CN111388439B - 一种含有甲磺酸多沙唑嗪速释与缓释的片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有甲磺酸多沙唑嗪速释与缓释的片剂以及其制备方法；所述制备方法为分别将原料与其药学上可接受的的辅料制备成速释层以及缓释层中间体，并压制成双层片，片芯最外层包速释衣膜；其中缓释层中含有用原料与聚乙二醇、二氯甲烷、二甲基亚砜及纯化水制备为固体分散体，本发明制得的甲磺酸多沙唑嗪速释与缓释片能避免现有制备缓释片中使用乙醇产生基因毒性杂质的风险，减少生产技术难度以及缩短生产时间，本发明片剂前期释放快速，迅速起到降压效果，后期通过缓释部分稳定释放，使人体内血药浓度稳定，起到稳定降压的作用。

Description

一种含有甲磺酸多沙唑嗪速释与缓释的片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有甲磺酸多沙唑嗪速释层与缓释层的片剂及其制备方法。

技术背景

甲磺酸多沙唑嗪在临床上适应症为治疗高血压以及良性的前列腺增生。高血压是常见的心血管病，不仅患病率高，而且可引起严重的心、脑、肾的并发症，我国2002年成年人患病率约为18.8％；2004年11月，根据国务院公布的数字，高血压病例约1.6亿人次目前我国的高血压患病率有继续增加的趋势，且治疗率，控制率低。

良性前列腺增生(BPH)是一种老年人常见疾病，导致一系列排尿障碍症状，如尿频尿急，尿流细弱。尿不尽等，随着全球人口老龄化发病日渐增多，城镇发病率高于农村。

甲磺酸多沙唑嗪是一种选择性α受体阻滞剂。其作用机理为选择性、竞争性的阻断神经节后α1肾上腺素能受体，降低外周血管阻力同事松弛基质、被膜和膀胱颈部平滑肌。每日用药一次，可维持血压降低并稳定24小时，维持治疗阶段卧位血压与立位血压几乎零差别，且基本无药物耐药，国外研究资料提示本药最大日剂量为16mg；且概要可以有效阻滞通α1肾上腺素能受体A1亚型，过选择性阻断位于基质、被膜和膀胱颈部平滑肌中的α1肾上腺素能受体，且血压正常患者服药后血压变化无显著临床意义从而改善良性前列腺增生的症状，国外研究资料提示本药最大日剂量为8mg。

国内目前市场上制剂产品主要为普通速释片以及缓释片，普通速释片释药时间短，释药速度不平稳，易出现血药浓度波动高，且产生副作用风险大；市场上的缓释药物以零级释放，降低血药浓度波动，延迟释放时间，减少服用次数，降低毒副作用。

市场上该缓释片属于渗透泵技术，且在生产制粒过程中有添加乙醇，甲磺酸与低级醇反应，易产生基因毒性物质甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯，增加用药后的致癌风险；包衣过程中使用丙酮，具有一定毒性，产生晕眩，咽炎，支气管炎等副作用。生产过程中涉及2次湿法制粒，2次包衣，且需要在烘箱中老化大于24小时和在片芯表面大释药小孔，大大增加生产时间和生产成本。

因市场上缓释片工艺复杂，以及有产生基因毒性杂质以及丙酮中毒的风险，尤其针对甲磺酸多沙唑嗪产品，目前并无同时兼顾血药浓度又能规避毒性物质的制备工艺。本发明改变了该产品的制备工艺，制备成速释加缓释的结构片芯，通过骨架缓释材料控制药物的释放溶出，达到零级释放标准，以及部分片芯速释，满足在骨架缓释部分药物释放前，使人体内血液达到一定的浓度，待骨架缓释部分开始释放，维持人体内的血药浓度，使人体内血药浓度一稳定，直到药物被体内吸收降解。

发明内容

本发明目的在于解决产品在生产上技术难，生产周期长，以及降低产生基因毒性杂质带来的毒副作用风险，且能满足体内血药浓度一直稳定。

其具体技术方案为：

一种含有甲磺酸多沙唑嗪速释层与缓释层的片剂，所述片剂包括由速释层和缓释层组成的双层片芯，以及包覆所述双层片芯的速释衣膜；按重量百分比计算，所述双层片芯组成如下：

速释层组成为：

缓释层组成为：

作为本发明的优选方案，所述速释层与缓释层在片剂中的质量比例为1:2-4。

作为本发明的优选方案，所述的硬脂酸镁为植物来源，作为润滑剂。

作为本发明的优选方案，所述速释衣膜的材料包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇中的一种或多种，速释衣膜质量为双层片芯质量的3％，增加产品美观程度，以及防潮。

作为本发明的优选方案，所述的羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素SHK4M、SHK10M、SHK15M、SHK100M中的一种或多种，作为填充剂及骨架缓释材料，保证药品在体内稳定的释放。

作为本发明的更优选方案，本发明制得的甲磺酸多沙唑嗪速释与缓释片的片重为400mg，其中速释层片重为100mg，质量百分比为1.21％的甲磺酸多沙唑嗪，57.79％的一水乳糖，12.00％的羧甲基淀粉钠，28.00％的微晶纤维素，1.00％的硬脂酸镁；缓释层片重为300mg.片芯包括质量百分比为1.21％的甲磺酸多沙唑嗪、2.33％的聚乙二醇，66.46％的羟丙甲纤维素、29.00％的微晶纤维素及1.00％的硬脂酸镁。

本发明还公开了一种所述含有甲磺酸多沙唑嗪速释层与缓释层的片剂的制备方法，其包括以下步骤：

制备速释层颗粒

①将甲磺酸多沙唑嗪、微晶纤维素、一水乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁按配比混合均匀，得混合物；

②将得到的混合物过筛；

③将过筛后的混合物继续混合，得中间体；

制备缓释层颗粒

①将甲磺酸多沙唑嗪、聚乙二醇溶解于二甲基亚砜/纯化水混合溶液中，并在其中加入溶液质量5％-8％的二氯甲烷；所述二甲基亚砜/纯化水混合溶液中二甲基亚砜与纯化水的质量配比为1:1-1:3；

②将上述的混合溶液利用流化床喷雾干燥，得到含有甲磺酸多沙唑嗪与聚乙二醇的固体分散体；

③将固体分散体、微晶纤维素、羟丙甲纤维素和配方量一半的硬脂酸镁混合均匀得到混合物；

④将得到的混合物过筛；

⑤然后再对过筛后的混合物继续混合；

⑥将二次混合后的中间体投入干法制粒机中制粒；

⑦加入剩余的硬脂酸镁，并混合；

⑧压片：将速释层与缓释层中间体进行压制双层片；

⑨在包衣机中对片芯包速释衣膜。

作为本发明的优选方案，所述制备缓释层颗粒过程的步骤⑥中，控制液压0.8mpa，送料桨杆转速70-80rpm，挤压滚轮转速8-12rpm,整粒转速为800rpm。

作为本发明的优选方案，所述步骤⑧具体为：先压制缓释层，控制片厚4.9±0.2mm；再接着添加速释层颗粒压制，控制再压片后的片厚为4.7±0.1mm，单片硬度范围为8-12kg。

本发明和现有甲磺酸多沙唑嗪缓释片的生产技术相比，有以下优势：

1.制备过程中未加入乙醇，能减小产生基因毒性杂质的风险；

2.本品前期释放快速，迅速起到降压效果，后期通过缓释部分稳定释放，起到稳定降压的作用；

3.本品生产技术简单，可实现车间大生产，提高生产效率。

具体实施方式

下面将进一步详细说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以权利要求书记载的内容为准。

实施例1：制备甲磺酸多沙唑嗪/聚乙二醇固体分散体

1.制备处方：

2.制备工艺：

实施例1：将甲磺酸多沙唑嗪与聚乙二醇溶解于含有二甲基亚砜与纯化水的混合溶液(二甲基亚砜与纯化水的质量配比为1:1.5)中，待两者溶解后，加入5wt.％二氯甲烷；通过流化床喷雾干燥，设置料床温度50℃，待溶剂挥发结束后，得到含有甲磺酸多沙唑嗪/聚乙二醇固体分散体。

实施例2：将甲磺酸多沙唑嗪加入含有无水乙醇的混合器中，充分搅拌，40℃烘箱干燥，待烘干后，得到反应后的甲磺酸多沙唑嗪；

3.基因毒性杂质检测：送检测机构检测，得到以下结论

综上实验数据分析，实施例1中未检测出基因毒性杂质，而实施例2中检测出了基因毒性杂质甲磺酸乙酯，故证明自制工艺能完全避免产生基因毒性杂质。

实施例3-6：甲磺酸多沙唑嗪速释部分的制备工艺

1.制备处方：

2.制备工艺：将配方原辅料在混合器中混合15min；再将混合后的中间体过60目筛，进行二次混合5min；将二次混合后的中间体进行压片。3.溶出曲线的测定：桨法，转速为50rpm，溶出介质为900ml，PH1.2介质。检测时间为10、20、30、45、60min。

综上实施例可得，实施例3能满足体外溶出30min大于85％，45min溶出大于95％。

实施例7-10：甲磺酸多沙唑嗪缓释部分的制备工艺

1.制备处方：

2.制备工艺：将原辅料(不含外加润滑剂)在混合器中混合15min；再将混合后的中间体过60目筛，进行二次混合5min；将二次混合后的中间体进行干法制粒；加入外加润滑剂混合5min；压片。

3.溶出曲线的测定：方法：桨法，50rpm，900m，PH1.2介质，检测时间为2,4,6,8,12,16H。

综上所述实施例结果，其中实施例7能接近达到16H缓释，故筛选出实施例7处方为缓释片最终处方。

实施例11：含有甲磺酸多沙唑嗪速释与缓释片剂制备工艺

1.制备处方：

2.制备工艺：

2.1制备速释层颗粒：将原辅料在混合器中混合15min；再将混合后的中间体过60目筛，进行二次混合5min；

2.2制备缓释层颗粒：将原辅料(不含外加润滑剂)在混合器中混合15min；再将混合后的中间体过60目筛，进行二次混合5min；将二次混合后的中间体进行干法制粒；加入外加润滑剂混合5min；

2.3压片：将速释层、缓释层颗粒在双层压片机上压片，控制速释层片重100mg，缓释层片重300mg，单片硬度8-12kg，片厚4.7±0.1mm；

2.4包衣：对2.3中的双层片进行包衣，增重3.0％

2.曲线数据：

曲线检测方法：桨法，50rpm，溶出介质为900ml，PH1.2介质；检测时间为10min、20min、30min、45min、60min、2H、4H、6、8H、12H、16H。

从上表数据，可以看出实施例11的自研片在PH1.2介质中，分别与单片速释片与单片缓释片溶出高度相似，且能说明在药物在体内释放时能立刻使血药浓度达到峰值，并且后期缓释部分片芯释放，可以使血药浓度平稳保持，降低出现峰谷的情况，且能避免市场上缓释片出现零级释放，在体内不能立刻出现药效的不足。

实施例12:自制制剂与市售缓释片制备工艺对比自制制剂：

市售缓释片：

综上对比自制制剂与市售缓释片制备工艺，在技术上不需要进行打孔，且并不是通过缓释衣膜控制释放，技术难点低；在生产工艺上，自制制剂较为简单，工序少，不繁琐能大大降低生产时间，提高生产效率。

Claims (7)

1.一种含有甲磺酸多沙唑嗪速释层与缓释层的片剂，其特征在于，所述片剂包括由速释层和缓释层组成的双层片芯，以及包覆所述双层片芯的速释衣膜；按重量百分比计算，所述双层片芯组成如下：

速释层组成为：

缓释层组成为：

所述含有甲磺酸多沙唑嗪速释层与缓释层的片剂的制备方法包括以下步骤：

制备速释层颗粒

①将甲磺酸多沙唑嗪、微晶纤维素、一水乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁按配比混合均匀，得混合物；

②将得到的混合物过筛；

③将过筛后的混合物继续混合，得中间体；

制备缓释层颗粒

①将甲磺酸多沙唑嗪、聚乙二醇溶解于二甲基亚砜/纯化水混合溶液中，并在其中加入溶液质量5％-8％的二氯甲烷；所述二甲基亚砜/纯化水混合溶液中二甲基亚砜与纯化水的质量配比为1:1-1:3；②将上述的混合溶液利用流化床喷雾干燥，得到含有甲磺酸多沙唑嗪与聚乙二醇的固体分散体；

③将固体分散体、微晶纤维素、羟丙甲纤维素和配方量一半的硬脂酸镁混合均匀得到混合物；

④将得到的混合物过筛；

⑤然后再对过筛后的混合物继续混合；

⑥将二次混合后的中间体投入干法制粒机中制粒；

⑦加入剩余的硬脂酸镁，并混合；

⑧压片：将速释层与缓释层中间体进行压制双层片；

⑨在包衣机中对片芯包速释衣膜。

2.如权利要求1所述的含有甲磺酸多沙唑嗪速释层与缓释层的片剂，其特征在于，所述速释层与缓释层在片剂中的质量比例为1:2-4。

3.如权利要求1所述的含有甲磺酸多沙唑嗪速释层与缓释层的片剂，其特征在于，所述的硬脂酸镁为植物来源。

4.如权利要求1所述的含有甲磺酸多沙唑嗪速释层与缓释层的片剂，其特征在于，所述速释衣膜的材料包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇中的一种或多种，速释衣膜质量为双层片芯质量的3％。

5.如权利要求1所述的含有甲磺酸多沙唑嗪速释层与缓释层的片剂，其特征在于，所述的羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素SHK4M、SHK10M、SHK15M、SHK100M中的一种或多种。

6.如权利要求1所述的含有甲磺酸多沙唑嗪速释层与缓释层的片剂，其特征在于，所述制备缓释层颗粒过程的步骤⑥中，控制液压0.8mpa，送料桨杆转速70-80rpm，挤压滚轮转速8-12rpm,整粒转速为800rpm。

7.如权利要求1所述的含有甲磺酸多沙唑嗪速释层与缓释层的片剂，其特征在于，所述步骤⑧具体为：先压制缓释层，控制片厚4.9±0.2mm；再接着添加速释层颗粒压制，控制再压片后的片厚为4.7±0.1mm，单片硬度范围为8-12kg。