CN101884640B - 谷维素的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了谷维素、谷维素提纯物、环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，尤其是环木菠萝烯醇阿魏酸酯用于制备治疗维持障碍型失眠药物的用途，特别是用于制备治疗慢性维持障碍型失眠药物的用途。申请人进行的实验显示，谷维素、谷维素提纯物、环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯对治疗维持障碍型失眠均有一定的治疗效果，其中环木菠萝烯醇阿魏酸酯在治疗维持障碍型尤其是慢性维持障碍型失眠上效果优异。
Description
技术领域
本发明公开了谷维素、谷维素提纯物、环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，尤其是环木菠萝烯醇阿魏酸酯用于制备治疗维持障碍型失眠药物的用途，特别是用于制备治疗慢性维持障碍型失眠药物的用途，属于医药领域。
背景技术
失眠是一种持续长时间睡眠质量令人不满意的病理状态，通常表现为难以入眠、不能入睡、持续睡眠困难、过早或者间歇性清醒导致睡眠不足，药物是治疗失眠的常见解决方案。对于现代人而言，失眠是一种最常见的睡眠紊乱，长期失眠会对人体内糖类物质循环和内分泌功能产生有害影响，损害人体免疫机能和抵抗疾病的能力。
根据上世纪90年代末制定的中国精神障碍分类与诊断标准(CCMD-3)，失眠是患者对睡眠时间或睡眠质量不满足并影响了白天社会功能的一种主观体验。由于该标准比较陈旧，可操作性不强，2006年，中华神经科杂志(2006.39(2))刊载了基于CCMD-3由中国失眠定义、诊断与药物治疗专家小组发表的失眠定义、诊断及药物治疗专家共识草案，在此文发表后国内对失眠问题的分类和治疗均沿用该文的标准。根据草案，失眠根据不同的病情患者类型主要分为潜伏期延长型(从清醒状态进入失眠状态入睡时间需要超过30min)、维持障碍型(睡眠状态维持时间较短，夜间睡眠间断清醒次数不低于两次或者凌晨早醒)、总睡眠时间缩短型
(睡眠时间不足，总计睡眠时间不超过六小时)、明显日间残留效应型(睡醒后感到精神不振、疲惫、嗜睡)。依照发病时间的长短，通常又分为急性失眠(短期失眠，病程小于四周)、亚急性失眠(病程大于四周，但不超过六个月)、慢性失眠(重症失眠，病程超过六个月)。目前治疗失眠症主要应用的是用佐匹克隆、扎莱普隆等非苯二氮类的催眠药物，这类药物是一种针对性药物，用于治疗潜伏期延长型失眠，需要不间断长期服用，长期使用会影响患者的日常生活质量。
谷维素是以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯和甾醇类的阿魏酸酯所组成的一种天然混合物，主要存在于米糠油及其油脚中。长期研究发现谷维素具有多种生理功能，主要包括：降低血脂、降低血清胆固醇、防止脂质氧化和预防心血管疾病。除此之外，谷维素还可以缓和女性进入更年期之后的各种身体障碍状态和自律神经失调症，改善间脑视床底部功能失调。已经上市的谷维素药品有谷维素片剂、谷维素注射剂，其公开的适应证包括神经官能症、自主功能性神经失调、经前期紧张综合症、更年期综合症、原发性痛经等症状，对于谷维素用于失眠症状，已经公开的文献多是将谷维素作为辅药，与其他药物合用用于治疗失眠。如补脑安神片联合谷维素片治疗失眠症90例(现代中西医结合杂志，2009.7.18-19)报道了谷维素辅助补脑安神片治疗失眠症可以克服失眠症反弹和耐药现象。
在谷维素中，含量较高的两类成分分别是环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，在申请人早期的研究中，对谷维素原料药进行了有效的提纯，使环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯含量达到90％以上，并研究了该提纯产物用于治疗镇静失眠的效果。谷维素和其提纯产物尽管在治疗失眠上具有一定的效果，但是对于失眠症中较为严重和难以治疗的维持障碍型失眠，尤其是慢性维持障碍型失眠的效果，现有技术并未有相关报道。
发明内容
在对谷维素的药理学活性进行广泛研究的过程中，申请人惊奇的发现谷维素、谷维素提纯物、环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，特别是环木菠萝烯醇阿魏酸酯用于治疗维持障碍型失眠取得了优异的效果。并且以上产品，特别是环木菠萝烯纯阿魏酸酯在治疗慢性维持障碍型失眠(即病程超过六个月的夜间清醒次数不低于两次的失眠病症)方面也具有一定的效果。
基于该发现，申请人将谷维素、谷维素提纯物、环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，尤其是环木菠萝烯醇阿魏酸酯，用于制备治疗维持障碍型失眠药物.
进一步的，申请人将谷维素、谷维素提纯物、环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，尤其是环木菠萝烯醇阿魏酸酯，用于制备治疗慢性维持障碍型失眠药物。
本发明所述用途的药物，剂型不受到限制，只要是谷维素、谷维素提纯物、环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯可以制成的剂型即可，包括但不限于片剂、注射剂、粉针剂、胶囊、颗粒剂。
其中，谷维素提纯物是指通过一定的提取方法使得谷维素中作为主要成分的环木菠萝烯醇阿魏酸酯、24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯含量提高获得的产物，现有技术中任何常规可以应用的提纯方法均可以用于获得谷维素提纯物。例如可以采用申请人在早期申请的200810097493.x中国专利中使用的采用适当的有机溶剂反复重结晶的方法获得谷维素提纯物，本申请全文引入该申请的内容.
本发明所述用途的药物，可以是谷维素、谷维素提纯物、环木菠萝烯醇阿魏酸酯或24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，也可以是谷维素、谷维素提纯物、环木菠萝烯醇阿魏酸酯或24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯和药学上可接受的辅料组成的组合物。
本发明所述用途的药物，可以是谷维素、谷维素提纯物、环木菠萝烯醇阿魏酸酯或24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯与其他组分混合的组合物制剂。
本发明所述用途的药物，可以是谷维素、谷维素提纯物、环木菠萝烯醇阿魏酸酯或24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯与其他组分混合的组合物与药学上可接受的辅料采用常规的制剂工艺制成特定剂型。
本发明所述用途的药物，制成各种剂型的制备方法不受到限制，可以是制药领域任何一种可采用的制剂工艺。
具体实施方式
在下列实施例中，申请人提供了包含本发明所述环木菠萝烯醇阿魏酸酯的制剂、制备方法和辅料，仅用于说明本发明用途的实施方式，并不限定本发明用途仅限于这些实施方式，本领域技术人员可以根据实际应用的需要采用合适的辅料制备成合适的制剂。
将下列实施例中的环木菠萝烯醇阿魏酸酯替换成谷维素、谷维素提纯物、24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯并对辅料用量进行适当调整即可得到相应的药物，对于本领域技术人员而言这是显而易见的，不需要经过创造性劳动。
下列实施例中的环木菠萝烯醇阿魏酸酯可以从市场上购买，例如上海硕光电子科技提供的环木菠萝烯醇阿魏酸酯标准品，也可以采用合适的提纯方法从谷维素中获得，对于本领域技术人员而言，这是显而易见的.同样的，可以得到谷维素、谷维素提纯物、24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯.
在下列实施例中，所述环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯购买自上海硕光电子科技提供的标准品。环木菠萝烯醇阿魏酸酯纯度99.7％；24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯纯度99.5％；谷维素原料药购买自杭州华东医药新五丰药业，纯度97％，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯含量29％，环木菠萝烯醇阿魏酸酯含量39％；谷维素提纯物为申请人自制，检测其中24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯含量37％，环木菠萝烯醇阿魏酸酯含量57％，其制备方法采用中国专利申请200810097493.x中公开的方法.
实施例1环木菠萝烯醇阿魏酸酯片剂
取2g环木菠萝烯醇阿魏酸酯、10g乳糖、8g微晶纤维素、10g PVPP、10g PVP K30和2g微粉硅胶，混合均匀后压片，即得环木菠萝烯醇阿魏酸酯片剂200片。
实施例2环木菠萝烯醇阿魏酸酯胶囊
取95％的乙醇500ml，250g聚维酮K15充分振荡溶解后加入30g环木菠萝烯醇阿魏酸酯，80℃下加热搅拌约10分钟，所得溶液浓缩至80ml左右时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，与淀粉均匀混合，再加入适量的5％淀粉浆制粒、干燥，加入硬脂酸镁混匀，装胶囊，得1000粒。
实施例3环木菠萝烯醇阿魏酸酯乳剂
取注射用茶油15g、环木菠萝烯醇阿魏酸酯0.5g油浴120℃搅拌至完全溶解，降温至80℃，加入大豆油1.8g、油酸0.2g，搅拌至形成均匀油相；取注射用水80ml加入2.25g吐温80、1g聚氧乙烯氢化蓖麻油搅拌均匀溶解形成水相。将油相和水相混合搅拌半小时后形成初乳，加注射用水至100ml，搅拌均匀后用高压匀质机匀化至粒径符合的乳液，经脱炭除菌过滤后装西林瓶，共计50瓶。
实施例4环木菠萝烯醇阿魏酸酯注射液
| 环木菠萝烯醇阿魏酸酯 | 10g |
| 磷脂酰胆碱 | 180g |
| 牛磺胆酸 | 200g |
| 聚乙二醇200 | 15g |
| 吐温60 | 2g |
| 氯化钠 | 30g |
| 注射用水 | 至10000ml |
将环木菠萝烯醇阿魏酸酯、磷脂酰胆碱、牛磺胆酸溶解于2000ml乙醇中，加热至70℃搅拌，至充分溶解。采用减压蒸发的方法蒸馏得到有机相。向有机相中加入已经溶解了聚乙二醇200、吐温60的注射用水至全量，60℃下充分搅拌混匀，在搅拌的时候加入氯化钠，即可得本发明注射液。加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，共1000瓶。
实施例5环木菠萝烯醇阿魏酸酯冻干粉针
| 环木菠萝烯醇阿魏酸酯 | 15g |
| 蛋黄磷脂 | 180g |
| 牛磺胆酸钾 | 150g |
| 丙二醇 | 15g |
| 甘露醇 | 150g |
| 注射用水 | 至8000ml |
将环木菠萝烯醇阿魏酸酯、蛋黄磷脂、牛磺胆酸溶解于2000ml乙酸乙酯中，加热至70℃搅拌，至充分溶解。采用减压蒸发的方法蒸馏，得到有机相。在以上有机相中加入已经溶解了丙二醇、甘露醇的的注射用水至全量，60℃下充分搅拌混匀，然后采用碳酸氢钠溶液调节PH至8，加入0.05％注射用活性碳搅拌二十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，得1500瓶。将所得注射液经下列步骤冷冻：
预冻：制品温度下降至-45℃，保温3小时后即可以进行升华干燥；
升华干燥：升华干燥温度控制在-12℃以下；
再干燥：再干燥阶段最高温度控制在35℃，干燥失重应符合规定；
干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，成品检验合格后包装即得。
实验例：
申请人对环木菠萝烯醇阿魏酸酯、谷维素原料药、谷维素提纯品和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的治疗效果进行了比较研究。
试验一：对小鼠自主活动的影响
分别取90只小鼠，雌雄各半，随机分为9组。
对照组：灌胃给予蒸馏水。
环木菠萝烯醇阿魏酸酯组1：灌胃给予50mg环木菠萝烯醇阿魏酸酯。
环木菠萝烯醇阿魏酸酯组2：灌胃给予100mg环木菠萝烯醇阿魏酸酯。
24亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯组1：灌胃给予50mg 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯。
24亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯组2：灌胃给予100mg 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯。
谷维素原料药组1：灌胃给予100mg原料药。
谷维素原料药组2：灌胃给予200mg原料药。
谷维素提纯品组1：灌胃给予50mg片剂。
谷维素提纯品组2：灌胃给予100mg片剂。
各组小鼠每日灌胃一次，连续灌胃三日，在最后一次灌胃后30min将每只小鼠分别置于自主活动仪(本测试采用的是北京药研所提供的jzz07型号)中适应五分钟后，然后记录5分钟内小鼠自主活动次数，并对数据进行统计学检验。结果如表1所示。
试验二：戊巴比妥钠阀下睡眠试验
分别取90只小鼠，雌雄各半，随机分为9组。
对照组：灌胃给予蒸馏水。
环木菠萝烯醇阿魏酸酯组1：灌胃给予50mg环木菠萝烯醇阿魏酸酯。
环木菠萝烯醇阿魏酸酯组2：灌胃给予100mg环木菠萝烯醇阿魏酸酯。
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯组1：灌胃给予50mg 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯。
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯组2：灌胃给予100mg 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯。
谷维素原料药组1：灌胃给予100mg原料药片剂。
谷维素原料药组2：灌胃给予200mg原料药片剂。
谷维素提纯品组1：灌胃给予50mg片剂。
谷维素提纯品组2：灌胃给予100mg片剂。
各组小鼠灌胃给药持续三天，第三天末次给药后一小时腹腔注射戊巴比妥钠20mg/kg，给药体积均为0.1ml/10g，记录15分钟内各组翻正反射消失的动物数。结果如表1所示。
表1药物学试验结果
(Δp＜0.05，ΔΔp＜0.01，ΔΔΔp＜0.001，Δ表示与对照组相比，所得结果具有统计学差异；ΔΔ、ΔΔΔ表示与对照组相比，所得结果具有显著和极其显著的统计学差异)
试验三：阀剂量苯巴比妥睡眠时间试验
分别取90只小鼠，雌雄各半，随机分为9组。
对照组：灌胃给予蒸馏水。
环木菠萝烯醇阿魏酸酯组1：灌胃给予50mg环木菠萝烯醇阿魏酸酯。
环木菠萝烯醇阿魏酸酯组2：灌胃给予100mg环木菠萝烯醇阿魏酸酯。
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯组1：灌胃给予50mg 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯。
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯组2：灌胃给予100mg 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯。
谷维素原料药组1：灌胃给予100mg原料药片剂。
谷维素原料药组2：灌胃给予200mg原料药片剂。
谷维素提纯品组1：灌胃给予50mg片剂。
谷维素提纯品组2：灌胃给予100mg片剂。
连续给药三天后，于末次给药后40min，各组分别腹腔注射40mg/kg的戊苯巴比妥，记录各组小鼠在给予戊苯巴比妥后的睡眠潜伏期和睡眠时间(若睡眠时间超过30min，以30min计，中间第一次清醒时记作睡眠结束)。所得结果如下表2所示。
表2：不同组分对小鼠戊苯巴比妥睡眠时间的影响
(Δp＜0.05，表示与对照组相比，所得结果具有统计学差异；ΔΔp＜0.01，表示与对照组相比，所得结果具有显著的统计学差异，ΔΔΔp＜0.001，表示与对照组相比，所得结果具有极其显著的统计学差异)
由上述试验结果可以看出，原料药、谷维素提纯产物和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯组，环木菠萝烯醇阿魏酸酯对于改善实验小鼠的睡眠潜伏期均有一定的治疗效果，在低剂量(50mg)下，环木菠萝烯醇阿魏酸酯相对于谷维素原料、提纯产物、24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯并没有显著差异，在高剂量(100mg)下，相对其它实验组，具有显著差异，说明较低剂量水平下，在治疗潜伏期延长型失眠上环木菠萝烯醇阿魏酸酯不具有显著的优势；在高剂量水平下，环木菠萝烯醇阿魏酸酯治疗潜伏期延长型失眠具有显著效果。
在自主活动次数、戊苯巴比妥注射后睡眠时间上，低剂量的环木菠萝烯醇阿魏酸酯显著优于原料药、谷维素提纯产物和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的治疗效果；高剂量水平的环木菠萝烯醇阿魏酸酯极其显著的优于原料药、谷维素提纯产物和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的治疗效果。说明相对于原料药、谷维素提纯产物和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，环木菠萝烯醇阿魏酸酯对于治疗间歇性清醒的维持障碍型失眠具有明显的技术优势。
试验四：慢性睡眠维持障碍型患者试验
临床随机选取了40位患者，随机分为四组。
患者类型：年龄35-60岁之间，男女各半，均为维持障碍型失眠，并且病程最短不低于一年，夜间睡眠清醒次数不低于五次。
环木菠萝烯醇阿魏酸酯组：每次服用100mg环木菠萝烯醇阿魏酸酯制成的片剂，每日三次。
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯组：每次服用100mg 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯制成的片剂，每日三次。
谷维素原料药组：每次服用100mg谷维酸原料药制成的片剂，每日三次。
谷维素提纯品组：每次服用100mg谷维酸提纯品制成的片剂，每日三次。
连续服用十天后，记录患者睡眠情况，见表3。
表3：慢性睡眠维持障碍型患者服药结果
(ΔΔp＜0.01，表示与试验前平均清醒次数相比较，有统计学上的显著差异)
由上述数据可见，环木菠萝烯醇阿魏酸酯用于治疗慢性睡眠维持障碍型失眠具有显著疗效，而24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、谷维素原料、谷维素提纯产物在治疗慢性睡眠维持障碍型失眠没有效果。
Claims (2)
1.环木菠萝烯醇阿魏酸酯在制备治疗维持障碍型失眠药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，所述维持障碍型失眠是慢性维持障碍型失眠。
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