에 대해 실시예를 들어 상세히 설명하기로 한다.
<실시예>
실시예. 갯방풍 에탄올 추출물(KS-093)
국내산 갯방풍 지상부(잎 및 줄기)의 분쇄물과 70% 에탄올 수용액을 1 : 20의 중량비로 혼합한 후 80 ℃에서 3시간 동안 추출하여 갯방풍 에탄올 추출물을 수득하였다. 상기 수득된 추출물은 여과 및 감압 농축을 거쳐 동결건조로 분말화하여 이용하였다.
<시험예>
시험예 1: 단회 투여 수면구조 분석
1) 실험 동물
C57BL/6N 마우스(28-30 g, 12주령, male)는 (주)코아텍(경기도 평택)에서 분양 받아 실험동물용 사육상자에 일주일간 적응시킨 후 실험에 사용되었고, 동물의 사육은 온도 23ㅁ1℃, 습도 55ㅁ5%, light-dark cycle(light on from 07:00 to 19:00), 조도 3000 Lux의 조건하에 이루어졌으며, 사료 및 음수는 자유 급여하였으며, 모든 동물들은 KFRI-IACUC (Korea Food Research Institute, Institutional Animal Care and Use Committee)의 실험동물 사용지침에 의해 관리되었다.
2) 수면구조 분석
수면구조 분석을 위한 실험 흐름도를 도 1에 나타내었다.
C57BL/6N 마우스를 1주일간 적응시킨 후 뇌파(Electroencephalogram, EEG) 및 근전도도(Electromyogram, EMG) 측정을 위해 전극 삽입 수술을 실시하였다. 마우스를 pentobarbital(50 mg/kg, i.p.)로 마취시키고 뇌정위기(stereotaxic instrument)에 두부를 고정시켰다. 두부 피하 결합조직을 절개한 후 EEG 및 EMG 측정을 위하여 Mouse EEG/EMG Headmount (Pinnacle Technology Inc, Oregon, USA)를 삽입하였다. 이후 dental cement로 고정 후 수술부위의 소독 및 항생제 투여를 3일 동안 실시하여 수술로 인한 염증을 예방하였으며, 7일간 회복기간을 두었다. 뇌파측정환경에 적응시키기 위하여 측정 4일 전부터 recording 장치를 연결하여 본 실험과정에 순응하도록 유도하였다. EEG 및 EMG는 시료 경구투여 후 5분간 안정화 시킨 다음 PAL-8200 series (Pinnacle Technology Inc, Oregon, USA)를 이용하여 17:00부터 24시간동안 측정하였다. EEG 및 EMG의 sampling rate는 200 Hz로 설정하고(epoch time: 10 s), EEG는 0.1-25 Hz, EMG는 10-100 Hz의 필터 영역을 설정하여 데이터를 기록하였다. 수면구조 분석은 fast Fourier transform (FFT) 알고리즘에 의해 수행되었으며, SleepSign 프로그램(Ver. 3.0, Kissei Comtec, Nagono, Japan)을 이용하였다. 분석결과는 Wake(wakefulness), REMS (rapid eye movement sleep, theta band: 6-10 Hz), NREMS (non-rapid eye movement sleep, delta band: 0.65-4 Hz)으로 구분하여 나타내었고, Sleep latency(입면시간)는 10초 epoch 단위의 NREM 수면이 12번 이상 연속적으로 나타나는데 걸리는 시간으로 설정하였다.
모든 동물실험의 결과는 평균과 표준오차(meanㅁSEM)로 나타내었고, 두 그룹간의 유의적인 차이는 t-test를 통해 평가되었으며, 유의수준의 표시는 p<0.05(*), p<0.01(**) 수준에서 유의성이 보이는 결과를 별표로 표시하였다.
3) 단회 투여에 따른 입면시간 단축 효과 및 수면구조 변화
갯방풍 추출물(KS-093) 300 mg/kg 투여군은 입면시간을 유의적으로 약 34.4분 감소시켰다. 대표적인 비-벤조다이아제핀계 수면제인 졸피뎀(ZPD) 5 및 10 mg/kg 단독 투여군의 입면시간 또한 각각의 대조군에 비해 약 39.9분 및 42.0분의 유의적인 감소를 보였다(도 2 참조). 갯방풍 추출물(KS-093) 300 mg/kg + 졸피뎀 5 mg/kg 병용투여군 및 갯방풍 추출물(KS-093) 300 mg/kg + 졸피뎀 10 mg/kg 병용투여군은 입면시간이 각각의 대조군에 비해 약 31.4분 및 42.4 감소하였으며 졸피뎀 단독 5 및 10 mg/kg 투여군과 유사한 입면시간 감소효과를 나타내었다.
한편 C57BL/6N 쥐에 대조군(vehicle), 갯방풍 추출물(KS-093), 졸피뎀(ZPD), 갯방풍 추출물 및 졸피뎀 복합약물을 경구 투여한 후 2시간 동안의 뇌파를 분석하여 수면구조 및 수면시간을 확인한 결과, 갯방풍 추출물 및 졸피뎀은 REM 수면에는 영향을 주지 않고, NREM 수면을 유의적으로 증가시켰다(도 2 참조). 졸피뎀 5 및 10 mg/kg 농도에서 NREM 수면시간이 유의적(p<0.01)으로 각각 약 2.1배 및 2.9배 증가하였고, 갯방풍 추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 5 mg/kg 및 갯방풍 추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 10 mg/kg 복합투여 군에서는 NREM 수면시간이 각각 약 2.0배 및 2.4배 증가(p<0.01)하여 졸피뎀 10 mg/kg 농도에서의 효과에는 미치지 못하였지만 졸피뎀 5 mg/kg농도에서의 수면증진효과 보다는 유사하거나 다소 우수하였다.
4) 단회 투여에 따른 델타 활성의 변화
NREM 수면 중 델타 활성의 변화는 수면의 질과 깊이의 생리적인 지표라 할 수 있으며(Bastien et al., 2003; Chen et al., 2012), 졸피뎀은 입면시간을 단축시키고 수면의 양을 증가시키지만 NREM 수면 중의 델타 활성을 감소시킨다고 보고된 바 있다(Kopp et al., 2004; Alexandre et al., 2008).
졸피뎀의 델타 활성을 낮추는 전형적인 특성은 10 mg/kg 투여군은 물론 그 투여량을 1/2로 줄인 5 mg/kg 투여군에서도 확인되었다(도 3 참조). 졸피뎀 5 및 10 mg/kg을 경구 투여한 경우 0.5-4 Hz영역의 델타 활성을 유의적(각각 p<0.05 및 p<0.01)으로 감소시켜 NREM 수면의 양은 증가시키지만, 수면의 질을 감소시킨다는 것을 확인하였다. 그러나 갯방풍 추출물 300 mg/kg 단독 투여군에서는 델타 활성에 유의적인 변화가 나타나지 않았으며, 졸피뎀 5 및 10 mg/kg 농도에서 유의적으로 감소되었던 델타 활성은 갯방풍 추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 5 mg/kg 병용투여군 및 갯방풍 추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 10 mg/kg 병용투여군에서는 아무런 변화가 나타나지 않아, 갯방풍 추출물은 델타 활성을 감소시켜 수면의 질을 떨어뜨리는 졸피뎀의 부작용을 억제하면서 수면증진 효과를 나타내는 것으로 판단되었다.
시험예 2: 장기 투여에 따른 수면구조
1) 실험방법
실험동물의 준비 및 수면구조 분석방법은 시험예 1의 방법을 이용하여 수행하였다. 시험예 1의 단회 투여와 마찬가지로 마우스 수술 후 7일간의 회복기간 및 4일간의 적응 기간을 거친 후 0 일차에 baseline (BL)을 측정하고 21일간 각 시료를 경구투여 하면서 1 일차, 7 일차, 14 일차, 21 일차에 뇌파측정을 수행하였으며, 2일의 투여중단(withdrawal) 기간에도 뇌파를 측정하여 분석하였다. 장기 투여에 따른 수면구조 분석을 위한 실험 흐름도를 도 4에 나타내었다. 각 시료 (갯방풍 추출물 300 mg/kg + 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 병용 투여; 갯방풍 추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 10 mg/kg 병용 투여; 졸피뎀(ZPD) 5 mg/kg 및 10 mg/kg 단독)는 1일 1회 투여하였다.
2) 장기 투여에 따른 입면시간 단축 효과 및 수면구조 변화
졸피뎀(ZPD)은 3주 이상 장기 복용할 경우 내성과 같은 부작용이 생겨 수면증진효과가 떨어진다고 보고되고 있다(Steppuhn et al., 1992; Priest et al., 1997; Ebert et al., 2008). 따라서 본 실험에서는 갯방풍 추출물(KS-093)을 졸피뎀과 병용하여 장기 투여할 경우, 종래 졸피뎀에서 보고된 부작용을 억제할 수 있는지 여부, 및 졸피뎀에서 관찰되는 부작용이 나타나는지 여부를 확인하고자 하였다. 각 시료를 3 주간의 장기투여기간 동안 0 일차, 1 일차, 7 일차, 14 일차 및 21 일차에 마우스 뇌파를 측정 및 분석하였다.
졸피뎀 (5 및 10 mg/kg) 단독 투여의 경우 3 주간의 경구투여 기간 동안 입면시간이 베이스라인(BL) 대비 유의적으로 감소하였고, NREM 수면시간도 베이스라인(BL) 대비 증가하였다. 그러나 졸피뎀의 투여 기간이 증가할수록 입면시간이 증가하는 경향을 나타내었고, 3 주차에서는 투여 1 일차와 입면시간에서 유의적인 차이가 발생할 정도로 실험동물에서 졸피뎀의 내성이 확인되었다. 또한 NREM 수면시간은 투여 기간이 증가할수록 감소하는 경향을 나타내었으며, 3 주차에서는 투여 1일차와 NREM 수면시간에서 유의적인 차이가 발생할 정도로 졸피뎀의 내성이 확인되었다(도 5 참조). 따라서 졸피뎀의 경우 3 주 이상 장기 투여시 졸피뎀의 입면시간 감소 효과 및 NREM 수면시간 증가 효과가 점차 약해진다는 것을 확인할 수 있었다.
갯방풍 추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 5 mg/kg 및 갯방풍 추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 10 mg/kg 병용 투여의 경우 졸피뎀 (5 및 10 mg/kg) 단독 투여의 경우에서 발생하였던 입면시간 감소 효과 및 NREM 수면시간 증가 효과가 점차 약해지는 현상이 전혀 관찰되지 않았다(도 5 참조). 따라서 갯방풍 추출물은 졸피뎀의 장기 투여로 인한 내성을 억제하거나 또는 부작용의 발생을 감소시킨다는 것을 확인할 수 있었다. 한편, 모든 실험군에서 약물중단(withdrawal) 기간에는 베이스라인과 입면시간 및 NREM 수면시간에서 유의적인 차이가 나타나지 않았다(도 5 참조).
3) 장기 투여에 따른 NREM 수면시간의 변화
도 6에는 3 주간의 장기 투여 기간 동안 1일차, 21일차, 및 약물중단 1일차(WD1) 기간의 시간대별 NREM 수면시간의 변화를 나타내었다. 졸피뎀 (5 및 10 mg/kg) 단독 투여의 경우 1일차에서 각각 초반 3시간 및 6시간 동안 NREM 수면시간을 베이스라인(BL) 대비 유의적으로 증가시켰으나 그 효과가 점차 약해져 21일차에서는 각각 초반 1시간에만 유의적인 증가를 나타내었다. 그러나 갯방풍 추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 5 mg/kg 및 갯방풍 추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 10 mg/kg 병용 투여의 경우 졸피뎀 단독 투여군들과는 달리 1일차 및 21일차 모두 초반 2 시간 동안 NREM 수면증진 효과를 나타내어 NREM 수면시간의 증가 효과가 지속되었음을 확인할 수 있었다. 한편, 모든 실험군에서 약물중단 1일차에는 각 시료 투여기간에 증가되었던 NREM 수면시간이 다시 베이스라인(BL)과 유사하게 나타났다.
4) 장기 투여에 따른 델타 활성의 변화
시험예 1-4의 졸피뎀 (5 및 10 mg/kg) 단독 투여에서 1일차에 나타났던 델타 활성의 유의적(p<0.05 및 p<0.01)인 감소가 졸피뎀 장기투여 21 일차 및 약물중단 1일차(WD1) 기간에는 베이스라인(BL)과 유사하게 나타났다(도 7 참조). 반면, 갯방풍 추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 5 mg/kg 및 갯방풍 추출물 300 mg/kg + 졸피뎀 10 mg/kg 병용 투여의 경우, 졸피뎀 (5 및 10 mg/kg) 단독 투여 1 일차에서 발생하였던 델타 활성의 감소가 나타나지 않고 장기 투여 실험이 진행된 모든 기간 그대로 유지함을 확인하였다(도 7 참조).
상기 결과들은 갯방풍 추출물이 졸피뎀이 가지고 있는 수면증진 효과를 유지시킨다고 할 수 있으며, 특히 졸피뎀의 부작용을 경감시킬 수 있는 병용 약물로 활용될 수 있음을 보여준다.
하기에 본 발명의 추출물을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
실시예에서 얻은 추출물 분말 300 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예에서 얻은 추출물 분말 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예에서 얻은 추출물 분말 300 mg
졸피뎀 5 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
스테아린산 마그네슘 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실시예에서 얻은 추출물 분말 300 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예에서 얻은 추출물 분말 300 mg
졸피뎀 5 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100g으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 과립제의 제조
실시예에서 얻은 추출물 분말 300 mg
졸피뎀 5 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 과립제에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 과립제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 기능성 음료의 제조
실시예에서 얻은 추출물 분말 300 mg
구연산 1,000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
비록 본 발명이 상기에 언급된 바람직한 실시예로서 설명되었으나, 발명의 요지와 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 수정이나 변형을 하는 것이 가능하다. 또한, 첨부된 청구범위는 본 발명의 요지에 속하는 이러한 수정이나 변형을 포함한다.
Claims (26)
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- 갯방풍(Glehnia littoralis) 지상부 추출물 및 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제를 유효성분으로 하고,
상기 지상부는 갯방풍의 잎 및 줄기 중에서 선택되는 1종 이상이며,
상기 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제는 졸피뎀, 조피클론 및 잘레플론 중에서 선택되는 1종 이상의 비-벤조다이아제핀계열의 약물인 것을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 삭제
- 제16항에 있어서,
상기 비-벤조다이아제핀계열의 약물은 졸피뎀인 것을 특징으로 하는 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제16항에 있어서,
상기 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 1일 투여량은, 유효성분으로 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제만을 포함하는 약학 조성물의 유효성분 1일 투여용량 100 중량부에 대하여, 20 내지 80 중량부인 것을 특징으로 하는 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제16항에 있어서,
1일 투여용량으로 상기 갯방풍 지상부 추출물 10 내지 500 mg/kg 및 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제 2 내지 10 mg/kg을 포함하는 것을 특징으로 하는 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제16항에 있어서,
상기 약학 조성물은 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 부작용이 경감되는 것을 특징으로 하는 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제21항에 있어서,
상기 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 부작용은 뇌파의 델타 활성 억제, 잔류 진정 작용 및 장기 투여에 따른 수면장애 치료 효과의 감소 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 부작용인 것을 특징으로 하는 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제16항에 있어서,
상기 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료는 입면 시간의 감소, 수면 지속 시간의 증가, 또는 논렘 수면의 증가를 위한 것을 특징으로 하는 수면장애 또는 불면증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 갯방풍(Glehnia littoralis) 지상부 추출물을 유효성분으로 하는 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 내성 억제 또는 부작용 경감용 건강기능식품 조성물로서,
상기 지상부는 갯방풍의 잎 및 줄기 중에서 선택되는 1종 이상이고,
상기 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 내성은 장기 투여에 따른 수면장애 치료 효과의 감소 효과이며,
상기 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 부작용은 뇌파의 델타 활성 억제 및 잔류 진정 작용 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 부작용인 것을 특징으로 하는 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 내성 억제 또는 부작용 경감용 건강기능식품 조성물. - 삭제
- 갯방풍(Glehnia littoralis) 지상부 추출물을 유효성분으로 하는 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 내성 억제 또는 부작용 경감용 약학 조성물로서,
상기 지상부는 갯방풍의 잎 및 줄기 중에서 선택되는 1종 이상이고,
상기 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 내성은 장기 투여에 따른 수면장애 치료 효과의 감소 효과이며,
상기 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 부작용은 뇌파의 델타 활성 억제 및 잔류 진정 작용 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 부작용인 것을 특징으로 하는 GABAA 수용체의 벤조다이아제핀 결합 위치 효능제의 내성 억제 또는 부작용 경감용 약학 조성물.
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| OKUYAMA et al., Analgesic Components of Glehnia Root (Glehnia littoralis). Natural Medicines. 1998, Vol. 52, No. 6, pp. 491-501 1부.* |
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