JP5504263B2 - 高血圧と代謝症候群の治療に用いられる医薬組成物及びその使用 - Google Patents

高血圧と代謝症候群の治療に用いられる医薬組成物及びその使用 Download PDF

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Description

本発明は医薬分野に関し、さらに具体的には、医薬組成物及び当該医薬組成物の、高血圧又は代謝症候群の治療のための医薬の調製における使用に関する。
高血圧症は、最もよく見られる心臓血管疾患の一つであり、また、冠状動脈性心臓病、脳血管疾患等のような人の死につながる重要な疾患と密接な関係がある。わが国（中国）の高血圧症の罹患率は欧米諸国より高くないが、年々上昇する傾向がある。人の生活レベルの向上と環境の悪化につれて、高血圧、高脂血症、高コレステロール症等の心臓血管疾患の患者も年々増えている。2003年の年末までの関連資料によると、わが国の高血圧患者はもう1.5億人に達し、毎年500人ずつ増えている。世界諸国は高血圧症の発病機序から臨床予防と治療における研究を非常に重視している。高血圧症は、主に人の血管を損傷する。これは動脈管壁を硬く変化させ、管腔を狭くする、すなわち、いわゆる「動脈硬化」を促進させる可能性がある。高血圧症と糖尿病が合併すると、血管損傷を促進・悪化し、病気の状態を迅速に悪化させるので、積極的に治療しなければならない。
アムロジピン（Amlodipine）はカルシウムイオン拮抗剤であり、心筋と血管平滑筋細胞へのカルシウムイオンの膜透過流入を抑制することができるので、抗高血圧の作用がある。アムロジピンには左旋体と右旋体との2つの光学異性体が存在し、左旋体のカルシウムイオン活性は右旋体の1000倍、ラセミ体の2倍である。アムロジピンは血管平滑筋に対する選択性がニフェジピンより高く、心筋虚血患者において、心拍出量及び冠血流量を増加し、心筋酸素供給を増加し、酸素消費量を減少し、運動能力を改善することができる。また、アムロジピンはLDL受容体を活性化させ、動脈壁への脂肪の蓄積を減少し、コラゲンの合成を抑制することもできるため、抗動脈硬化の作用がある。アムロジピンの抗高血圧の作用の機序は直接に血管平滑筋を緩めることであり、狭心症を緩和する確実な機序はまだ完全に知られていないが、末梢の小動脈と冠状動脈を拡張し、総末梢血管抵抗を低下し、冠動脈の痙攣を解除し、心臓の後負荷を低下し、心臓のエネルギー消費と酸素需要を減らすことができることで、狭心症を緩和する。
ロスバスタチンカルシウム（Rosuvastatin Calcium）は日本塩野義製薬株式会社（大阪Shionogi会社）より研究開発された合成系のスタチン薬物に属し、1998年4月にイギリスのアストラゼネカ会社（AstraZeneca）に譲渡された。ロスバスタチンは、選択的3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル−CoA（HMG-CoA）還元酵素の抑制剤であり、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、家族性高コレステロール血症および類似疾患の治療に用いられる。ロスバスタチンカルシウムの分子式は以下の通りである。
現在知られている臨床の検証結果と、同類の他のスタチン系製品との比較の両方から、ロスバスタチンカルシウムは「スーパースタチン」と呼ばれるのに相応しいものであり、その脂質を低下させる効果が非常によく、今までの最強の効果を持つ脂質低下薬である。
中国特許出願CN200510094723.3には、ベンゼンスルホン酸アムロジピン5%-40%重量部とロスバスタチンカルシウム5%-40%重量部を含む医薬組成物およびその製造方法が開示されている。
中国特許出願CN200610028434.8には、治療有効量のアムロジピンと治療有効量のロスバスタチンカルシウムを含む医薬組成物およびその製造方法が開示されている。
上記の二つの特許出願において、アムロジピンとロスバスタチンの併用は高血圧を抑制すると同時に、脂質を低下させることはできるが、心臓血管疾患は高血圧患者がよく発症する疾患であるため、高血圧を治療するとともに脂質を低下させるだけでは十分ではない。長期の高血圧により心臓血管系、腎臓等の重要な臓器を損傷する可能性があるので、降圧治療は血圧を標的レベルまで下げるだけではなく、共存する心臓血管疾患等の危険因子を是正し、適合な薬剤を選択し、代謝障害と患者の予後を改善しなければならない。従って、高血圧症を治療するとともに、これと関連する心臓血管疾患の発症を効率よく抑制し、高血圧患者の生命予後をより効果的に改善する多剤併用療法が求められており、これはすでに臨床治療で至急解決するべき問題になっている。
本発明の目的は、高血圧または代謝症候群を治療するとともに、これらと関連する心臓血管疾患の発症を効率よく抑制し、高血圧患者の生命予後をより効果的に改善することができる新たな医薬組成物を提供することである。降圧治療して血圧を標的レベルまで下げた際に、共存する心臓血管疾患等の危険因子を是正し、代謝障害と患者の予後を改善し、高血圧患者の生存率を向上させる。
本発明は、活性成分として、
1．アムロジピン又はその薬学的に許容できる塩と、
2．ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩と、
3．ロスバスタチン又はその薬学的に許容できる塩と、
を含有する医薬組成物を提供する。
本発明の一つの実施形態において、アムロジピンの薬学的に許容できる塩は、アムロジピンのベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩又は酒石酸塩より選択される。
本発明の一つの実施形態において、アムロジピンはアムロジピンの左旋性異性体又は左旋性異性体と右旋性異性体の混合物である。
本発明の一つの実施形態において、本発明の医薬組成物のアムロジピン又はその薬学的に許容できる塩:ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩:ロスバスタチン又はその薬学的に許容できる塩の重量比は、1: 0.1〜18:0.1〜16であり、ここで、アムロジピンの薬学的に許容できる塩の重量はアムロジピンで計算し、ピオグリタゾンの薬学的に許容できる塩の重量はピオグリタゾンで計算し、ロスバスタチンの薬学的に許容できる塩の重量はロスバスタチンで計算する。
好ましくは、アムロジピン又はその薬学的に許容できる塩:ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩:ロスバスタチン又はその薬学的に許容できる塩の重量比は、1: 0.1〜9:0.1〜8であり、その中、アムロジピン薬学的に許容できる塩の重量はアムロジピンで計算し、ピオグリタゾン薬学的に許容できる塩の重量はピオグリタゾンで計算し、ロスバスタチン薬学的に許容できる塩の重量はロスバスタチンで計算する。
より好ましくは、アムロジピン又はその薬学的に許容できる塩:ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩:ロスバスタチン又はその薬学的に許容できる塩的重量比は、1: 0.1〜4.5:0.1〜4であり、ここで、アムロジピンの薬学的に許容できる塩の重量はアムロジピンで計算し、ピオグリタゾンの薬学的に許容できる塩の重量はピオグリタゾンで計算し、ロスバスタチンの薬学的に許容できる塩の重量はロスバスタチンで計算する。
本発明の一つの実施形態において、本発明の医薬組成物におけるピオグリタゾンの薬学的に許容できる塩は、塩酸ピオグリタゾンであることが好ましい。
本発明の一つの実施形態において、本発明の医薬組成物におけるロスバスタチンの薬学的に許容できる塩は、ロスバスタチンカルシウムであることが好ましい。
本発明は、臨床での高血圧治療における最新の研究の進展状況と高血圧患者の病気の進行に基づいて、既存の降圧治療に、創造的に糖尿病を治療するためのインスリン増感剤であるピオグリタゾンを導入し、非常に良い治療効果が得られた。実験により、本発明の医薬組成物は降圧する点で著しい利点があるだけではなく、長期の高血圧による心臓血管系、腎臓等の重要な臓器の損傷を効率よく減少し、共存する心臓血管疾患等の危険因子を効率よく是正し、代謝障害と患者の予後を改善し、高血圧による各種の心脳血管系の合併症を治療および制御する面で、良好な相乗効果と予期せぬ効果が得られたことが証明された。本発明は、ラットの心筋肥厚、頚動脈内膜中膜の厚さを測定することで、本発明より提供された医薬組成物が心筋肥厚を回復し、心臓血管疾患の進行を効率よく抑制できることが検証され、心臓血管疾患の予防と治療において優位性を示した。かつ、本発明は、ラットの微量アルブミン尿の測定より、本発明の医薬組成物は腎臓に対し、ある程度の保護作用があり、高血圧患者の腎臓の損傷を効率よく軽減することができることを示した。
多くの実験研究を通して、アムロジピンの左旋性異性体と右旋性異性体の混合物及びその薬学的に許容できる塩、アムロジピンのベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩と酒石酸塩の一種と、ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩と、ロスバスタチン又はその薬学的に許容できる塩との併用もラットの心筋肥厚を回復し、且つ降圧作用が顕著であり、長期の高血圧による心臓血管系、腎臓等の重要な臓器の損傷を効率よく減少し、共存する心臓血管疾患等の危険因子を効率よく是正し、微量アルブミン尿を低下し、高血圧による腎臓の損傷も保護することができることが検証された。同時に、代謝障害状況を改善することができ、代謝症候群患者の治療にある程度の効果がある。
従って、本発明は、高血圧又は代謝症候群の治療に用いられる医薬の調製における、本発明の医薬組成物の使用を提供する。
また、本発明は、本発明の医薬組成物の有効量を治療を必要とする患者に投与することを含む、本発明の医薬組成物を採用して高血圧又は代謝症候群を治療する方法を提供する。
また、本発明は、高血圧又は代謝症候群の治療のための上記の医薬組成物を提供する。
代謝症候群とは、肥満（特に腹部肥満）、インスリン抵抗性、血糖調節異常、糖尿病、高血圧、脂質異常症、微量アルブミン尿、又は高尿酸血症等を含む、多種の代謝異常症が一人の患者に同時に見られる病理学的現象を意味する。本発明の医薬組成物は、代謝症候群患者の総コレステロールTC、高比重リポタンパク質コレステロールHDLC、糖化ヘモグロビン（HbAlC）、空腹時血糖(FBG)、空腹時インスリン(FINS)、及びフィブリノゲン（Fg）含有量を効率よく低下させ、関連する心臓血管疾患を効率よく抑制し、障害発生率と死亡率を減少させる。
「有効量」とは、患者の体内で望ましい治療効果を示すことができる本発明の医薬組成物の投与量を指す。
本発明の医薬組成物は、薬剤の性質と患者への薬物投与の便利性の需要に応じて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、滴剤（dropping pills）等のような固体医薬製剤に調製される。錠剤は、素錠、コート錠、糖衣錠、フィルムコート錠、腸溶錠、発泡錠、咀嚼錠、多層錠、崩壊錠、分散錠、舌下錠、バッカル錠、植込錠、溶解錠、徐放錠等を含む。本発明は、固形医薬製剤を採用することで、携帯、使用に便利で、投与経路が簡単、容易であるという利点があり、患者に受け入れやすい。
本発明の一つの実施形態において、本発明の医薬組成物の剤形は、錠剤、カプセル剤又は顆粒剤であるが、これらのいくつかの剤形に限定されるものではない。
本発明の医薬組成物は、一般の製剤技術によって調剤し、賦形剤（例えばラクトース、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、澱粉、デキストリン、結晶セルロース、アラビアゴム、デキストラン等）、潤沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク粉、微粉シリカゲル、ホウ酸、ラウリル硫酸ナトリウム等）、接着剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等）、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン等）、乳化剤（ベントナイト、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ラウリル硫酸ナトリウム等）、安定化剤（p-ヒドロキシ安息香酸メチル、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、フェノール、ソルビン酸、デヒドロ酢酸等）、調味剤（ショ糖、香料、アスパルテーム、シクロデキストリン等）、希釈剤等の添加剤を用い、従来技術に従って製造することができる。
また、患者の要求に応じて、本発明の医薬組成物を徐放錠に製造することもでき、これにより、効率よく、安全に血圧を調節することができる。また、徐々に放出することで、比較的に穏やかな血中薬物濃度とより長い作用時間を維持することができる。更に、毒性・副作用を減らし、経口摂取が便利というメリットを有している。
本発明の医薬組成物より製造された徐放錠は、セルロース誘導体又はビニル重合体を徐放性マトリックスとする。これらの徐放性マトリックスは、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、微結晶セルロース、澱粉、ポリビニルピロリドン、アクリル酸樹脂の１種又は多種の混合であることができる。
本発明の医薬組成物の利点は、以下のいくつかの点から現れる。
1．本発明は、既存の降圧治療に、創造的に糖尿病を治療するためのインスリン増感剤であるピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩を導入し、非常に良い相乗的な降圧効果が得られた。カルシウムイオン拮抗剤（CCB）であるアムロジピン又はその薬学的に許容できる塩と、HMG-CoA還元酵素抑制剤であるロスバスタチン又はその薬学的に許容できる塩と、インスリン増感剤であるピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩との併用は、実験研究と臨床観察において、非常に良い相乗的な降圧効果が得られた。
2．本発明の医薬組成物の不良反応の発生率と不良反応の程度は顕著に軽減された。本発明は、降圧薬物+血糖降下剤+脂質低下剤の3剤併用療法を用いたため、高血圧の治療で顕著な相乗効果が得られた。全面的に協力して、相乗的に降圧させ、投与量を顕著に減少させるとともに、不良反応の発生率と不良反応の程度を顕著に軽減させる。
3．本発明の医薬組成物を長期使用すると、血圧患者の長期生存率に対して有用であり、患者の予後に積極的な影響を与える。これも本発明が解決しようとする最も意義がある臨床治療課題である。普通の降圧薬物はすべて高血圧による脳卒中、腎臓の損傷、冠状動脈性心臓病等の合併症に対し、よい予防と治療効果を持っていない。これに対し、本発明の医薬組成物は、高血圧症を治療するとともに、これと関連する心臓血管疾患の発症を効率よく抑制し、高血圧患者の生命予後をより効果的に改善する。また、降圧治療により、血圧を標的レベルまで下げるとともに、共存する心臓血管疾患等の危険因子を是正し、代謝障害と患者の予後を改善し、高血圧患者の生存率を向上させることができる。
4．本発明の医薬組成物の適用範囲は広い。本発明の相乗作用の機序は多くの種類の高血圧患者に適用されるため、特に脳卒中易発症性高血圧患者、高血圧症と腎臓の損傷を合併した患者に適用される。また、高血圧と冠状動脈性心臓病狭心症の合併症、末梢血管疾患、老年高血圧、妊娠高血圧、抵抗性高血圧のいずれに対しても、非常に良い効果を持っている。
5．本発明の医薬組成物は、現代社会で罹患率が非常に高い代謝症候群に対して、好ましい効果が得られる。
以下のような実施例に基づき、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されるものではなく、当業者にとって明らかである変更や修飾も本発明の範囲に含まれるものである。本発明に記載された参考文献については、引用することによりそのすべての文献の全文が本明細書に組み込まれる。
以下の実施例において、アムロジピンは、アムロジピン又はその薬学的に許容できる塩を示し、左旋性アムロジピンは、左旋性アムロジピン又はその薬学的に許容できる塩を示し、アムロジピン薬学的に許容できる塩の重量はアムロジピンで、塩酸ピオグリタゾンの重量はピオグリタゾンで計算する。
素錠剤
ロスバスタチンカルシウム 10g
アムロジピン 10g
塩酸ピオグリタゾン 15g
澱粉 140g
デキストリン 120g
50%エタノール 適量
ステアリン酸マグネシウム 1.0g

製造工程：処方量のロスバスタチンカルシウム、アムロジピン、塩酸ピオグリタゾン、澱粉、デキストリンを量り取って、均一に混合する。また、適量の50%エタノールを混合粉末に加え、均一に混合し、軟質材を製造し、18メッシュのナイロン篩にて湿顆粒を製造し、60℃程度で乾燥して、ドライ顆粒の水分を1.5%以下に制御した。20メッシュの篩にて造粒し、再びステアリン酸マグネシウムと均一に混合し、打錠して素錠剤を得た。
カプセル剤
ロスバスタチンカルシウム 10g
左旋性アムロジピン 10g
塩酸ピオグリタゾン 10g
微結晶セルロース 300g
微粉シリカゲル 12g

製造工程：処方量のロスバスタチンカルシウム、左旋性アムロジピン、塩酸ピオグリタゾン、微結晶セルロース、微粉シリカゲルを破砕し、100メッシュの篩に通し、均一に混合した後、直接カプセルに充填して、カプセル剤を得た。
二層錠剤
ロスバスタチンカルシウム 40g
マンニトール 10g
ラクトース 40g
微結晶セルロース 20g
6%PVPの95%エタノール溶液 120g
ステアリン酸マグネシウム 2g

製造工程a：ロスバスタチンカルシウムを100メッシュの篩に通し、マンニトール、ラクトース、微結晶セルロースを80メッシュの篩に通し、処方量のロスバスタチンカルシウム、マンニトール、ラクトース、微結晶セルロースを量り取って、均一に混合し、6%ポリビドン（PVP）の95%エタノール溶液を適量に添加して造粒し、60℃で乾燥し、16メッシュの篩にてドライ顆粒をして、ドライ顆粒に処方量のステアリン酸マグネシウムを加入した。
アムロジピン 10g
塩酸ピオグリタゾン 45g
予糊化澱粉 50g
マンニトール 50g
6%PVPの95%エタノール溶液 100g
微粉シリカゲル 5g

製造工程b：アムロジピンと塩酸ピオグリタゾンを100メッシュの篩に通し、予糊化澱粉、マンニトールを80メッシュの篩に通し、処方量のアムロジピン、塩酸ピオグリタゾンと予糊化澱粉、マンニトールを量り取って、均一に混合し、6%ポリビドン（PVP）の95%エタノール溶液を適量に添加して造粒し、60℃で乾燥し、16メッシュの篩にてドライ顆粒をして、ドライ顆粒に処方量の微粉シリカゲルを添加する。
上記二つの製造工程aとｂの顆粒成分を、二層錠打錠機により打錠して、二層錠剤を得た。
分散錠剤
ロスバスタチンカルシウム 5g
左旋性アムロジピン 10g
塩酸ピオグリタゾン 5g
カルボキシメチルセルロースカルシウム 15g
架橋ポリビニルピロリドン 15g
微結晶セルロース 140g
10%澱粉スラリー 適量
ステアリン酸マグネシウム 6g

製造工程：処方量のロスバスタチンカルシウム、左旋性アムロジピンと塩酸ピオグリタゾンを100メッシュの篩に通し、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロースを80メッシュの篩に通し、均一に混合した後、適量の10%澱粉スラリーを添加して造粒し、ステアリン酸マグネシウムを加入した後、打錠して、分散錠剤を得た。
顆粒剤
ロスバスタチンカルシウム 40g
アムロジピン 5g
塩酸ピオグリタゾン 45g
澱粉 200g
デキストリン 50g
ショ糖粉 50g
80%エタノール 適量

製造工程：処方量のロスバスタチンカルシウム、アムロジピン、塩酸ピオグリタゾン、澱粉、デキストリン、ショ糖粉を量り取って、均一に混合する。また、適量の80%エタノールを混合粉末に加え、混合均一に、軟質材を製造し、18メッシュのナイロン篩を通過させて湿顆粒にし、60℃程度で乾燥した後、20メッシュの篩にて造粒し、サブパッケージして、顆粒剤を得た。
崩壊錠剤
ロスバスタチンカルシウム 1g
左旋性アムロジピン 10g
塩酸ピオグリタゾン 1g
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム 10g
微結晶セルロース 100g
ポリビニルピロリドン 20g
5％PVPの60％エタノール溶液 適量
微粉シリカゲル 5g

製造工程：処方量のロスバスタチンカルシウム、左旋性アムロジピン、塩酸ピオグリタゾンを量り取り、微結晶セルロースを充填剤とし、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンを崩壊剤とし、5％PVPの60％エタノール溶液を接着剤とし、微粉シリカゲルを流動促進剤とし、流動床を用いてワンステップ（one-step）造粒を行い，打錠して、崩壊錠剤を得た。
徐放錠剤
ロスバスタチンカルシウム 10g
左旋性アムロジピン 10g
塩酸ピオグリタゾン 5g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 80g
ポリビニルピロリドン 100g
ラクトース 85g
微粉シリカゲル 100g

製造工程：処方量のロスバスタチンカルシウム、左旋性アムロジピン、塩酸ピオグリタゾンと、処方量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトースとを、均一に混合し、接着剤のポリビニルピロリドンを加入して、造粒した後、４０℃−８０℃下で乾燥して、ドライ顆粒にし、該ドライ顆粒に処方量の潤沢剤である微粉シリカゲルを添加して均一に混合し、異型打錠することにより、徐放錠を得た。
カプセル剤
ロスバスタチンカルシウム 32g
左旋性アムロジピン 2g
塩酸ピオグリタゾン 36g
微結晶セルロース 300g
微粉シリカゲル 12g

製造工程：処方量のロスバスタチンカルシウム、左旋性アムロジピン、塩酸ピオグリタゾン、微結晶セルロース、微粉シリカゲルを破砕し、100メッシュの篩に通し、均一に混合し、直接カプセルに充填して、カプセル剤を得た。
本発明の医薬組成物の自然発症型高血圧ラットの血圧と心筋肥厚に対する治療効果
1．実験動物及び実験群分け
自然発症型高血圧ラット48匹（雄性、山東新時代薬業有限公司の新薬薬理センター提供、体重（300±20）g）に対し、一週間の適応性飼育した後、ランダムに６群に分け、各群8匹とした。
モデル対照群：同体積の生理食塩水を胃内投与した；
ピオグリタゾン群：1mg/（kg.d）ピオグリタゾン；
アムロジピン＋ロスバスタチンカルシウム群：2mg/（kg.d）アムロジピン＋1mg/（kg.d）ロスバスタチンカルシウム；
ピオグリタゾン＋ロスバスタチンカルシウム群：1mg/（kg.d）ピオグリタゾン＋1mg/（kg.d）ロスバスタチンカルシウム；
アムロジピン群：2mg/（kg.d）アムロジピン；
本発明の医薬組成物群：2mg/（kg.d）アムロジピン＋1mg/（kg.d）ピオグリタゾン＋1mg/（kg.d）ロスバスタチンカルシウム；
各群に対し、胃内投与により、1日1回、合計10週間投与した。実験過程で、毎日動物の飲食、生存状況及び行為・活動を観察し、毎日体重を量って、体重によって薬剤の投与量を調節した。10週間後、動物を殺し、心臓を摘出して、左心室の重量を測定し、左心室指数を計算した。
2．実験方法と実験結果
2.1 本発明の医薬組成物の自然発症型高血圧ラットの血圧に対する影響
温度18℃-22℃、湿度45%-65%に制御し、室内は自然の光線を採用した。BP-2006A非侵入式自動血圧計（北京軟隆有限公司提供）により、ラットの覚醒状態における尾動脈血圧を測定した。薬物を投与した後の第1週、第3週、第6週に、それぞれ血圧を測定し（いずれも薬物の胃内投与後の2〜5時間内に5回測定し、その平均値を取って、該サンプルの血圧とする）。
以上の結果から、ロスバスタチン、アムロジピンとピオグリタゾンの複合の組み合わせは、自然発症型高血圧ラットの降圧効果において良好な相乗作用が得られたことが分かった。三つの薬物の併用は、アムロジピン＋ロスバスタチンカルシウムの組み合わせをベースとしてさらにピオグリタゾンを使用しても、ピオグリタゾンとロスバスタチンカルシウムの組み合わせをベースとしてさらにアムロジピンを使用しても、3週目と6週目の血圧の測定データにおいて良好な相乗作用が得られた。
2.2 心臓重量、左心室重量、体重及び左心室肥厚指数（左心室重量/体重）の測定
10％塩化カリウム（2ｍｍoｌ/L，１ｍL/匹）でラットを殺した後、体重を測定した。また、心臓を摘出し、大血管及び心臓以外の結合組織を取り除き、洗浄した後、濾紙で水分を吸い取ってから心臓重量を測った。更に、心房を取り除き、左心室の重量を測り、左心室重量と体重の比を計算した。
以上の結果より、ロスバスタチン、アムロジピンとピオグリタゾンの複合の組み合わせは、高血圧ラット左心室心筋肥厚を効率よく改善し、三つの薬物の併用は、自然発症型高血圧ラットの心筋肥厚の治療において良好な相乗作用が得られたことが示された。アムロジピン＋ロスバスタチンカルシウムの組み合わせをベースでさらにピオグリタゾンを使用しても、ピオグリタゾンとロスバスタチンカルシウムの組み合わせをベースとしてさらにアムロジピンを使用しても、良好な相乗作用が得られた。
本発明の医薬組成物の自然発症型高血圧ラットの微量アルブミン尿と頚動脈の内膜中膜厚に対する治療效果
1．実験動物及び実験群分け
自然発症型高血圧ラット48匹（雄性、山東新時代薬業有限公司の新薬薬理センター提供、体重（300±20）g）に対し、一週間の適応性飼育した後、ランダムに６群に分け、各群8匹とした。
モデル対照群：同体積の生理食塩水を胃内投与した；
ピオグリタゾン群：2mg/（kg.d）ピオグリタゾンを胃内投与した；
左旋性アムロジピン＋ロスバスタチンカルシウム群：1mg/（kg.d）左旋性アムロジピン＋1mg/（kg.d）ロスバスタチンカルシウムを胃内投与した；
ピオグリタゾン＋ロスバスタチンカルシウム群：2mg/（kg.d）ピオグリタゾン＋1mg/（kg.d）ロスバスタチンカルシウムを胃内投与した；
左旋性アムロジピン群：1mg/（kg.d）左旋性アムロジピンを胃内投与した；
本発明の医薬組成物群：1mg/（kg.d）左旋性アムロジピン＋2mg/（kg.d）ピオグリタゾン＋1mg/（kg.d）ロスバスタチンカルシウムを胃内投与した；
各群に対し、一日１回、胃内投与により薬物を投与すると共に、本実験での全てのラットに対し、高糖高脂の飼料を用いて６ヶ月間飼育した。実験過程において、毎日動物の飲食状況、生存状況及び行為・活動を観察し、また、毎日体重を測定し、測定された体重により薬物の用量を調節した。
2．実験方法と実験結果
2.1 尿中微量アルブミンの測定：
試薬：
1．10%（v/v）の氷酢酸溶液（pH2.8）。
2．0.303mol/Lグリシン-氷酢酸バッファー（pH3.0）：グリシン22.72gを量り取り、 10%氷酢酸溶液で希釈し1000mlとし、NaN3100mgを添加し、室温で密封した（１年間安定に保存できる）。
3．ブロモフェノールブルー（1.924ｍｍol/L）貯蔵液：BPB 257.36ｍｇを精確に秤取り、無水エタノールで200ｍLに溶解した（４℃の冷蔵庫で１年間安定に保存できる）。
4．ブロモフェノールブルー（0.231mmol/L）着色剤： BPB貯蔵液を60ｍL取り、トリトンX-１００（Triton X-１００）を2.5ｍL加入し、グリシン-氷醋酸バッファーで500ｍLに希釈し、室温で密封した（１年間保存できる）。
サンプルの採集及び測定：第4週、第8週、第12週及び第16週に、ラットをそれぞれ代謝ケージに入れて飼育し、宵越し12時間の尿を採取し、その尿量を精確に記録した。尿４ｍLを取り、アジ化ナトリウムで処理した後、遠心分離（2000ｒ/ｍiｎ）を10分間行い、上澄液を取って−20℃の冷蔵庫に保存し、尿中アルブミン測定用とした。保存したラット尿液を2ｍL取り、それぞれ着色剤１ｍLを入れて均一に混合し（気泡の発生を防止する）、紫外線分光光度計で600nmにおける吸光度Aを測定した。
以上の結果から、ロスバスタチン、左旋性アムロジピンとピオグリタゾンの複合の組み合わせは、微量アルブミン尿を低下させ、高血圧による腎臓の損傷を防止し、望ましい効果が得られたことが示された。自然発症型高血圧ラットの微量アルブミン尿に対する影響において、三つの薬物の併用は、左旋性アムロジピン＋ロスバスタチンカルシウムの組み合わせをベースとしてさらにピオグリタゾンを使用しても、ピオグリタゾンとロスバスタチンカルシウムの組み合わせをベースとしてさらに左旋性アムロジピンを使用しても、良好な相乗作用が得られた。
2.2 頚動脈の内膜中膜の厚さの測定
動物を麻醉し固定した後、股動脈を経てエバンス（Even’s）ブルー染料（60ｍｇ/ｋｇ）を注入し、30分後に0.9％生理食塩水を注入液とし、心臓注入法により、注入圧力13.3ｋPaで清澄液が流出するまで注入した後、４％パラホルムアルデヒドの生理食塩水に換えて１０分注入し、原位置固定（in sito fixation）を行なった（圧力は同上）。エバンス（Even’s）ブルーで着色された頸動脈を一段取り、ホルマリン液に入れて更に固定した後、前部、中部、后部の三部分を取ってパラフィンワックスで包埋し、非連続に８〜１０層の切片を作成して、HE染色を行い、ランダムに３つの血管断面を取ってコンピュータの画像処理システムに入力し、コンピュータの画像測定を行って、内膜中膜厚を計算した。
以上の結果から、ロスバスタチン、左旋性アムロジピンとピオグリタゾンの複合の組み合わせは、自然発症型高血圧ラットの内膜中膜の厚さを効率よく改善することができ、自然発症型高血圧ラットの頚動脈内膜中膜の厚さに対する影響において、良好な相乗作用が得られたことが示された。左旋性アムロジピン＋ロスバスタチンカルシウムの組み合わせをベースとしてさらにピオグリタゾンを使用しても、ピオグリタゾンとロスバスタチンカルシウムの組み合わせをベースとしてさらに左旋性アムロジピンを使用しても、良好な相乗作用が得られた。
本発明の医薬組成物の代謝症候群患者に対する治療效果
1．一般資料：
2007年5月〜2008年5月に山東省臨沂人民医院で治療を受けた代謝症候群患者88例を、ランダムに対照群と実験群に分けた。
対照群：男性28例、女性16例、年齢62-71歳、体重指数（BMI）25.5-30；
実験群：男性24例、女性20例、年齢60-70歳、体重指数（BMI）24.5-31。
治療を開始する前に、全ての患者に対し、血脂分析（総コレステロールTC、高比重リポタンパク質コレステロールHDLC）、糖化ヘモグロビンA1c（HbAlC）、空腹時血糖(FBG)、空腹時インスリン(FINS)及びフィブリノーゲン（Fg）の測定を行なった。
入選基準は、WHO１９９９年のII型糖尿病、高血圧の診断基準に基づき、且つ２０００年の米国コレステロール教育プログラム成人治療委員会（NCEP-ATPIII）基準中の代謝症候群についての診断基準を参考として、代謝症候群症の基準に合う患者を選択し、且つ、原発性高血圧症、心臓不全II級以上、肝臓・腎臓及び血液系疾患等は排除した。
2．治療方法：
入選患者に対し、対照群に毎回１５ｍｇずつ、毎日１回、ピオグリタゾンを服用させた。実験群には、実施例１の素錠剤の活性成分の比率で、アムロジピン5ｍｇ、ピオグリタゾン7.5ｍｇ及びロスバスタチンカルシウム5ｍｇを毎日１回服用させ、連続８週間治療した後、前記指標項目を再度測定した。その中、ヘキソキナーゼ法により血糖値を測定し、エステラーゼ法により血脂値を測定し、凝固法と発色基質法によりフィブリノーゲンを測定し、カラムクロマトグラフィーによりHbAlCを測定し、化学発光免疫法で空腹時インスリンを測定した。
統計学的処理：SPSSソフトウェアを利用し、有意性検定は、対応サンプルのT検定を採用した。
3．治療結果

表5から、本発明の医薬組成物で代謝症候群を治療した結果、FBG、FINS、HbAlC、TC/HDLC、Fgのいずれも、治療前と比べて、有意性が見られ、治療後の本発明の医薬組成物群はピオグリタゾンだけを用いた群と比較すると、FBG、FINS、HbAlC、TC/HDLC、Fgのいずれも、有意性が見られ、代謝症候群の治療で本発明の医薬組成物の治療効果が確実で、作用が明らかであることが分かった。

Claims (9)

  1. 活性成分として、
    アムロジピン又はその薬学的に許容できる塩と
    ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩と、
    ロスバスタチン又はその薬学的に許容できる塩と、
    を含有することを特徴とする高血圧症または代謝症候群の治療のための医薬組成物。
  2. 前記アムロジピンの薬学的に許容できる塩は、アムロジピンのベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩又は酒石酸塩より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の高血圧症または代謝症候群の治療のための医薬組成物。
  3. 前記アムロジピンは、アムロジピンの左旋性異性体、又は左旋性異性体と右旋性異性体の混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の高血圧症または代謝症候群の治療のための医薬組成物。
  4. アムロジピン又はその薬学的に許容できる塩と、ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩と、ロスバスタチン又はその薬学的に許容できる塩との重量比が、1: 0.1〜18:0.1〜16であり、アムロジピンの薬学的に許容できる塩の重量はアムロジピンで計算し、ピオグリタゾンの薬学的に許容できる塩の重量はピオグリタゾンで計算し、ロスバスタチンの薬学的に許容できる塩の重量はロスバスタチンで計算することを特徴とする、請求項１に記載の高血圧症または代謝症候群の治療のための医薬組成物。
  5. アムロジピン又はその薬学的に許容できる塩と、ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩と、ロスバスタチン又はその薬学的に許容できる塩との重量比が、1: 0.1〜9:0.1〜8であり、アムロジピンの薬学的に許容できる塩の重量はアムロジピンで計算し、ピオグリタゾンの薬学的に許容できる塩の重量はピオグリタゾンで計算し、ロスバスタチンの薬学的に許容できる塩の重量はロスバスタチンで計算することを特徴とする、請求項４に記載の高血圧症または代謝症候群の治療のための医薬組成物。
  6. アムロジピン又はその薬学的に許容できる塩と、ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩と、ロスバスタチン又はその薬学的に許容できる塩との重量比が、1: 0.1〜4.5:0.1〜4であり、アムロジピンの薬学的に許容できる塩の重量はアムロジピンで計算し、ピオグリタゾンの薬学的に許容できる塩の重量はピオグリタゾンで計算し、ロスバスタチンの薬学的に許容できる塩の重量はロスバスタチンで計算することを特徴とする、請求項５に記載の高血圧症または代謝症候群の治療のための医薬組成物。
  7. 前記医薬組成物の剤形が、錠剤、カプセル剤又は顆粒剤であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の高血圧症または代謝症候群の治療のための医薬組成物。
  8. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物の、高血圧症の治療のための医薬の製造における使用。
  9. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物の、代謝症候群の治療のための医薬の製造における使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0027410D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Pfizer Ltd Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
ZA200508932B (en) * 2003-06-06 2007-03-28 Takeda Pharmaceutical Solid pharmaceutical preparation
CN100389830C (zh) * 2005-05-08 2008-05-28 广州市施柏医药科技有限公司 一种治疗高血压的药物组合物
CN1762361A (zh) 2005-09-28 2006-04-26 扬子江药业集团有限公司 一种含有苯磺酸氨氯地平和瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法
RU2008135126A (ru) * 2006-01-30 2010-03-10 Айрм Ллк (Bm) Полициклические производные тетрагидроизохинолина и содержащие их композиции в качестве модуляторов ppar
CN101095680A (zh) 2006-06-30 2008-01-02 信谊药厂 含有瑞舒伐他汀钙和氨氯地平的制剂及其制备方法
MXPA06010973A (es) * 2006-09-25 2009-02-18 World Trade Imp Export Wtie Ag Composicion farmaceutica para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad que se acompañan la dislipidemia.
CN101167724B (zh) * 2006-10-25 2012-08-22 北京华安佛医药研究中心有限公司 含有氨氯地平的药物组合物在制备治疗下尿路疾病药物中的用途
CN101229372B (zh) 2007-01-26 2010-09-01 鲁南制药集团股份有限公司 一种治疗高血压的药物组合物
US20090054473A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Gilead Colorado, Inc. Therapy for complications of diabetes

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