CN116327788A - 一种治疗失眠的皂苷组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种治疗失眠的皂苷组合物,其包含作为活性成分的酸枣仁皂苷A、人参皂苷Rb1和绞股蓝皂苷XLIX,以及药学可接受的载体;其中,所述酸枣仁皂苷A与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~6;和/或,所述人参皂苷Rb1与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~8。研究结果表明:一定比例的酸枣仁皂苷A和绞股蓝皂苷XLIX的组合物具有协同增效的上调脑组织内γ‑氨基丁酸水平的作用;一定比例的绞股蓝皂苷XLIX和人参皂苷Rb1的组合物具有协同增效的上调脑组织内5‑羟色胺水平的作用。因此,本发明提供的皂苷组合物可有效治疗和/或预防失眠。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,具体涉及一种具有治疗和/或预防失眠功效的皂苷组合物,该皂苷组合物包含酸枣仁皂苷A、绞股蓝皂苷XLIX和人参皂苷Rb1。
背景技术
失眠是人们生活中一种常见的现象,随着现如今人们生活节奏的加快,睡眠障碍疾病的发生率也逐年增加,失眠共识认为,慢性失眠症每周至少发生三次,持续至少三个月,目前全球失眠症的患病率估计在10%到40%之间,短期失眠可使人显得憔悴、精神疲惫,而随着生活压力的增加,失眠人群也逐渐增加并趋于年轻化。失眠会导致多种慢性疾病如心脑血管疾病、糖尿病、精神障碍、抑郁症等疾病的发生,也会影响一些既有疾病的康复,因此良好的睡眠是保持机体良好状态的一个重要条件。目前治疗失眠的方法仍采用安眠类药物如括苯二氮(BZD)类和巴比妥类等,为治疗失眠障碍的一线用药,这类药物效果明显,但是副作用大,长期服用此药物具有明显的依赖性。因此,开发具有治疗失眠作用的天然来源组合物越来越受到人们的重视。
酸枣仁皂苷A可通过鼠李科植物酸枣Ziziphus jujuba Mill.var.spinosa(Bunge)的干燥成熟种子酸枣仁提取获得,现代研究认为,酸枣仁皂苷A为酸枣仁的活性成分,具有较强的镇静、催眠作用。
绞股蓝皂甙XLIX可通过葫芦科植物绞股蓝的茎叶中提取得到,属达玛烷型四环三萜皂苷,有研究表明其具有中枢抑制作用。
人参皂苷Rb1可通过五加科植物人参、三七、西洋参等提取获得,有研究报道其具有良好的改善睡眠作用。
目前关于改善睡眠的组合物报道多为具有改善睡眠功能中药材类,关于不同类型植物来源的单体类物质组合治疗失眠的效果及其协同作用研究未见报道。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种具有协同增效的上调脑组织内γ-氨基丁酸水平的作用的皂苷组合物、一种具有协同增效的上调脑组织内5-羟色胺水平的作用的皂苷组合物、以及一种具有治疗和/或预防失眠的作用的皂苷组合物。
本发明人经过大量的实验研究,将多种皂苷通过两种皂苷组合的方式进行小鼠的改善睡眠功能验证,研究结果表明:一定比例的酸枣仁皂苷A和绞股蓝皂苷XLIX的组合物具有协同增效的上调脑组织内γ-氨基丁酸水平的作用;一定比例的绞股蓝皂苷XLIX和人参皂苷Rb1的组合物具有协同增效的上调脑组织内5-羟色胺水平的作用。
即,本发明包括:
1.一种可上调脑组织内γ-氨基丁酸水平的皂苷组合物,其包含作为活性成分的酸枣仁皂苷A和绞股蓝皂苷XLIX,以及药学可接受的载体;其中,
所述酸枣仁皂苷A与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~6。
2.根据项1所述的皂苷组合物,其中,
所述酸枣仁皂苷A与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:3~5。
3.根据项1所述的皂苷组合物,其中,
所述酸枣仁皂苷A和绞股蓝皂苷XLIX是唯一的可上调脑组织内γ-氨基丁酸水平的活性成分。
4.一种可上调脑组织内5-羟色胺水平的皂苷组合物,其包含作为活性成分的人参皂苷Rb1和绞股蓝皂苷XLIX,以及药学可接受的载体;其中,
所述人参皂苷Rb1与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~8。
5.根据项4所述的皂苷组合物,其中,
所述人参皂苷Rb1与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:3~5。
6.根据项4所述的皂苷组合物,其中,
所述人参皂苷Rb1和绞股蓝皂苷XLIX是唯一的可上调脑组织内5-羟色胺水平的活性成分。
7.一种可治疗和/或预防失眠的皂苷组合物,包含作为活性成分的酸枣仁皂苷A、人参皂苷Rb1和绞股蓝皂苷XLIX,以及药学可接受的载体;其中,
所述酸枣仁皂苷A与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~6;和/或,
所述人参皂苷Rb1与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~8。
8.根据项7所述的皂苷组合物,其中,
所述酸枣仁皂苷A与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:3~5;和/或,
所述人参皂苷Rb1与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:3~5。
9.根据项7所述的皂苷组合物,其中,所述酸枣仁皂苷A和绞股蓝皂苷XLIX是唯一的可上调脑组织内γ-氨基丁酸水平的活性成分;和/或所述人参皂苷Rb1和绞股蓝皂苷XLIX是唯一的可上调脑组织内5-羟色胺水平的活性成分。
10.包含酸枣仁皂苷A、人参皂苷Rb1和绞股蓝皂苷XLIX的皂苷组合物在制备用于治疗和/或预防失眠的药物中的用途;其中,所述皂苷组合物中,
所述酸枣仁皂苷A与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~6、优选为1:3~5;和/或,
所述人参皂苷Rb1与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~8、优选为1:3~5。
11.一种治疗和/或预防失眠的方法,其包括给对象施用项1~9中任一项所述的皂苷组合物的步骤。
本发明的皂苷组合物可以是例如口服剂或者注射剂。所述口服剂可以是例如硬胶囊、软胶囊、缓控释放胶囊、糖衣片、粉剂、颗粒剂、滴丸、水蜜丸、糖浆或口服液;所述注射剂为溶液型、混悬液型、乳浊液型或冻干粉。本发明的皂苷组合物中可包含辅料或其它药学可接受的载体。所述辅料可以为例如透明质酸钠、海藻酸钠、壳聚糖或者胶原蛋白中的一种或几种。
发明的具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细的说明。在无冲突的情况下,本说明书中的科学术语具有本领域技术人员通常理解的含义,如有冲突应以本说明书中的定义为准。
首先,在一个方面中,本发明提供一种可上调脑组织内γ-氨基丁酸水平的皂苷组合物(皂苷组合物1),其包含作为活性成分的酸枣仁皂苷A和绞股蓝皂苷XLIX,以及药学可接受的载体;其中,所述酸枣仁皂苷A与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~6。
在本说明书中,酸枣仁皂苷A是指下述化学式1所述的化合物。
【化学式1】
上述酸枣仁皂苷A是已知化合物,可以采用本技术领域已知的方法来制备,例如可以通过分离纯化酸枣仁提取物中的酸枣仁总皂苷来制备酸枣仁皂苷A。
在本说明书中,绞股蓝皂苷XLIX是指下述化学式2所述的化合物。
【化学式2】
上述绞股蓝皂苷XLIX是已知化合物,可以采用本技术领域已知的方法来制备,例如可以通过分离纯化绞股蓝提取物中的绞股蓝总皂苷来制备股蓝皂苷XLIX。
此外,在一个方面中,本发明还提供一种可上调脑组织内5-羟色胺水平的皂苷组合物(皂苷组合物2),其包含作为活性成分的人参皂苷Rb1和绞股蓝皂苷XLIX,以及药学可接受的载体;其中,所述人参皂苷Rb1与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~8。
在本说明书中,人参皂苷Rb1是指下述化学式3所述的化合物。
【化学式3】
上述人参皂苷Rb1是已知化合物,可以采用本技术领域已知的方法来制备,例如可以通过分离纯化三七、西洋参或人参提取物中的总皂苷来制备人参皂苷Rb1。
此外,在一个方面中,本发明还提供可治疗和/或预防失眠的皂苷组合物,包含作为活性成分的酸枣仁皂苷A、人参皂苷Rb1和绞股蓝皂苷XLIX,以及药学可接受的载体;其中,所述酸枣仁皂苷A与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~6;和/或,所述人参皂苷Rb1与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~8。
所述皂苷组合物1~3中,可以包含其它治疗和/或预防失眠的成分,也可以不包含其它治疗和/或预防失眠的成分(即,以酸枣仁皂苷A、绞股蓝皂苷XLIX和人参皂苷Rb1作为唯一的治疗和/或预防失眠的活性成分)。在所述皂苷组合物1~3中包含其它治疗和/或预防失眠的成分的情况下,从更好地发挥协同增效作用的角度考虑,所述酸枣仁皂苷A、绞股蓝皂苷XLIX和人参皂苷Rb1这三种皂苷的含量优选为50重量份以上、更优选为60重量份以上、更优选为70重量份以上、更优选为80重量份以上、更优选为90重量份以上、更优选为95重量份以上、更优选为99重量份以上、更优选100重量份(即所述皂苷组合物1~3中仅包含这三种治疗和/或预防失眠的成分),以该药物组合物中包含的所有治疗和/或预防失眠的成分为100重量份计。所述皂苷组合物1~3中的酸枣仁皂苷A的纯度可以为98%以上,绞股蓝皂苷XLIX的纯度可以为98%以上,人参皂苷Rb1的纯度可以为98%以上。
所述酸枣仁皂苷A、绞股蓝皂苷XLIX和人参皂苷Rb1的含量均可以采用HPLC法测定。
所述皂苷组合物1~3中可以包含药学可接受的载体,例如辅料。对于所述皂苷组合物1~3中的辅料,没有特殊限制,例如可以使用本技术领域通常用于药品或保健品的辅料。具体地,所述辅料例如可以为淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、羟丙甲纤维素钠、黄原胶、蛋白糖等。
对所述皂苷组合物1~3的剂型没有特殊限制,例如可以是口服剂型或注射剂型。所述口服剂型可以是液体剂型,也可以是固体剂型。所述口服剂型可以为例如硬胶囊、软胶囊、缓控释放胶囊、压片、糖衣片、粉剂、颗粒剂、滴丸、水蜜丸、糖浆或口服液;所述注射剂型可以为例如溶液型、混悬液型、乳浊液型或冻干粉。所述皂苷组合物1~3的给药方式可以为例如口服、滴注或注射。
制备口服用固体制剂时,可以在向主药中加入赋形剂以及视需要而定的粘合剂、崩解剂、滑润剂、着色剂、矫味剂等后,按照常规方法制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂等。
作为赋形剂,可使用例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等;作为粘合剂,可使用例如聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素等;作为滑润剂,可使用例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等;作为着色剂,可使用允许在药品中添加的着色剂;作为矫味剂,可使用可可粉、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、龙脑、桂皮粉。当然,也可以在上述片剂、颗粒剂上包覆糖衣、明胶衣、以及其它的必要外衣。
制备注射剂时,可以根据需要向主药中添加pH调节剂、缓冲剂、悬助剂、增溶剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂等,再按照常规方法制成静脉、皮下、肌肉内注射剂。此时,也可以根据需要,利用常规方法制成冷冻干燥物。
作为悬助剂,可列举例如甲基纤维素、吐温80、羟基乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍树胶粉、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸盐等。
作为增溶剂,可列举例如聚氧化乙烯氢化蓖麻油、吐温80、烟酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸盐、聚乙二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯等。
另外,作为稳定剂,可列举例如亚硫酸钠、偏亚硫酸钠等;作为防腐剂,可列举例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。
将所述皂苷组合物1~3施用于对象,可以治疗和/或预防失眠。所述对象可以是哺乳动物,例如可以是人、大鼠、兔、羊、猪、牛、猫、狗、猴等,优选是人。
所述皂苷组合物1~3可以口服或非口服施用。施用量因症状程度、患者年龄、性别、体重、敏感性差异、施用方法、施用时期、施用间隔、药物制剂的性质、有效成分的种类等而异,无特殊限制,但通常成人(体重60Kg)每日1μg~30000mg、优选10μg~3000mg、更优选100μg~2000mg、更优选1mg~1000mg、更优选10mg~500mg、更优选100mg~300mg(以酸枣仁皂苷A、绞股蓝皂苷XLIX和人参皂苷Rb1总量计),上述施用量通常可每日分1~3次施用。
实施例
下面给出的实施例,是为了便于理解本发明,并不以任何方式限定本发明的权利要求的范围。
实施例1酸枣仁皂苷A、绞股蓝皂苷XLIX、酸枣仁皂苷A/绞股蓝皂苷XLIX组合物对小鼠脑组织内GABA水平的影响
按酸枣仁皂苷A:绞股蓝皂苷XLIX重量比分别为1:1、1:3、1:5、1:7混合均匀配制组合物,将其称作组合物1、组合物2、组合物3、组合物4;同时设酸枣仁皂苷A和绞股蓝皂苷XLIX的单独给药组作为对照。
动物来源:昆明小鼠180只,雄性,体重18-22g,西安交通大学动物中心提供,试验前观察3天。
动物分组:实验组共设10组,分别为酸枣仁皂苷A组、绞股蓝皂苷XLIX组1、绞股蓝皂苷XLIX组2、绞股蓝皂苷XLIX组3、绞股蓝皂苷XLIX组4、组合物1-4组、空白对照组,每组10只小鼠,对照组给予等体积的空白溶液,每只灌胃体积均为0.2ml/10g,每天灌胃一次,连续灌胃30d。
仪器设备及试剂:γ-氨基丁酸(Gammaaminobutyric acid,GABA)试剂盒(南京建成生物科技有限公司);酶标仪(BioTek Epoch)。
实验方法:在动物连续灌胃30d后,禁食不禁水1d,于次日晨称质量后采取颈椎脱臼处死,冰上断头取脑,分离出下丘脑组织,用预冷生理盐水漂洗、滤纸拭干,称质量。按体质量(g)∶体积(mL)=1∶9比例,加入9倍体积的生理盐水,冰水浴条件下玻璃匀浆器匀浆,使组织匀浆化。离心半径13.5cm,2500r/min,离心10min,取上清液待测。根据GABA试剂盒的操作流程进行检测和分析。
计算酸枣仁皂苷A/绞股蓝皂苷XLIX组合物的药物联合指数CI=(AxB)/AB(Romanelli S,Perego P,Pratesi G,Carenini N,Tortoreto M,Zunino F.In vitro andin vivo interaction between cisplatin and topotecan in ovarian carcinomasystems.[J].Cancer chemotherapy and pharmacology,1998,41(5):385-390),T为对照组GABA含量,C为各实验组GABA含量,例如,A、B为酸枣仁皂苷A和不同剂量绞股蓝皂苷XLIX单独给药组的C/T值,AB为酸枣仁皂苷A、绞股蓝皂苷XLIX联用时的C/T值。当CI<1时,两种皂苷组合物给药有协同作用。
统计结果如下表1:
表1各皂苷组合物对小鼠脑组织内GABA含量的影响(n=10,x±s)
注:组合物1-4的剂量依次为酸枣仁皂苷A组与绞股蓝皂苷XLIX组1-4相联合的剂量。
从表1可见,组合物2、组合物3与酸枣仁皂苷A、对应剂量的绞股蓝皂苷XLIX组单独作用相比,药物联用指数CI值均小于1,但组合物1和组合物4的药用联合指数CI值大于1,说明酸枣仁皂苷A、绞股蓝皂苷XLIX在一定配比范围内可协同上调小鼠脑组织内的GABA水平进而发挥改善睡眠的效果,但在本发明范围之外,则没有协同增效作用。GABA是一种抑制性神经递质,它主要是通过其与GABA受体(GABAA)特异性结合而发挥镇静催眠作用。
实施例2人参皂苷Rb1、绞股蓝皂苷XLIX、人参皂苷Rb1绞股蓝皂苷XLIX/组合物对小鼠脑组织内5-HT水平的影响
按人参皂苷Rb1:绞股蓝皂苷XLIX重量比分别为1:1、1:3、1:5、1:10混合均匀配制组合物,将其称作组合物1、组合物2、组合物3、组合物4;同时设酸枣仁皂苷A和绞股蓝皂苷XLIX的单独给药组作为对照。
动物来源:昆明小鼠180只,雄性,体重18-22g,西安交通大学动物中心提供,试验前观察3天。
动物分组:实验组共设10组,分别为人参皂苷Rb1组、绞股蓝皂苷XLIX组1、绞股蓝皂苷XLIX组2、绞股蓝皂苷XLIX组3、绞股蓝皂苷XLIX组4、组合物1-4组、空白对照组,每组10只小鼠,对照组给予等体积的空白溶液,每只灌胃体积均为0.2ml/10g,每天灌胃一次,连续灌胃30d。
仪器设备及试剂:5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)试剂盒(南京建成生物科技有限公司);酶标仪(BioTek Epoch)。
方法:在动物连续灌胃30d后,禁食不禁水1d,于次日晨称质量后采取颈椎脱臼处死,冰上断头取脑,分离出下丘脑组织,用预冷生理盐水漂洗、滤纸拭干,称质量。按体质量(g)∶体积(mL)=1∶9比例,加入9倍体积的生理盐水,冰水浴条件下玻璃匀浆器匀浆,使组织匀浆化。离心半径13.5cm,2500r/min,离心10min,取上清液待测。根据5-HT试剂盒的操作流程进行检测和分析。
计算人参皂苷Rb1/绞股蓝皂苷XLIX组合物的药物联合指数CI=(AxB)/AB,T为对照组5-HT含量,C为各实验组5-HT含量,例如,A、B为人参皂苷Rb1和不同剂量绞股蓝皂苷XLIX单独给药组的C/T值,AB为人参皂苷Rb1、不同剂量绞股蓝皂苷XLIX联用时的C/T值。当CI<1时,两种皂苷组合物给药有协同作用。
统计结果如下表2:
表2各皂苷组合物对小鼠脑组织内5-HT含量的影响(n=10,x±s)
注:组合物1-4的剂量依次为人参皂苷Rb1组与绞股蓝皂苷XLIX组1-4相联合的剂量。
从表2可见,组合物2、组合物3与人参皂苷Rb1、对应剂量的绞股蓝皂苷XLIX单独作用相比,药物联用指数CI值均小于1,但组合物1和组合物4的药用联合指数CI值大于1,说明人参皂苷Rb1、绞股蓝皂苷XLIX在一定配比范围内可协同上调小鼠脑组织内的5-HT水平,但在本发明范围之外,则没有协同增效作用。5-HT是参与睡眠调节作用重要的单胺类神经递质,脑内5-HT含量减少会导致机体失眠。
综上,本发明中的酸枣仁皂苷A和绞股蓝皂苷XLIX联用组合主要通过上调小鼠脑组织内的GABA水平来实现治疗失眠或改善睡眠的目的,绞股蓝皂苷XLIX和人参皂苷Rb1联用组合则主要通过上调小鼠脑组织内的5-HT水平来发挥治疗失眠或改善睡眠的功效,因此本发明中运用3种皂苷联合使用能够发挥更优的治疗失眠的作用。同时,在本发明中涉及的所有动物实验过程中,各组动物均行动自如,未见异常体重、摄食量和饮食量与对照组相比无统计学差异,这说明,酸枣仁皂苷A、绞股蓝皂苷XLIX和人参皂苷Rb1组合物对小鼠的体内治疗是安全的。
需要说明的是,在可实施且不明显违背本发明的主旨的前提下,在本说明书中作为某一技术方案的构成部分所描述的任一技术特征或技术特征的组合同样也可以适用于其它技术方案;并且,在可实施且不明显违背本发明的主旨的前提下,作为不同技术方案的构成部分所描述的技术特征之间也可以以任意方式进行组合,来构成其它技术方案。本发明也包含在上述情况下通过组合而得到的技术方案,并且这些技术方案相当于记载在本说明书中。
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了说明,但本领域技术人员应该理解的是,这些并非意图对本发明的范围进行限定,本发明的范围应由权利要求书确定。
工业实用性
本发明提供了一种包含酸枣仁皂苷A、绞股蓝皂苷XLIX和人参皂苷Rb1的、协同增效的、具有治疗失眠作用的皂苷组合物。
Claims (10)
1.一种可上调脑组织内γ-氨基丁酸水平的皂苷组合物,其包含作为活性成分的酸枣仁皂苷A和绞股蓝皂苷XLIX,以及药学可接受的载体;其中,
所述酸枣仁皂苷A与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~6。
2.根据权利要求1所述的皂苷组合物,其中,
所述酸枣仁皂苷A与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:3~5。
3.根据权利要求1所述的皂苷组合物,其中,
所述酸枣仁皂苷A和绞股蓝皂苷XLIX是唯一的可上调脑组织内γ-氨基丁酸水平的活性成分。
4.一种可上调脑组织内5-羟色胺水平的皂苷组合物,其包含作为活性成分的人参皂苷Rb1和绞股蓝皂苷XLIX,以及药学可接受的载体;其中,
所述人参皂苷Rb1与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~8。
5.根据权利要求4所述的皂苷组合物,其中,
所述人参皂苷Rb1与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:3~5。
6.根据权利要求4所述的皂苷组合物,其中,
所述人参皂苷Rb1和绞股蓝皂苷XLIX是唯一的可上调脑组织内5-羟色胺水平的活性成分。
7.一种可治疗和/或预防失眠的皂苷组合物,包含作为活性成分的酸枣仁皂苷A、人参皂苷Rb1和绞股蓝皂苷XLIX,以及药学可接受的载体;其中,
所述酸枣仁皂苷A与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~6;和/或,
所述人参皂苷Rb1与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~8。
8.根据权利要求7所述的皂苷组合物,其中,
所述酸枣仁皂苷A与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:3~5;和/或,
所述人参皂苷Rb1与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:3~5。
9.根据权利要求7所述的皂苷组合物,其中,所述酸枣仁皂苷A和绞股蓝皂苷XLIX是唯一的可上调脑组织内γ-氨基丁酸水平的活性成分;和/或所述人参皂苷Rb1和绞股蓝皂苷XLIX是唯一的可上调脑组织内5-羟色胺水平的活性成分。
10.包含酸枣仁皂苷A、人参皂苷Rb1和绞股蓝皂苷XLIX的皂苷组合物在制备用于治疗和/或预防失眠的药物中的用途;其中,所述皂苷组合物中,
所述酸枣仁皂苷A与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~6;和/或,
所述人参皂苷Rb1与绞股蓝皂苷XLIX的重量比为1:2~8。
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