KR20180129692A - 홍경천 및 연자육을 포함하는 수면 장애 개선용 조성물 - Google Patents
홍경천 및 연자육을 포함하는 수면 장애 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 홍경천 및 연자육 추출물을 유효 성분으로 포함하는 항불안, 항경련, 진정, 불면증 또는 수면 장애의 예방, 완화 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 항불안능, 항경련능, 진정능을 가지며, 수면 유도 호르몬 방출에 효과적이고, 불면증 또는 수면 장애의 예방, 완화 및 치료 수면 개선에 효과적이고 인체에 무해하다.
Description
본 발명은 홍경천 및 연자육 추출물을 유효 성분으로 포함하는 항불안, 항경련, 진정, 불면증 또는 수면 장애의 예방, 완화 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
불면증은 수면 상태의 유도 또는 유지에 대한 지속적인 어려움으로 정의된다. 인간의 수면은 비렘수면(non-rapid eye movement-sleep)과 렘수면(rapid eye movement-sleep)으로 구분되며, 정상 성인의 밤 수면은 4회 내지 6회의 비렘수면과 렘수면의 주기가 반복된다고 보고되고 있다. 수면은 대개 비렘수면으로 시작하여 점점 깊은 수면으로 들어가며, 이러한 수면 주기가 정상적으로 반복되지 않는 경우에도 수면 장애가 일어나게 된다.
이렇게 수면이 부족하게 되면 졸리고 짜증이 나거나 활력이 없어져 삶의 질이 손실된다. 경우에 따라서는 생명유지에 중대한 지장을 초래할 수도 있다. 성인 약 12 내지 15%이 만성 불면증에 시달리고 있으며, 신체 또는 정식적 질병을 동반하는 성인에게서 더욱 높은 비율로 나타난다. 이러한 수면 장애는 정신적 또는 육체적 장애의 또다른 증상일 수도 있는데 그 종류는 다양하며 종종 두 가지 이상의 수면 장애가 함께 나타나는 경우도 있다. 수면 장애는 학습 장애 및 일의 능률 저하, 교통 사고 등 각종 안전 사고, 정서 장애, 사회 적응 장애 등의 원인이 될 수 있다. 또한 수면 장애를 적절하게 치료하지 않으면 이미 앓고 있는 내과, 외과, 이비인후과, 신경과, 정신건강의학과 질환의 회복이 지연되거나 악화될 수 있다.
현재 불면치료 중 가장 큰 비중을 차지하고 있는 것은 약물치료인데, 그 중에서도 대부분이 합성화학약품이 차지한다. 특히 불면증 치료에 흔히 사용되는 약물에는 벤조디아제핀/비-벤조디아제핀(benzodiazepines(BZD)/non-benzodiazepines; GABAA 수용체 작용제), 진정성 항우울제(트리사이클릭 항우울제, 5-하이드록시트립타민 수용체 길항제) 및 항히스타민과 같은 최면성 약제들이 포함된다. 전통적으로, 벤조디아제핀계 약물은 수면 장애 치료에 처방되어 왔다.
그러나 이러한 합성화학약품들은 약물의 반감기에 따라 너무 빨리 각성이 되거나 숙취효과, 축적효과로 인해 주간활동의 수행력 저하가 나타나는 단점이 있으며, 장기 복용 시 반동성 불면증, 불안, 금단증상, 내성, 의존성 등의 부작용이 심각하고, 어떤 약제는 진정 효과가 잔류하여 인지 기능, 기억력 및 일반적인 주간 활동을 저해하는 단점을 갖는다. 따라서 수면의 질은 향상시키고 부작용은 감소시키기 위하여 처방 의약을 대체할 천연물 약제에 대한 관심이 높아지고 있다.
이에, 최근에 천연물에서 유래된 불면증 치료제에 대한 개발이 진행 진행되고 있으며, 서양에 알려진 불면증 처방용 천연 약재로는 고추나물(StJohn'swort), 서양쥐오줌풀(Valerianaofficinalis), 홉(Humuluslupulus), 황금추출물(Scutellarialaterifolia) 등이 있고, 아시아에는 오미자(Schisandrasphenanthera) 및 용안(Euphoria longana)와 같은 약용 식물이 진정 수면 효과를 갖는 것으로 알려져 있고, 예를 들어, 대한민국 등록특허 제10-0843680호에는 라벤더 정유, 레몬 정유, 페퍼민트 정유, 주니퍼베리 정유, 마조람 정유 및 유칼립투스 정유 등을 포함하는 스트레스 완화용 향료 조성물이 제시되어 있으며, 대한민국 공개특허 제10-2012-0059207호에는 동충하초 추출물을 함유하는 불면증 개선 및 치료용 약학 조성물이 제시되어 있다.
이렇게 다양한 천연 물질들의 수면 증진 효과가 알려져 있기는 하나, 그 효과들이 미미하거나 또는 진정 수면 작용에 대한 확실한 효능 측면에서의 연구 및 보고는 다소 미미한 편이다. 진정 수면 작용의 분자적 목표는, 불안 완화, 스트레스 및 수면 조절에 대한 다양한 정신 작용에 관련된 가바성(GABAergic) 및 세로토닌성(serotonergic) 시스템에 주로 맞추어져 있다. 중추신경계 내 주요 억제성 신경전달물질인 가바(GABA, gamma-aminobutyric acid)는 신경 흥분 및 억제의 균형을 유지하는 것으로 보고되었다. 가바성 신경전달은 수면 조절에 중요한 역할을 수행하고, GABAA 수용체의 벤조다이제핀 결합 부위는 진정 수면제 개발의 가장 중요한 목표 중 하나로 인식되어 왔다. 벤조다이제핀 성분은 염소 이온의 유입을 통한 세포막의 과분극 현상을 초래하는 가바의 능력을 촉진한다. 결론적으로, 신경전달물질이 억제되고, 그에 따라 진정 수면, 불안 완화 및 경련 예방 효과를 가져온다. G 단백질과 결합하는 것으로 알려진 5-하이드록시트립타민2(5-hydroxytryptamine, 5HT2: 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C) 수용체는 기분, 수면 및 포만감과 같은 다양한 중추신경계 기능에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 특히, 5-HT2C 수용체는 진정 수면제 또는 불안완화제의 잠재적인 작용 목표이고, 또한 증가된 칼슘 이온에 매개된 5-HT2C 수용체에 의해 변조되는 것으로 보고되었다.
멜라토닌(N-acetyl-5-methoxytryptamine)은 송과선에서 아릴알킬아민 N-아세틸전환효소(arylalkylamine N-acetyltransferase, AANAT; acetyl coenzyme A; 세레토닌 N-acetyltransferase; EC2.3.1.5) 및 하이드록시인돌-O-메틸전환효소(hydroxyindole-O-methyltransferase)에 의하여 세로토닌으로부터 합성된다. 아릴알킬아민 N-아세틸전환효소는 그 활성을 조절하여 일주기 리듬을 조절하고, 멜라토닌 합성에 중요한 역할을 한다. 멜라토닌은 노인 집단에서 면역 이상, 우울증, 일주기 리듬 수면 장애 및 불면증에 대한 치료법으로 보고되었다.
이런 이유로 외국에서는 수면주기를 조절하는 멜라토닌을 건강기능식품으로 복용하고 있다. 멜라토닌은 우리 뇌의 송과체에서 분비되는 호르몬으로 특히 일주기 리듬상 밤에 해당하는 시기에 집중적으로 분비된다. 멜라토닌은 대개의 경우 합성되어 만들지만, 드물지 않게 동물의 뇌에서 추출하기도 한다. 하지만 동물의 뇌 조직에서 얻는 물질을 복용하면 광우병에 걸릴 위험도 따르게 된다.
따라서 이들 수면제, 정신안정제, 스트레스 완화제, 시판되는 멜라토닌의 결점을 개선하고 진정 수면의 효과를 효과적으로 발휘할 수 있는 천연 물질의 개발이 필요로 된다.
본 발명은 항불안능, 항경련능, 진정능을 가지며, 수면 유도 호르몬 방출에 효과적이고, 불면증 또는 수면 장애의 예방, 완화 및 치료 수면 개선에 효과적인 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 입면 시간 감소, 수면 시간 증가 또는 수면 효율 증가 효과를 가지고, 수면 장애 및 불안을 효과적으로 개선시켜줄 후보 물질을 제공하고자 한다.
또한 본 발명은 상술한 불안 제거 및 수면 장애 개선 효과가 우수하면서도 인체 및 동물에 부작용 및 독성이 없는 조성물을 제공하고자 한다.
상기 상술한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 홍경천(Rhodiola rosea L.) 및 연자육(Nelumbinis Semen)의 추출물을 유효성분으로 포함하는 항불안, 항경련, 진정, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 홍경천:연자육의 중량비가 1~5 : 1로 혼합된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 0.01 내지 5000 mg/kg (투여 대상 체중) 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 홍경천 및 연자육 추출물을 유효성분으로 포함하는 불안 완화, 경련 개선, 진정 작용, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 완화용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 식품 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 홍경천 : 연자육의 중량비가 1~5 : 1로 혼합된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 식품 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 식품 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 0.01 내지 5000 mg/Kg (투여 대상 체중) 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 홍경천 및 연자육 추출물을 유효성분으로 포함하는 불안 완화, 경련 개선, 진정 작용, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 완화용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 의약외품 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 홍경천 : 연자육의 중량비가 1~5 : 1로 혼합된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 의약외품 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 의약외품 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 0.01 내지 5000 mg/kg (투여 대상 체중) 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 조성물은 항불안능, 항경련능, 진정능을 가지며, 수면 유도 호르몬 방출에 효과적이고, 불면증 또는 수면 장애의 예방, 완화 및 치료 수면 개선에 효과적이다.
본 발명의 조성물은 펜토바르비탈로 유도한 수면실험에서 입면시간을 단축시키고 수면시간을 증가시키는 효과를 보인다.
이에 본 발명의 조성물은 입면 시간 감소, 수면 시간 증가 또는 수면 효율 증가 효과를 가진다.
본 발명의 조성물의 효능은 수면관련 호르몬 및 수용체 결합능 분석을 통하여 확인하였을 때, GABA 및 세로토닌을 경유하여 효능을 발휘한다.
이에 따라 본 발명의 조성물은 수면, 불안 등을 효과적으로 개선시켜 줄 수 있는 후보물질로서 개발가능성이 크다.
또한 본 발명의 조성물은 각 실험을 진행하는 동안 실험동물에서 눈에 띄는 체중의 변화나 안구돌출, 피모의 거침현상, 탈모, 사망 등의 이상반응은 관찰되지 않았으며 이에 따라 본 발명의 조성물은 실험 농도 내에서 무해하다.
도 1은 실시예 2가 펜토바르비탈 (50 mg/kg)로 유도한 수면효과에 미치는 영향을 도 1A 및 도 1B에 나타내었다.
도 2는 실시예 2가 항불안 효능을 가지는지 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 2가 항경련 효능을 가지는지 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 실시예 2가 수면 관련 호르몬 중 멜라토닌과 세로토닌에 대해 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸다.
도 2는 실시예 2가 항불안 효능을 가지는지 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 2가 항경련 효능을 가지는지 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 실시예 2가 수면 관련 호르몬 중 멜라토닌과 세로토닌에 대해 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸다.
상기 상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 홍경천(Rhodiola rosea L.) 및 연자육(Nelumbinis Semen)의 추출물을 유효성분으로 포함하는 항불안, 항경련, 진정, 또는 불면증 또는 수면 장애의 예방, 완화 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 특징으로 한다. 이하 도면을 참조하여 본 발명을 구체적으로 설명한다.
상기 홍경천은 바위돌꽃, Rhodiola rosea L.로 불리며, 학명은 Rhodiola salientness 이다. 세계적으로 돌꽃속에 속하는 홍경천은 한국토종약용식물로 90여종인데 아시아에 73종이 있으며, 한국에는 돌꽃(R. elongata), 좁은잎돌꽃(R. angusta), 가지 돌꽃(R. ramosa), 바위 돌꽃(R. rosea)의 4종이 있으며 아세아주의 서부와 북부, 구라파주와 북아메리카 주에 분포되어 있으며 아세아주에는 한국, 일본, 중국, 러시아 지구에 자생하고 있다. 특히 한국에서는 백두산지역 등지와 강원도일대에 조금씩 분포되어 있다.
상기 연자육(Nelumbinis Semen)은 연꽃 Nelumbo nucifera Gaertner (수련과 Nymphaeaceae)의 잘 익은 씨로서 그대로 또는 연심을 제거한 연꽃 종자의 종자육이다. 열매는 회갈색의 단단한 껍질에 싸여 있는데 이를 연자(蓮子) 또는 석련자(石蓮子)라 한다. 연자의 껍질을 벗기면 옅은 황갈색~적갈색의 씨껍질에 싸인 씨를 볼 수 있고 씨껍질을 벗기면 연한 황백색의 씨를 볼 수 있는데 이를 연자육(蓮子肉) 또는 연육(蓮肉)이라 한다. 씨를 쪼개면 그 안에는 녹색이고 막대 모양인 연자심(蓮子心)이 들어 있다.
본 발명에서 홍경천 및 연자육은 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수 있다.
상기 추출물은 다양한 기관으로부터 추출될 수 있고, 예를 들어, 뿌리, 기근, 줄기, 잎, 열매 등에서 추출 가능하며, 이 중 홍경천 뿌리 및 연자육 열매 (연꽃의 씨) 부위에서 추출하는 것이 바람직하다.
홍경천 및 연자육의 추출물의 추출 방법은 특별히 제한되지 않고, 유효 성분이 파괴되지 않거나 최소화된 조건에서 실온 또는 가온하여 추출할 수 있다. 홍경천 및 연자육 각각을 추출용매와 1:1 내지 25, 바람직하게는 1:2 내지 10의 중량비로 혼합하여, 추출온도는 20 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 80℃에서, 추출기간은 약 1시간 내지 10일, 바람직하게는 2 내지 48시간 동안 진탕 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출, 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여 추출할 수 있다. 상기 조건은 예시일 뿐이며 이에 국한되지 않고 유효성분이 파괴되지 않는 한 다른 조건에서도 추출할 수 있다.
구체적으로, 연자육 추출물은 연자육 2kg와 80% 에탄올 6250ml를 환류추출(70℃, 150분)하고, 이 중 5000ml를 다시 환류추출에 사용(총 2회 추출), 여과 및 농축(80℃, 180분) 후 동결건조 혹은 분무건조하여 제조할 수 있고, 홍경천 추출물은 홍경천의 뿌리를 물, 주정 혼합으로 75℃에서 3 내지 4시간 동안 추출하고 여과, 농축 및 건조하여 제조한 것으로, 로사빈(Rosavin)으로서 20~35 mg/g을 함유하도록 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 건조물 기준으로 홍경천:연자육의 중량비가 1~5 : 1로 혼합될 수 있고, 구체적으로 1~4 : 1, 더 구체적으로 1~2 : 1 로 혼합될 수 있다. 일례로 본 발명의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 홍경천:연자육의 중량비가 2:1 일 수 있다. 상기 연자육은 제한적 사용 원료라서 총 함량이 50%를 초과하지 않는 것이 바람직하다는 것을 고려하면 홍경천:연자육의 중량비가 1초과 : 1 인 것이 유리하고, 홍경천:연자육의 중량비가 5 초과 : 1인 경우에는 홍경천의 함량 증가율 대비 항불안 및 수면 개선 효과 증가율이 상대적으로 감소하므로 비효율적일 수 있다. 본 발명의 홍경천 및 연자육의 추출물은, 홍경천 추출물 및 연자육 추출물 각각 보다 우수한 항불안 효과 및 수면 개선 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명의 홍경천 및 연자육의 추출물은, 홍경천 및 연자육을 각 중량비로 혼합하여 상술한 추출방법으로 동시에 추출하거나, 또는 상술한 추출 방법으로 추출하여 얻은 각각의 홍경천 추출물 및 연자육 추출물을 해당 중량비로 혼합하여 얻을 수 있다.
상기 추출용매는 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 또는 이들의 혼합용매이다. 상기 추출용매로는 특별히 한정하는 것은 아니지만, 구체적으로는 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매, 더 구체적으로는 물, 에탄올(주정) 또는 이들의 혼합용매로 추출된 추출물이 불면증의 개선, 예방 또는 치료에 바람직하게 작용한다.
본 명세서에서 홍경천 및 연자육의 혼합물을 언급하면서 사용되는 용어 '추출물'은 추출용매를 처리하여 얻은 조추출물뿐만 아니라 홍경천 및 연자육의 혼합 추출물의 가공물도 포함한다. 예를 들어, 홍경천 및 연자육은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다. 또한, 홍경천 및 연자육의 혼합물을 동물에게 투여할 수 있도록 제형화된 홍경천 및 연자육의 혼합 가공물, 예컨대, 홍경천 및 연자육의 혼합 분말도 포함하는 의미를 갖는다. 비록 본 발명에서 홍경천 및 연자육의 혼합물로 실험을 진행하긴 하였으나, 홍경천 및 연자육의 혼합 가공물과 같은 형태로도 목적하는 효과를 달성할 수 있음은 당업자라면 예상가능할 것이다.
또한, 본 발명의 홍경천 및 연자육의 추출물은 홍경천 및 연자육의 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들의 조정제물 또는 정제물 중 어느 하나를 포함한다.
한편, 본 발명의 홍경천 및 연자육 추출액은 홍경천 및 연자육의 분획물을 포함하고, 분획물은 홍경천 및 연자육 추출물로부터 분획하여 얻을 수 있으며, 보다 구체적으로는, 상기 홍경천 및 연자육 추출물을 에틸아세테이트, 헥산, 클로로포름, 부탄올 등의 용매를 사용하여 분획하여 얻을 수 있다. 분획물은 당업계에 공지된 방법으로 얻어질 수 있으며, 예를 들면, 홍경천 및 연자육 메탄올 추출물을 증류수에 현탁한 후, 현탁액의 약 1 내지 100배, 바람직하게는 약 1 내지 5배 부피의 헥산, 에틸아세테이트 또는 클로로포름, 부탄올 등을 가하여 1회 내지 10회, 바람직하게는 2회 내지 5회에 걸쳐 용매 가용층을 추출, 분리하여 수득할 수 있다. 또한 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다.
본 발명은 홍경천(Rhodiola rosea L.) 및 연자육(Nelumbinis Semen)의 추출물을 유효성분으로 포함하는 항불안, 항경련, 진정, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 홍경천:연자육의 중량비가 1~5 : 1로 혼합될 수 있고, 구체적으로 1~4 : 1, 더 구체적으로 1~2 : 1 로 혼합될 수 있다. 일례로 본 발명의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 홍경천:연자육의 중량비가 2:1 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것일 수 있고, 바람직하게는 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매일 수 있고, 더 바람직하게는 물, 에탄올(주정) 또는 이들의 혼합용매일 수 있다.
본 발명에서 용어"항경련"은 전신 또는 국소의 골격근이 불수의적으로 급속히 수축하는 현상인 경련작용을 억제하는 것을 의미하며, 수면 증강 및 진정 작용도 이에 포함된다.
상기 항경련 효과에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 질환으로는 불안증, 조병, 우울증, 공포증, 공격증(aggression), 지주막하 출혈, 신경계 쇼크와 연관된 이상, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질들의 금단증과 연관된 증상, 외상후 간질을 포함하는 간질, 파킨슨씨 병, 정신병, 편두통, 대뇌 빈혈, 알츠하이머 병, 헌팅턴 무도병, 조발성 치매, 강박 반응 이상(OCD), AIDS와 연관된 신경병학적 결함, 수면 장애(불면증 및 수면 발작 포함), 질드라투렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome)과 같은 경련, 외상성 대뇌 손상, 이명(耳鳴), 신경통, 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병과 같은 질병에서 신경 건강 불량을 유발하는 부적절한 신경 활성, 다발성 경화증(MS), 운동성 뉴런 질병, 운동실조증, 근경직증(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근 위축성 측색 경화증(ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환일 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 용어, "예방"이란 조성물의 투여에 의해 경련을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "치료"란 조성물의 투여에 의해 경련 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
상기 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에서 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 항경련 효과를 나타내는 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한 본 발명의 약학 조성물은 식용 천연물 추출물을 유효성분으로 하기 때문에 독성을 가지지 않으며, 동물 및 인체에 무해하다.
본 발명의 약학 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 항경련 활성을 통해 예방 또는 치료할 수 있는 질환의 발병 또는 발병가능성이 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 불안증, 조병, 우울증, 공포증, 공격증(aggression), 지주막 하출혈, 신경계 쇼크와 연관된 이상, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질들의 금단증과 연관된 증상, 외상후 간질을 포함하는 간질, 파킨슨씨 병, 정신병, 편두통, 대뇌 빈혈, 알츠하이머 병, 헌팅턴 무도병, 조발성 치매, 강박 반응 이상(OCD), AIDS와 연관된 신경병학적 결함, 수면 장애(불면증 및 수면 발작 포함), 질드라투렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome)과 같은 경련, 외상성 대뇌 손상, 이명(耳鳴), 신경통, 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병과 같은 질병에서 신경 건강 불량을 유발하는 부적절한 신경 활성, 다발성 경화증(MS), 운동성 뉴런 질병, 운동실조증, 근경직증(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근 위축성 측색 경화증(ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 용어, "개체" 또는 "대상"이란 항경련 활성을 통해 예방 또는 치료할 수 있는 질환이 이미 발병되었거나, 발병될 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하고 본 발명의 추출물을 포함하는 조성물을 개체에게 투여함으로써, 상기 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 건조물 기준으로 0.01 내지 5000 mg/kg (투여 대상 체중) 투여할 수 있고, 구체적으로 0.1 내지 2000 mg/kg (투여 대상 체중), 더 구체적으로 1 내지 1000 mg/kg (투여 대상 체중) 투여할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 홍경천 및 연자육 추출물을 유효성분으로 포함하는 불안 완화, 경련 개선, 진정 작용, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 완화용 식품 조성물을 제공한다. 상기 조성물에는 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명에서 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 식품 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 홍경천 : 연자육의 중량비가 1~5 : 1로 혼합될 수 있고, 구체적으로 1~4 : 1, 더 구체적으로 1~2 : 1 로 혼합될 수 있다. 일례로 본 발명의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 홍경천:연자육의 중량비가 2:1 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 식품 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물을 유효한 양으로 항경련 활성을 통해 예방 또는 완화할 수 있는 질환의 발병 또는 발병가능성이 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 불안증, 조병, 우울증, 공포증, 공격증(aggression), 지주막 하출혈, 신경계 쇼크와 연관된 이상, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질들의 금단증과 연관된 증상, 외상후 간질을 포함하는 간질, 파킨슨씨 병, 정신병, 편두통, 대뇌 빈혈, 알츠하이머 병, 헌팅턴 무도병, 조발성 치매, 강박 반응 이상(OCD), AIDS와 연관된 신경병학적 결함, 수면 장애(불면증 및 수면 발작 포함), 질드라투렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome)과 같은 경련, 외상성 대뇌 손상, 이명(耳鳴), 신경통, 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병과 같은 질병에서 신경 건강 불량을 유발하는 부적절한 신경 활성, 다발성 경화증(MS), 운동성 뉴런 질병, 운동실조증, 근경직증(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근 위축성 측색 경화증(ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환의 예방 또는 완화 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 식품 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 건조물 기준으로 0.01 내지 5000 mg/kg (투여 대상 체중) 투여할 수 있고, 구체적으로 0.1 내지 2000 mg/kg (투여 대상 체중), 더 구체적으로 1 내지 1000 mg/kg (투여 대상 체중) 투여할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 항경련의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품의 제조 시에 본 발명의 홍경천 및 연자육 추출물은 원료 조성물 중 1 ~ 90 중량%, 바람직하게는 50 ~ 90 중량%의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강식품 조성물은 통상의 식품과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 홍경천 및 연자육 추출물을 유효성분으로 포함하는 불안 완화, 경련 개선, 진정 작용, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 완화용 의약외품 조성물을 제공한다.
상기 홍경천 및 연자육 추출물 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 바람직하게는, 상기 의약외품 조성물은 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 의약외품 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 홍경천 : 연자육의 중량비가 1~5 : 1로 혼합될 수 있고, 구체적으로 1~4 : 1, 더 구체적으로 1~2 : 1 로 혼합될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 의약외품 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것일 수 있고, 바람직하게는 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매일 수 있고, 더 바람직하게는 물, 에탄올(주정) 또는 이들의 혼합용매일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 의약외품 조성물의 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 건조물 기준으로 0.01 내지 5000 mg/kg (투여 대상 체중) 투여할 수 있고, 구체적으로 0.1 내지 2000 mg/kg (투여 대상 체중), 더 구체적으로 1 내지 1000 mg/kg (투여 대상 체중) 투여할 수 있다.
본 발명의 의약외품 조성물을 유효한 양으로 항경련 활성을 통해 예방 또는 완화할 수 있는 질환의 발병 또는 발병가능성이 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 불안증, 조병, 우울증, 공포증, 공격증(aggression), 지주막 하출혈, 신경계 쇼크와 연관된 이상, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질들의 금단증과 연관된 증상, 외상후 간질을 포함하는 간질, 파킨슨씨 병, 정신병, 편두통, 대뇌 빈혈, 알츠하이머 병, 헌팅턴 무도병, 조발성 치매, 강박 반응 이상(OCD), AIDS와 연관된 신경병학적 결함, 수면 장애(불면증 및 수면 발작 포함), 질드라투렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome)과 같은 경련, 외상성 대뇌 손상, 이명(耳鳴), 신경통, 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병과 같은 질병에서 신경 건강 불량을 유발하는 부적절한 신경 활성, 다발성 경화증(MS), 운동성 뉴런 질병, 운동실조증, 근경직증(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근 위축성 측색 경화증(ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환의 예방 또는 완화 방법을 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서는 홍경천 및 연자육 추출물(실시예 1 내지3)을 마우스에 투여하여 수면시간개선 및 입면시간개선 효과를 확인하고(실험예 1), 실시예 2 투여시 항불안 효과 및 항경련 효과가 있고(실험예 2 및 실험예 3), 수면 관련 호르몬인 세로토닌이 증가하고(실험예 4), GABA와 세로토닌 2A, 세로토닌 2C에 대한 길항제의 특이적 결합이 억제(실험예 5)되는 것을 확인하였다. 또한 본 발명의 실시예 2 투여한 임상 시험에서 수면의 질 및 피로와 삶의 질에 대한 평가가 향상됨을 확인하였다.
이하, 실시 예를 통해서 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다. 하지만, 이들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
연자육 추출물은 연자육 2kg와 80% 에탄올 6250ml를 환류추출(70℃, 150분)하고, 이 중 5000ml를 다시 환류추출에 사용(총 2회 추출), 여과 및 농축(80℃, 180분) 후 동결건조 혹은 분무건조하여 제조하였다 (최종 수율 10~12%).
홍경천 추출물은 SK바이오랜드에서 구매한 홍경천 추출물(고시형)을 사용하였으며, 이는 홍경천(Rhodiola rosea L.)의 뿌리를 물, 주정 혼합으로 75℃에서 3 내지 4시간 동안 추출하고 여과, 농축 및 건조하여 제조한 것으로, 로사빈(Rosavin)으로서 20~35 mg/g을 함유한다.
상기 준비한 연자육 추출물 및 홍경천 추출물을 다음 표 1의 조성과 같이 홍경천 추출물, 연자육 추출물, 홍경천 및 연자육 혼합물을 제조하여 실험을 수행하였다.
| 비교예 1 | 비교예 2 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 |
| 홍경천 추출물 | 연자육 추출물 | 홍경천 추출물 +연자육 추출물 (1:1) | 홍경천 추출물 +연자육 추출물 (2:1) | 홍경천 추출물 +연자육 추출물 (4:1) |
[실험예 1] 수면유도실험
(1) 혼합물의 시너지 효과
1-1-1) 실험 방법
펜토바르비탈은 바르비튜레이트(barbiturate) 계열의 진정수면제로서 수면을 유도하고 수면을 유지시키는데 사용되어 왔다. 펜토바르비탈은 GABA의 신경전달을 증강시키고 Cl- 이온 통로의 개방기간을 연장시킴으로써 진정수면효과를 나타내는 것으로 알려져 있으며 펜토바르비탈 유도 수면 모델은 수면효과를 확인할 수 있는 실험법으로 널리 사용되고 있다.
수면을 유도하기 위하여 펜토바르비탈 (펜토바르비탈, 50 mg/kg)을 0.9 % 식염수에 용해하여 실험동물의 복강 내에 주사하였다. 0.9 % 식염수 또는 비교예 1, 비교예 2, 실시예 1, 실시예 2 또는 실시예 3을 펜토바르비탈 투여 60분 전 경구투여 하였고 양성대조군인 디아제팜(diazepam)은 30분 전 복강투여 하였다. 펜토바르비탈 투여 후 개체별로 독립된 공간에 옮겨 입면시간 (onset time) 및 수면지속시간 (duration time)을 측정하였다. 입면시간은 실험동물이 정좌반사가 없어질 때까지의 시간으로 간주하고, 수면지속시간은 다시 정좌반사가 나타날 때까지의 시간으로 설정하였다. 펜토바르비탈 투여 후 10분이 지나도 수면행동이 나타나지 않은 실험동물은 실험에서 제외하였다 (참고문헌 1).
1-1-2) 실험 결과
각 비교예 및 실시예가 펜토바르비탈 (50 mg/kg)로 유도한 수면효과에 미치는 영향을 표 2에 나타내었다.
| 구 분 | 투여농도(mg/kg) | 비교예 1 | 비교예 2 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 |
| 수면시간 개선(%) | 250 | 10.1 | 13.1 | 14.6 | 16 | 15.2 |
| 입면시간 개선(%) | 500 | 19.3 | 16.8 | 22.5 | 26.7 | 24.8 |
실험 결과, 수면시간은 투여농도 250 mg/kg 에서 홍경천 및 연자육 각 단일 추출물(비교예 1 및 비교예 2 각각)의 경우 대조군 대비 10.1%, 13.1% 개선된 데 비해, 실시예 1, 2, 3은 각각 대조군 대비 14.6%, 16%, 15.2%로 더 큰 개선효과를 나타내었다. 입면시간은 500 mg/kg 농도에서 비교예 1은 19.3%, 비교예 2는 16.8% 개선효과에 비해, 실시예 1, 2, 3은 각각 22.5%, 26.7%, 24.8%로 더 큰 개선효과를 보였다. 실시예 중에는 실시예 2에서 가장 큰 개선효과를 보였다.
(2) 혼합물의 농도별 효과
1-2-1) 실험 방법
1-1-1)과 같은 방법으로 실시예 2의 농도별 수면에 미치는 효과를 평가하였다. 양성 대조군으로는 디아제팜 1 mg/kg을 사용하였다.
1-2-2) 실험 결과
실시예 2이 펜토바르비탈 (50 mg/kg)로 유도한 수면효과에 미치는 영향을 도 1A 및 도 1B에 나타내었다. 실시예 2은 250, 500, 1000 mg/kg의 농도에서 각 12.9 %, 26.7 %, 34.4 %의 입면시간 개선효과를 나타냈으며 용량 의존적인 효과가 관찰되었다. 또한 500 mg/kg과 1000 mg/kg 농도에서 각각 대조군 대비 수면지속시간을 26.4 %, 31.4 % 증가시켜 수면증진효과를 나타내었다. 양성대조군인 디아제팜의 경우 입면시간 및 수면시간을 각 38.2 %, 73.0 % 개선시켰다.
[실험예 2] 항불안 실험(Elevated plus maze test)
2-1) 실험방법
디아제팜은 수면효과 외에도 항불안 효능을 가지고 있으며 실시예 2 또한 추가적인 항불안 효능을 가지는지 확인하기 위하여 항불안 실험을 실시하였다.
0.9 % 식염수 또는 실시예 2 (250, 500, 1000 mg/kg)은 실험 60분 전 경구투여하였고, 디아제팜은 실험 30분 전 복강투여하였다. 실험에 사용된 미로는 53 cm 높이의 십자 형태의 미로로서, 길이 30 cm, 너비 5 cm의 사방이 개방되어 있고 마주보고 있는 두 길과 같은 길이와 너비로 중앙부위를 제외한 전 부분이 막혀 있는 두 길이 25 cm2의 중앙부위를 중심으로 교차되어 있는 미로이다. 상기 미로에 실험동물의 시선이 열린 길의 바깥을 향하도록 하여 놓은 후, 실험동물이 자발적으로 열린 길(open arm) 또는 막힌 길을 택하여 머무르도록 하여 각 길에 머무른 시간을 5분 동안 측정하였다 (참고문헌 2.).
2-2) 실험결과
실험 결과, 열린 길에 진입하는 빈도는 실시예 2의 250, 500, 1000 mg/kg 농도 투여시 정상군 대비 각 24.1, 31.7, 39.0 % 증가하였으며 용량 의존적인 효과가 관찰되었다. 열린 길에서 머무른 시간은 실시예 2의 250, 500, 1000 mg/kg 농도 투여시 정상군 대비 각 48.9 %, 59.8 %, 74.2 % 용량 의존적으로 증가하였다.
반면 양성대조군인 디아제팜 투여군의 경우 열린 길에 진입한 빈도가 38.6 % 증가하였고, 열린 길에 머무른 시간이 90.1 % 증가하였다.
[실험예 3] 항경련 실험
3-1) 실험방법
펜틸렌테트라졸은 중추신경흥분제로서 GABA 수용체에 작용하며 디아제팜이나 펜토바르비탈과는 반대 작용을 가지므로 경련을 유발하게 된다. 이러한 펜틸렌테트라졸로 유발한 경련에 대하여 실시예 2이 항경련 효능을 가지는지 확인하였다.
Vogel의 방법 (참고문헌 3)에 준하여 펜틸렌테트라졸 (Pentylenetetrazole, 110 mg/kg)을 복강 주사하여 경련의 발현 및 사망의 유무를 관찰하였다. 0.9 % 식염수, 실시예 2를 각각 250, 500, 1000 mg/kg 씩 4주간 경구투여 하였다. 마지막 투여는 펜틸렌테트라졸 투여 60분 전 실시되었다. 펜틸렌테트라졸 투여 후의 경련 발작 발현시간 (onset time), 생존시간 (Survival time), 치사율 (mortality) 등을 측정하였다.
3-2) 실험결과
실험 결과, 경련의 발현시간은 실시예 2의 투여에 의해 유의적으로 증가하지는 않았지만 농도 의존적으로 상승하는 경향을 나타내었다(도 3A). 또한 생존시간을 확인하였을 때 1000 mg/kg 농도의 실시예 2 투여군에서 대조군에 비해 102.7 %의 유의적인 상승이 관찰되었다(도 3B). 또한 대조군에서 치사율이 100 %였던 것에 비하여 실시예 2 투여군에서 각 90 %, 80 %, 70 %의 치사율이 관찰되었다(도 3C). 이에 대비하여 양성대조군인 비가바트린(vigabatrin, VGB) 투여군의 경우 경련발현시간이 대조군 대비 29.3 % 증가하였고, 생존시간이 205.7 % 증가하였으며, 치사율은 40 %였다.
[실험예 4] 수면 관련 호르몬 시험
4-1) 실험방법
실시예 2이 수면 관련 호르몬 중 멜라토닌과 세로토닌에 대해 미치는 영향을 확인해보았다. 멜라토닌은 뇌의 송과체에서 분비되는 호르몬으로, 인간의 생체리듬 생성에 중요한 역할을 하고 있으며 수면에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 세로토닌은 뇌의 시상하부 중추에 존재하는 신경전달물질로 항불안, 항스트레스, 항우울, 항불면 등 심리적 치료 측면에서 많은 연구가 진행되고 있는 물질이다.
구체적으로, 0.9 % 식염수, 실시예 2를 각각 250, 500, 1000 mg/kg 또는 독실 아민 석시네이트(doxyl amine succinate) (100 mg/kg)은 6일간 경구투여 하였다. 마지막 투여는 심장채혈 2시간 전에 이루어졌다 (참고문헌 4). 채취한 혈액은 3,000 rpm에서 10분간 원심분리를 하여 분리된 혈청을 이용하여 멜라토닌 및 세로토닌의 분석에 사용하였다.
혈액 내 멜라토닌 정량을 위해서 피펫으로 50 μL의 혈청을 ELISA용 웰-플레이트에 넣고 50 μL 멜라토닌-비오틴과 50 μL의 멜라토닌 항혈청을 가하고, 접착 호일로 싸서 밀봉하여 2-8 ℃에서 14시간 반응시켰다. 상층액을 제거하고 250 μL의 어세이 버퍼로 3번 씻은 후에 잔류액을 제거하였다. 피펫으로 이차 항체인 150 μL의 효소와 결합시키고 호일로 다시 싸서 상온에서 120분간 반응시킨 후에 세척을 3회 반복하였다. 각각의 웰에 200 μL의 파라-니트로페닐-포스페이트(para-nitrophenyl-phosphate, PNPP) 기질 용액을 넣은 후, 상온 (18-24 ℃)의 오르비탈 쉐이커 상에서 30분간 반응시켰다. NPP 정지 용액 (3M, 수산화나트륨)을 50 μL씩 넣어 반응을 중지시킨 다음 405 nm에서 흡광도를 측정하였다 (참고문헌 5).
혈액 내 세로토닌 정량을 위해서 피펫으로 50 μL의 스탠다드와 아실레이티드 샘플(acylated sample)을 ELISA용 웰 플레이트에 각각 넣고, 50 μL의 세로토닌-비오틴과 50 μL의 세로토닌 항혈청을 가하고 플레이트를 조심스럽게 흔들어 주고 나서, 플레이트를 접착 호일로 싸서 2-8 ℃에서 16시간 반응시켰다. 세척 버퍼 (포스페이트 버퍼)로 3번 세척한 후, 세척 버퍼액을 조심스럽게 제거하였다. 피펫으로 150 μL의 항-비오틴을 각 웰에 넣은 후에 오르비탈 쉐이커 위에서 120분간 상온에서 반응시켰다. 그리고 세척 버퍼 (포스페이트 버퍼)로 3번 세척한 후, 세척 버퍼 액을 조심스럽게 제거하였다. 각각의 웰에 200 μL의 파라-니트로페닐포스페이트 (PNPP) 기질 용액을 피펫으로 넣은 후 상온 (18-24 ℃)의 오르비탈 쉐이커 상에서 60분간 반응시켰다. PNPP 정지 용액 (3M, 수산화나트륨)을 50 μL씩 넣어 반응을 중지시킨 다음 405 nm에서 흡광도를 측정하였다 (참고문헌 5).
4-2) 실험결과
실험 결과, 실시예 2의 투여에 의해 멜라토닌의 농도가 유의적으로 증가하지는 않았지만 농도 의존적으로 상승하는 경향을 나타내었다. 세로토닌의 농도는 250, 500, 1000 mg/kg 농도에서 대조군에 비해 각 37.9 %, 57.4 %의 유의적인 상승이 관찰되었다(도 4). 양성대조군인 독실 아민 석시네이트 (DAS)의 경우 멜라토닌 및 세로토닌을 각 76.0 %, 67.0 % 유의적으로 상승시켰다.
[실험예 5] 수용체 결합 분석
5-1) 실험방법
수면 관련 대표적 인자인 GABA와 세로토닌의 수용체에 대한 결합능을 확인하였다. 수용체 결합능은 GABA와 세로토닌 2A, 세로토닌 2C에 대한 길항제의 특이적 결합을 얼마나 효과적으로 억제하는지를 통해 확인하였다.
구체적으로, GABA 수용체 결합 분석은 세포막을 균질화하고(30 μg) 수용체 결합 반응을 위해 1nM의 [3H]CGP 54626을 처리하여 22 ℃에서 120분간 방치하였다 (참고문헌 6). 실시예 2은 50 mM의 Tris-HCl 및 2.5 mM의 CaCl2가 포함된 버퍼에 용해하여 처리하였다. 처리 후, 진공하에서 GF/B 여과지상에서 여과하고 신틸레이션 계수기(scintillation counter)를 이용하여 측정하였다. 세로토닌 2A와 2C 수용체 결합 분석에는 [3H]ketanserin (참고문헌 7) 및 [3H]RS 102221 (참고문헌 8)을 사용하였고 그 외 분석과정은 GABA 수용체 결합 분석과 동일하게 진행되었다. 수용체 결합 분석의 농도는 0.01, 0.1, 1, 10 mg/ml의 농도로 설정하였고, 2회 반복실험으로 진행하여 평균 억제값 (%)이 계산되었다.
5-2) 실험결과
실시예 2의 GABA, 2A, 2C 수용체에 대한 생체외 결합능의 결과를 표 3에 기재하였다.
| 농도 (mg/ml) | 평균 억제율 (%) | IC50 (mg/ml) | |
| GABA | 0.01 | 11.1 | 0.08 |
| 0.1 | 61.3 | ||
| 1 | 92.4 | ||
| 10 | 105 | ||
| 세로토닌 2A | 0.01 | 6.6 | 0.31 |
| 0.1 | -5.7 | ||
| 1 | 60.6 | ||
| 10 | 98.3 | ||
| 세로토닌 2C | 0.01 | -15.6 | 1.23 |
| 0.1 | 7 | ||
| 1 | 18.1 | ||
| 10 | 103.4 |
구체적으로, GABA 수용체에 대한 결합능에 대해서는 실시예 2의 0.1, 1, 10 mg/ml 농도 투여군에서 대조군에 비하여 각 61.3 %, 92.4 %, 105.0 % 길항제의 결합을 억제하였고, 세로토닌 2A에 대해서는 실시예 2의 1, 10 mg/ml 농도 투여군에서 대조군에 비하여 각 60.6 %, 98.3 % 억제하였고, 세로토닌 2C에 대해서는 실시예 2의 10 mg/ml 농도 투여군에서 대조군에 비하여 103.4 % 억제하였다 (표 3 참조).
[실험예 6] 임상증례를 통한 인체에서의 효능 평가
6-1) 평가방법
수면에 불편한 점이 있는 20~65세 건강인 13명을 대상으로 실시예 2를 (750 mg/day) 2주 동안 섭취하게 하였다. 대상자는 스크리닝을 통해 ISI 점수가 8~14점인 자(역치 이하의 불면증)를 선정하였다. 결과 지표는 복용 전(방문 1, V1)과 복용 1주 후(방문 2, V2), 복용 2주 후(방문 3, V3)에 불면증 심각도 지표 (Insomnia Severity Index, ISI) 점수, 피츠버그 수면 질 지표 (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)점수, 수면일지, 피로도 설문 척도(Fatigue Severity Scale, FSS) 점수, SF-36을 통해 수면의 질 및 피로와 삶의 질에 대한 평가를 실시하였다. 본 임상시험은 의약품 임상시험 관리기준(KGCP)과 헬싱키 선언에 따라 윤리적이고 과학적으로 진행되었으며, 경희대학교 한방병원 임상시험심사위원회(IRB)의 사전 승인된 프로토콜에 따라 수행되었다(IRB No. KOMCIRB-170320-HR-009). 임상시험에 참여한 모든 대상자는 사전에 충분한 설명과 자의에 의한 서면 동의 이후에 진행 되었다.
6-2) 각 평가별 구체적 방법 및 결과
6-2-1) 불면증 심각도 지표 (ISI)
ISI는 입면의 어려움, 지속의 어려움, 수면의 조기 종결로 구성된 수면장애의 심각성 평가 문항을 가지고 있으며, 총점은 0~28점이며, 0~7점은 정상, 8~14점은 역치 이하의 불면증, 15~21점은 중등도의 불면증, 22~28점은 중증의 불면증으로 나누었다.
평가 결과, 실시예 2 섭취 전(V1)의 ISI 점수는 12.69±1.38, 섭취 1주 후(V2) 점수는 9.31±3.88, 섭취 2주 후(V3) 점수는 8.15±4.79으로 시간 경과에 따라 통계적으로 유의하게 감소하였고(p=0.0047), V1과 V2, V1과 V3 각 방문 사이에도 통계적으로 유의한 차이가 있었다(V1vsV2 p=0.0205), V1vsV3 p=0.0134) (표 4).
| V1 | V2 | V3 | p-values | |
| Mean±SD |
12.69±1.38 |
9.31±3.88 |
8.15±4.79 |
X2=10.7234, p=0.0047† |
| V1vsV2) Z=-2.3177, P=0.0205￥ V2vsV3) Z=-1.2791, P=0.2009￥ V1vsV3) Z=-2.4730, p=0.0134￥ |
†: Friedman test에 의해 통계적 유의성 평가됨
￥: Wilcoxon signed rank test에 의해 통계적 유의성 평가됨
6-2-2) 피츠버그 수면 질 지표 (PSQI)
PSQI는 수면의 질을 평가하기 위한 자가 기입식 설문지로서 콤포넌트 1 (주관적 수면 질, Subjective sleep quality), 콤포넌트 2 (수면 지연, Sleep latency), 콤포넌트 3 (수면 지속시간, Sleep duration), 콤포넌트 4 (습관적 수면 효율, Habitual sleep efficiency), 콤포넌트 5 (수면 방해, Sleep disturbance), 콤포넌트 6 (수면 약제의 사용, Use of sleeping medication), 콤포넌트 7 (주간 기능 장애, Daytime dysfunction), 그리고 총합 점수(Global PSQI score)로 평가한다. 각 항목은 0점에서 3점으로 총점 21점으로, 점수가 높아질수록 주관적인 수면의 질이 낮음을 의미한다. PSQI 총합 점수가 5점 이하인 군은 만족스러운 수면군 (good sleeper), 6점 이상인 군은 불만족스러운 수면군 (poor sleeper)으로 분류한다.
평가 결과, PSQI 총합 점수는 V1에 10.62±2.57 점, V2에 8.23±3.35 점, V3에 7.46±3.13 점으로 시간 경과에 따라 통계적으로 유의하게 감소하였다(p=0.0226). V1과 V2, V1과 V3 각 방문 사이에도 통계적으로 유의한 차이가 있었다. 콤포넌트 1(p=0.0005), 콤포넌트 4(p=0.0498), 콤포넌트 7(p=0.0366)에서는 시간 경과에 따라 통계적으로 유의하게 변화하였다. 콤포넌트 2, 3, 5, 6에서는 방문 사이에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(표 5).
| V1 | V2 | V3 | p- values | ||
| PSQI 총합 점수 | Mean±SD |
10.62±2.57 |
8.23±3.35 |
7.46±3.13 |
X2=7.5814, p=0.0226† |
| V1vsV2) Z=-2.4095, p=0.0160￥ V2vsV3) Z=-1.3171, p=0.1878￥ V1vsV3) Z=-2.6713, p=0.0076￥ |
|||||
|
콤포
넌트1 |
Mean±SD |
2.08±0.49 |
1.54±0.66 |
1.23±0.44 |
X2=15.2000, p=0.0005† |
| V1vsV2) Z=-2.3333, p=0.0196￥ V2vsV3) Z=-2.0000, p=0.0455￥ V1vsV3) Z=-3.0509, p=0.0023￥ |
|||||
|
콤포
넌트2 |
Mean±SD |
2.62±0.77 |
2.15±0.99 |
2.00±0.91 |
X2=5.2667, p=0.0718† |
| V1vsV2) Z=-1.7304, p=0.0836￥ V2vsV3) Z=-0.6325, p=0.5271￥ V1vsV3) Z=-1.6513, p=0.0987￥ |
|||||
|
콤포
넌트3 |
Mean±SD |
2.00±1.00 |
1.62±1.12 |
1.77±1.01 |
X2=1.1053, p=0.5754† |
| V1vsV2) Z=-1.0954, p=0.2733￥ V2vsV3) Z=-0.6325, p=0.5271￥ V1vsV3) Z=-0.5758, p=0.5648￥ |
|||||
|
콤포
넌트4 |
Mean±SD |
1.31±1.32 |
0.77±1.09 |
0.54±0.78 |
X2=6.0000, p=0.0498† |
| V1vsV2) Z=-1.5521, p=0.1206￥ V2vsV3) Z=-1.3416, p=0.1797￥ V1vsV3) Z=-2.2323, p=0.0256￥ |
|||||
|
콤포
넌트5 |
Mean±SD |
1.15±0.38 |
1.08±0.28 |
1.00±0.41 |
X2=1.5000, p=0.4724† |
| V1vsV2) Z=-1.0000, p=0.3173￥ V2vsV3) Z=-0.5774, p=0.5637￥ V1vsV3) Z=-1.0000, p=0.3173￥ |
|||||
|
콤포
넌트6 |
Mean±SD |
0.15±0.38 |
0.00±0.00 |
0.00±0.00 |
X2=4.0000, p=0.1353† |
| V1vsV2) Z=-1.4142, p=0.1573￥ V2vsV3) Z=0.0000, p=1.0000￥ V1vsV3) Z=-1.4142, p=0.1573￥ |
|||||
|
콤포
넌트7 |
Mean±SD |
1.31±0.95 |
1.08±0.76 |
0.92±0.76 |
X2=6.6154, p=0.0366† |
| V1vsV2) Z=-1.7321, p=0.0833￥ V2vsV3) Z=-1.4142, p=0.1573￥ V1vsV3) Z=-1.8898, p=0.0588￥ |
†: Friedman test에 의해 통계적 유의성 평가됨
￥: Wilcoxon signed rank test에 의해 통계적 유의성 평가됨
6-2-3) 수면일지
수면일지는 매일 잠자리에 누운 시간, 실제로 잠이 들었다고 생각되는 시간, 아침 기상시간, 침대에서 나온 시간, 수면 중 잠에서 깬 횟수 및 시간 등을 기록한다. 수면일지를 통해 입면잠복시간(Sleep-onset latency; SOL), 입면 후 각성시간(Wake time after sleep onset; WASO), 총 침상시간(Total time in bed; TIB), 총 수면시간(Total sleep time; TST), 수면 효율(Sleep efficiency; SE)을 계산하여 V1과 V2 사이(1주차)의 평균과 V2와 V3 사이(2주차)의 평균을 비교하였다. 입면잠복시간(SOL)과 입면 후 각성시간(WASO)은 짧을수록, 수면 효율(SE)은 높을수록 수면의 질이 높은 것인데, SE가 85% 이상이면 정상 또는 수면 질이 좋은 상태로 본다.
* SOL = (실제로 잠이 들었다고 생각되는 시간) - (전날 밤 잠자리에 누운 시간)
* WASO = 잠든 기간 동안 깬 총 시간 (terminal wakefulness 제외)
* TIB = (아침에 마지막으로 침대에서 나온 시간) - (전날 밤 잠자리에 누운 시간)
* TST = (아침 기상시간) - (실제로 잠이 들었다고 생각되는 시간) - WASO
* SE = TST / TIB × 100
평가 결과, 1주차에 비해 2주차에 SOL은 감소하였고, TIB, TST는 증가하였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. WASO는 1주차에 15.47±20.09 분에서 2주차에 6.68±9.60 분으로 유의하게 감소하였고(p=0.0159), SE (p=0.0392)는 1주 차에 77.05±16.34 분에서 2주차에 82.65±9.55 분으로 통계적으로 유의하게 증가하였다(표 6).
| 1주차 | 2주차 | p-values | ||
| SOL | Mean±SD | 49.37±28.08 | 41.53±21.51 | Z=-1.2230, p=0.2213￥ |
| WASO | Mean±SD | 15.47±20.09 | 6.68±9.60 | Z=-2.4111, p=0.0159￥ |
| TIB | Mean±SD | 428.19±42.36 | 429.78±48.96 | Z=-0.2447, p=0.8067￥ |
| TST | Mean±SD | 332.47±78.08 | 357.45±56.51 | Z=-1.0832, p=0.2787￥ |
| SE | Mean±SD | 77.05±16.34 | 82.65±9.55 | Z=-2.0623, p=0.0392￥ |
￥: Wilcoxon signed rank test에 의해 통계적 유의성 평가됨
6-2-4) 피로도 설문 척도 (FSS)
피로도 설문 척도 (FSS)를 통해 불면으로 인한 주간의 피로도를 평가하였으며, FSS 점수가 높을수록 피로도가 증가하는 것을 의미한다.
평가 결과, 방문 1에서는 37.62±10.00 점, 방문 2에는 38.54±10.32 점, 방문 3에는 36.46±7.36점으로 시간 경과에 따라 통계적으로 유의한 차이는 없었다(표 7).
| V1 | V2 | V3 | p-values | |
| Mean±SD |
37.62±10.00 |
38.54±10.32 |
36.46±7.36 |
X2=2.9130, P=0.2330 † |
| V1vsV2) Z=-0.2674, p=0.7892￥ V2vsV3) Z=-1.4236, p=0.1546￥ V1vsV3) Z=-0.6230, p=0.5333￥ |
†: Friedman test에 의해 통계적 유의성 평가됨
￥: Wilcoxon signed rank test에 의해 통계적 유의성 평가됨
6-2-5) SF-36
SF-36은 삶의 질과 기능 상태에 대한 전반적인 평가를 위해 사용되는 설문이다 (참고문헌 9). 신체적 기능(Physical Functioning, PF), 신체적 역할제한(Role limitation due to Physical problem, RP), 통증(Bodily Pain, BP), 일반건강(General Health, GH), 활력(Vitality, VT), 사회적 기능(Social Functioning, SF), 감정적 역할 제한(Role limitation due to Emotional problem, RE) 및 정신 건강(Mental Health, MH)의 8개 범주로 나누어져 총점 및 하위점수들을 계산한다. ‘SF-36 Health Survey: Manual and interpretation guide'의 계산법을 따랐으며 (참고문헌 10), 각 항목은 100점 만점이며, 높을수록 각 항목의 삶의 질이 높다고 할 수 있다.
평가 결과, 신체적 기능(PF), 통증(BP), 활력(VT), 사회적 기능(SF)는 방문에 따른 유의적 차이가 없었다. 반면 감정적 역할 제한(RE)은 방문에 따라 통계적으로 유의하게 증가하였다(p=0.0241). 시간 경과에 따라서는 유의한 차이가 없었으나 신체적 역할제한(RP)의 경우 V1과 V3 사이에 통계적으로 유의한 차이가 있었으며(p=0.0461), 일반 건강(GH)은 V1과 V3 사이에(p=0.0481), 정신 건강(MH)은 V1과 V2 사이에(p=0.0284) 통계적으로 유의한 차이가 있었다(표 8).
|
|
|
V1 | V2 | V3 | p-values |
| PF | Mean±SD |
82.56±15.09 |
85.38±13.76 |
86.54±11.44 |
X2=0.9143, p=0.6331† |
| V1vsV2) Z=-1.0433, p=0.2968￥ V2vsV3) Z=-0.6325, p=0.5271￥ V1vsV3) Z=-1.2539, p=0.2099￥ |
|||||
| RP | Mean±SD |
59.62±36.14 |
67.31±25.79 |
75.00±25.00 |
X2=3.9200, p=0.1409† |
| V1vsV2) Z=-1.1896, p=0.2342￥ V2vsV3) Z=-1.1339, p=0.2568￥ V1vsV3) Z=-1.9944, p=0.0461￥ |
|||||
| BP | Mean±SD |
68.23±18.44 |
74.46±20.69 |
75.15±16.98 |
X2=4.5185, p=0.1044† |
| V1vsV2) Z=-1.5724, p=0.1159￥ V2vsV3) Z=-0.1054, p=0.9161￥ V1vsV3) Z=-1.7780, p=0.0754￥ |
|||||
| GH | Mean±SD |
47.77±14.00 |
55.31±16.92 |
55.31±13.59 |
X2=4.0976, p=0.1289† |
| V1vsV3) Z=-1.4967, p=0.1345￥ V2vsV3) Z=-0.1799, p=0.8572￥ V1vsV3) Z=-1.9767, p=0.0481￥ |
|||||
| VT | Mean±SD |
42.59±21.37 |
43.85±18.61 |
47.69±19.22 |
X2=1.5122, p=0.4695† |
| V1vsV2) Z=-0.3563, p=0.7216￥ V2vsV3) Z=-1.5016, p=0.1332￥ V1vsV3) Z=-0.8213, p=0.4115￥ |
|||||
| SF | Mean±SD |
71.15±21.88 |
77.88±21.14 |
75.96±23.64 |
X2=3.2500, p=0.1969† |
| V1vsV2) Z=-1.8226, p=0.0684￥ V2vsV3) Z=-0.3562, p=0.7217￥ V1vsV3) Z=-1.1272, p=0.2597￥ |
|||||
| RE | Mean±SD |
56.41±36.98 |
76.92±34.39 |
79.49±32.03 |
X2=7.4483, p=0.0241† |
| V1vsV2) Z=-2.2323, p=0.0256￥ V2vsV3) Z=-0.4252, p=0.6707￥ V1vsV3) Z=-2.2087, p=0.0272￥ |
|||||
| MH | Mean±SD |
62.77±15.61 |
67.69±14.28 |
64.00±14.24 |
X2=4.5714, p=0.1017† |
| V1vsV2) Z=-2.1913, p=0.0284￥ V2vsV3) Z=-1.1486, p=0.2507￥ V1vsV3) Z=-0.4352, p=0.6635￥ |
†: Friedman test에 의해 통계적 유의성 평가됨
￥: Statistical significance was evaluated by Wilcoxon's signed rank test
6-3) 통계 분석
본 연구의 모든 평가변수는 연속형 변수이다. 기본적으로 모든 평가변수들에 대하여 군별 평균값과 표준편차를 제시하고, 3회 이상 측정된 검사값의 경우 Friedman test로 분석하고, 2회 측정된 검사 값이나 복용 전 자료와 1주 후 자료, 1주 후 자료와 2주 후 자료, 복용 전 자료와 2주 후 자료는 Wilcoxon signed rank test를 실시하여 비교하였다.
이상의 실험예들의 모든 결과를 종합하면, 본 발명에 따른 홍경천:연자육 혼합물은 펜토바르비탈로 유도한 마우스 수면실험에서 입면시간을 단축시키고 수면시간을 증가시키는 효과를 보였다. EPM 실험 및 항경련 실험을 통하여 본 발명에 따른 홍경천:연자육 혼합물은 수면효능 외 항불안효능 및 항경련 효능 또한 가지고 있는 것으로 확인되었다. 이러한 본 발명에 따른 홍경천:연자육 혼합물의 효능은 수면관련 호르몬 및 수용체 결합능 분석을 통하여 확인하였을 때, GABA 및 세레토닌을 경유하여 효능을 발휘하는 것으로 판단되었다. 이에 따라 본 발명에 따른 홍경천:연자육 혼합물은 수면, 불안 등을 효과적으로 개선시켜줄 수 있는 후보물질로서 개발가능성이 크다고 판단된다. 각 실험을 진행하는 동안 실험동물에서 눈에 띄는 체중의 변화나 안구돌출, 피모의 거침현상, 탈모, 사망 등의 이상반응은 관찰되지 않았으며 이에 따라 본 발명에 따른 홍경천:연자육 혼합물은 실험 농도 내에서 무해하다고 판단된다.
또한 본 발명에 따른 홍경천:연자육 혼합물이 수면질이 저하된 자의 수면에 미치는 영향을 13명의 임상증례를 통해 평가하였다. 2주 동안의 본 발명에 따른 홍경천:연자육 혼합물 섭취 결과 ISI와 PSQI 총점 및 그 하위 항목이 유의적으로 개선되었다. 특히 ISI 점수는 8.15±4.79 점으로 감소하여 ISI의 정상값인 8점에 근접하였고, PSQI 총점도 10.62±2.57 점에서 7.46±3.13 점으로 감소하여 정상 기준인 5점에 근접하게 감소하였다. 또한, 수면일지를 통해 입면 후 각성시간(WASO), 수면효율(SE)의 유의적 개선을 확인하여 수면의 질이 향상됨을 확인하였는데, 2주차의 수면효율이 82.65±9.55%로 수면의 정상 범위인 85%에 근접하였다. 이는 PSQI의 콤포넌트 4(습관적 수면효율)이 유의적으로 개선된 결과와 일치한다. FSS 및 SF-36의 VT(활력) 항목에서는 유의차가 없었으므로 피로지수를 유의하게 변화시키지는 못했다. 그러나 PSQI의 콤포넌트 7(주간 기능장애), SF-36의 RP, GH, RE, MH가 시간 경과에 따라서 혹은 부분적으로 방문간에 유의적 변화가 있었으므로, 피로감이 잔존하더라도 일상적인 신체·정신적 건강 수준이 개선됨을 확인하였다. 본 발명에 따른 홍경천:연자육 혼합물의 인체 섭취시험에서는 임상적으로 유의한 이상반응 및 안전성 문제는 발생하지 않았다.
종합적으로, 본 발명에 따른 홍경천:연자육 혼합물은 수면관련 호르몬 및 수용체 결합능 조절을 통해 진정효과와 항불안·항경련 효능을 가지며 이를 통해 입면시간을 단축시키고 수면시간을 증가시켰다. 이러한 효능은 본 발명에 따른 홍경천:연자육 혼합물이 2:1의 비율로 혼합되어 있을 때 가장 효과를 발휘했다. 또한 본 발명에 따른 홍경천:연자육 혼합물이 수면의 질, 정신적·신체적 건강 지수를 개선시킴을 임상증례를 통해 확인하였다.
최근 발표된 한국인을 대상으로 한 종단연구에 따르면, 낮은 수면 질, 수면 방해 행동, 낮은 정신 건강, 삶의 질이 만성 불면 환자의 위험요인으로 평가된 것을 고려할 때(참고문헌 11), 본 발명에 따른 홍경천:연자육 혼합물(특히, 2:1)은 수면 질, 정신 건강, 삶의 질을 모두 개선하여 불면이 만성적으로 발전되는 것을 예방할 수 있을 것으로 생각되므로, 수면 개선에 도움을 줄 수 있는 건강기능식품 혹은 의약품으로의 개발 가능성이 크다고 사료된다.
<참고 문헌>
1. 허진선, 최종원., 2013. 파극천 추출물이 펜틸렌테트라졸로 유도된 실험동물에서 항 뇌전증 작용. 한국자원식물학회지 제26권 제1호 pp.44-51.
2. Lee S, Kim DH, Lee JH, Ko ES, Oh WB, Seo YT, Jang YP, Ryu JH, Jung JW., 2013. Involvement of histaminergic system in the anxiolytic-like activities of Morus alba leaves in mice. Biol Pharm Bull. 2013;36(11):1692-9.
3. Vogel, H.G. 2007. Drug discovery and evalution-pharmacological assays. Springer Press. Berlin, Germany. pp. 422-423.
4. Yun JO, Kwon KI. Pharmacokinetics of caffeine sensitive and non-senstive volunteers and in the obese rat and the lean rat. Korean Pharm. Sci. 37: 341-348 (1993)
5. Czeisler CA. Suppression of melatonin secretion in some blind patients by exposure to bright light. N. Engl. J. Med. 332: 6-11 (1995)
6. Green A, Walls S, Wise A, Green RH, Martin AK, Marshall FH. Characterization of [(3)H]-CGP54626A binding to heterodimeric GABA(B) receptors stably expressed in mammalian cells. Br J Pharmacol. 2000 Dec;131(8):1766-74.
7. Bonhaus DW, Bach C, DeSouza A, Salazar FH, Matsuoka BD, Zuppan P, Chan HW, Eglen RM. The pharmacology and distribution of human 5-hydroxytryptamine2B (5-HT2B) receptor gene products: comparison with 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Br J Pharmacol. 1995 Jun;115(4):622-8.
8. Stam NJ, Vanderheyden P, van Alebeek C, Klomp J, de Boer T, van Delft AM, Olijve W. Genomic organisation and functional expression of the gene encoding the human 세로토닌 5-HT2C receptor. Eur J Pharmacol. 1994 Nov 15;269(3):339-48.
9. 고상백, 장세진, 강명근, 차봉석, 박종구. 직장인들의 건강수준 평가를 위한 측정도구의 신뢰도와 타당도 분석. 예방의학회지. 1997;30(2):251-66.
10. Ware JE, Kosinski M, Dewey JE, Gandek B. SF-36 Health Survey: Manual and interpretation guide. 1993.
11. Suh S, Yang H-C, Fairholme CP, Kim H, Manber R, Shin C. Who is at risk for having persistent insomnia symptoms? A longitudinal study in the general population in Korea. Sleep Medicine. 2014;15(2):180-6.
이상에서, 출원인은 본 발명의 바람직한 실시 예들을 설명하였지만, 이와 같은 실시예들은 본 발명의 기술적 사상을 구현하는 일 실시예일 뿐이며 본 발명의 기술적 사상을 구현하는 한 어떠한 변경예 또는 수정예도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (12)
- 홍경천(Rhodiola rosea L.) 및 연자육(Nelumbinis Semen)의 추출물을 유효성분으로 포함하는 항불안, 항경련, 진정, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 홍경천 : 연자육의 중량비가 1~5 : 1로 혼합된 것을 특징으로 하는 항불안, 항경련, 진정, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것을 특징으로 하는 항불안, 항경련, 진정, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 0.01 내지 5000 mg/Kg (투여 대상 체중) 투여하는 것을 특징으로 하는 항불안, 항경련, 진정, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 홍경천 및 연자육 추출물을 유효성분으로 포함하는 불안 완화, 경련 개선, 진정 작용, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 완화용 식품 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 홍경천 : 연자육의 중량비가 1~5 : 1로 혼합된 것을 특징으로 하는 불안 완화, 경련 개선, 진정 작용, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 완화용 식품 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것을 특징으로 하는 불안 완화, 경련 개선, 진정 작용, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 완화용 식품 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 0.01 내지 5000 mg/Kg (투여 대상 체중) 투여하는 것을 특징으로 하는 불안 완화, 경련 개선, 진정 작용, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 완화용 식품 조성물.
- 홍경천 및 연자육 추출물을 유효성분으로 포함하는 불안 완화, 경련 개선, 진정 작용, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 완화용 의약외품 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 홍경천 : 연자육의 중량비가 1~5 : 1로 혼합된 것을 특징으로 하는 불안 완화, 경련 개선, 진정 작용, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 완화용 의약외품 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것을 특징으로 하는 불안 완화, 경련 개선, 진정 작용, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 완화용 의약외품 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 홍경천 및 연자육의 추출물은 0.01 내지 5000 mg/Kg (투여 대상 체중) 투여하는 것을 특징으로 하는 불안 완화, 경련 개선, 진정 작용, 불면증 또는 수면 장애의 예방 또는 완화용 의약외품 조성물.
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|---|---|---|---|---|
| KR20210130991A (ko) | 2020-04-23 | 2021-11-02 | 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 | 헤르바세틴을 유효성분으로 포함하는 뇌전증지속증 또는 신경퇴행 예방 또는 치료용 조성물 |
Citations (4)
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| KR100843680B1 (ko) | 2007-02-06 | 2008-07-04 | 영동대학교 산학협력단 | 스트레스완화용 향료조성물 및 이를 이용한 고형향료조성물 |
| KR20120059207A (ko) | 2010-11-30 | 2012-06-08 | 건국대학교 산학협력단 | 동충하초 추출물 또는 이로부터 분리된 코디세핀을 유효성분으로 하는 불면증 개선 및 치료용 약학 조성물 |
| KR20140097010A (ko) * | 2013-01-28 | 2014-08-06 | 창메이 친 | 치매 치료를 위한 약물 조합물 및 그 제법 |
| KR20180083782A (ko) * | 2017-01-13 | 2018-07-23 | 주식회사 아미코스메틱 | 윈터체리뿌리, 산뽕나무 및 보이차 추출물을 포함하는 화장료 조성물 |
-
2018
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