WO2021213502A1 - 包含稀有人参皂苷Rg6和F4的改善睡眠药物组合物 - Google Patents

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WO2021213502A1
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sleep
weight
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范代娣
黄蓉
段志广
严建亚
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陕西巨子生物技术有限公司
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Definitions

  • the present invention relates to the field of biomedicine, in particular to a rare ginsenoside Rg6/F4 composition with synergistic activity and sleep-aiding activity.
  • the drugs used for the treatment of sleep disorders on the market mainly include chemical drugs such as barbiturates, benzodiazepines, and zodiazetan. Most of these drugs can shorten the time to fall asleep, prolong sleep time and improve the quality of sleep, but they will cause harm to the body after taking them. A series of toxic and side effects, such as drowsiness, fatigue, loss of appetite, memory loss, intestinal discomfort, and severe drug tolerance after taking it. Although in the 1990s, it was found that melatonin 20mg/d orally is effective Improve the chronic insomnia caused by non-circadian rhythm disorders and develop corresponding drugs and health products, but the effect is not very satisfactory. As of October 2018, a total of 16,690 domestic health foods have been approved, of which only 2.8% of them improve sleep. Therefore, the development of sleep-improving products that are effective and beneficial to the human body is an important task for market and social development.
  • chemical drugs such as barbiturates, benzodiazepines, and zodiazetan.
  • Most of these drugs can shorten
  • Ginseng, American ginseng and Panax notoginseng are all traditional Chinese medicinal materials in China.
  • the active ingredients ginsenosides Rb1, Rd, Rg1, etc. have been reported to improve immunity, reduce inflammation, improve sleep and other effects, and have no dependence and withdrawal reactions.
  • Ginsenosides Rg6 and F4 are produced by the triol saponins Rg1, Re deglycosylated and dehydrated. Currently, they are mainly used in the treatment of non-small cell lung cancer, anti-thrombosis, treatment of cerebral infarction, central retinal vein occlusion and other diseases, improving sleep and improving There is no report on sleep quality.
  • the purpose of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for improving sleep with ginsenoside Rg6 and/or F4 as active ingredients.
  • Ginsenoside Rg6 can increase the 5-HTP content in brain tissue. , Improve the slow wave sleep of animals. Moreover, when ginsenosides Rg6 and F4 are used in combination in a specific ratio, the effect of improving sleep is better than that of ginsenosides Rg1 and Rb1, which have been reported to improve sleep, and also better than the effect of Rg6 and F4 when acting alone. This may be due to the combination
  • the substance can simultaneously increase the levels of GABA and 5-HTP in animal brain tissues, and synergistically play a role in improving sleep.
  • the present invention includes:
  • a pharmaceutical composition that can be used to improve sleep comprising as active ingredients effective amounts of ginsenoside Rg6 and ginsenoside F4 for improving sleep, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the ginsenoside Rg6 The weight ratio of ginsenoside F4 to ginsenoside F4 is 1:1 to 3:1.
  • the weight ratio of ginsenoside Rg6 and ginsenoside F4 is 2:1.
  • the pharmaceutical composition according to item 1 based on 100 parts by weight of total ginsenosides contained in the pharmaceutical composition, the total of ginsenoside Rg6 and ginsenoside F4 contained in the pharmaceutical composition is 100 parts by weight .
  • ginsenoside Rg6 and ginsenoside F4 in preparing a pharmaceutical composition for improving sleep, wherein, in the pharmaceutical composition, the weight ratio of ginsenoside Rg6 and ginsenoside F4 is 1:1-3: 1.
  • ginsenoside F4 can inhibit neuronal excitement by regulating the levels of ⁇ -aminobutyric acid (GABA) and Glu, and exhibit a calming and tranquilizing effect, thereby improving sleep; while ginsenoside Rg6 can increase The content of 5-HTP in brain tissue can improve the slow wave sleep of animals.
  • GABA ⁇ -aminobutyric acid
  • ginsenoside Rg6 can increase The content of 5-HTP in brain tissue can improve the slow wave sleep of animals.
  • the ginsenoside Rg6 contained in the pharmaceutical composition is 5 parts by weight or more, preferably 10 parts by weight Parts by weight or more, more preferably 20 parts by weight or more, more preferably 50 parts by weight or more, more preferably 70 parts by weight or more, more preferably 80 parts by weight or more, more preferably 90 parts by weight or more, more preferably 95 parts by weight or more, more preferably 99 parts by weight Above, more preferably 100 parts by weight.
  • ginsenoside F4 in the preparation of a pharmaceutical composition for improving sleep.
  • the ginsenoside F4 contained in the pharmaceutical composition is 5 parts by weight or more, preferably 10 parts by weight Parts by weight or more, more preferably 20 parts by weight or more, more preferably 50 parts by weight or more, more preferably 70 parts by weight or more, more preferably 80 parts by weight or more, more preferably 90 parts by weight or more, more preferably 95 parts by weight or more, more preferably 99 parts by weight Above, more preferably 100 parts by weight.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition may also contain vitamins and/or trace elements (for example, iron) for tranquilizing and invigorating qi.
  • vitamins and/or trace elements for example, iron
  • the above-mentioned pharmaceutical composition may contain 0.1-0.8 parts by weight of vitamins and/or 0.01-0.1 parts by weight of trace element iron.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition may be, for example, an oral agent or an injection.
  • the oral agent may be, for example, a hard capsule, a soft capsule, a sustained-release capsule, a sugar-coated tablet, a powder, a granule, a tablet, a granule, a dripping pill, a honey pill, a syrup or an oral liquid; the injection is a solution type, mixed Suspension type, emulsion type or lyophilized powder.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition may also be an external dosage form, such as an ointment, gel, spray or patch.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition may contain excipients or other pharmaceutically acceptable carriers.
  • the ratio of the auxiliary material to the active ingredient of the medicine may be, for example, the active ingredient accounts for 30% to 50% by weight, and the auxiliary material accounts for 70% to 50% by weight.
  • the auxiliary material can be, for example, one or more of sodium hyaluronate, magnesium stearate, sodium alginate, starch, microcrystalline cellulose, chitosan, stachyose, binder or collagen.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition that can be used to improve sleep, which comprises as active ingredients, ginsenoside Rg6 and ginsenoside F4 in effective amounts for improving sleep, and a pharmaceutically acceptable carrier,
  • the weight ratio of the ginsenoside Rg6 and the ginsenoside F4 is 1:1 to 3:1.
  • ginsenoside Rg6 refers to the compound described in Chemical Formula 1 below.
  • ginsenoside Rg6 is a known compound and can be prepared by methods known in the art. For example, using ginsenoside Rb1 or Rd as a raw material, through targeted catalytic conversion, ginsenoside Rg6 with a purity of more than 98% can be obtained.
  • ginsenoside F4 refers to the compound described in the following chemical formula 2.
  • ginsenoside F4 is a known compound and can be prepared by methods known in the art. Using ginsenoside Rb1 or Rd as raw materials, through targeted catalytic conversion, ginsenoside F4 with a purity of more than 98% can be obtained.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may or may not contain other ginsenosides.
  • the content of the ginsenoside Rg6 and ginsenoside F4 is preferably 50 parts by weight or more, more preferably 60 parts by weight or more, more preferably 70 parts by weight or more, more preferably 80 parts by weight or more, more preferably 90 parts by weight or more, more preferably 95 parts by weight or more, more preferably 99 parts by weight or more, more preferably 100 parts by weight (That is, the pharmaceutical composition only contains the above two ginsenosides), based on 100 parts by weight of the total ginsenosides contained in the pharmaceutical composition.
  • the purity of ginsenoside Rg6 used in the pharmaceutical composition of the present invention may be more than 98%, and the purity of ginsenoside F4 may be more than 98%.
  • the present invention also provides the use of the pharmaceutical composition of the present invention in the preparation of sleep-improving drugs.
  • tablets When preparing solid preparations for oral administration, after adding excipients and optional binders, disintegrating agents, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. to the main drug, tablets can be prepared according to conventional methods. , Coated tablets, granules, fine granules, powders, capsules, etc.
  • pH regulators, buffers, suspending aids, solubilizers, stabilizers, isotonic agents, preservatives, etc. can be added to the main drug as needed, and then made into intravenous, subcutaneous, and intramuscular injections according to conventional methods .
  • a freeze-dried product can also be prepared by a conventional method.
  • suspending aid examples include methyl cellulose, Tween 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethyl cellulose, polyoxyethylene sorbitol monolaurate, and the like.
  • solubilizer examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, Tween 80, nicotinamide, polyoxyethylene sorbitol monolaurate, polyethylene glycol, and castor oil fatty acid ethyl ester.
  • Oral toxicity test two mutagenic tests, mouse bone marrow polychromatic erythrocyte count micronucleus test, sperm abnormality test, 30-day feeding safety evaluation test, and pathological tissue examination were carried out on the products of Examples 1-3.
  • the test data did not find that the tested sample had obvious toxic effects. According to the acute toxicity classification standard, the tested sample was classified as non-toxic.
  • the experimental group is set to 150mg/kg BW according to 10 times the daily intake of adults, and the rats in the negative control group and the model group are given normal saline daily.

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Abstract

本发明涉及一种包含稀有人参皂苷Rg6和F4的改善睡眠药物组合物。本发明的药物组合物包含作为活性成分的改善睡眠有效量的人参皂苷Rg6和人参皂苷F4、以及药学可接受的载体，该药物组合物中，所述人参皂苷Rg6和人参皂苷F4的重量比为1∶1～3∶1。根据本发明可以提供一种包含稀有人参皂苷Rg6和F4的、协同增效的、具有助睡眠作用的稀有人参皂苷药物组合物。

Description

包含稀有人参皂苷Rg6和F4的改善睡眠药物组合物 技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种具有助睡眠活性的、协同增效的稀有人参皂苷Rg6/F4组合物。
背景技术
据世界卫生组织(WHO)统计，全球27％的人存在睡眠问题，即每4人中至少有1人“睡不好”。据最新的中国睡眠数据报告显示，从2013年到2018年，中国人均睡眠时长已由8.8个小时降至6.5个小时，夜里要醒1.8次，平均38.2％的中国人有睡眠问题，比全球平均值高出11.2％。睡眠质量下降，不仅会影响白天的工作质量，更会影响血压、血糖、内分泌以及免疫功能，出现记忆力下降、头昏、驾驶时打瞌睡等现象。长期睡眠还会引起烦躁、易怒、抑郁等负面情绪，严重的会引起心理障碍和精神疾病，给身心造成严重伤害。
目前市场上治疗睡眠障碍的药物主要有巴比妥类、苯二氮、唑呲坦等化学药物，这类药品大多能够缩短入睡时间，延长睡眠时间和提高睡眠质量，但是服用后对身体会产生一系列的毒副作用，例如服用后易使人产生困倦、乏力、食欲不振、记忆力减退、肠道不适以及对药物依耐性严重等问题，尽管90年代，人们发现褪黑素20mg/d口服可有效改善非昼夜节律紊乱导致的慢性失眠并由此开发了相应的药物和保健品，但作用并不十分理想。截止2018年10月，国产保健食品共获得批文16690个，其中改善睡眠的只占据2.8％比例，因此，开发疗效显著，对人身体有益的改善睡眠产品是市场及社会发展的重要任务。
人参、西洋参和三七都是我国传统的中药材，其有效成分人参皂苷Rb1、Rd、Rg1等均被报道有提高免疫力，消炎、改善睡眠等效果，并且无依赖性和戒断反应。人参皂苷Rg6、F4是由三醇组皂苷Rg1、Re脱糖基、脱水生成，目前主要用于治疗非小细胞肺癌，抗血栓，治疗脑梗塞，视网膜中央静脉阻塞等疾病，在改善睡眠，提高睡眠质量方面未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以人参皂苷Rg6和/或F4作为有效成分的用于改善睡眠的药物组合物。
发明人完成的一系列实验表明，人参皂苷F4通过调节γ-氨基丁酸(GABA)、Glu水平，抑制神经元兴奋，表现出镇定安神的效果，人参皂苷Rg6可增加脑组织中5-HTP含量，改善动物的慢波睡眠。而且，当人参皂苷Rg6、F4以特定比例联合使用时，改善睡眠效果优于已报道具有改善睡眠作用的人参皂苷Rg1、Rb1，也优于Rg6、F4单独作用时的效果，这可能是因为组合物可同时增加动物脑组织中GABA、5-HTP水平，协同发挥改善睡眠效果。
即，本发明包括：
1.一种可用于改善睡眠的药物组合物，其包含作为活性成分的改善睡眠有效量的人参皂苷Rg6和人参皂苷F4、以及药学可接受的载体，该药物组合物中，所述人参皂苷Rg6和人参皂苷F4的重量比为1∶1～3∶1。
2.根据项1所述的药物组合物，所述药物组合物中，所述人参皂苷Rg6和人参皂苷F4的重量比为2∶1。
3.根据项1所述的药物组合物，以所述药物组合物中包含的总人参皂苷为100重量份计，所述药物组合物中包含的人参皂苷Rg6和人参皂苷F4合计为10重量份以上，优选50重量份以上。
4.根据项1所述的药物组合物，以所述药物组合物中包含的总人参皂苷为100重量份计，所述药物组合物中包含的人参皂苷Rg6和人参皂苷F4合计为100重量份。
5.根据项1所述的用途，其中，所述药物组合物不包含除人参皂苷Rg6和人参皂苷F4之外的其它改善睡眠的有效成分。
6.人参皂苷Rg6和人参皂苷F4在制备用于改善睡眠的药物组合物中的用途，其中，该药物组合物中，所述人参皂苷Rg6和人参皂苷F4的重量比为1∶1～3∶1。
7.根据项6所述的用途，其中，所述药物组合物中，所述人参皂苷Rg6和人参皂苷F4的重量比为2∶1。
8.根据项6所述的用途，其中，以所述药物组合物中包含的总人参皂苷 为100重量份计，所述药物组合物中包含的人参皂苷Rg6和人参皂苷F4合计为10重量份以上，优选50重量份以上。
9.根据项6所述的用途，以所述药物组合物中包含的总人参皂苷为100重量份计，所述药物组合物中包含的人参皂苷Rg6和人参皂苷F4合计为100重量份。
10.根据项6所述的用途，其中，所述药物组合物不包含除人参皂苷Rg6和人参皂苷F4之外的其它改善睡眠的有效成分。
此外，正如前述，发明人还发现，人参皂苷F4可通过调节γ-氨基丁酸(GABA)、Glu水平，抑制神经元兴奋，表现出镇定安神的效果，从而改善睡眠；而人参皂苷Rg6可增加脑组织中5-HTP含量，从而改善动物的慢波睡眠。
因此，本发明还包括：
11.人参皂苷Rg6在制备用于改善睡眠的药物组合物中的用途。
12.根据项11所述的用途，其中，以所述药物组合物中包含的总人参皂苷为100重量份计，所述药物组合物中包含的人参皂苷Rg6为5重量份以上、优选10重量份以上、更优选20重量份以上、更优选50重量份以上、更优选70重量份以上、更优选80重量份以上、更优选90重量份以上、更优选95重量份以上、更优选99重量份以上、更优选为100重量份。
13.根据项11所述的用途，其中，所述药物组合物不包含除人参皂苷Rg6之外的其它改善睡眠的有效成分。
14.人参皂苷F4在制备用于改善睡眠的药物组合物中的用途。
15.根据项14所述的用途，其中，以所述药物组合物中包含的总人参皂苷为100重量份计，所述药物组合物中包含的人参皂苷F4为5重量份以上、优选10重量份以上、更优选20重量份以上、更优选50重量份以上、更优选70重量份以上、更优选80重量份以上、更优选90重量份以上、更优选95重量份以上、更优选99重量份以上、更优选为100重量份。
16.根据项14所述的用途，其中，所述药物组合物不包含除人参皂苷F4之外的其它改善睡眠的有效成分。
上述药物组合物中还可以包含安神补气的维生素和/或微量元素(例如铁)。例如，上述药物组合物中相对于人参皂苷Rg6和人参皂苷F4的总量 2～8重量份，可以包含维生素0.1-0.8重量份和/或微量元素铁0.01-0.1重量份。
上述药物组合物可以是例如口服剂或者注射剂。所述口服剂可以是例如硬胶囊、软胶囊、缓控释放胶囊、糖衣片、粉剂、颗粒剂、片剂、冲剂、滴丸、水蜜丸、糖浆或口服液；所述注射剂为溶液型、混悬液型、乳浊液型或冻干粉。上述药物组合物还可以是外用剂型，例如膏剂、凝胶剂、喷剂或贴膏。上述药物组合物中可包含辅料或其它药学可接受的载体。所述辅料与药物有效成分之比可以是例如，有效成分占30重量％～50重量％，辅料占70重量％～50重量％。所述辅料可以为例如透明质酸钠、硬脂酸镁、海藻酸钠、淀粉、微晶纤维素、壳聚糖、水苏糖、粘合剂或者胶原蛋白中的一种或几种。
发明的具体实施方式
首先，在一个方面中，本发明提供一种可用于改善睡眠的药物组合物，其包含作为活性成分的改善睡眠有效量的人参皂苷Rg6和人参皂苷F4、以及药学可接受的载体，
该药物组合物中，所述人参皂苷Rg6和人参皂苷F4的重量比为1∶1～3∶1。
在本说明书中，人参皂苷Rg6是指下述化学式1所述的化合物。
【化学式1】
Figure PCTCN2021089324-appb-000001
上述人参皂苷Rg6是已知化合物，可以采用本技术领域已知的方法来制备。例如，以人参皂苷Rb1或者Rd为原料，通过定向催化转化，可以获得纯度98％以上的人参皂苷Rg6。
在本说明书中，人参皂苷F4指下述化学式2所述的化合物。
【化学式2】
Figure PCTCN2021089324-appb-000002
上述人参皂苷F4是已知化合物，可以采用本技术领域已知的方法来制备，以人参皂苷Rb1或者Rd为原料，通过定向催化转化，可以获得纯度98％以上的人参皂苷F4。
发明人发现，将人参皂苷Rg6、人参皂苷F4按本发明限定的比例范围进行组合，在改善睡眠方面表现出协同增效(CI值小于1、优选CI值小于0.8、更优选小于0.7)。发明人还发现，在上述比例范围内，人参皂苷Rg6和人参皂苷F4也是低毒性的。而且，发明人发现，如果所述药物组合物中人参皂苷Rg6、人参皂苷F4的含量不在本发明限定的比例范围内，则不具有协同增效作用。从协同增效作用显著的角度考虑，所述组合物中，所述人参皂苷Rg6和人参皂苷F4的重量比为优选为1.9～2.1∶1，更优选为2∶1。
本发明的药物组合物中，可以包含其它人参皂苷，也可以不包含其它人参皂苷。在本发明的药物组合物中包含其它人参皂苷的情况下，从更好地发挥协同增效作用的角度考虑，所述人参皂苷Rg6和人参皂苷F4的含量优选 为50重量份以上、更优选为60重量份以上、更优选为70重量份以上、更优选为80重量份以上、更优选为90重量份以上、更优选为95重量份以上、更优选为99重量份以上、更优选100重量份(即所述药物组合物中仅包含上述两种人参皂苷)，以该药物组合物中包含的总人参皂苷为100重量份计。本发明的药物组合物使用的人参皂苷Rg6纯度可以为98％以上，人参皂苷F4纯度可以为98％以上。
所述总人参皂苷的含量可以采用香草醛法测定，所述人参皂苷Rg6、F4的含量均可以采用HPLC法测定。
本发明的药物组合物中，可以包含其它改善睡眠活性成分，也可以不包含改善睡眠活性成分(即，以人参皂苷Rg6、人参皂苷F4作为唯一改善睡眠活性成分)。
另一方面，发明人发现本发明的药物组合物具有显著的改善睡眠效果。因此，本发明也提供本发明的药物组合物在制备改善睡眠药物中的用途。
本发明的药物组合物中可以包含药物可接受的载体，例如辅料。对于本发明的药物组合物中的辅料，没有特殊限制，例如可以使用本技术领域通常用于药品或保健品的辅料。具体地，所述辅料为淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、羟丙甲纤维素钠、黄原胶、蛋白糖等。
对本发明的药物组合物的剂型没有特殊限制，例如可以是口服剂型或注射剂型。所述口服剂型可以是液体剂型，也可以是固体剂型。所述口服剂型可以为例如硬胶囊、软胶囊、缓控释放胶囊、压片、糖衣片、粉剂、颗粒剂、滴丸、水蜜丸、糖浆或口服液；所述注射剂型可以为例如溶液型、混悬液型、乳浊液型或冻干粉。所述用于改善睡眠的药物组合物的给药方式可以为例如口服、滴注或注射。
制备口服用固体制剂时，可以在向主药中加入赋形剂以及视需要而定的粘合剂、崩解剂、滑润剂、着色剂、矫味剂等后，按照常规方法制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂等。
作为赋形剂，可使用例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等；作为粘合剂，可使用例如聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素等；作为滑润剂，可使用例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等；作为着色剂，可使用允许在药品中添加的着色剂；作为矫味剂，可使用可可粉、薄荷脑、芳香酸、薄 荷油、龙脑、桂皮粉。当然，也可以在上述片剂、颗粒剂上包覆糖衣、明胶衣、以及其它的必要外衣。
制备注射剂时，可以根据需要向主药中添加pH调节剂、缓冲剂、悬助剂、增溶剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂等，再按照常规方法制成静脉、皮下、肌肉内注射剂。此时，也可以根据需要，利用常规方法制成冷冻干燥物。
作为悬助剂，可列举例如甲基纤维素、吐温80、羟基乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍树胶粉、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸盐等。
作为增溶剂，可列举例如聚氧化乙烯氢化蓖麻油、吐温80、烟酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸盐、聚乙二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯等。
另外，作为稳定剂，可列举例如亚硫酸钠、偏亚硫酸钠等；作为防腐剂，可列举例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。
将本发明的药物组合物施用于对象，可以改善睡眠。所述对象可以是哺乳动物，例如可以是人、大鼠、兔、羊、猪、牛、猫、狗、猴等，优选为人。
本发明的药物组合物，可以口服或非口服施用。施用量因症状程度、患者年龄、性别、体重、敏感性差异、施用方法、施用时期、施用间隔、药物制剂的性质、有效成分的种类等而异，无特殊限制，但通常成人(体重60Kg)每日1μg～30000mg、优选10μg～3000mg、更优选100μg～2000mg、更优选1mg～1000mg、更优选5～900mg、更优选10mg～500mg、更优选100mg～300mg(以人参皂苷Rg6和人参皂苷F4总量计)，上述施用量通常可每日分1～3次施用。
实施例
下面通过具体的实施例对本发明作进一步说明，以下实施方式只以举例的方式描述本发明，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
本实施例提供一种改善睡眠的胶囊剂，以质量计，由以下原料制得：500g水苏糖、100g淀粉混合均匀，过60-80目筛，备用，按照相应配比，加入人参皂苷Rg625g，人参皂苷F425g，维生素1g，微量元素铁0.5g份混合均匀，用80％乙醇湿法制粒，过20-80目筛，烘干，20目筛整粒，灌胶囊，每 粒胶囊装量300mg。
实施例2
本实施例提供一种改善睡眠的片剂，以质量计，由以下原料制得：600g水苏糖、100g淀粉混合均匀，过60-80目筛，备用，按照相应配比，加入人参皂苷Rg628g，人参皂苷F414g，维生素0.8g，微量元素铁0.5g混合均匀，用80％乙醇湿法制粒，过20-80目筛，烘干，20目筛整粒，压片、每片重800mg。
实施例3
本实施例提供一种改善睡眠的片剂，以质量计，由以下原料制得：400g水苏糖、100g淀粉混合均匀，过60-80目筛，备用，按照相应配比，加入人参皂苷Rg620g，人参皂苷F430g，维生素2g，微量元素铁0.3g份混合均匀，用80％乙醇湿法制粒，过20-80目筛，烘干，20目筛整粒，压片、每片重800mg。
实施例4 改善睡眠组合物毒性试验报告
对实施例1-3的产品进行了经口毒性试验、二项致突变试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞数微核试验、精子畸形试验、30天喂养的安全性评价试验以及病理组织检查和大鼠解剖试验，试验数据均未发现受试样品有明显的毒性作用，按急性毒性分级标准评价，该受试样品属无毒级。
实施例5 改善睡眠组合物功效试验报告
1.材料与方法
1.1样品原料：
采用实施例2的改善睡眠组合物作为组合物1，成人(60kg)日摄人量900mg/60kg BW。
另外，像实施例2那样制备组合物2，不同的是：Rg6∶F4＝1∶2；像实施例2那样制备组合物3，不同的是：Rg6∶F4＝4∶1。
1.2动物来源：昆明小鼠90只，雄性，体重18-22g，西安交通大学动物中心提供，试验前观察3天。
1.3剂量选择：实验组根据成人日摄人量的10倍，设置为150mg/kg BW，每日灌胃一次，空白对照组小鼠每日灌胃0.5％羧甲基纤维素钠。阳性对照组小鼠每日腹腔注射地西泮2.5mg/kg。
总共分为9组：以实施例2配比为例，设置组合物1(150mg/kg)、组合物2(150mg/kg)、组合物3(150mg/kg)、人参皂苷Rg6组(150mg/kg)、人参皂苷F4组(150mg/kg)、人参皂苷Rg1组(150mg/kg)、人参皂苷Rb1组(150mg/kg)、空白对照组、阳性药组，每组10只小鼠，每只灌胃体积均为0.2ml/10g，每天一次，连续30天。
1.4实验试剂：巴比妥钠、戊巴比妥钠试剂购自美国sigma公司。
2.实验评价指标
2.1人参皂苷组合物对小鼠直接睡眠的影响
末次灌胃小鼠，观察是否出现睡眠现象。睡眠以翻正反射消失为指标，当小鼠置于背卧位时，能立即翻正身位，如超过30-60s不能翻正者，即认为翻正反射消失，进入睡眠。翻正反射恢复即为动物觉醒，翻正反射消失至恢复这段时间为动物睡眠时间，实验结果如下表所述：
表1：人参皂苷组合物对小鼠直接睡眠的影响(n＝10 x±s)
组别 剂量(mg/kg BW) 试验动物数(只) 入睡动物数(只) 入睡时间(min)
空白 - 10 0 0
阳性药 2.5 10 0 0
组合物1 150 10 0 0
组合物2 150 10 0 0
组合物3 150 10 0 0
人参皂苷Rg6 150 10 0 0
人参皂苷F4 150 10 0 0
人参皂苷Rg1 150 10 0 0
人参皂苷Rb1 150 10 0 0
各试验组小鼠经口给药30天后，行动自如，未见异常，无流涎，肌颤等现象，与对照组比较，均未出现直接入睡的小鼠，睡眠时间均无明显差异(P＞0.05)。
2.2人参皂苷组合物对戊巴比妥钠延长睡眠时间试验及睡眠潜伏期试验
首先确定使动物100％进入睡眠，但又不使睡眠时间过长的剂量(50mg/kg BW)，此剂量做为戊巴比妥钠延长睡眠时间试验及睡眠潜伏期试验的注射剂量，小鼠末次给药后，各组动物腹腔注射戊巴比妥钠(50mg/kg BW)，记录从注射巴比妥钠到翻正反射消失的时间，即睡眠潜伏期；记录翻正反应 消失到恢复的时间，为戊巴比妥钠延长睡眠时间。结果如表2所示：
表2：人参皂苷组合物对戊巴比妥钠延长睡眠时间及睡眠潜伏期的影响(n＝10，
Figure PCTCN2021089324-appb-000003
)
Figure PCTCN2021089324-appb-000004
注：与空白组相比， *P＜0.05；与人参皂苷Rg6、F4相比， △P＜0.05
从表2可见，经口给予小鼠不同组合物30天，戊巴比妥钠延长睡眠时间试验中，阳性药，组合物1、2组、人参皂苷Rg1组与空白组相比，有显著差异(P＜0.05)，说明这几组药对延长睡眠时间有显著作用，并且人参皂苷Rg6、F4与组合物1有显著差异(P＜0.05)，与组合物2、3组相比，无显著差异，说明在人参皂苷Rg6、F4在一定比例范围内组合(1∶1～3∶1)，能达到协同增效的作用。睡眠潜伏期实验中，阳性药、组合物1组、与空白组相比，有显著差异(P＜0.05)，且组合物1效果优于阳性药组。人参皂苷Rg6、F4与组合物1相比，有显著差异(P＜0.05)，而与组合物2、3相比，无显著差异。可见，人参皂苷组合物在Rg6与F4达到一定配比范围内(1∶1～3∶1)，对缩短睡眠潜伏期时间效果显著。超出此范围，可缩短睡眠潜伏期时间，但与单独用药相比，效果无差异。
2.3人参皂苷组合物对戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用影响
预实验确定戊巴比妥钠阂下剂量为28mg/kg BW，即80％一90％小鼠翻正反射不消失得戊巴比妥钠最大阂下剂量。小鼠末次给药后，给各组动物腹腔注射戊巴比妥钠最大阂下剂量，记录30min内入睡动物数(翻正反射消失 1min以上者)。计算人参皂苷Rg6、F4的药物联合指数CI＝AB/(AxB)，T为空白组未入睡动物只数，C为各实验组未入睡动物只数，A、B为人参皂苷Rg6和人参皂苷F4单独给药组的C/T值，AB为人参皂苷Rg6、F4联用时的C/T值。当CI＜1时，两种人参皂苷组合物给药有协同作用，CI≤0.7时，协同作用非常显著，统计结果如下：
表3：人参皂苷组合物对戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用影响(n＝10，
Figure PCTCN2021089324-appb-000005
)
组别 剂量(mg/kg BW) 入睡动物(只) 睡眠发生率(％) CI值
空白 - 2 20 -
阳性药 0.25 5 50 * -
组合物1 150 6 60 * 0.89
组合物2 150 4 40 1.33
组合物3 150 5 50* 1.11
人参皂苷Rg6 150 4 40 -
人参皂苷F4 150 4 40 -
人参皂苷Rg1 150 4 40 -
人参皂苷Rb1 150 3 30 -
注：与空白组相比， *P＜0.05
从表3可见，经口给予小鼠不同组药物30天，阳性药、组合物1、3组、与空白组相比有显著性差异(P＜0.05)，其他给药组相比空白对照组，入睡动物只数都有所增加，组合物1与人参皂苷Rg6、F4单独作用相比，药物联用指数CI值为0.89(CI＜1)，说明人参皂苷Rg6、F4在一定配比范围内可协同改善睡眠，提高入睡率，且优于已报道的人参皂苷Rg1、Rb1实验组。但在1∶1～3∶1范围之外，例如组合物2、组合物3其CI值＞1，说明没有协同增效作用。
3.人参皂苷Rg6、人参皂苷F4协同改善睡眠机理分析
3.1样品试剂：人参皂苷Rg6组、人参皂苷F4组、组合物组为按照实施例2配制；巴比妥钠、戊巴比妥钠试剂购自美国sigma公司；5-HT、GABA、Glu试剂盒购自南京建成生物工程研究所
3.2动物来源：SD大鼠，雄性，体重200-250g，西安交通大学动物中心提供，实验前常温适应性喂养1周。分为5组，每组6只，采用腹腔注射PCPA造模(400mg/kg，连续两天)，第一次注射28-30h内出现昼夜节律消失表明造模成功。
3.3剂量选择：实验组根据成人日摄人量的10倍，设置为150mg/kg BW，每日灌胃一次，阴性对照组、模型组大鼠每日灌胃生理盐水。
3.4实验方法：总共分为5组，每组6只大鼠，每只灌胃体积均为 0.2ml/10g，每天一次，连续7天。末次给药后，分离下丘脑，称重后加入9倍生理盐水匀浆，离心取上清，按照试剂盒说明书进行操作，测定5-HT、GABA、Glu的浓度。
表6：人参皂苷对大鼠体内5-HT、Glu、GABA水平影响(n＝10，
Figure PCTCN2021089324-appb-000006
)
组别 样本数 5-HT(ng/g) GABA(ng/g) Glu(pg/g) Glu/GABA
空白 6 316±8.34 7.04±0.44 81.39±2.46 0.011±0.001
模型组 6 246±7.26 △ 4.49±0.37 △ 119.59±2.03 △ 0.027±0.002 △
Rg6组 6 286±7.59 * 4.20±0.22 △ 115.36±1.61 △ 0.027±0.001 △
F4组 6 259±10.27 △ 5.92±0.41 * 97.99±2.26 * 0.017±0.001 *
组合物组 6 315±6.48 ** 6.96±0.07 * 89.30±2.03 * 0.013±0.0003 **
注：与空白组相比， △P＜0.05；与模型组相比， *P＜0.05
与空白组相比，模型组大鼠下丘脑GABA水平、5-HT水平显著降低，Glu水平显著增加，每组数据与模型对比，存在显著性差异( △p＜0.05)，说明建模成功。人参皂苷组合物组，人参皂苷Rg6组均可提高5-HT水平( *P＜0.05)，且组合物组的5-HT水平已恢复到与空白组相当，但人参皂苷F4组的5-HT水平与空白组相比，有显著性差异( △p＜0.05)，说明人参皂苷F4组5-HT水平并未恢复；Glu/GABA水平上，人参皂苷Rg6组与空白存在统计学差异( △P＜0.05)，说明其Glu/GABA水平并未恢复，人参皂苷F4组、组合物组与模型组存在统计学差异( *P＜0.05)，说明服用人参皂苷F4、及组合物可显著降低Glu/GABA水平，且组合物组可恢复至正常水平(与空白相比相当)。
5-HT是睡眠调节环节中重要的神经递质之一，维持睡眠-觉醒节律。5-HT多分布在脑干中缝处，可调节和维持慢波睡眠质量，对疲劳的恢复有重要作用，人参皂苷Rg6可提高大脑中5-HT水平。Glu/GABA比值对睡眠-觉醒系统具有决定性作用，当Glu水平升高，神经元兴奋，促进机体觉醒，当GABA水平升高后，神经元兴奋受到抑制，促进机体睡眠，人参皂苷F4可提高大脑组织中GABA水平，同时降低Glu水平，进而降低Glu/GABA比值，有助于保持大鼠的睡眠状态。当人参皂苷Rg6、F4联用时，5-HT含量提高，Glu/GABA同时降低，通过两个通路共同作用，可达到改善睡眠效果。从改善睡眠表观现象(延长睡眠时间，缩短睡眠潜伏期时间，睡眠发生率)中表现出比人参皂苷Rg6、F4单独使用时优效的效果，说明两种单体联用时起到 协同增效的作用。
需要说明的是，在可实施且不明显违背本发明的主旨的前提下，在本说明书中作为某一技术方案的构成部分所描述的任一技术特征或技术特征的组合同样也可以适用于其它技术方案；并且，在可实施且不明显违背本发明的主旨的前提下，作为不同技术方案的构成部分所描述的技术特征之间也可以以任意方式进行组合，来构成其它技术方案。本发明也包含在上述情况下通过组合而得到的技术方案，并且这些技术方案相当于记载在本说明书中。
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了说明，但本领域技术人员应该理解的是，这些并非意图对本发明的范围进行限定，本发明的范围应由权利要求书确定。
工业实用性
本发明提供了一种包含稀有人参皂苷Rg6和F4的、协同增效的、具有助睡眠作用的稀有人参皂苷药物组合物。

Claims (10)

  1. 一种用于改善睡眠的药物组合物，其包含作为活性成分的改善睡眠有效量的人参皂苷Rg6和人参皂苷F4、以及药学可接受的载体，
    该药物组合物中，所述人参皂苷Rg6和人参皂苷F4的重量比为1∶1～3∶1。
  2. 根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物中，所述人参皂苷Rg6和人参皂苷F4的重量比为2∶1。
  3. 根据权利要求1所述的药物组合物，以所述药物组合物中包含的总人参皂苷为100重量份计，所述药物组合物中包含的人参皂苷Rg6和人参皂苷F4合计为10重量份以上，优选50重量份以上。
  4. 根据权利要求1所述的药物组合物，以所述药物组合物中包含的总人参皂苷为100重量份计，所述药物组合物中包含的人参皂苷Rg6和人参皂苷F4合计为100重量份。
  5. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物组合物不包含除人参皂苷Rg6和人参皂苷F4之外的其它改善睡眠的有效成分。
  6. 人参皂苷Rg6和人参皂苷F4在制备用于改善睡眠的药物组合物中的用途，其中，该药物组合物中，所述人参皂苷Rg6和人参皂苷F4的重量比为1∶1～3∶1。
  7. 根据权利要求6所述的用途，其中，所述药物组合物中，所述人参皂苷Rg6和人参皂苷F4的重量比为2∶1。
  8. 根据权利要求6所述的用途，其中，以所述药物组合物中包含的总人参皂苷为100重量份计，所述药物组合物中包含的人参皂苷Rg6和人参皂苷F4合计为10重量份以上，优选50重量份以上。
  9. 根据权利要求6所述的用途，以所述药物组合物中包含的总人参皂苷为100重量份计，所述药物组合物中包含的人参皂苷Rg6和人参皂苷F4合计为100重量份。
  10. 根据权利要求6所述的用途，其中，所述药物组合物不包含除人参皂苷Rg6和人参皂苷F4之外的其它改善睡眠的有效成分。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111358803B (zh) * 2020-04-24 2021-05-07 陕西巨子生物技术有限公司 包含稀有人参皂苷Rg6和F4的改善睡眠药物组合物

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120081758A (ko) * 2011-01-12 2012-07-20 충남대학교산학협력단 진세노사이드의 면역성 질환의 예방 및 치료 용도
KR20130001875A (ko) * 2011-06-28 2013-01-07 주식회사 락토스 목초액을 이용한 희소 진세노사이드의 제조
CN103271891A (zh) * 2013-04-28 2013-09-04 福建南方制药股份有限公司 人参皂苷纳米胶束及其制备方法、应用和药物组合物
CN104644655A (zh) * 2013-11-20 2015-05-27 富力 20(R)-人参皂苷Rg3在制备缓解或/和治疗失眠症药物中的应用及药物
KR101718355B1 (ko) * 2015-10-30 2017-03-21 충남대학교산학협력단 진세노사이드 Rg6, Rg4, Rh4 및 Rk3를 유효성분으로 포함하는 고혈압 또는 당뇨병성 족부궤양의 예방 또는 치료용 조성물
CN107141332A (zh) * 2017-07-17 2017-09-08 南京普氟生物检测技术有限公司 一种高效、快速制备分离三种人参皂苷异构体Rg6、Z型和E型F4的方法
CN111358803A (zh) * 2020-04-24 2020-07-03 陕西巨子生物技术有限公司 包含稀有人参皂苷Rg6和F4的改善睡眠药物组合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1330357C (zh) * 2004-06-03 2007-08-08 昆明香格喜玛生物技术有限责任公司 具有生理活性的复方人参二醇皂苷及其制剂及用途

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120081758A (ko) * 2011-01-12 2012-07-20 충남대학교산학협력단 진세노사이드의 면역성 질환의 예방 및 치료 용도
KR20130001875A (ko) * 2011-06-28 2013-01-07 주식회사 락토스 목초액을 이용한 희소 진세노사이드의 제조
CN103271891A (zh) * 2013-04-28 2013-09-04 福建南方制药股份有限公司 人参皂苷纳米胶束及其制备方法、应用和药物组合物
CN104644655A (zh) * 2013-11-20 2015-05-27 富力 20(R)-人参皂苷Rg3在制备缓解或/和治疗失眠症药物中的应用及药物
KR101718355B1 (ko) * 2015-10-30 2017-03-21 충남대학교산학협력단 진세노사이드 Rg6, Rg4, Rh4 및 Rk3를 유효성분으로 포함하는 고혈압 또는 당뇨병성 족부궤양의 예방 또는 치료용 조성물
CN107141332A (zh) * 2017-07-17 2017-09-08 南京普氟生物检测技术有限公司 一种高效、快速制备分离三种人参皂苷异构体Rg6、Z型和E型F4的方法
CN111358803A (zh) * 2020-04-24 2020-07-03 陕西巨子生物技术有限公司 包含稀有人参皂苷Rg6和F4的改善睡眠药物组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHAO JINGJING, ZHENG XIAOYAN, QU LINLIN, ZHANG HUI, YUAN HUIFANG, HUI JUNFENG, MI YU, MA PEI, FAN DAIDI: "Ginsenoside Rg5/Rk1 ameliorated sleep via regulating the GABAergic/serotoninergic signaling pathway in a rodent model", FOOD & FUNCTION, vol. 11, no. 2, 3 February 2020 (2020-02-03), XP055860627, DOI: 10.1039/C9FO02248A *

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