KR101457442B1 - 감마오리자놀을 유효성분으로 하는 히스타민 수용체 길항제 조성물 - Google Patents

감마오리자놀을 유효성분으로 하는 히스타민 수용체 길항제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 감마오리자놀의 히스타민 수용체 길항제로서의 신규 용도를 제공한다. 감마오리자놀은 천연 항히스타민제로 사용되어, 알레르기성 비염; 염증성 장질환; 천식; 기관지염; 구토; 위 및 십이지장 궤양; 위식도 역류; 수면장애; 불안; 및 우울증의 예방 또는 치료에 이용될 수 있음은 물론 향상된 입면시간의 감소, 수면시간의 증가 및 논렘수면 시간의 증가 효과가 있다. 감마오리자놀은 쌀겨에서 유래되는 천연물로서 장기간 사용하여도 인지장애(cognitive impairment), 내성 또는 의존성이 형성되는 부작용이 없다.

Description

감마오리자놀을 유효성분으로 하는 히스타민 수용체 길항제 조성물{ A composition for histamine receptor antagonist comprising gamma-oryzanol as an effective ingredient}
본 발명은 감마오리자놀의 히스타민 수용체 길항제로서의 신규 용도에 관한 것이고, 또한 쌀, 쌀겨 또는 왕겨 추출물을 유효성분으로 하는 알레르기성 비염; 염증성 장질환; 천식; 기관지염; 구토; 위 및 십이지장 궤양; 위식도 역류; 수면장애; 불안; 및 우울증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
수면은 인간 수명의 1/3을 차지하고 있으며 가장 근본적이고 필수적인 생리현상으로 건강 유지 및 정신적 안정에 있어 매우 중요한 요소이다. 만성적인 수면 부족 및 장애는 심혈관 질환 및 고혈압, 기억과 학습, 대사조절 및 체중, 면역력 및 암 저항력, 당뇨병, 안전사고, 기분 등 전반적인 신체·정신적 건강에 부정적인 영향을 끼친다. 현재, 세계 인구의 30% 정도가 불면증을 경험하고 있으며 10%는 만성적으로 겪고 있을 만큼 수면장애로 인한 문제가 최근 크게 대두되고 있다.
미국 국립수면협회(National Sleep Foundation USA, 2008)의 조사에 따르면, 미국 성인의 50% 정도가 1주일에 1회 이상 불면증을 경험하고 있으며, 미국 국민의 50% 정도가 자신의 수면에 대해 만족하지 못하는 것으로 조사되었다. 최근 국내의 불면증 및 수면장애 유병률은 빠르게 선진국 수준에 근접해가고 있는데 수면장애 진료 환자 수가 2001년 5만 1000명에서 2008년 22만 8000명으로 나타나 최근 8년간 4.5배 증가하였다(국민건강보험공단, 2009).
국내의 경우 아직 수면에 대한 관심이 높지 못하며, 특히, 의학적 치료를 받아야 한다거나 질환으로 생각하는 인식이 형성되고 있지 못한 실정이다. 반면, 통계에 의하면 성인의 약 15%가 불안증상에 의한 불면증 때문에 약물치료가 필요하다고 알려져 있으며, 불면의 원인으로는 스트레스, 긴장, 공포 등 다양하고, 치료 약물로는 벤조다이아제핀 계열의 약물과 세로토닌 효능약 등이 사용되고 있으나, 그러나 이러한 약물들을 장기간 사용하였을 때 인지장애(cognitive impairment), 내성, 의존성이 형성되는 부작용이 심한 문제점이 있다. 이러한 약리학적 부작용이나 의존성이 낮기 때문에 미국에서는 항히스타민제(antihistamine)와 천연허브제품이 비처방수면보조제로 사용되고 있고, 특히 항히스타민제는 히스타민 수용체에 대한 길항제로서 감기약의 대표적 성분이며, 의사 처방 없이도 바로 구입해 섭취할 수 있는 유일한 수면제로 사용되고 있다.
히스타민[2-(4-이미다졸릴)에틸아민]은 신체, 예를 들면 위장관 전체에 널리 분포되어 있는 작동성 신경전달물질중의 하나이다[Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242]. 히스타민은 위산 분비물, 장운동성[참조: Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185], 혈관운동계 반응, 장염증성 반응 및 알레르기 반응[참조: Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133]과 같은 다양한 병태생리학적 사건(pathophysiological event)을 조절한다[참조: Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300]. 현재까지 히스타민은 4가지 패밀리의 히스타민 수용체, 즉 히스타민 H1, H2, H3 및 H4 수용체를 통하여 중추신경계 및 말초 영역 모두에서 모든 그의 작용을 매개한다. 히스타민 수용체는 H1, H2, H3 및 H4 수용체가 단독 또는 복합적으로 작용하여, 알레르기성 비염, 염증성 장질환, 천식, 기관지염, 구토와 같은 알레르기 및 면역반응, 위산 분비와 관련하여 위 및 십이지장 궤양 또는 위식도 역류, 뇌에서 진정(sedative) 및 수면 유도와 관련되어 있음이 알려지고 있다.
한편 감마오리자놀(gamma-oryzanol)은 쌀겨, 옥수수, 보리 등에서 얻어지는 트리테르펜 알코올류가 에스터 결합한 화합물로서, 유지 및 유지함유 식품에서 산화방지제로 사용되고 있으며, 혈당을 낮추며(한국특허 제0496019호), 혈중 콜레스테롤을 낮추고(PHYTOTHERAPY RESEARCH 15, 277-289 (2001)), 갱년기 증상, 복통 등의 증상을 완화시키며, 인간과 동물의 성장을 촉진하는 것으로 보고되고 있다. 그러나, 감마오리자놀과 히스타민 수용체 길항제의 상관관계, 더 나아가 알레르기 비염, 천식과 같은 알레르기 질환, 위산 분비 과다와 관련된 질환, 수면, 불안 또는 우울증과의 상관 관계에 대해서는 아직까지 밝혀진 바 없다.
본 발명은 히스타민 수용체 길항제로서, 알레르기성 비염; 염증성 장질환; 천식; 기관지염; 구토; 위 및 십이지장 궤양; 위식도 역류; 수면장애; 불안; 및 우울증의 예방 또는 치료에 사용되어 온 기존의 약물들을 대체할 수 있는 천연물 유래의 성분을 발굴하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 개선용 식품 조성물로 사용할 수 있는 천연물 유래의 성분을 발굴하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 첫번째 과제의 달성을 위하여 감마오리자놀을 유효성분으로 포함하는 히스타민 수용체 활성 저해용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 히스타민 수용체 활성 저해용 약제학적 조성물에서, 상기 히스타민 수용체 활성 저해용 약제학적 조성물은 알레르기성 비염; 염증성 장질환; 천식; 기관지염; 구토; 위 및 십이지장 궤양; 위식도 역류; 수면장애; 불안; 및 우울증의 예방 또는 치료를 위한 것일 수 있다.
본 발명의 히스타민 수용체 활성 저해용 약제학적 조성물에서, 상기 수면 장애의 예방 또는 치료는 입면 시간의 감소, 수면 지속 시간의 증가 또는 논렘 수면 시간의 증가를 위한 것일 수 있다.
본 발명의 히스타민 수용체 활성 저해용 약제학적 조성물에서, 상기 감마오리자놀은 쌀겨에서 추출된 것일 수 있다.
본 발명은 상기 두번째 과제의 달성을 위하여 감마오리자놀을 유효성분으로 포함하는 히스타민 수용체 활성 저해를 통한 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 개선용 식품 조성물에서, 상기 수면 장애의 예방 또는 개선은 입면 시간의 감소, 수면 지속 시간의 증가 또는 논렘 수면 시간의 증가를 위한 것일 수 있다.
본 발명의 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 개선용 식품 조성물에서, 상기 감마오리자놀은 쌀겨에서 추출된 것일 수 있다.
감마오리자놀은 종래 공지된 히스타민 H1 길항제인 독세핀 하이드로클로라이드와 거의 동일한 수준의 입면시간의 감소 및 수면 지속시간의 증가 효과를 제공하며, 특히 종래 수면제로 사용되는 디아제팜이 논렘 수면과 렘 수면을 모두 증가시키는데 비해서, 감마오리자놀은 논렘 수면만을 선택적으로 증가시켜 수면의 질을 향상시킬 수 있고, 종래 히스타민 수용체 길항제로 알려진 독세핀 하이드로클로라이드의 효과가 히스타민 수용체 효능제인 2-피리딜에틸아민 디히드로클로라이드에 의해 완전히 억제되는 것과 마찬가지 기작으로 감마오리자놀의 수면 효과가 억제되어, 천연 항히스타민제로서 작용하고, 천연물인 쌀겨 등으로부터 유래한 것으로서 장기간 사용하여도 인지장애(cognitive impairment), 내성 또는 의존성이 형성되는 부작용이 없다.
도 1a는 양성대조군으로 사용할 히스타민 H1 및 H3 수용체 길항제의 종류와 함량을 결정하기 위하여, 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 입면시간에 대한 독세핀 하이드로클로라이드 및 코네신의 효과를 나타내는 그래프이며, 도 1b는 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 수면시간에 대한 독세핀 하이드로클로라이드 및 코네신의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군(0.5% CMC-식염수 10 mL/kg), DH(10, 20, 30, 40 mg/kg) 및 CS(6.25, 12.5, 25, 50 mg/kg)를 경구투여(p.o.)하고 45분 후 펜토바비탈을 투여하였다. 각 그래프는 평균값(means±SEM, n=10)을 나타낸다. *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(Dunnet's test)을 의미한다. C는 대조군; DH는 독세핀 하이드로클로라이드; CS는 코네신의 약자이다.
도 2a는 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 입면시간에 대한 쌀겨 유래 단일화합물의 효과를 나타내는 그래프이며, 도 2b는 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 수면시간에 대한 쌀겨 유래 단일화합물의 효과를 나타내는 그래프이다. 각 그래프는 평균값(means±SEM, n=10)을 나타낸다. *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(Dunnet's test)을 의미한다. CON은 대조군; DH는 독세핀 하이드로클로라이드; OZ는 감마오리자놀; OC는 옥타코사놀; MA는 미리스트산; SA는 스테아르산; PA는 팔미트산; OA는 올레산; LA는 리놀레산; 및 LNA는 리놀렌산의 약자이다.
도 3a는 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 입면시간에 대한 감마오리자놀의 효과를 나타내는 그래프이며, 도 3b는 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 수면시간에 대한 감마오리자놀의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군(0.5% CMC-식염수 10 mL/kg), DH(30 mg/kg) 및 감마오리자놀(10, 25, 50, 100 mg/kg)을 경구투여(p.o.)하고 45분 후 펜토바비탈을 투여하였다. 각 그래프는 평균값(means±SEM, n=10)을 나타낸다. *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(Dunnet's test)을 의미한다. CON은 대조군; DH는 독세핀 하이드로클로라이드를 나타낸다.
도 4a는 감마오리자놀(OZ)과 히스타민 수용체에 작용하는 길항제(DH)에 대한 히스타민 수용체 효능제(PD) 투여에 따른 입면시간을 나타낸 것이고, 도 4b는 감마오리자놀(OZ)과 히스타민 수용체에 작용하는 길항제(DH)에 대한 히스타민 수용체 효능제(PD) 투여에 따른 수면시간을 나타낸 그래프이다. 대조군(CON, 0.5% CMC-식염수 10 mL/kg), OC(100 mg/kg), DH(30 mg/kg)을 펜토바비탈 투여(hypnotic dosage 45 ㎎/㎏) 45분 전에 경구 투여하였다. 또한 효능제 PD는 150 mg/kg을 OZ 및 DH 경구투여 10분 전에 미리 복강 주사(i.p.)하였다. *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(Dunnet's test)을 의미한다. CON은 대조군; DH는 독세핀 하이드로클로라이드; PD는 2-피리딜에틸아민 디하이드로클로라이드를 나타낸다. ##은 p<0.01에서 실험군 사이의 유의적인 차이가 있다는 것을 의미한다(Unpaired Student's t-test).
도 5a는 C57BL/6N 마우스에서 입면시간에 대한 감마오리자놀(OZ, 200 mg/kg)의 효과를 나타내는 그래프, 도 5b는 C57BL/6N 마우스에서 논렘과 렘 수면 구조에 대한 감마오리자놀(OZ, 200 mg/kg)의 효과를 나타낸 그래프이다. 각 그래프는 평균값(± SEM, n=8)을 나타낸다. *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, 유의적 차이가 있음(Dunnet's test)을 의미한다. CON은 대조군을 나타내고, DPZ은 양성대조군으로 사용한 디아제팜을 나타내고, DPZ은 6 mg/kg으로 투여한 것이다.
도 6은 히스타민 H1 수용체 결핍 마우스와 와일드 타입의 C57B/6 마우스를 이용하여 감마오리자놀(OZ, 200 mg/kg)의 수면작용기작을 수면구조 분석을 통하여 나타낸 그래프이다. 그래프는 평균값(±SEM, n=8)을 나타내고, *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, 유의적 차이가 있음(Dunnet's test)을 의미한다. CON은 대조군; WT는 와일드 타입의 C57B/6 마우스; H1 KO는 히스타민 H1 수용체 결핍 마우스를 나타낸다.
본 발명에서 “효능제”는 다른 설명이 없는 경우 히스타민 수용체, 즉 H1 수용체, H2 수용체, H3 수용체 및 H4수용체와 상호작용하여, 히스타민 수용체를 활성화시키고, 상기 수용체의 생리학 또는 약리학적 반응 특성을 개시하는 물질이고, “길항제”는 효능제와 동일한 부위에서 수용체에 경쟁적으로 결합하되, 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 반응을 활성화시키 않으며, 이에 의해 효능제에 의한 세포내 반응을 억제할 수 있는 물질을 의미한다.
본 발명자들은 히스타민 수용체 길항제로서, 알레르기성 비염; 염증성 장질환; 천식; 기관지염; 구토; 위 및 십이지장 궤양; 위식도 역류; 수면장애; 불안; 및 우울증의 예방 또는 치료에 효과가 높은 천연 조성물을 제조하고자 노력하였다. 그 결과 감마오리자놀이 히스타민 수용체 길항제로 작용하고, 특히 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 치료 효능이 있다는 것을 규명함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 감마오리자놀의 히스타민 수용체 길항제로서의 신규 용도, 쌀, 쌀겨 또는 왕겨 추출물을 유효성분으로 포함하는 알레르기성 비염; 염증성 장질환; 천식; 기관지염; 구토; 위 및 십이지장 궤양; 위식도 역류; 수면장애; 불안; 및 우울증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 치료상 유효량의 감마오리자놀을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 알레르기성 비염; 염증성 장질환; 천식; 기관지염; 구토; 위 및 십이지장 궤양; 위식도 역류; 수면장애; 불안; 및 우울증의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 수면 장애의 개선, 예방 또는 치료라 함은 입면 시간의 감소, 수면 지속 시간의 증가 또는 논렘 수면시간의 증가를 의미할 수 있다.
하기 실시예에서는, 감마오리자놀은 종래 공지된 히스타민 H1 및 H3 길항제인 독세핀 하이드로클로라이드와 거의 동일한 수준의 입면 시간의 감소 및 수면 지속 시간의 증가 효과를 나타낸다. 또한 종래 히스타민 수용체 길항제로 알려진 독세핀 하이드로클로라이드의 수면 효과가 히스타민 수용체 효능제인 2-피리딜에틸아민 디히드로클로라이드(2-pyridylethylamine dihydrochloride)에 의해 완전히 억제되는 것과 마찬가지 기작으로 옥타코사놀의 수면 효과가 억제되어, 천연 항히스타민제로서 작용한다. 따라서 감마오리자놀은 히스타민 수용체 길항제로서, 알레르기성 비염; 염증성 장질환; 천식; 기관지염; 구토; 위 및 십이지장 궤양; 위식도 역류; 수면장애; 불안; 및 우울증의 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있고, 특히 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하다. 종래의 수면제와는 달리 감마오리자놀은 식품으로서 승인되어 있는 인체에 무해한 성분으로서 부작용이 없을 뿐만 아니라 입면 유도 효과 및 수면 연장 효과가 우수하므로 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 실시예에서는 불안이나 우울증에 대한 실험은 별도로 수행하지 않았지만, 예를 들어, 디아제팜과 같이, 수면 장애의 개선, 예방 또는 치료를 위해 사용되는 성분은 투여 용량을 변경함으로써 불안이나 우울증의 개선, 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있음은 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명에 있어서, 상기 감마오리자놀은 쌀겨 등에서 얻어지는 것으로, 원료, 정제방법이나 제조방법은 특별히 한정하지 않고, 상업적으로 판매되는 감마오리자놀을 사용할 수 있다.
한편, 본 명세서에서 용어 ‘유효성분으로 포함하는’이란 감마오리자놀의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 조성물 내에서 감마오리자놀은 예를 들어, 0.001 mg/kg 이상, 바람직하게는 0.1 mg/kg 이상, 보다 바람직하게는 10 mg/kg 이상, 보다 더 바람직하게는 100 mg/kg 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 250 mg/kg 이상, 가장 바람직하게는 0.1 g/kg 이상 포함된다. 감마오리자놀은 천연물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 감마오리자놀의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-10 g/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 감마오리자놀을 유효성분으로 포함하는 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 감마오리자놀 뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 감마오리자놀 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 감마오리자놀을 유효성분으로 포함하는 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 감마오리자놀을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 감마오리자놀의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방, 치료 또는 개선용 의약 또는 식품의 제조를 위한 감마오리자놀의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 감마오리자놀은 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방, 치료 또는 개선을 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한 본 발명은 포유동물에게 유효량의 감마오리자놀을 투여하는 것을 포함하는 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방, 치료 또는 개선 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 예방, 치료 또는 개선 방법에 있어서, 성인의 경우, 감마오리자놀을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.001 g/kg 내지 10 g/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료방법에서 감마오리자놀을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
실험 동물
ICR 마우스(18-22 g, 웅성) 및 C57BL/6N 마우스(28-30 g, 웅성)는 (주)코아텍에서 분양받아 실험동물용 사육상자에 일주일간 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 동물의 사육은 온도 23± 1℃, 습도 55± 5%, 명-암주기(명: 오전 9시-오후 9시), 조도 3000 Lux의 조건하에 이루어졌으며, 사료 및 음수는 자유 급여하였다. 모든 동물들은 한국식품연구원 동물관리위원회(KFRI-IACUC, Korea Food Research Institutional Animal Care and Use Committee)의 실험동물 사용지침에 따라 관리하였다.
펜토바비탈 수면유도 실험( Pentobarbital - induced sleep test )
펜토바비탈 수면유도 실험은 오후 1시에서 5시 사이의 일정한 시간 내에 진행하였으며, 그룹 당 10 마리(n=10)의 마우스를 실험 전 24시간 동안 절식시킨 후 사용하였다. 모든 시료는 0.5% CMC-식염수 용액을 이용하여 제조하였고 펜토바비탈 투여 45분 전에 마우스에 경구투여(p.o.)하였다. 일반 대조군 실험군은 0.5% CMC-식염수 수용액을 10 mL/kg의 농도로 처리하였다.
양성대조군으로 사용할 히스타민 H1 및 H3 수용체 길항제의 종류와 함량을 결정하기 위하여, 대조군(0.5% CMC-식염수 10 mL/kg), DH(10, 20, 30, 40 mg/kg) 및 CS(6.25, 12.5, 25, 50 mg/kg)를 경구투여(p.o.)하고 45분 후 펜토바비탈을 복강주사(i.p.)를 통해 투여하였다. DH는 독세핀 하이드로클로라이드(Doxepin hydrochloride)이고, CS는 코네신(Conessine)의 약어이다. 상기 펜토바비탈 처리 후 각각의 개체를 독립된 공간에 옮겨서 입면시간(sleep latency)과 수면시간(sleep duration)을 측정하였다. 입면시간은 펜토바비탈을 복강주사한 후 정반사(righting reflex)를 1 분 이상 상실할 때까지의 경과시간으로 설정하였고, 수면시간은 다시 정반사를 회복할 때까지의 시간으로 설정하였다. 펜토바비탈 투여 후 10분이 지나도 수면행동을 보이지 않은 마우스는 실험에서 제외하였다.
펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 입면시간 및 수면시간에 대한 독세핀 하이드로클로라이드 및 코네신의 함량에 따른 효과를 확인하여, 각각 도 1a 및 도 1b에 나타내었다. 상기 결과 양성대조군 및 그 함량은 독세핀 하이드로클로라이드 30 mg/kg으로 설정하여 이후 실험에 적용하였다.
수면구조 분석
C57BL/6N mouse (28-30 g)를 1주일간 적응시킨 후 뇌파(Electro- encephalogram, EEG) 및 근전도도(Electromyogram, EMG) 측정을 위해 전극 삽입 수술을 실시하였다. Mouse를 pentobarbital(50 mg/kg, i.p.)로 마취시키고 뇌정위기(stereotaxic instrument)에 두부를 고정시켰다. 두부 피하 결합조직을 절개한 후 EEG 및 EMG 측정을 위하여 Mouse EEG/EMG Headmount (Pinnacle Technology Inc, Oregon, USA)를 삽입하였다. 이후 치과용 dental cement로 고정시키고 봉합하였다. 수술부위의 소독 및 항생제 투여를 3일 동안 실시하여 수술로 인한 염증을 예방하였으며, 7일간 회복기간을 두었다. 측정환경에 적응시키기 위하여 측정 4일 전부터 control 실험군에 사용하는 0.5% CMC-saline 용액을 경구투여(p.o.)한 후 recording 장치를 연결하여 본 실험과정에 순응하도록 유도하였다. EEG 및 EMG는 시료 경구투여 후 5분간 안정화 시킨 다음 PAL-8200 series(Pinnacle Technology Inc, Oregon, USA)를 이용하여 09:00부터 21:00까지 12시간동안 측정하였다. EEG 및 EMG의 sampling rate는 200 Hz로 설정하고(epoch time: 10 s), EEG는 0.1-25 Hz, EMG는 10-100 Hz의 필터 영역을 설정하여 데이터를 기록하였다. 수면구조 분석은 fast Fourier transform(FFT) 알고리즘에 의해 수행되었으며, SleepSign 프로그램(Ver. 3.0, Kissei Comtec, Nagono, Japan)을 이용하였다. 분석결과는 wake, REM sleep(rapid eye movement, theta band: 6-10 Hz), NREM sleep(non-rapid eye movement, delta band: 0.65-4 Hz)으로 구분하여 나타내었다. Sleep latency(입면시간)는 10 s epoch 단위의 NREM 수면이 12번 이상 연속적으로 나타나는데 걸리는 시간으로 설정하였다.
실험예 1: 쌀겨 유래 단일화합물을 이용한 펜토바비탈 수면 유도 실험
본 발명자들은 쌀겨 추출물이 GABAA-벤조다이아제핀 수용체 결합이 아닌 히스타민 수용체에 길항 작용을 함으로써 수면 효과를 나타내는 것으로 확인한 바 있으므로, 쌀겨에 포함되어 있는 생리활성물질들 역시 수면 효과를 나타내는 것인지 확인하기 위하여 펜토바비탈 수면 유도 실험을 실시하였다.
쌀겨 유래 단일화합물 중에서 종래 수면 효과가 공지되지 않은 감마오리자놀, 옥타코사놀 및 지방산들의 수면 효과를 분석하였다. 감마오리자놀, 트리신, 옥타코사놀 및 미리스트산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산 등의 지방산을 50 mg/kg을 경구투여(p.o.)하고 45분 후 펜토바비탈을 복강주사(i.p.)를 통해 투여하여, 측정한 마우스의 입면시간과 수면시간을 각각 도 2a 및 2b에 나타내었다. 도 2a 및 도 2b에서 OZ는 감마오리자놀; OC는 옥타코사놀; MA는 미리스트산; SA는 스테아르산; PA는 팔미트산; OA는 올레산; LA는 리놀레산; 및 LNA는 리놀렌산의 약자이다.
도 2a의 결과로부터 옥타코사놀, 미리스트산, 스테아르산 및 리놀렌산은 독세핀 하이드로클로라이드와 동등한 입면시간 감소 효과를 나타냄을 확인하였고, 감마오리자놀의 경우에도 입면시간 감소 효과가 있음을 확인하였다.
또한 도 2b의 결과로부터 감마오리자놀, 옥타코사놀, 미리스트산, 팔미트산, 올레산이 독세핀 하이드로클로라이드와 동등한 수면시간 증가 효과를 나타냄을 확인하였고, 스테아르산 및 리놀렌산의 경우에도 수면시간 증가 효과가 있음을 확인하였다.
상기 결과로부터 감마오리자놀이 입면시간 감소 및 수면시간 연장에 효과가 있음을 확인하고, 감마오리자놀의 함량에 따른 입면시간 감소 및 수면시간 연장 효과와 수면 구조 및 수면 메카니즘을 확인하는 실험을 실시하였다.
실험예 2: 감마오리자놀을 이용한 펜토바비탈 수면 유도 실험
감마오리자놀(TOKYO CHEMICAL INDUSTRY, CO., LTD., 95%)을 10, 25, 50 및 100 mg/kg의 농도로 경구투여(p.o.)한 후 펜토바비탈 (45 mg/kg, i.p.)에 의한 수면유도 효과를 분석하였다.
그 결과, 도 3a에서 볼 수 있는 바와 같이, 감마오리자놀의 함량이 증가할수록 입면시간이 감소하는 경향이 나타났으며, 25 mg/kg 이상의 농도에서 유의적으로 입면시간의 감소가 나타났다(p<0.01).
또한 도 3b에서와 같이 옥타코사놀의 첨가량이 증가할수록 수면시간이 증가하는 경향이 나타났으며, 25 mg/kg 농도에서 유의적으로 수면시간의 증가가 나타났고(p<0.05), 100 mg/kg 농도에서 독세핀 하이드로클로라이드 30 mg/kg과 동등한 수준의 유의적인 수면시간 증가가 나타났다(p<0.05).
실험예 3: 감마오리자놀의 수면 작용기작
히스타민 수용체 길항제의 수면유도효과는 히스타민 수용체 효능제에 의해 그 효과가 억제된다. 본 실험예에서는 이러한 히스타민 수용체에 작용하는 길항제(Doxepin hydrochloride, DH)와 효능제(2-pyridylethylamine dihydrochloride, PD)를 이용하여 감마오리자놀의 작용기작을 확인하였다.
히스타민 수용체 효능제인 2-피리딜에틸렌아민 디하이드로클로라이드(PD)가 옥타코사놀의 수면유도 효과에 미치는 영향을 알아보기 위하여 감마오리자놀 100 mg/kg, 길항제 DH는 30 mg/kg을 펜토바비탈 투여(hypnotic dosage 45 ㎎/㎏) 45분 전에 경구 투여하였고, 효능제 PD는 150 mg/kg을 OZ, DH 경구투여 10분 전에 미리 복강 주사하여 입면시간(sleep latency)과 수면시간(sleep duration)을 측정하였다.
실험결과, 도 4a 및 도 4b에서 볼 수 있는 바와 같이, 히스타민 수용체의 길항제인 DH의 수면 효과는 효능제인 PD에 의해 완전하게 억제되었다. 또한, 감마오리자놀(OZ)에서도 DH와 마찬가지로 히스타민 수용체 효능제인 PD에 의해 그 효과가 억제되었다.
위의 결과에서 감마오리자놀은 히스타민 수용체에 길항 작용을 함으로써 수면 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
실험예 4: 감마오리자놀을 이용한 수면구조 분석
감마오리자놀(OZ) 200 mg/kg, 디아제팜(DZP) 6 mg/kg을 경구투여 후 입면 시간을 도 5a에 나타내었다. 일반 대조군의 평균 입면시간은 39.9분 이였으며 감마오리자놀의 입면시간은 14.2분으로 약 25.7분정도 단축되었다. 이에 비해서 양성대조군으로 사용한 디아제팜의 입면시간은 약 12.6 분 단축되었다.
C57BL/6N 마우스의 논렘 및 렘 수면 시간을 분석하여 도 5b에 나타내었다. 감마오리자놀 투여군에서 논렘 수면은 일반 대조군에 비해 약 2 배 증가한 111분이었고, 렘 수면은 오히려 감소하여 약 3.4분 이었다. 이에 비해서 양성대조군으로 사용한 디아제팜 투여군은 논렘 수면은 감마오리자놀 투여군과 유사하게 일반 대조군에 비해 약 1.8 배 증가한 112분 이었으나, 렘 수면은 약 8.2 분으로 일반 대조군에 비해 오히려 큰 폭으로 증가했음을 확인하였다. 이는 종래 수면제로 사용되는 디아제팜에 비해 감마오리자놀이 오히려 수면의 질을 개선할 가능성이 있음을 보여준다.
실험예 6: 히스타민 H 1 수용체 결핍 마우스를 이용한 감마오리자놀의 수면작용기작
감마오리자놀(OZ)의 수면작용기작을 알아보기 위하여 히스타민 H1 수용체 결핍 마우스와 와일드 타입의 C57B/6 마우스를 이용하여 수면구조분석을 실시하였다. 실험결과, 도 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 와일드 타입의 C57B/6 마우스에서는 감마오리자놀(OZ, 200 mg/kg) 투여군에서 논렘 수면이 일반 대조군에 비해 약 2.4 배 증가한 79분이었음을 확인하였다. 하지만 히스타민 H1 수용체 결핍 마우스에서는 OZ투여군과 일반 대조군이 유사하여 수면증진효과가 나타나지 않았다. 위의 결과에서 감마오리자놀은 히스타민 수용체에 길항 작용을 함으로써 수면 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
하기에 본 발명의 감마오리자놀을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
실험예 2의 감마오리자놀 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실험예 2의 감마오리자놀 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실험예 2의 감마오리자놀 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실험예 2의 감마오리자놀 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4 ,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실험예 2의 감마오리자놀 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강기능식품의 제조
실험예 4의 감마오리자놀 1,000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 기능성 음료의 제조
실험예 4의 감마오리자놀 1,000 mg
구연산 1,000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (7)

  1. 히스타민 H1 수용체 길항 활성을 갖는 감마오리자놀을 유효성분으로 하는 H1-항히스타민제.
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Phytotherapy Research, Vol.15, pp.277~289(2001년) *
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