JP6076335B2 - ヒスタミン受容体活性阻害用の薬剤学的組成物、及び、睡眠障害、不安またはうつ病の予防または改善用食品組成物 - Google Patents

ヒスタミン受容体活性阻害用の薬剤学的組成物、及び、睡眠障害、不安またはうつ病の予防または改善用食品組成物 Download PDF

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Description

本発明は、米、米ぬか、または籾殻の抽出物のヒスタミン受容体拮抗剤としての新規用途に係り、また、米、米ぬか、または籾殻の抽出物を有効成分とするアレルギー性鼻炎;炎症性腸疾患;喘息;気管支炎;嘔吐;胃及び十二指腸潰瘍;胃食道逆流;睡眠障害;不安;及びうつ病の予防または治療用組成物に関する。
睡眠は、人間寿命の1/3を占めており、最も根本的であり、必須的な生理現象であって、健康維持及び精神的安定において、非常に重要な要素である。慢性的な睡眠不足及び障害は、心血管疾患及び高血圧、記憶と学習、代謝調節及び体重、免疫力及び癌抵抗力、糖尿病、安全事故、気持ちなど全般的な身体・精神的健康に否定的な影響を及ぼす。現在、世界人口の30%程度が不眠症を経験しており、10%は慢性的に経験しているほど睡眠障害による問題が最近大きく台頭しつつある。
アメリカ国立睡眠協会(National Sleep Foundation USA、2008)の調査によれば、アメリカ成人の50%程度が、1週間に1回以上不眠症を経験しており、アメリカ国民の50%程度が、自身の睡眠に対して満足することができないと調査された。最近、国内の不眠症及び睡眠障害の有病率は、迅速に先進国レベルに近接しているが、睡眠障害診療患者数が、2001年5万1000人から、2008年22万8000人となって、最近の8年間4.5倍増加した(国民健康保険公団、2009)。
韓国国内の場合、依然として睡眠に対する関心が高くなく、特に、医学的治療が必要であるという認識、あるいは疾患という認識がまだ形成されていない実情である。一方、統計によれば、成人の約15%が不安症状による不眠症のために、薬物治療が必要であると知られており、不眠の原因としては、ストレス、緊張、恐怖など多様であり、治療薬物としては、ベンゾジアゼピン系の薬物とセロトニン効能薬などが使われているが、しかし、このような薬物を長期間使った時、認知障害(cognitive impairment)、耐性、依存性などの副作用が激しい問題点がある。このような薬理学的副作用や依存性が低いために、アメリカでは、抗ヒスタミン剤(antihistamine)と天然ハーブ製品とが非処方睡眠補助剤として使われており、特に、抗ヒスタミン剤は、ヒスタミン受容体に対する拮抗剤として風邪薬の代表的成分であり、医師の処方なしにも、直ちに購入して摂取しうる唯一の睡眠剤として使われている。
ヒスタミン[2−(4−イミダゾリル)エチルアミン]は、身体、例えば、胃腸管全体に広く分布されている作動性神経伝達物質の1つである[非特許文献1]。ヒスタミンは、胃酸分泌物、腸運動性[参照:非特許文献2]、血管運動系反応、腸炎証性反応及びアレルギー反応[参照:非特許文献3]のような多様な病態生理学的事象(pathophysiological event)を調節する[参照:非特許文献4]。現在のところ、ヒスタミンは、4種のファミリーのヒスタミン受容体、すなわち、ヒスタミンH、H、H及びH受容体を通じて中枢神経系及び末梢領域いずれもであらゆるその作用を媒介する。ヒスタミン受容体は、H、H、H及びH収容体が単独または複合的に作用して、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、喘息、気管支炎、嘔吐のようなアレルギー及び免疫反応、胃酸分泌と関連して、胃及び十二指腸潰瘍または胃食道逆流、脳で鎮静(sedative)及び睡眠誘導と関連していることが知られている。
一方、米は、世界人口の半分が主食として使う世界3大穀物のうち1つである貴重な食糧資源であり、特に、アジア圏では、他の作物とは置き換えられない国家核心資源である。稲の外皮である籾殻を剥き、搗精していない状態の米を玄米と言い、玄米を精米して、米ぬかと米胚芽とを剥き出した状態の米を白米と言う。特に、米ぬかは、精白米の副産物にも拘らず、栄養に関しては、非常に優れる材料である。
米ぬか(米糠)は、米栄養分の約95%が集結されており、良質のタンパク質と食物繊維、及び各種ビタミンとミネラルとが含有されている。米ぬかの効能としては、坑癌、抗酸化、抗炎症、抗動脈硬化、コレステロール低下、成長促進作用、消化機能促進、及び免疫強化作用などが明かになった。しかし、米、米ぬか、または籾殻とヒスタミン受容体拮抗剤との相関関係、さらに、アレルギー鼻炎、喘息のようなアレルギー疾患、胃酸分泌過多と関連した疾患、睡眠、不安またはうつ病との相関関係については、いまだに明かになっていない。
Burks 1994 in Johnson L.R.ed.,Physiology of the Gastrointestinal Tract,Raven Press,NY,pp.211−242 Leurs et al.,Br J.Pharmacol.1991,102,pp179−185 Raithel et al.,Int.Arch.Allergy Immunol.1995,108,127−133 Panula et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984,81,2572−2576;Inagaki et al.,J.Comp.Neurol 1988,273,283−300
本発明は、ヒスタミン受容体拮抗剤として、アレルギー性鼻炎;炎症性腸疾患;喘息;気管支炎;嘔吐;胃及び十二指腸潰瘍;胃食道逆流;睡眠障害;不安;及びうつ病の予防または治療に使われた既存の薬物を代替しうる天然物来由の成分を抽出することを目的とする。
本発明は、米、米ぬか、または籾殻の抽出物のヒスタミン受容体拮抗剤としての新規用途、米、米ぬか、または籾殻の抽出物を有効成分として含むアレルギー性鼻炎;炎症性腸疾患;喘息;気管支炎;嘔吐;胃及び十二指腸潰瘍;胃食道逆流;睡眠障害;不安;及びうつ病の予防または治療用薬剤学的組成物、治療上有効量の米ぬか抽出物、または米ぬか粉末を対象体に投与することを含むアレルギー性鼻炎;炎症性腸疾患;喘息;気管支炎;嘔吐;胃及び十二指腸潰瘍;胃食道逆流;睡眠障害;不安;及びうつ病の予防または治療方法を提供する。
米、米ぬか、または籾殻の抽出物は、従来の睡眠誘導剤として使われる医薬であるジアゼパムとほぼ同じレベル、または向上した入眠潜時の減少及び睡眠持続時間の増加、ノンレム睡眠の増加の効果を提供し、従来のヒスタミン受容体拮抗剤として知られたピリラミンマレイン酸塩の睡眠効果が、ヒスタミン受容体効能剤である2−ピリジルエチルアミン二塩酸塩によって完全に抑制されると同様のメカニズムで、米、米ぬか、または籾殻の抽出物の睡眠効果が抑制されて、天然の抗ヒスタミン剤として作用し、天然物である米、米ぬか、または籾殻から由来したものであって、長期間使っても、認知障害、耐性、または依存性などの副作用がない。
ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの入眠潜時に対するRWEの効果を示すグラフである。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの睡眠時間に対するRWEの効果を示すグラフである。対照群(0.5%CMC−食塩水10mL/kg)、DZP(2mg/kg)及びRWE(50、100、250、500mg/kg)を経口投与(p.o.)し、45分後、ペントバルビタールを投与した。各グラフは、平均値(means±SEM、n=10)を表わす。*は、対照区と比較して、p<0.05で、**は、対照群と比較して、p<0.01で有意差があること(Dunnet's test)を意味する。CONは、対照群;DZPは、ジアゼパムの略称である。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの入眠潜時に対するREEの効果を示すグラフである。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの睡眠時間に対するREEの効果を示すグラフである。対照群(0.5%CMC−食塩水10mL/kg)、DZP(2mg/kg)及びREE(50、100、250、500mg/kg)を経口投与(p.o.)し、45分後、ペントバルビタールを投与した。各グラフは、平均値(means±SEM、n=10)を表わす。*は、対照区と比較して、p<0.05で、**は、対照群と比較して、p<0.01で有意差があること(Dunnet's test)を意味する。CONは、対照群;DZPは、ジアゼパムを表わす。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの入眠潜時に対するHWEの効果を示すグラフである。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの睡眠時間に対するHWEの効果を示すグラフである。対照群(0.5%CMC−食塩水10mL/kg)、DZP(2mg/kg)及びHWE(50、100、250、500mg/kg)を経口投与(p.o.)し、45分後、ペントバルビタールを投与した。各グラフは、平均値(means±SEM、n=10)を表わす。*は、対照区と比較して、p<0.05で、**は、対照群と比較して、p<0.01で有意差があること(Dunnet's test)を意味する。CONは、対照群;DZPは、ジアゼパムの略称である。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの入眠潜時に対するHEEの効果を示すグラフである。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの睡眠時間に対するHEEの効果を示すグラフである。対照群(0.5%CMC−食塩水10mL/kg)、DZP(2mg/kg)及びHEE(50、100、250、500mg/kg)を経口投与(p.o.)し、45分後、ペントバルビタールを投与した。各グラフは、平均値(means±SEM、n=10)を表わす。*は、対照区と比較して、p<0.05で、**は、対照群と比較して、p<0.01で有意差があること(Dunnet's test)を意味する。CONは、対照群;DZPは、ジアゼパムを表わす。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの入眠潜時に対するBWEの効果を示すグラフである。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの睡眠時間に対するBWEの効果を示すグラフである。対照群(0.5%CMC−食塩水10mL/kg)、DZP(2mg/kg)及びBWE(50、100、250、500mg/kg)を経口投与(p.o.)し、45分後、ペントバルビタールを投与した。各グラフは、平均値(means±SEM、n=10)を表わす。*は、対照区と比較して、p<0.05で、**は、対照群と比較して、p<0.01で有意差があること(Dunnet's test)を意味する。CONは、対照群;DZPは、ジアゼパムの略称である。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの入眠潜時に対するBEEの効果を示すグラフである。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの睡眠時間に対するBEEの効果を示すグラフである。対照群(0.5%CMC−食塩水10mL/kg)、DZP(2mg/kg)及びBEE(50、100、250、500mg/kg)を経口投与(p.o.)し、45分後、ペントバルビタールを投与した。各グラフは、平均値(means±SEM、n=10)を表わす。*は、対照区と比較して、p<0.05で、**は、対照群と比較して、p<0.01で有意差があること(Dunnet's test)を意味する。CONは、対照群;DZPは、ジアゼパムを表わす。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの入眠潜時に対するBEE−Waxの効果を示すグラフである。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの睡眠時間に対するBEE−Waxの効果を示すグラフである。対照群(0.5%CMC−食塩水10mL/kg)、DZP(2mg/kg)及びBEE−Wax(50、100、250、500mg/kg)を経口投与(p.o.)し、45分後、ペントバルビタールを投与した。各グラフは、平均値(means±SEM、n=10)を表わす。*は、対照区と比較して、p<0.05で、**は、対照群と比較して、p<0.01で有意差があること(Dunnet's test)を意味する。CONは、対照群;DZPは、ジアゼパムを表わす。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの入眠潜時に対するBEE−Oilの効果を示すグラフである。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの睡眠時間に対するBEE−Oilの効果を示すグラフである。対照群(0.5%CMC−食塩水10mL/kg)、DZP(2mg/kg)及びBEE−Oil(50、100、250、500mg/kg)を経口投与(p.o.)し、45分後、ペントバルビタールを投与した。各グラフは、平均値(±SEM、n=10)を表わす。*は、対照区と比較して、p<0.05で、**は、対照群と比較して、p<0.01で有意差があること(Dunnet's test)を意味する。CONは、対照群;DZPは、ジアゼパムを表わす。 SDラットで入眠潜時及び総睡眠時間に対するBEE(500mg/kg)の効果を示すグラフである。各グラフは、平均値(±SEM、n=8)を表わす。*は、対照区と比較して、p<0.05で、**は、対照群と比較して、p<0.01で有意差があること(Dunnet's test)を意味する。CONは、対照群を表わす。 SDラットで睡眠構造に対するBEE(500mg/kg)の効果を示すグラフである。CONは、対照群を表わす。 時間別覚醒、ノンレム睡眠及びレム睡眠の変化を示すグラフである。CONは、対照群を表わす。 BEE(EtOH抽出物)の分画過程を示す図である。EtOAcは、酢酸エチル;n−BuOHは、n−ブタノール;HOは、蒸留水を表わす。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの入眠潜時に対するBEE分画物の効果を示すグラフである。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの睡眠時間に対するBEE分画物の効果を示すグラフである。対照群(0.5%CMC−食塩水10mL/kg)、DZP(2mg/kg)及びBEE−H、BEE−B、BEE−W及びBEE−E(50、250mg/kg)を経口投与(p.o.)し、45分後、ペントバルビタールを投与した。各グラフは、平均値(±SEM、n=10)を表わす。*は、対照区と比較して、p<0.05で、**は、対照群と比較して、p<0.01で有意差があること(Dunnet's test)を意味する。CONは、対照群;DZPは、ジアゼパム;Hは、ヘキサン抽出物;Bは、ブタノール抽出物;Wは、水抽出物;Eは、酢酸エチル抽出物を表わす。 BEEからn−ヘキサン抽出物のサブ分画を分離する過程を示す図である。EtOAcは、酢酸エチル;H2Oは、蒸留水を表わす。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの入眠潜時に対するBEE−Hから得たサブ分画の効果を示すグラフである。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの睡眠時間に対するBEE−Hから得たサブ分画の効果を示すグラフである。対照群(0.5%CMC−食塩水10mL/kg)、DZP(2mg/kg)及びBEE−Hサブ分画(50mg/kg)を経口投与(p.o.)し、45分後、ペントバルビタールを投与した。各グラフは、平均値(±SEM、n=10)を表わす。*は、対照群と比較して、p<0.05で、**は、対照群と比較して、p<0.01で有意差があること(Dunnet's test)を意味する。Cは、対照群;Dは、ジアゼパムを表わす。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの入眠潜時に対するBEE−Hから得たサブ分画の効果を示すグラフである。 ペントバルビタール睡眠容量(45mg/kg、i.p.)を投与したマウスの睡眠時間に対するBEE−Hから得たサブ分画の効果を示すグラフである。対照群(0.5%CMC−食塩水10mL/kg)、DZP(2mg/kg)及びBEE−Hサブ分画(250mg/kg)を経口投与(p.o.)し、45分後、ペントバルビタールを投与した。各グラフは、平均値(±SEM、n=10)を表わす。*は、対照区と比較して、p<0.05で、**は、対照群と比較して、p<0.01で有意差があること(Dunnet's test)を意味する。Cは、対照群;Dは、ジアゼパムを表わす。 BEEからn−ヘキサン抽出物の小分画を分離する過程を示す図である。MeOHは、メタノール;EtOAcは、酢酸エチルを表わす。 n−ヘキサン抽出物の小分画を分離する過程を示す図である。EtOAcは、酢酸エチル;CHClは、クロロホルム;MeOHは、メタノール;HOは、蒸留水を表わす。 n−ヘキサン抽出物の小分画を分離する過程を示す図である。EtOAcは、酢酸エチル;CHClは、クロロホルム;MeOHは、メタノールを表わす。 BEE−H−2分画がGPCR(G−Protein Coupled receptor)の活性に及ぼす影響を示すグラフである。 製造例1の米の水抽出物(RWE)とヒスタミン受容体に作用する拮抗剤(PMS)とに対するヒスタミン受容体効能剤(PD)の投与による入眠潜時を示すグラフである。 製造例1の米の水抽出物(RWE)とヒスタミン受容体に作用する拮抗剤(PMS)とに対するヒスタミン受容体効能剤(PD)の投与による睡眠時間を示すグラフである。対照群(CON、0.5%CMC−食塩水10mL/kg)、RWE(500mg/kg)、PMS(70mg/kg)をペントバルビタール投与(hypnotic dosage45mg/kg)45分前に経口投与した。*は、対照区と比較して、p<0.05で、**は、対照群と比較して、p<0.01で有意差があること(Dunnet'stest)を意味する。 製造例3の米ぬかのエタノール抽出物(BEE)とヒスタミン受容体に作用する拮抗剤(PMS)とに対するヒスタミン受容体効能剤(PD)の投与による入眠潜時を示すグラフである。 製造例3の米ぬかのエタノール抽出物(BEE)とヒスタミン受容体に作用する拮抗剤(PMS)とに対するヒスタミン受容体効能剤(PD)の投与による睡眠時間を示すグラフである。対照群(CON、0.5%CMC−食塩水10mL/kg)、BEE(500mg/kg)、PMS(70mg/kg)をペントバルビタール投与(hypnotic dosage45mg/kg)45分前に経口投与した。*は、対照区と比較して、p<0.05で、**は、対照群と比較して、p<0.01で有意差があること(Dunnet's test)を意味する。 ヒスタミン受容体効能剤(PD)の投与の有無によるジアゼパム(DZP)とPMSとの入眠潜時を示すグラフである。 ヒスタミン受容体効能剤(PD)の投与の有無によるジアゼパム(DZP)とPMSとの睡眠時間を示すグラフである。対照群(CON、0.5%CMC−食塩水10mL/kg)、DZP(2mg/kg)、PMS(70mg/kg)をペントバルビタール投与(hypnotic dosage45mg/kg)45分前に経口投与し、PD(20mg/kg)は、PMS経口投与10分前にあらかじめ腹腔注射した。*は、対照区と比較して、p<0.05で、**は、対照群と比較して、p<0.01で有意差があること(Dunnet's test)を意味する。 GABAA−ベンゾジアゼピン拮抗剤であるフルマゼニル(FLU)の投与の有無によるジアゼパム(DZP)とPMSとの入眠潜時を示すグラフである。 フルマゼニル(FLU)の投与の有無によるジアゼパム(DZP)とPMSとの睡眠時間を示すグラフである。対照群(CON、0.5%CMC−食塩水10mL/kg)、DZP(2mg/kg)、BEE(500mg/kg)をペントバルビタール投与(hypnotic dosage45mg/kg)45分前に経口投与し、FLU(8mg/kg)は、DZP、BEE経口投与10分前にあらかじめ腹腔注射した。*は、対照区と比較して、p<0.05で、**は、対照群と比較して、p<0.01で有意差があること(Dunnet's test)を意味する。
本発明で、“効能剤”は、他の説明がない限り、ヒスタミン受容体、すなわち、H受容体、H受容体、H受容体及びH受容体と相互作用して、ヒスタミン受容体を活性化させ、前記受容体の生理学または薬理学的反応特性を開始する物質であり、“拮抗剤”は、効能剤と同じ部位で受容体に競争的に結合するが、受容体の活性形態によって開始される細胞内反応を活性化させず、これによって効能剤による細胞内反応を抑制することができる物質を意味する。
本発明者は、ヒスタミン受容体拮抗剤として、アレルギー性鼻炎;炎症性腸疾患;喘息;気管支炎;嘔吐;胃及び十二指腸潰瘍;胃食道逆流;睡眠障害;不安;及びうつ病の予防または治療に効果が高い天然組成物を製造するために努力した。その結果、米ぬかが、ヒスタミン受容体拮抗剤として作用し、特に、睡眠障害、不安またはうつ病の予防または治療効能があるということを解明することによって、本発明を完成した。
本発明は、米、米ぬか、または籾殻の抽出物のヒスタミン受容体拮抗剤としての新規用途、米、米ぬか、または籾殻の抽出物を有効成分として含むアレルギー性鼻炎;炎症性腸疾患;喘息;気管支炎;嘔吐;胃及び十二指腸潰瘍;胃食道逆流;睡眠障害;不安;及びうつ病の予防または治療用薬剤学的組成物、治療上有効量の米ぬか抽出物、または米ぬか粉末を対象体に投与することを含むアレルギー性鼻炎;炎症性腸疾患;喘息;気管支炎;嘔吐;胃及び十二指腸潰瘍;胃食道逆流;睡眠障害;不安;及びうつ病の予防または治療方法を提供する。
本発明において、睡眠障害の改善、予防または治療とは、入眠潜時の減少、睡眠持続時間の増加、またはノンレム睡眠の増加を意味する。
下記の実施例では、米、米ぬか、または籾殻の抽出物が、従来に、睡眠剤、抗不安剤、または抗うつ剤として使われている医薬であるジアゼパムと比較して、ほぼ同じレベル、または向上した入眠潜時の減少及び睡眠持続時間の増加の効果を表わし、ノンレム睡眠時間を増加させることを示す。また、従来のヒスタミン受容体拮抗剤として知られたピリラミンマレイン酸塩(pyrilamime maleate salt)の睡眠効果が、ヒスタミン受容体効能剤である2−ピリジルエチルアミン二塩酸塩(2−pyridylethylamine dihydrochloride)によって完全に抑制されると同様のメカニズムで、米、米ぬか、または籾殻の抽出物の睡眠効果が抑制されて、天然の抗ヒスタミン剤として作用する。したがって、米、米ぬか、または籾殻の抽出物は、ヒスタミン受容体拮抗剤として、アレルギー性鼻炎;炎症性腸疾患;喘息;気管支炎;嘔吐;胃及び十二指腸潰瘍;胃食道逆流;睡眠障害;不安;及びうつ病の予防または治療用組成物の有効成分として使われ、特に、睡眠障害、不安またはうつ病の予防または治療用組成物として有用である。従来の睡眠剤とは異なって、米、米ぬか、または籾殻の抽出物は、食品として承認されている人体に無害な成分であって、副作用がないだけではなく、入眠誘導効果及び睡眠延長効果に優れるので、睡眠障害、不安またはうつ病の予防または治療のために有用に使われる。本発明の実施例では、不安やうつ病に対する実験は別途に行わなかったが、例えば、ジアゼパムのように、睡眠障害の改善、予防または治療のために使われる成分は、投与容量を変更することによって、不安やうつ病の改善、予防または治療のために使われうるということは、当業者によく知られている。
本発明において、前記米、米ぬか、または籾殻の抽出物は、米ぬかの水、有機溶媒、またはこれらの混合物を抽出溶媒として用いて抽出されたものであり得る。この際、使われる有機溶媒の種類や水と有機溶媒との混合比率は、特に制限されるものではない。
例えば、前記有機溶媒は、低級アルコール、ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、及びジエチルエーテルからなる群から選択された1種以上の溶媒であり得る。前記低級アルコールは、炭素数1ないし6のアルコールであり得る。例えば、低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ノルマルプロパノール、イソプロパノール、ノルマルブタノール、1−ペンタノール、2−ブトキシエタノール、またはエチレングリコールなどを利用できる。有機溶媒は、それ以外にも、酢酸、DMFO(dimethyl−formamide)、DMSO(dimethyl sulfoxide)などの極性溶媒、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、フルオロアルカン、ペンタン、2,2,4−トリメチルペンタン、デカン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジイソブチレン、1−ペンテン、1−クロロブタン、1−クロロペンタン、o−キシレン、ジイソプロピルエーテル、2−クロロプロパン、トルエン、1−クロロプロパン、クロロベンゼン、ベンゼン、ジエチルエーテル、硫酸ジエチル、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、アニリン、ジエチルアミン、エーテル、四塩化炭素及びTHF(Tetrahydrofuran)などの非極性溶媒を使うこともある。
下記の実施例で確認できるように、米、米ぬか、または籾殻を有機溶媒で抽出する場合、米、米ぬか、または籾殻の抽出物は、上澄み液と下澄み液とに分離されるが、上澄み液は、米ぬか抽出物のオイル分画であり、下澄み液は、一般的な溶媒抽出物に該当する。下澄み液を再び遠心分離または濾過紙を通じて分離すると、液相と固相の残渣に分けられ、この際の残渣は、米、米ぬか、または籾殻の抽出物のワックス分画である。したがって、本発明の米、米ぬか、または籾殻抽出物は、米、米ぬか、または籾殻の抽出物のオイル分画、米ぬか抽出物の液相分画、米ぬか抽出物のワックス分画をいずれも含む概念として解釈される。一具体例で、前記米、米ぬか、または籾殻の抽出物は、米、米ぬか、または籾殻の抽出物のオイル分画、米、米ぬか、または籾殻の抽出物の液相分画、及び米、米ぬか、または籾殻の抽出物のワックス分画からなる群から選択された何れか1つ以上を含みうる。
一具体例で、前記米、米ぬか、または籾殻の抽出物は、米ぬかの低級アルコール抽出物であり、望ましくは、米、米ぬか、または籾殻のエタノール抽出物であり得る。
一具体例で、前記米、米ぬか、または籾殻の抽出物は、米、米ぬか、または籾殻のヘキサン抽出物であり得る。米、米ぬか、または籾殻のヘキサン抽出物は、一般的に‘米ぬか油(rice bran oil)’として利用されている。したがって、本発明の一具体例で、前記米ぬか抽出物は、米ぬか油であり得る。本明細書で使われる用語‘抽出物’は、抽出物を追加的に分画(fractionation)した分画物も含む。すなわち、米、米ぬか、または籾殻の抽出物は、前述した抽出溶媒を用いて得たものだけではなく、さらに精製過程を追加的に適用して得たものも含む。また、前記抽出物や分画物を一定の分子量カットオフ値を有する限外濾過膜を通過させて得た分画、多様なクロマトグラフィー(サイス、電荷、疎水性または親和性による分離のために製作されたもの)による分離など、追加的に実施された多様な精製方法を通じて得られた分画も、本発明の米、米ぬか、または籾殻の抽出物に含まれる。
一具体例で、前記米、米ぬか、または籾殻の抽出物は、米ぬかの有機溶媒抽出物を第2の有機溶媒に再分画した分画物であり得る。ここで、米、米ぬか、または籾殻の有機溶媒抽出物とは、広義としては、前述した米、米ぬか、または籾殻の抽出物のオイル分画、米、米ぬか、または籾殻の抽出物の液相分画、米、米ぬか、または籾殻の抽出物のワックス分画をいずれも含み、狭義としては、そのうち、米、米ぬか、または籾殻の抽出物の液相分画を意味する。したがって、一具体例で、前記米、米ぬか、または籾殻の有機抽出物を第2の有機溶媒に再分画した分画物は、米ぬかの抽出物の液相分画を第2の有機溶媒に再分画した分画物を意味する。他の具体例で、前記米、米ぬか、または籾殻の抽出物は、米、米ぬか、または籾殻の低級アルコール抽出物を第2の有機溶媒に再分画した分画物であり得る。さらに他の具体例で、前記米、米ぬか、または籾殻の抽出物は、米、米ぬか、または籾殻のエタノール抽出物をヘキサンに再分画した分画物であり得る。下記の実施例で説明するように、このような米、米ぬか、または籾殻の脂溶性成分が多量含有されている米、米ぬか、または籾殻の抽出物の分画物は、非常に優れる入眠誘導及び睡眠延長効果を表わす。
本明細書で、米、米ぬか、または籾殻を言及しながら使われる用語‘抽出物’は、米ぬかに抽出溶媒を処理して得た粗抽出物だけではなく、米、米ぬか、または籾殻の抽出物の加工物も含む。例えば、米、米ぬか、または籾殻の抽出物は、減圧蒸留及び凍結乾燥または噴霧乾燥のような追加的な過程によって粉末状態で製造可能である。
また、本発明の米、米ぬか、または籾殻の抽出物は、広義としては、米、米ぬか、または籾殻自体を動物に投与できるように、剤型化された米、米ぬか、または籾殻加工物、例えば、米ぬか、または籾殻粉末も含む意味を有する。たとえ本発明で、米、米ぬか、または籾殻の抽出物で実験を進行したが、米、米ぬか、または籾殻加工物のような形態でも、目的する効果を果たすことができるということは、当業者ならば予想可能である。
一方、本明細書で、用語‘有効成分として含む’とは、米、米ぬか、または籾殻の抽出物の効能、または活性を果たすのに十分な量を含むことを意味する。本発明の一具体例で、本発明の組成物内で米、米ぬか、または籾殻の抽出物は、例えば、0.001mg/kg以上、望ましくは、0.1mg/kg以上、より望ましくは、10mg/kg以上、さらに望ましくは、100mg/kg以上、さらに望ましくは、250mg/kg以上、最も望ましくは、0.1g/kg以上含まれる。米、米ぬか、または籾殻の抽出物は、天然物であって、過量投与しても、人体に副作用がないので、本発明の組成物内に含まれる米、米ぬか、または籾殻の抽出物の量的上限は、当業者が適切な範囲内で選択して実施することができる。
本発明の薬剤学的組成物は、前記有効成分以外に薬剤学的に適し、生理学的に許容される補助剤を使って製造可能であり、前記補助剤としては、賦形剤、崩解剤、甘味剤、結合剤、被覆剤、膨張剤、潤滑剤、滑沢剤、または香味剤などを使うことができる。
前記薬剤学的組成物は、投与のために、前記記載の有効成分以外に、さらに薬剤学的に許容可能な担体を1種以上含んで薬剤学的組成物で望ましく製剤化することができる。
前記薬剤学的組成物の製剤形態は、顆粒剤、散剤、錠剤、被覆錠、カプセル剤、座剤、液剤、シロップ、汁、懸濁剤、乳剤、点滴剤、または注射可能な液剤などになりうる。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態への製剤化のために、有効成分は、エタノール、グリセロール、水のような経口、無毒性の薬剤学的に許容可能な不活性担体と結合されうる。また、所望するか、必要な場合、適した結合剤、潤滑剤、崩解剤及び発色剤も混合物で含まれうる。適した結合剤は、これに制限されるものではないが、澱粉、ゼラチン、グルコース、またはβ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガント、またはオレイン酸ナトリウムのような天然及び合成ガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩解剤は、これに制限されるものではないが、澱粉、メチルセルロース、アガ、ベントナイト、ザンタンガムなどを含む。
液相溶液で製剤化される組成物において、許容可能な薬剤学的担体としては、滅菌及び生体に適したものであって、食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、アルブミン注射溶液、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール及びこれら成分のうち、1成分以上を混合して使い、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など他の通常の添加剤を添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤及び潤滑剤を付加的に添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液のような注射用剤型、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤で製剤化することができる。
さらに、当該分野の適切な方法で、Remington's Pharmaceutical Science、Mack Publishing Company、Easton PAに開示されている方法を用いて、各疾患によって、または成分によって、望ましく製剤化することができる。
本発明の薬剤学的組成物は、経口または非経口投与し、非経口投与である場合には、静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、経皮投与などで投与し、望ましくは、経口投与である。
本発明の薬剤学的組成物の適した投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性、病的状態、食べ物、投与時間、投与経路、排泄速度及び反応感応性のような要因によって多様であり、通常熟練された医師は、所望する治療または予防に効果的な投与量を容易に決定及び処方することができる。本発明の望ましい具現例によれば、本発明の薬剤学的組成物の1日投与量は、0.001−10g/kgである。
本発明の薬剤学的組成物は、当業者が容易に実施することができる方法によって、薬剤学的に許容される担体及び/または賦形剤を用いて製剤化することによって、単位容量形態で製造されるか、または多容量容器内に内入させて製造可能である。この際、剤型は、オイルまたは水性媒質中の溶液、懸濁液または乳液形態であるか、エクストラクト剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤形態でもあり、分散剤または安定化剤を追加的に含みうる。
本発明は、また、米、米ぬか、または籾殻の抽出物を有効成分として含む睡眠障害、不安またはうつ病の予防または改善用食品組成物を提供する。
本発明による食品組成物は、前記薬剤学的組成物と同じ方式で製剤化されて機能性食品として利用するか、各種食品に添加することができる。本発明の組成物を添加することができる食品としては、例えば、飲料類、アルコール飲料類、菓子類、ダイエットバー、乳製品、肉類、チョコレート、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類、ビタミン複合剤、健康補助食品類などがある。
本発明の食品組成物は、有効成分として米ぬか抽出物、または米ぬか粉末だけではなく、食品製造時に通常添加される成分を含み、例えば、タンパク質、炭水化物、脂肪、栄養素、調味剤及び香味剤を含む。前述した炭水化物の例は、モノサッカライド、例えば、ブドウ糖、果糖など;ジサッカライド、例えば、マルトース、スクロース、オリゴ糖など;及びポリサッカライド、例えば、デキストリン、シクロデキストリンのような通常の糖、及びキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールである。香味剤として、天然香味剤[タウマチン、ステビア抽出物(例えば、レバウディオサイドA、グリチルリチンなど])及び合成香味剤(サッカリン、アスパルテームなど)を使うことができる。例えば、本発明の食品組成物が、ドリンク剤と飲料類として製造される場合には、本発明の米、米ぬか、または籾殻の抽出物以外に、クエン酸、液相果糖、砂糖、ブドウ糖、酢酸、リンゴ酸、果汁、及び各種植物抽出液などをさらに含ませることができる。
本発明は、前記米、米ぬか、または籾殻の抽出物を有効成分として含む睡眠障害、不安またはうつ病の予防または改善用食品組成物を含む健康機能食品を提供する。健康機能食品とは、米ぬか抽出物、または米ぬか粉末を飲料、茶類、香辛料、ガム、菓子類などの食品素材に添加するか、カプセル化、粉末化、懸濁液などで製造した食品であって、これを摂取する場合、健康上特定の効果をもたらすことを意味するが、一般薬品とは異なって、食品を原料として薬品の長期服用時に発生する副作用などがない長所がある。このようにして得られる本発明の健康機能食品は、日常的に摂取することが可能であるために、非常に有用である。このような健康機能食品における米ぬか抽出物、または米ぬか粉末の添加量は、対象である健康機能食品の種類によって異なって、一律的に規定することができないが、食品本来の味を損傷させない範囲で添加すれば良く、対象食品に対して、通常0.01ないし50重量%、望ましくは、0.1ないし20重量%の範囲である。また、丸剤、顆粒剤、錠剤、またはカプセル剤形態の健康機能食品の場合には、通常0.1ないし100重量%、望ましくは、0.5ないし80重量%の範囲で添加すれば良い。一具体例で、本発明の健康機能食品は、丸剤、錠剤、カプセル剤、または飲料の形態であり得る。
本発明は、また、睡眠障害、不安またはうつ病の予防、治療または改善用医薬、または食品の製造のための米、米ぬか、または籾殻の抽出物の用途を提供する。前述したように、米ぬか抽出物、または米ぬか粉末は、睡眠障害、不安またはうつ病の予防、治療または改善のための用途として利用されうる。
また、本発明は、哺乳動物に有効量の米、米ぬか、または籾殻の抽出物を投与することを含む睡眠障害、不安またはうつ病の予防、治療または改善方法を提供する。
ここで使われた用語“哺乳動物”は、治療、観察または実験の対象である哺乳動物を言い、望ましくは、人間を言う。
ここで使われた用語“有効量”は、研究者、獣医師、医師、またはその他の臨床医によって思われる組職系、動物または人間で生物学的、または医学的反応を誘導する有効成分、または薬学的組成物の量を意味するものであって、これは、当該疾患または障害の症状の緩和を誘導する量を含む。本発明の有効成分に対する有効量及び投与回数は、所望の効果によって変化されることは、当業者に自明である。したがって、投与される最適の投与量は、当業者によって容易に決定され、疾患の種類、疾患の重症度、組成物に含有された有効成分及び他の成分の含量、剤型の種類、及び患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食餌、投与時間、投与経路及び組成物の分泌率、治療期間、同時使われる薬物を含めた多様な因子によって調節される。本発明の予防、治療または改善方法において、成人の場合、米、米ぬか、または籾殻の抽出物を1日1回ないし数回投与時に、0.001mg/kgないし10g/kgの容量で投与することが望ましい。
本発明の治療方法で、米、米ぬか、または籾殻の抽出物を有効成分として含む組成物は、経口、直腸、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内、経皮、局所、眼球内、または皮内経路を通じて通常の方式で投与することができる。
本発明の利点及び特徴、そして、それらを果たす方法は、詳細に後述されている実施例を参照すると、明確になる。しかし、本発明は、以下で開示される実施例に限定されるものではなく、互いに異なる多様な形態で具現でき、単に本実施例は、本発明の開示を完全にし、当業者に発明の範囲を十分に理解させるために提供されるものであり、本発明は、特許請求の範囲によって定義されるだけである。
『実験方法』
[実験動物]
ICRマウス(18−22g、雄性)及びSDラット(200−250g、雄性)は、それぞれ(株)コアテック及び(株)オリエントバイオから分譲されて実験動物用飼育箱に一週間適応させた後、実験に使った。動物の飼育は、温度23±1℃、湿度55±5%、明暗周期(明:午前9時−午後9時)、照度3000Luxの条件下になされ、飼料及び飲水は、自由に与えた。あらゆる動物は、韓国食品研究院動物管理委員会(KFRI−IACUC、Korea Food Research InstitutionalAnimal Care and Use Committee)の実験動物使用指針によって管理した。
[ペントバルビタール睡眠誘導実験(Pentobarbital−induced sleep test)]
ペントバルビタール睡眠誘導実験は、午後1時から5時の間の一定の時間内に進行し、グループ当たり、10匹(n=10)のマウスを実験前24時間絶食させた後に使った。あらゆる試料は、0.5%CMC−食塩水溶液を用いて製造し、ペントバルビタール投与45分前にマウスに経口投与(p.o.)した。一般対照群/実験群は、0.5%CMC−食塩水水溶液を10mg/kgの濃度で処理し、ジアゼパムは、代表的な睡眠剤のうち1つであって、抽出物の睡眠増進効果を比較するために、陽性対照群を薬物として使った。ペントバルビタール((株)翰林製薬)は、実験デザインによって45mg/kg(hypnotic dosage)の濃度で腹腔注射(i.p.)を通じて投与した。ペントバルビタール処理後、それぞれの個体を独立した空間に移して、入眠潜時(sleep latency)と睡眠時間(sleep duration)とを測定した。入眠潜時は、ペントバルビタールを腹腔注射した後、正反射(righting reflex)を1分以上喪失する時までの経過時間で設定し、睡眠時間は、再び正反射を回復する時までの時間で設定した。ペントバルビタール投与後、10分が経ても睡眠行動を見せていないマウスは、実験から除外した。
[睡眠構造分析]
SDラット(Sprague−Dawley Rat、200−250g)を1週間適応させた後、脳波(Electroencephalogram、EEG)及び筋電図度(Electromyogram、EMG)の測定のために、電極挿入手術を実施した。ラットをペントバルビタール(50mg/kg、i.p.)で麻酔し、脳定位器(stereotaxic instrument)に頭部を固定させた。頭部皮下結合組織を切開した後、EEG及びEMGの測定のために、ステンレススチールスクリュー(stainless−steel screw)と銀電極ライン(silver electrode line)とを挿入した。以後、歯科用セメントで固定させて縫合した。手術部位の消毒及び抗生剤投与を3日間実施して、手術による炎症を予防し、7日間回復期間を置いた。測定環境に適応させるために、測定4日前から対照群に使う0.5%CMC−食塩水溶液を経口投与(p.o.)した後、レコーディング装置を連結して、本実験過程に順応するように誘導した。試料経口投与後、5分間安定化させた後、PAL−8200series(Pinnacle Technology Inc,Oregon,USA)を用いて、10:00から16:00まで6時間脳電図[electroencephalogram(EEG)]及び筋電図[electromyogram(EMG)]を測定した。EEG及びEMGのサンプリングレート(Sampling Rate)は、200Hzに設定し(epoch time:10s)、EEGは、0.1−25Hz、EMGは、10−100Hzのフィルター領域を設定してデータを記録した。睡眠構造分析は、FFT(Fast Fourier Transform)アルゴリズムによって行い、SleepSignプログラム(Ver.3.0,Kissei Comtec,Nagono,Japan)を利用した。分析結果は、覚醒(wake)、レム睡眠(REM sleep、rapid eye movement、theta band:6−10Hz)、ノンレム睡眠(NREM sleep、non−rapid eye movement、delta band:0.65−4Hz)に区分して表わした。入眠潜時は、10秒epoch単位のノンレム睡眠が12回以上連続して表われるのにかかる時間として設定した。
[製造例1:米抽出物の製造]
米の水抽出物(RWE)は、粉砕試料100gに蒸留水1Lを入れて1時間100℃で加熱して製造し、米のエタノール抽出物(REE)は、粉砕試料に70%エタノールを10倍(w/v)加えて、50℃インキュベーターで1日間抽出して製造し、一日に90分間3回ずつ超音波処理した。あらゆる抽出物は、濾過及び減圧濃縮を経て凍結乾燥した後、粉末化して実験に使った。
米の水抽出物(RWE)の収率は、1.16重量%であり、米のエタノール抽出物(REE)の収率は、0.19重量%で表われた。
[製造例2:籾殻抽出物の製造]
籾殻の水抽出物(HWE)は、粉砕試料100gに蒸留水1Lを入れて1時間100℃で加熱して製造し、籾殻のエタノール抽出物(HEE)は、粉砕試料に70%エタノールを10倍(w/v)加えて、50℃インキュベーターで1日間抽出して製造し、一日に90分間3回ずつ超音波処理した。あらゆる抽出物は、濾過及び減圧濃縮を経て凍結乾燥した後、粉末化して実験に使った。
籾殻の水抽出物(HWE)の収率は、5%、籾殻のエタノール抽出物(HEE)の収率は、0.96%で表われた。
[製造例3:米ぬか抽出物の製造]
米ぬかの水抽出物(BWE)は、粉砕試料100gに蒸留水1Lを入れて1時間100℃で加熱して製造し、米ぬかのエタノール抽出物(BEE)は、粉砕試料に70%エタノールを10倍(w/v)加えて、50℃インキュベーターで1日間抽出して製造した。あらゆる抽出物は、濾過及び減圧濃縮を経て凍結乾燥した後、粉末化して実験に使った。米ぬかの水抽出物(BWE)の収率は、5.56%、米ぬかのエタノール抽出物(BEE)の収率は、7.02%で表われた。
BEEは、抽出過程で油脂成分が多くて、BEE以外に別途に2種の分画物をさらに確認できたが、これをBEE−WaxとBEE−Oilと名付けた。具体的に説明すれば、米ぬかのエタノール抽出物(BEE)は、製造過程のうち、3種に区分された。最初の米ぬか抽出物は、上澄み液と下澄み液とに区分されるが、上澄み液は、米ぬか抽出物のオイル分画(BEE−Oil)であり、下澄み液は、一般エタノール抽出物に該当する。下澄み液を再び遠心分離または濾過紙を通じて分離すると、液相(米ぬか抽出物の液相分画)と固相の残渣に分けられ、この際の残渣は、米ぬか抽出物のワックス分画(BEE−Wax)に該当する。
[実験例1:米抽出物を利用したペントバルビタール睡眠誘導実験]
製造例1の米の水抽出物(RWE)及びエタノール抽出物(REE)を50、100、250及び500mg/kgの濃度で経口投与(p.o.)した後、ペントバルビタール(45mg/kg、i.p.)による睡眠誘導効果を分析した。その結果、図1及び図2から見られるように、米の水抽出物(RWE)では、50mg/kgを除いた濃度で用量依存的な入眠潜時の減少と睡眠持続時間の増加(p<0.01)とが表われた。また、図3及び図4から見られるように、米のエタノール抽出物(REE)でも、50mg/kgを除いた濃度で用量依存的な入眠潜時の減少と睡眠持続時間の増加とが表われた。米の水抽出物(RWE)よりも米のエタノール抽出物(REE)で睡眠持続時間の増加が大きく表われ、入眠潜時は、米の水抽出物(RWE)と米のエタノール抽出物(REE)いずれも類似して減少する傾向を表わした。
[実験例2:籾殻抽出物を利用したペントバルビタール睡眠誘導実験]
製造例2の籾殻の水抽出物(HWE)及びエタノール抽出物(HEE)を50、100、250及び500mg/kgの濃度で経口投与(p.o.)した後、ペントバルビタール(45mg/kg、i.p.)による睡眠誘導効果を分析した。その結果、図5及び図6から見られるように、籾殻の水抽出物(HWE)では、有意的に入眠潜時の減少が表われ、250と500mg/kgの濃度で有意的に睡眠持続時間が有意的に増加した(p<0.01)。また、図7及び図8から見られるように、籾殻のエタノール抽出物(HEE)では、50mg/kgを除いた濃度で留意した入眠潜時の減少(p<0.01)が表われ、用量依存的な睡眠持続時間の増加が表われた(p<0.01)。籾殻の水抽出物(HWE)よりも籾殻のエタノール抽出物(HEE)で睡眠持続時間の増加が大きく表われ、入眠潜時は、籾殻の水抽出物(HWE)と籾殻のエタノール抽出物(HEE)いずれも類似して減少する傾向を表わした。
[実験例3:米ぬか抽出物を利用したペントバルビタール睡眠誘導実験]
製造例3の米ぬか(BE)の水抽出物(BWE)及びエタノール抽出物(BEE)を50、100、250及び500mg/kgの濃度で経口投与(p.o.)した後、ペントバルビタール(45mg/kg、i.p.)による睡眠誘導効果を分析した。その結果、BWEで入眠潜時がいずれも有意的に減少(p<0.01)し(図9)、陽性対照群であるDZPよりも減少した入眠潜時を確認することができた。また、BWEで50mg/kg及び100mg/kgを除いた250mg/kg及び500mg/kgの濃度で用量依存的な睡眠時間の増加が表われた(図10)。BEEでは、BWEと同様に、DZPよりも減少した入眠潜時(図11)と250mg/kg及び500mg/kgの濃度で用量依存的な睡眠時間との増加を示した(図12)。睡眠誘導物質BEは、水とエタノール抽出物との差なしに有意的に減少した入眠潜時と250mg/kgと500mg/kgとで有意的に増加した睡眠時間とを示した。
また、BEE−WaxとBEE−Oilとの睡眠誘導増進効果を確認するために、BEE−Waxを50、100、250及び500mg/kgの濃度で、BEE−Oilを500及び1,000mg/kgの濃度で経口投与(p.o.)した後、ペントバルビタール(45mg/kg、i.p.)を腹腔注射して、入眠潜時と睡眠時間との変化を測定した。実験結果、BEE−Waxで驚くべき結果を確認することができた。用量依存的な入眠潜時の減少(p<0.01)(図13)と睡眠時間の増加(p<0.01)(図14)とを表わし、BEEよりも減少した入眠潜時と増加した睡眠時間とを示した。また、BEE−Oil1,000mg/kgの濃度でも、有意的な入眠潜時の減少(p<0.01)(図15)と睡眠時間の増加(p<0.01)(図16)とを表わした。BEEとBEE−Waxよりは睡眠誘導効果が大きくはないが、BEE−Oilでも、睡眠増進効果を確認することができ、BEE−Waxは、今後波及効果が非常に大きいと期待される。
[実験例4:米ぬか抽出物を利用した睡眠構造分析]
BEE500mg/kgを経口投与後、入眠潜時と総睡眠時間とを図17に表わした。対照群の平均入眠潜時は、31.9分であり、BEEの入眠潜時は、26.2分で約5.7分程度短縮された。総睡眠時間では、対照群が165.4分であり、BEE500mg/kgを経口投与した時、248.6分で約83分が増加した。
SDラットの覚醒、レム及びノンレム時間を分析して、図18に表わした。BEE投与群でノンレムが増加しながら、相対的に覚醒が減少し、対照群のノンレムが153.8分であり、BEE500mg/kgのノンレムが、234.8分で約81分増加し、総睡眠時間の増加量のほとんどは、ノンレムであると表われた。
BEE500mg/kgを経口投与した後、ラットの脳波を測定する間に、毎時間別覚醒、ノンレム及びレムの比率を図19に表わした。経口投与後、3時間の間にノンレムが大きく増加し、以後若干減少してから、再び増加する傾向が表われた。これは、最初に3時間の間にBEEが消化されながら睡眠を誘導し、全般的にあらゆる時間でノンレムの比率が対照群よりも大きく表われたものと見て、睡眠効果が6時間の間に持続的に起こったことが分かった。BEEは、睡眠誘導時間が大きく短くならなかったが、総睡眠時間が長くなりながら睡眠の持続性を増加させたと判断される。
[製造例4:米ぬかのエタノール抽出物の溶媒分画の製造]
油脂成分が多いBEEを用いて、さらに正確な単一睡眠誘導物質を得るために、BEE(製造例3の米ぬかのエタノール抽出物の液相分画)をヘキサン、ブタノール、水及び酢酸エチルの4種の溶媒を用いて分離精製した(図20)。
米ぬかのエタノール抽出物(BEE)200kgを60%酒精EtOH水溶液に43時間含浸して50℃で抽出した。抽出物を濾過し、残余物を同じ方法で3回さらに抽出した。得られた濾液をいずれも合わせ減圧濃縮してEtOH抽出物水溶液20Lを得て、該得られたEtOH抽出物に7LのHOを加えた後、n−ヘキサン(27L×2)/HO(27L)で分配抽出し、HO分画を再びEtOAc(27L×2)で分配抽出後、HO分画を再びn−BuOH(25L×2)で分配抽出した。各層を減圧濃縮して、n−ヘキサン分画(BEE−H、2176g)、EtOAc分画(BEE−E、1458g)とn−BuOH分画(BEE−B、1223g)及びHO分画(BEE−W、6.74kg)とを得た(図20)。
[実験例5:米ぬかのエタノール抽出物の溶媒分画のペントバルビタール睡眠誘導実験]
BEE−H(ヘキサン)、BEE−B(ブタノール)、BEE−W(水)及びBEE−E(酢酸エチル)の睡眠誘導増進効果を確認するために、50mg/kg及び250mg/kgの量で経口投与(p.o.)した後、ペントバルビタール(45mg/kg、i.p.)を腹腔注射して、入眠潜時と睡眠時間との変化を調べた(図21及び図22)。
実験結果、BEE−E(酢酸エチル)では、有意的な入眠潜時の減少が表われたが、睡眠時間の増加は表われなくて、睡眠誘導増進効果がないと確認された。BEE−W(水)では、250mg/kgの濃度で有意的な入眠潜時の減少(p<0.01)と睡眠時間の増加(p<0.01)とを示したが、BEE−H(ヘキサン)とBEE−B(ブタノール)よりは効果が低く表われた。BEE−H(ヘキサン)とBEE−B(ブタノール)では、有意的な入眠潜時の減少(p<0.01)と濃度依存的な睡眠時間の増加(p<0.01)とが表われ、BEE−B(ブタノール)よりはBEE−H(ヘキサン)で睡眠誘導増進効果が多いと確認された。最終的に、BEE−H(ヘキサン)を用いて、さらに細部的な分離精製を進行した。
[製造例5:米ぬかのエタノール抽出物のヘキサン分画のサブ分画の製造]
米ぬかのエタノール抽出物(BEE)の溶媒分画物のin vivo実験結果、他の分画物に比べて、n−ヘキサン分画の活性が有意的に優れているために、n−ヘキサン分画のサブ分画を製造した。n−ヘキサン分画(BEE−H、2176g)のうち、365gに対して、SiOカラムクロマトグラフィー(以下、c.c.)を進行したが、この際、カラムは、直径13cmに高さ15cmでシリカゲルレジンを充填した。溶出溶媒は、n−ヘキサン:EtOAc=10:1の非極性溶媒から次第に極性を高めて、n−ヘキサン:EtOAc=7:1→2:1の比率で使い、その結果、総12つのサブ分画(BEE−H−1〜BEE−H−12)を得た(図23参照)。
[実験例6:BEE−H分画のサブ分画に対するペントバルビタール睡眠誘導実験]
BEE−H分画のサブ分画であるBEE−H−1ないしBEE−H−11の睡眠誘導増進効果を確認するために、50mg/kg及び250mg/kgの濃度で経口投与(p.o.)した後、ペントバルビタール(45mg/kg、i.p.)を腹腔注射して、入眠潜時と睡眠時間との変化を調べた。
実験結果、図24及び図25から見られるように、50mg/kgの濃度では、BEE−ヘキサン抽出物2画分でのみ有意的な睡眠時間の増加(p<0.01)を示し、入眠潜時は、BEE−ヘキサン抽出物2、6、10及び11画分でのみ有意的な減少(p<0.05)が表われた。250mg/kgの濃度では、図26及び図27から見られるように、BEE−ヘキサン抽出物1、2、4、7、10及び11画分で有意的な睡眠時間の増加(p<0.01)が表われ、BEE−ヘキサン抽出物9及び10画分を除いたあらゆる画分で有意的な入眠潜時の減少(p<0.05、p<0.01)が表われた。11つ画分のうちからBEE−ヘキサン抽出物2、10及び11の画分で睡眠誘導延長効果が多いということを糾明した。
[製造例6:BEE−Hのサブ分画から小分画の製造]
(1)BEE−H−2分画
BEE−Hを小分画した結果、総12つの分画(BEE−H−1〜BEE−H−12)を得た。これらに対して、in vivo活性をテストした結果、BEE−H−2、BEE−H−10及びBEE−H−11分画物で高い活性結果を表わし、そのうち、BEE−H−2の2次小分画の製造を進行した。BEE−H−2(8.2g)に対して、ODS c.c.(φ4×7cm、アセトン:HO=1:1)を実施して、同じ分画は、再び集めて濃縮後、5つの分画(BEE−H−2−1〜BEE−H−2−5)に分け、SiOとODS TLCとで物質を確認した(図28)。
(2)BEE−H−10分画
BEE−Hを小分画した結果、総12つの分画(BEE−H−1〜BEE−H−12)を得た。これらに対して、in vivo活性をテストした結果、BEE−H−2、BEE−H−10、BEE−H−11分画物で高い活性結果を表わし、そのうち、BEE−H−10の2次小分画の製造を進行した。BEE−H−10(9.5g)に対して、SiO c.c.(φ6×17cm、n−hexane:EtOAc=10:1→6:1→4:1→2:1→1:1→CHCl−MeOH=8:1→1:1)を実施して、23つの分画(BEE−H−10−1〜BEE−H10−23)に分け、SiOとODS TLCとで物質を確認した(図29参照)。
(3)BEE−H−11分画
BEE−Hを小分画した結果、総12つの分画(BEE−H−1〜BEE−H−12)を得た。これらに対して、in vivo活性をテストした結果、BEE−H−2、BEE−H−10、BEE−H−11分画物で高い活性結果を表わし、そのうち、BEE−H−11の2次小分画の製造を進行した。BEE−H−11(810mg)に対して、SiO c.c.(φ5×10cm、n−hexane:EtOAc=10:1→5:1→3:1→1:1→CHCl−MeOH=8:1→5:1→1:1)を実施して、13つの分画(BEE−H−11−1〜BEE−H11−13)に分け、SiOとODS TLCとで物質を確認した(図30参照)。
[実験例7:BEE−H2分画のGPCR(G−Protein Coupled receptor)活性抑制]
BEE−H−2分画が、GPCRの活性を抑制するか否かをMillipore Corporation(アメリカ)に依頼して、GPCRProfilerTM方法によって分析した。実験結果、7つのGPCR受容体(セロトニン1A受容体、アデノシン1受容体、ヒスタミン1受容体、ヒスタミン2受容体、アセチルコリン2受容体、バソプレシン1A受容体、及びニューロペプチドY2受容体)に50%以上の抑制効果があった(図31参照)。
[実験例8:米または米ぬかの抽出物の睡眠作用機作]
製造例1の米の水抽出物(RWE)と製造例3の米ぬかのエタノール抽出物(BEE)との睡眠作用機作を確認するために、ヒスタミン受容体効能剤である2−ピリジルエチレンアミン二塩酸塩が、米ぬかのエタノール抽出物の睡眠誘導効果に及ぼす影響を調べた。
ヒスタミン受容体拮抗剤の睡眠誘導効果は、ヒスタミン受容体効能剤によって、その効果が抑制される。本実験例では、このようなヒスタミン受容体に作用する拮抗剤(pyrilamine maleate salt、PMS)と効能剤(2−pyridylethylamine dihydrochloride、PD)とを用いて、米ぬかのエタノール抽出物の作用機作を明らかにした。
効能剤PDが、米または米ぬかの抽出物の睡眠誘導効果に及ぼす影響に対して調べるために、米の水抽出物(RWE)及び米ぬかのエタノール抽出物(BEE)は、それぞれ500mg/kg、拮抗剤PMSは、70mg/kgをペントバルビタール投与(hypnotic dosage45mg/kg)45分前に経口投与し、効能剤PDは、20mg/kgをBEE、PMS経口投与10分前にあらかじめ腹腔注射して、入眠潜時と睡眠時間とを測定した。
実験結果、図32ないし図35から見られるように、ヒスタミン受容体の拮抗剤であるPMSの睡眠効果は、よく知られた通りに効能剤であるPDによって完全に抑制された。また、米の水抽出物(RWE)及び米ぬかのエタノール抽出物(BEE)でも、PMSと同様にヒスタミン受容体効能剤であるPDによって、その効果が抑制された。
一方、効能剤PDが代表的な睡眠剤中の1つであるダイアゼパムは、よく知られたGABAA−ベンゾジアゼピンの活性効能剤であるジアゼパム(DZP)の睡眠誘導効果に及ぼす影響に対して調べるために、ジアゼパム(DZP)は、0.5mg/kg、BEE500mg/kg、拮抗剤PMSは、70mg/kgをペントバルビタール投与(hypnotic dosage45mg/kg)45分前に経口投与し、ヒスタミン受容体効能剤であるPD20mg/kg、またはGABAA−ベンゾジアゼピン拮抗剤であるフルマゼニル(FLU)8mg/kgをDZP、BEE、PMS経口投与10分前にあらかじめ腹腔注射して、入眠潜時と睡眠時間とを測定した。
実験結果、図36及び図37から見られるように、ヒスタミン受容体効能剤であるPDは、ジアゼパム(DZP)の入眠潜時や睡眠期間には影響を与えず、図38及び図39から見られるように、GABAA−ベンゾジアゼピン拮抗剤であるフルマゼニルは、ジアゼパムの睡眠効果には影響を与えるが、米ぬかのエタノール抽出物(BEE)の睡眠効果には影響を与えないと確認された。
前記の結果で、米ぬかのエタノール抽出物(BEE)は、GABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合ではないヒスタミン受容体に拮抗作用を行うことによって、睡眠効果を表わすと確認された。
このようなヒスタミン受容体作用活性を表わす天然物は、事例が珍しいために、本発明の米、米ぬか、または籾殻の抽出物は、抗ヒスタミン剤として睡眠障害;不安;及びうつ病の予防または治療だけではなく、アレルギー性鼻炎;炎症性腸疾患;喘息;気管支炎;嘔吐;胃及び十二指腸潰瘍;胃食道逆流などのヒスタミン受容体に媒介される疾患の予防及び治療に有効な天然物医薬または食品として有用である。

Claims (6)

  1. 水、低級アルコール、またはこれらの混合物を用いて米ぬか、または籾殻を抽出し、得られた抽出物を有効成分とする組成物を調製する、ヒスタミンH1受容体の活性阻害による睡眠障害の予防または治療用薬剤学的組成物の製造方法
  2. 前記睡眠障害の予防または治療は、入眠潜時の減少、睡眠持続時間の増加、またはノンレム睡眠の増加であることを特徴とする請求項1記載の睡眠障害の予防または治療用薬剤学的組成物の製造方法
  3. 前記低級アルコールは、エタノールであることを特徴とする請求項記載の睡眠障害の予防または治療用薬剤学的組成物の製造方法
  4. 水、低級アルコール、またはこれらの混合物を用いて米ぬか、または籾殻を抽出し、得られた抽出物を有効成分とする組成物を調製する、ヒスタミンH1受容体の活性阻害による睡眠障害の予防または改善用食品組成物の製造方法
  5. 前記睡眠障害の予防または改善は、入眠潜時の減少、睡眠持続時間の増加、またはノンレム睡眠の増加であることを特徴とする請求項に記載の睡眠障害の予防または改善用食品組成物の製造方法
  6. 前記低級アルコールは、エタノールであることを特徴とする請求項に記載の睡眠障害の予防または改善用食品組成物の製造方法
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160165941A1 (en) 2014-11-21 2016-06-16 Flipn'Sweet, LLC Sugar substitute compositions comprising digestion resistent soluble fiber
CN107184834A (zh) * 2017-05-22 2017-09-22 辽宁大学 含有稻壳黄酮的抗抑郁保健品
CN107156842A (zh) * 2017-05-22 2017-09-15 辽宁大学 含有稻壳黄酮的抗乳腺癌保健品
CN106983830A (zh) * 2017-05-22 2017-07-28 辽宁大学 含有米糠黄酮的抗抑郁保健品
WO2018229779A1 (en) 2017-06-15 2018-12-20 Better Than Sweet Ltd. Cane-sugar substitute
CN107259308B (zh) * 2017-06-23 2020-07-03 贺州学院 一种植物源鲜切荸荠黄化抑制剂及其制备和应用方法
KR101912814B1 (ko) 2018-08-31 2018-10-29 한국식품연구원 쌀겨 추출물 분말의 제조방법
AU2019366449A1 (en) * 2018-10-25 2021-06-10 Sweetscience, Llc Natural sweetening flavor composition
CN109907319A (zh) * 2019-03-12 2019-06-21 中南林业科技大学 一种米糠提取物及其制备方法和在保健食品中的应用
KR102422965B1 (ko) 2022-04-21 2022-07-20 재단법인 전남바이오산업진흥원 감탕나무(Ilex integra Thunb.) 잎 추출물을 포함하는 수면장애 예방 또는 개선용 조성물
US20240226038A9 (en) * 2022-10-19 2024-07-11 Genexa Inc. Solid pharmaceutical tablet
CN116392554B (zh) * 2023-04-23 2024-09-24 昆明理工大学 红米种皮活性成分在制备防治溃疡性结肠炎药物中的应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3678436B2 (ja) * 1993-02-16 2005-08-03 株式会社創研 抗潰瘍剤
JP3015913B1 (ja) * 1998-10-16 2000-03-06 工業技術院長 生理活性米糠油の増収法
JP3416104B2 (ja) * 1999-12-20 2003-06-16 雪印食品株式会社 食品の抗酸化能を増強させる方法及び食品用の抗酸化能増強剤
JP2001240859A (ja) * 2000-02-28 2001-09-04 Snow Brand Food Co Ltd 肉から得られる抗酸化性物質及びその使用方法
CN1232539C (zh) * 2002-05-10 2005-12-21 刘云清 有机药物与倍他环糊精衍生物的配合物及其制备方法
WO2004016092A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Bionutrigen Co., Ltd Powder or extracts of plant leaves with anti-obesity effects and anti-obesity food comprising them
US20050249823A1 (en) * 2003-11-04 2005-11-10 Murphy Tanya K Methods for the prevention or amelioration of neuropsychiatric and related diseases
JP4411117B2 (ja) * 2004-03-25 2010-02-10 エスエス製薬株式会社 睡眠改善医薬組成物
JP4754384B2 (ja) * 2006-03-30 2011-08-24 株式会社バンダイナムコゲームス プログラム、情報記録媒体および画像生成システム
JP5118863B2 (ja) * 2006-03-31 2013-01-16 第一三共ヘルスケア株式会社 催眠用医薬組成物
US20190083399A9 (en) * 2006-04-03 2019-03-21 Isa Odidi Drug delivery composition
JP2008295380A (ja) * 2007-05-31 2008-12-11 Ikari Super Market:Kk ギャバ含有食品素材およびその製造方法
KR100905747B1 (ko) * 2007-07-13 2009-07-01 고려대학교 산학협력단 안토시아닌을 함유하는 비스테로이드성 항염증제에 의해유발된 위염 및 위궤양 치료용 조성물
JP5380930B2 (ja) * 2007-07-24 2014-01-08 大正製薬株式会社 睡眠改善剤
KR100963339B1 (ko) * 2008-04-02 2010-06-14 다산엠앤에프(주) 쌀 프롤라민을 포함하는 항소화성궤양 조성물
CN101608156A (zh) * 2008-06-17 2009-12-23 王茂芝 一种养生保健酒
KR101041044B1 (ko) * 2008-09-10 2011-06-13 우석대학교 산학협력단 불면 증상의 예방 및 개선용 조성물과 그의 제조방법
CN101538519B (zh) * 2009-04-29 2012-10-03 湛江师范学院 纯天然双蛹保健米酒及其制备方法
CN101869237A (zh) * 2010-06-04 2010-10-27 刘小松 一种带有原花青素和花青素的米面淀粉食品
CN101884640B (zh) * 2010-07-01 2012-04-18 北京世纪博康医药科技有限公司 谷维素的用途
CN101912115B (zh) * 2010-08-04 2012-05-02 安徽燕之坊食品有限公司 一种改善睡眠的营养米及其加工方法

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