CN107753630A - 一种治疗失眠症的药物组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗失眠症的药物组合物及制备方法,该药物组合物是由以下重量份数比的原料组成:刺五加6~120份,酸枣仁5~100份,五味子5~100份,远志5~100份,柏子仁3~80份。本发明还进一步公开了该药物组合物的具体制备方法。本发明具有改善失眠大鼠模型异常体征及行为学表现,能显著提升模型大鼠脑组织5‑HT和GABG含量且降低Glu‑的过度增加,对失眠患者具有预防和治疗作用。本发明组成简单、配方新颖,具有成本低廉、疗效显著、无毒副作用等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有治疗或保健功效的药物组合物,尤其是涉及一种治疗失眠症的药物组合物及制备方法。
背景技术
失眠又称不得卧、不寐、不得眠等,是以经常性不能获得正常睡眠为特征的一种病证,临床表现为入睡困难,时常觉醒,睡而不稳或醒后不能再睡;晨醒过早;夜不能睡;睡眠时间不足5小时,常伴有心悸、多梦、健忘、记忆力下降、遗精及月经不调等证候群。据统计全球约30%的人群有睡眠困难,约10%以上存在慢性失眠。我国最新统计显示,失眠发病率高达40%以上,它已严重地危害人们的身心健康。西药治疗虽疗效显著,但易出现头晕、嗜睡、乏力以及昏迷和呼吸抑制等不良反应,长期使用还可产生耐受性、依赖性及成瘾性。而中医在辨证论治的基础上对失眠证的治疗,具有疗效显著,无毒副作用,无药物依赖性的优势。因此,失眠证的中医药研究是近年来众多学者的研究热点。
发明内容
本发明的一个目的在于克服现有技术的不足,提供一种组成简单,配方新颖的用于治疗失眠的药物组合物,该药物组合物具有成本低、疗效好、无毒副作用、可以长期使用。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:
一种治疗失眠症的药物组合物,该药物组合物是由以下重量份数比的原料组成:刺五加6~120份,酸枣仁5~100份,五味子5~100份,远志5~100份,柏子仁3~80份。
优选地,所述的各原料的重量份数比为:刺五加10~100份,酸枣仁8~80份,五味子8~80份,远志8~80份,柏子仁5~70份。
优选地,所述的各原料的重量份数比为:刺五加20~80份,酸枣仁15~60份,五味子15~60份,远志15~60份,柏子仁10~50份。
优选地,所述的各原料的重量份数比为:刺五加30~60份,酸枣仁20~50份,五味子20~50份,远志20~50份,柏子仁15~40份。
优选地,所述的各原料的重量份数比为:刺五加30份,酸枣仁30份,五味子10份,远志10份,柏子仁5份。
一种治疗失眠症的药物组合物,该药物组合物各原料的重量份数比为:刺五加提取物6~120份,酸枣仁提取物5~100份,五味子提取物5~100份,远志提取物5~100份,柏子仁提取物3~80份,提取物3~80份。
优选地,所述的各原料的重量份数比为:刺五加提取物30份,酸枣仁提取物30份,五味子提取物10份,远志提取物10份,柏子仁提取物5份,提取物5份。
一种制备上述任一药物组合物的方法,该方法包括如下步骤:S1:按重量比称取刺五加,酸枣仁,五味子,远志,柏子仁和;S2:按照常规制备方法制备成药物组合物。
本发明所述的药物组合物为胶囊、片剂、粉剂、颗粒剂、洗剂、散剂、汤剂、膏剂、泡腾剂。
本发明所述的提取物可以是水提取物、醇提取物,其中醇提取物优选乙醇提取物。
本发明所述的刺五加为睡莲科植物莲的成熟种子中间的绿色胚根,苦、寒,归心、肾经,具有清心安神,交通心肾,涩精止血的作用;酸枣仁为唇形科植物酸枣仁的干燥根及根茎,苦、微寒,归心、肝经,具有祛瘀止痛,活血通经,清心除烦的作用;五味子为伞形科植物五味子的干燥根茎,辛、温,归肝、胆、心包经,具有活血行气,祛风止痛的作用;远志为唇形花科远志属多年生常绿亚灌木,具有镇静止痛、抗菌消炎、抗痉挛抗惊厥、抗病毒、驱虫等作用;柏子仁为唇形科柏子仁属植物柏子仁的干燥地上部分,辛、凉,归肺、肝经,具有宣散风热、清头目透疹的作用。
为使上述剂型能够实现,需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料,例如:填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂等,填充剂包括:淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等,崩解剂包括:淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等,润滑剂包括:硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等,助悬剂包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等,粘合剂包括,淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等,甜味剂包括:糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等,矫味剂包括:甜味剂及各种香精,防腐剂包括:尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等。
本发明的有益效果是:本发明药物组合物具有改善失眠大鼠模型异常体征及行为学表现,能显著提升模型大鼠脑组织5-HT和GABG含量且降低Glu-的过度增加,对失眠患者具有预防和治疗作用。本发明组成简单、配方新颖,具有成本低廉、疗效显著、无毒副作用等优点。本发明药物组合物的配方新颖,原料简单,具有成本低廉的特点,本发明制备方法操作简单,可适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案,但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加6g,酸枣仁5g,五味子5g,远志5g,柏子仁3g。
实施例2:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加120g,酸枣仁100g,五味子100g,远志100g,柏子仁80g。
实施例3:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加10g,酸枣仁8g,五味子8g,远志8g,柏子仁5g。
实施例4:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加100g,酸枣仁80g,五味子80g,远志80g,柏子仁70g。
实施例5:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加20g,酸枣仁15g,五味子15g,远志15g,柏子仁10g。
实施例6:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加80g,酸枣仁60g,五味子60g,远志60g,柏子仁50g。
实施例7:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加30g,酸枣仁20g,五味子20g,远志20g,柏子仁15g。
实施例8:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加60g,酸枣仁50g,五味子50g,远志50g,柏子仁40g。
实施例9:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加12g,酸枣仁10g,五味子10g,远志10g,柏子仁5g。
实施例10:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加20g,酸枣仁15g,五味子15g,远志15g,柏子仁10g。
实施例11:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加提取物6g,酸枣仁提取物5g,五味子提取物5g,远志提取物5g,柏子仁提取物3g。
实施例12:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加提取物120g,酸枣仁提取物100g,五味子提取物100g,远志提取物100g,柏子仁提取物80g。
实施例13:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加水提取物10g,酸枣仁水提取物8g,五味子8g,远志水提取物8g,柏子仁水提取物5g。
实施例14:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加水提取物100g,酸枣仁水提取物80g,五味子水提取物80g,远志水提取物80g,柏子仁水提取物70g。
实施例15:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加水提取物20g,酸枣仁水提取物15g,五味子水提取物15g,远志水提取物15g,柏子仁水提取物10g。
实施例16:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加乙醇提取物80g,酸枣仁乙醇提取物60g,五味子乙醇提取物60g,远志乙醇提取物60g,柏子仁乙醇提取物50g。
实施例17:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加乙醇提取物30g,酸枣仁乙醇提取物20g,五味子乙醇提取物20g,远志乙醇提取物20g,柏子仁乙醇提取物15g。
实施例18:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加甲醇提取物60g,酸枣仁甲醇提取物50g,五味子甲醇提取物50g,远志甲醇提取物50g,柏子仁甲醇提取物40g。
实施例19:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加甲醇提取物12g,酸枣仁甲醇提取物10g,五味子甲醇提取物10g,远志甲醇提取物10g,柏子仁甲醇提取物5g。
实施例20:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加正丁醇提取物20g,酸枣仁正丁醇提取物15g,五味子正丁醇提取物15g,远志正丁醇提取物15g,柏子仁正丁醇提取物10g。
实施例21:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加石油醚提取物6g,酸枣仁石油醚提取物5g,五味子石油醚提取物5g,远志石油醚提取物5g,柏子仁石油醚提取物3g。
实施例22:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加石油醚提取物120g,酸枣仁石油醚提取物100g,五味子石油醚提取物100g,远志石油醚提取物100g,柏子仁石油醚提取物80g。
实施例23:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加石油醚提取物10g,酸枣仁石油醚提取物8g,五味子石油醚提取物8g,远志石油醚提取物8g,柏子仁石油醚提取物5g。
实施例24:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加石油醚提取物100g,酸枣仁石油醚提取物80g,五味子石油醚提取物80g,远志石油醚提取物80g,柏子仁石油醚提取物70g。
实施例25:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加乙酸乙酯提取物20g,酸枣仁乙酸乙酯提取物15g,五味子乙酸乙酯提取物15g,远志乙酸乙酯提取物15g,柏子仁乙酸乙酯提取物10g。
实施例26:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加乙酸乙酯提取物80g,酸枣仁乙酸乙酯提取物60g,五味子乙酸乙酯提取物60g,远志乙酸乙酯提取物60g,柏子仁乙酸乙酯提取物50g。
实施例27:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加乙酸乙酯提取物30g,酸枣仁乙酸乙酯提取物20g,五味子乙酸乙酯提取物20g,远志乙酸乙酯提取物20g,柏子仁乙酸乙酯提取物15g。
实施例28:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加乙酸乙酯提取物60g,酸枣仁乙酸乙酯提取物50g,五味子乙酸乙酯提取物50g,远志乙酸乙酯提取物50g,柏子仁乙酸乙酯提取物40g。
实施例29:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加乙酸乙酯提取物12g,酸枣仁乙酸乙酯提取物10g,五味子乙酸乙酯提取物10g,远志乙酸乙酯提取物10g,柏子仁乙酸乙酯提取物5g。
实施例30:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加乙酸乙酯提取物20g,酸枣仁乙酸乙酯提取物15g,五味子乙酸乙酯提取物15g,远志乙酸乙酯提取物15g,柏子仁乙酸乙酯提取物10g。
实施例31:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加6g,酸枣仁5g,五味子5g,远志5g,柏子仁3g,按照常规方法制备成散剂。
实施例32:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加120g,酸枣仁100g,五味子100g,远志100g,柏子仁80g,按照常规方法制备成散剂。
实施例33:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加10g,酸枣仁8g,五味子8g,远志8g,柏子仁5g,按照常规方法制备成散剂。
实施例34:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加100g,酸枣仁80g,五味子80g,远志80g,柏子仁70g,按照常规方法制备成颗粒剂。
实施例35:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加20g,酸枣仁15g,五味子15g,远志15g,柏子仁10g,按照常规方法制备成颗粒剂。
实施例36:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加80g,酸枣仁60g,五味子60g,远志60g,柏子仁50g,按照常规方法制备成颗粒剂。
实施例37:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加30g,酸枣仁20g,五味子20g,远志20g,柏子仁15g,按照常规方法制备成粉剂。
实施例38:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加60g,酸枣仁50g,五味子50g,远志50g,柏子仁40g,按照常规方法制备成粉剂。
实施例39:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加12g,酸枣仁10g,五味子10g,远志10g,柏子仁5g,按照常规方法制备成泡腾剂。
实施例40:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加20g,酸枣仁15g,五味子15g,远志15g,柏子仁10g,按照常规方法制备成泡腾剂。
实施例41:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加提取物6g,酸枣仁提取物5g,五味子提取物5g,远志提取物5g,柏子仁提取物3g,按照常规方法制备成泡腾剂。
实施例42:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加提取物120g,酸枣仁提取物100g,五味子提取物100g,远志提取物100g,柏子仁提取物80g,按照常规方法制备成片剂。
实施例43:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加水提取物10g,酸枣仁水提取物8g,五味子8g,远志水提取物8g,柏子仁水提取物5g,按照常规方法制备成片剂。
实施例44:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加水提取物100g,酸枣仁水提取物80g,五味子水提取物80g,远志水提取物80g,柏子仁水提取物70g,按照常规方法制备成片剂。
实施例45:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加水提取物20g,酸枣仁水提取物15g,五味子水提取物15g,远志水提取物15g,柏子仁水提取物10g,按照常规方法制备成片剂。
实施例46:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加乙醇提取物80g,酸枣仁乙醇提取物60g,五味子乙醇提取物60g,远志乙醇提取物60g,柏子仁乙醇提取物50g,按照常规方法制备成片剂。
实施例47:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加乙醇提取物30g,酸枣仁乙醇提取物20g,五味子乙醇提取物20g,远志乙醇提取物20g,柏子仁乙醇提取物15g,按照常规方法制备成膏剂。
实施例48:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加甲醇提取物60g,酸枣仁甲醇提取物50g,五味子甲醇提取物50g,远志甲醇提取物50g,柏子仁甲醇提取物40g,按照常规方法制备成膏剂。
实施例49:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加甲醇提取物12g,酸枣仁甲醇提取物10g,五味子甲醇提取物10g,远志甲醇提取物10g,柏子仁甲醇提取物5g,按照常规方法制备成膏剂。
实施例50:
一种治疗失眠症的药物组合物,它是由以下重量比的原料组成:刺五加正丁醇提取物20g,酸枣仁正丁醇提取物15g,五味子正丁醇提取物15g,远志正丁醇提取物15g,柏子仁正丁醇提取物10g,按照常规方法制备成膏剂。
下面通过具体的实验研究来验证本发明的有益效果:
一、五味还寐饮对模型大鼠行为学、脑组织神经递质(5-HT、Glu-、GABA)含量的影响
1.研究目的:考察五味还寐饮(酸枣仁、刺五加、五味子、远志和柏子仁)对PCPA(对氯苯丙氨酸)模型大鼠行为学、脑组织神经递质(5-HT、Glu-、GABA)含量的影响。
2.实验材料:
2.1实验动物:
50只SPF级SD大鼠,全♂,体重200±20g,由四川省医学科学院·四川省人民医院实验动物研究所提供,动物许可证号:SCXK(川)2013-15。
2.2药品与试剂:
五味还寐饮(酸枣仁、刺五加、五味子、远志和柏子仁)来源于成都同仁堂股份有限公司;对氯苯丙氨酸(PCPA),Sigma;5-羟色胺(血清素/5-HT)测试盒、谷氨酸测定试剂盒和γ-氨基丁酸(GABA)测试盒,均为南京建成生物工程研究所产品;BCA蛋白浓度测定试剂盒,编号:BL521A,Biosharp。
2.3仪器与设备:
FA1204L电子天平,上海越平科学仪器有限公司;WH-3涡旋振荡仪,上海泸西分析仪器厂有限公司;TDZ5-WS离心机,湖南湘仪实验室仪器开发有限公司;HH.W21-420S恒温水浴箱,上海跃进医疗器械有限公司;OFT-100大小鼠开场活动实验系统,成都泰盟软件有限公司;3001酶标,thermo electron corporation。
3.实验方法
3.1分组、造模:
将50只大鼠适应性饲养1星期后,按体重随机分成5组即空白组、模型组、五味还寐饮高(12.84g/kg)、中(6.42g/kg)、低(3.21g/kg)三剂量组,每组10只。制备PCPA失眠大鼠模型制备,用弱碱性生理盐水(pH值为7.0~8.0)将PCPA按照30mg/100g体质量配制成混悬液。给药组每日以10ml/kg体积进行腹腔注射1次,空白组注射等体积生理盐水,连续2d。动物于注射30h后出现完全失眠状态。
3.2给药、体征观察:
造模后(第3d)药物组每天灌胃给予对应药物1次,给药体积10ml/kg,空白组和模型组给予等体积生理盐水,连续给药6d。记录每天各动物体征变化(毛发、饮食、活动及睡眠情况)。
3.3开场实验:
选用“九宫格”模式进行开场实验。实验开始前,各组大鼠需在测定房中适应10min,实验开始后,将大鼠放在旷场实验箱底面最中央的方格内,然后实验者迅速离开并同时开启开场实验系统,记录大鼠5min内穿越底面方格数、直立的次数以及在中央格停留的时间。
3.4指标检测:
开场实验结束后,冰浴取脑,按说明书制备脑组织匀浆液(脑组织:生理盐水=1:9),3500r/min,离心10min,取上清液用于5-HT、Glu和GAGB含量检测。
4.实验结果
4.1五味还寐饮对PCPA模型大鼠体征的影响
模型组和五味还寐饮各剂量组连续2d腹腔注射PCPA后,与空白组比较,模型大鼠毛发耸立无光泽,昼夜节律消失,白天活动不停,易激惹,进食及饮水增多,睡眠减少直至消失。随着灌胃时间延长,五味还寐饮各剂量组大鼠的上述表现均有不同程度的改善,其中高、中剂量组改善明显,给药第6天时,昼夜节律已基本恢复。
4.2五味还寐饮对PCPA模型大鼠开场活动的影响
表1.五味还寐饮对PCPA模型大鼠开场活动的影响
注:与空白组比较,#P<0.05,##P<0.01;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
由表1可知,与空白组比较,模型组穿越底面方格数、站立次数和中央格停留时间均明显升高(P<0.05);与模型组比较,五味还寐饮高中剂量组能够明显降低模型大鼠穿越底面方格数、站立次数和中央格停留时间(P<0.05)。上述结果提示五味还寐饮能够改善PCPA模型大鼠行为学异常。
4.3五味还寐饮对PCPA模型大鼠脑组织5-HT、Glu和GAGB含量的影响
表2.五味还寐饮对PCPA模型大鼠脑组织5-HT、Glu和GAGB含量的影响
注:与空白组比较,#P<0.05,##P<0.01;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
由表2可知,与空白组比较,模型组大鼠脑组织5-HT和GABG含量显著降低(P<0.01),而Glu-含量则显著升高(P<0.01);与模型组比较,五味还寐饮各剂量组上述神经递质均具统计学差异(P<0.05),其中高中剂量组能显著提升模型大鼠脑组织5-HT和GABG含量且降低Glu-的过度增加(P<0.01)。以上数据表明五味还寐饮能够调节失眠模型大鼠脑内神经递质异常变化。
综上,五味还寐饮能够改善失眠模型异常体征及行为学表现,这与其调节脑组织神经递质含量有关。二、五味还寐饮对睡眠剥夺模型小鼠下丘脑Glu-和GABA含量的影响
研究目的:考察五味还寐饮(酸枣仁、刺五加、五味子、远志和柏子仁)对睡眠剥夺模型小鼠下丘脑Glu和GABA含量的影响。
实验材料:
2.1实验动物:
50只SPF级KM小鼠,全♂,体重20±2g,由四川省医学科学院·四川省人民医院实验动物研究所提供,动物许可证号:SCXK(川)2013-15。
2.2药品与试剂:
五味还寐饮(酸枣仁、刺五加、五味子、远志和柏子仁)来源于成都同仁堂股份有限公司;谷氨酸测定试剂盒和γ-氨基丁酸(GABA)测试盒,均为南京建成生物工程研究所产品;BCA蛋白浓度测定试剂盒,编号:BL521A,Biosharp。
2.3仪器与设备:
FA1204L电子天平,上海越平科学仪器有限公司;WH-3涡旋振荡仪,上海泸西分析仪器厂有限公司;TDZ5-WS离心机,湖南湘仪实验室仪器开发有限公司;YLS-4C型转棒式疲劳仪,山东省医学科学院设备厂;3001酶标,thermo electron corporation。
3.实验方法
3.1分组、给药:
将50只小鼠适应性饲养3d后,按体重随机分成5组即空白组、模型组、五味还寐饮高(12.84g/kg)、中(6.42g/kg)、低(3.21g/kg)三剂量组,每组10只。给药组每天给予对应药物,空白组和模型组给予等体积蒸馏水,给药体积10ml/kg,连续灌胃10d。
3.2模型复制:
第11d将各组(除空白组)参考文献进行平台水环境法睡眠剥夺小鼠模型制备,即在每个鼠笼中央设置一个直径约为2.5cm,高约为4.0cm的平台,鼠笼内注水,水面低于平台1cm。将一只小鼠放置在平台上,小鼠可以在平台上站立,也可进入正相睡眠即非快速眼球运动睡眠(NREM)。但当小鼠进入异相睡眠即快速眼球运动睡眠(REM)时,全身骨骼肌张力明显降低,颈部肌张力降低引起节律性低头、触水、清醒,从而无法进入REM,就此达到睡眠剥夺的目的,连续3d,造模期间仍给予对应药物。
3.3转棒疲劳实验:
第11d起,每天将各组小鼠置于转棒疲劳仪中的转速为40r/min转棒上,进行适应性训练10min。于末次给予受试药1h后(第14d),将各组小鼠置于40r/min转棒上,至小鼠从转棒掉下为止,记录各组小鼠的疲劳转棒时间。
3.3样本采集及检测:
转棒疲劳实验结束后,脱颈椎处死小鼠,冰浴分离下丘脑,按说明书制备脑组织匀浆液(脑组织:生理盐水=1:9),3500r/min,离心10min,取上清液。严格按照Glu和GAGB试剂盒说明书进行二者下丘脑含量检测。
4.实验结果
4.1五味还寐饮对睡眠剥夺小鼠抗疲劳能力的影响
表1.五味还寐饮对睡眠剥夺小鼠抗疲劳能力的影响
注:与空白组比较,#P<0.05,##P<0.01;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
与空白组比较,模型小鼠转棒时间显著缩短(P<0.01);与模型组比较,五味还寐饮各剂量组能够显著延长转棒时间(P<0.01)。提示五味还寐饮能够改善睡眠剥夺模型小鼠疲劳状态。
4.2五味还寐饮对睡眠剥夺小鼠下丘脑Glu和GAGB的影响
表2.五味还寐饮对睡眠剥夺小鼠下丘脑Glu和GAGB的影响
注:与空白组比较,#P<0.05,##P<0.01;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
与空白组比较,模型组小鼠下丘脑Glu含量显著升高(P<0.01),GABA含量明显降低(P<0.05);与模型组比较,五味还寐饮各剂量组小鼠下丘脑Glu含量显著降低(P<0.01),而GABA含量明显升高(P<0.05),其中高中剂量组小鼠下丘脑GABA含量显著升高(P<0.01)。提示五味还寐饮能够调节睡眠剥夺小鼠下丘脑神经递质含量变化。
三、五味还寐饮对束缚应激失眠模型小鼠脑内氨基酸类神经递质含量的影响
1.研究目的:考察五味还寐饮(酸枣仁、刺五加、五味子、远志和柏子仁)对束缚应激失眠模型小鼠脑内氨基酸类神经递质含量的影响。
2.实验材料:
2.1实验动物:
100只SPF级KM小鼠,全♂,体重20±2g,由四川省医学科学院·四川省人民医院实验动物研究所提供,动物许可证号:SCXK(川)2013-15,合格证号:XXXX。
2.2药品与试剂:
五味还寐饮(酸枣仁、刺五加、五味子、远志和柏子仁)来源于成都同仁堂股份有限公司;WatersAccQ·Tag化学试剂包:包括Waters AccQ·Fluor试剂-Waters AccQ·Fluor硼酸缓冲液Borate Buffer(1)·WatersAccQ·Fluor衍生剂粉末Reagent Powder(2A)·WatersAccQ·Fluor衍生剂稀释液Reagent DiIuent(2B);WatersAccQ·Tag内径4μm高效Nova-PakTM C18氨基酸分析柱;WatersAccQ·Tag EluentA浓液;Waters氨基酸水解标样;6×50mm样品管。
2.3仪器与设备:
KQ-700E超声清洗器,昆山市超声仪器有限公司;JXFSTPRP-24全自动样品快速研磨仪,上海净信实业发展有限公司;BeckmanAllegrax-30R高速离心机,centrifuge;WH-3微型涡旋混合仪,上海沪西分析仪器厂有限公司;DZKW-4电子恒温水浴锅,北京中兴伟业仪器有限公司;超高效液相仪Agilent Technologies 1260Infinity(G1322A 1260Degasser、G1312B 1260Bin Pump、G1329B 1260ALS)
荧光检测器AgilentTechnologies 1260Infinity,G1321BFLD
3.实验方法
3.1分组、给药:
将100只小鼠适应性饲养3d后,按体重随机分成5组即空白组、模型组、五味还寐饮高(12.84g/kg)、中(6.42g/kg)、低(3.21g/kg)三剂量组,每组10只。给药组每天给予对应药物,空白组和模型组给予等体积蒸馏水,给药体积10ml/kg,连续灌胃7d。
3.2模型复制:
给药第1d起,将各组(除空白组)参考文献进行束缚应激失眠小鼠模型制备,即将小鼠束缚在特制的50ml离心管(管身烙有透气小孔)内8h(过夜),连续7d造成小鼠慢性束缚应激,制备小鼠失眠动物模型。
3.3指标检测:
第8d各组随机抽取10只小鼠,肌肉注射40mg/kg戊巴比妥钠,记录小鼠的睡眠时间(以翻正反射消失为入睡时间,从翻正反射消失至恢复时间为睡眠持续时间),确定小鼠失眠动物模型是否制备成功及药物干预情况。剩余10只小鼠冰浴取脑,按照5μl/mg加入提取液(水-乙腈,2:3)40Hz,80s研磨匀浆,冰浴超声20min,16000r/min,4℃离心10min,取上清液10μl于6×50mm样品管中,加入80μl衍生试剂缓冲液,涡旋混合30s,再加入20μl衍生化试剂,涡旋10s后放置1min,用移液枪移至微量进样瓶中,加盖密封,置55℃电子恒温水浴锅加热10min,制备检测样本。
(1)流动相的配制:A相:量取100mlWatersAccQ·Tag EluentA浓液、1000ml屈臣氏蒸馏水注入1L试剂瓶中,充分混匀,超声脱气15min,加盖密封,放入4℃冰箱中备用。B相:量取600ml色谱乙腈、400ml屈臣氏蒸馏水注入1L试剂瓶中,余下同A相。(2)液相系统条件:色谱柱:AccQ-Tag氨基酸分析柱(3.9×150mm,4μm)荧光检测器的参数设置:激发波长250nm,发射波长395nm。
(3)色谱条件:柱温:37℃,进样量10μl,流速:1.0ml/min,运行时间:65min,梯度洗脱条件见下表
表1.梯度洗脱程序
4.实验结果
4.1五味还寐饮对束缚应激失眠小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的影响
表2.五味还寐饮对束缚应激失眠小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的影响
注:与空白组比较,#P<0.05,##P<0.01;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
由表2可知,与空白组比较,模型组小鼠戊巴比妥钠睡眠时间明显缩短(P<0.05),表明束缚应激失眠模型制备成功;与模型组比较,五味还寐饮各剂量组均能明显延长模型小鼠戊巴比妥钠睡眠时间(P<0.05),其中高剂量组具显著统计学差异(P<0.01)。提示五味还寐饮能够改善失眠小鼠模型症状。4.2五味还寐饮对束缚应激失眠小鼠脑内氨基酸类神经递质含量的影响
表3.五味还寐饮对束缚应激失眠小鼠脑内氨基酸类神经递质含量的影响
注:与空白组比较,#P<0.05,##P<0.01;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
由表3可知,与空白组比较,模型组小鼠脑内甘氨酸(GLY)含量无统计学差异(P>0.05),谷氨酸和γ-氨基丁酸含量明显升高(P<0.05);与模型组比较,五味还寐饮各剂量组能够明显降低脑内GLU和GABA含量(P<0.05),其中高剂量组具显著统计学差异(P<0.01)。以上数据说明,五味还寐饮能够调节脑内氨基酸类神经递质含量变化。
上述实验结果表明,本发明药物组合物具有较好的镇静催眠作用。同时本发明药物通过实验研究表明,本发明具有养心安神的作用,对心悸心慌具有较好的治疗作用。
Claims (9)
1.一种治疗失眠症的药物组合物,其特征在于:它是由以下重量份数比的原料组成:刺五加6~120份,酸枣仁5~100份,五味子5~100份,远志5~100份,柏子仁3~80份。
2.根据权利要求1所述的一种治疗失眠症的药物组合物,其特征在于:所述的各原料的重量份数比为:刺五加10~100份,酸枣仁8~80份,五味子8~80份,远志8~80份,柏子仁5~70份。
3.根据权利要求1所述的一种治疗失眠症的药物组合物,其特征在于:所述的各原料的重量份数比为:刺五加20~80份,酸枣仁15~60份,五味子15~60份,远志15~60份,柏子仁10~50份。
4.根据权利要求1所述的一种治疗失眠症的药物组合物,其特征在于:所述的各原料的重量份数比为:刺五加30~60份,酸枣仁20~50份,五味子20~50份,远志20~50份,柏子仁15~40份。
5.根据权利要求1所述的一种治疗失眠症的药物组合物,其特征在于:所述的各原料的重量份数比为:刺五加30份,酸枣仁30份,五味子10份,远志10份,柏子仁5份。
6.根据权利要求1所述的一种治疗失眠症的药物组合物,其特征在于:所述的各原料的重量份数比为:刺五加提取物6~120份,酸枣仁提取物5~100份,五味子提取物5~100份,远志提取物5~100份,柏子仁提取物3~80份。
7.根据权利要求7所述的一种治疗失眠症的药物组合物,其特征在于:所述的各原料的重量份数比为:刺五加提取物30份,酸枣仁提取物30份,五味子提取物10份,远志提取物10份,柏子仁提取物5份。
8.一种制备权利要求1~7中任意一项权利要求所述的药物组合物的方法,其特征在于:该方法包括如下步骤:
S1:按重量比称取刺五加,酸枣仁,五味子,远志和柏子仁;
S2:按照常规制备方法制备成药物组合物。
9.根据权利要求8所述的一种制备药物组合物的方法,其特征在于:所述的药物组合物为片剂、粉剂、胶囊、颗粒剂、洗剂、散剂、汤剂、膏剂、泡腾剂。
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