CN101167724B - 含有氨氯地平的药物组合物在制备治疗下尿路疾病药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有氨氯地平的药物组合物在制备治疗下尿路疾病药物中的用途，下尿路疾病是指良性前列腺增生、下尿路综合征或膀胱过度活动症，尤其涉及伴有高血压的下尿路疾病。其中，氨氯地平是氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、左旋氨氯地平、氨氯地平药用前体、氨氯地平可药用盐、左旋氨氯地平可药用盐、氨氯地平活性代谢产物可药用盐和氨氯地平药用前体可药用盐中的一种。氨氯地平的药用含量是1mg-10mg。本发明涉及医药领域。
Description
技术领域
本发明属于医药领域。本发明涉及含有氨氯地平的药物组合物在制备治疗下尿路疾病的药物中的用途，具体地说，本发明涉及含有氨氯地平的药物组合物在制备治疗良性前列腺增生、下尿路综合征或膀胱过度活动症的药物中的用途。
背景技术
良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia，BPH)，是一种中老年男性最常见的慢性病，其发病率随社会人口老龄化而上升。上海市成人前列腺增生症流行病学调查表明，60岁男性前列腺增生的患病率为50％[施榕，王益鑫，冷静.上海市成人前列腺增生症流行病学调查.上海第二医科大学学报，1999，19(3)：27-22.]。对六城市3361例60岁以上老年人调查发现，BPH总发病率为43.68％，老年人自60岁起年龄每增加5岁，BPH的发病率依次为34.48％、40.27％、46.77％、51.44％、57.32％和60.19％[于普林，郑宏，苏鸿学，等.中国六城市老年人前列腺增生的患病率及相关因素.中华流行病学杂志，2000，21(4]：276-279.]。前列腺增生常发生在前列腺的两侧叶及中叶，增生部分可突入膀胱内，使膀胱出口抬高，超过膀胱底部水平，这种活瓣作用可引起膀胱排尿障碍。良性前列腺增生的主要危害是尿道梗阻，但梗阻的程度与良性前列腺增生的大小不一定成正比，而主要取决于增生的前列腺对尿道压迫的程度。良性前列腺增生引起的尿路梗阻包括梗阻静态因素和梗阻动力因素。前列腺腺体增生引起的梗阻属于静态因素，而前列腺、前列腺包膜、膀胱颈部的张力增高则为梗阻动力因素。前列腺及膀胱颈部有丰富的α-肾上腺素受体。生理和药理学研究证明，人类前列腺肌细胞可通过α-肾上腺素受体刺激平滑肌收缩，张力增加，引起膀胱出口梗阻(Bladder Outflow Obstruction，BOO)。
良性前列腺增生的诊断通常有三个标准：一是前列腺体积增大；二是排尿障碍，判断排尿障碍程度的尺度之一是国际前列腺症状分数(International Prostate SymptomScore，IPSS)；三是尿流率，最大尿流率较平均尿流率更有价值。
近年来，随着控制良性前列腺增生、改善尿路梗阻药物的出现，药物治疗越来越为医生和病人所重视。目前治疗良性前列腺增生的药物主要分为三大类：
1.5α-还原酶抑制剂：如非那雄胺，属于针对病因进行治疗的药物，通过抑制体内促进前列腺增生的5α-还原酶发挥治疗作用。
2.α-受体阻滞剂：如特拉唑嗪、坦索罗辛等，通过抑制膀胱颈后尿道部位的肌肉收缩而松弛尿道，改善尿流率，但不能缩小前列腺体积。
3.植物药：具有止痛、消炎的作用，通常用于前列腺炎和良性前列腺增生，可缓解症状，其药理机制尚不十分清楚。
下尿路综合征(low urinary tract syndrome，LUTS)为储尿期(刺激性)和/或排尿期(梗阻性)症状的统称，是老年患者常见的症状[第五届国际良性前列腺增生咨询委员会国际科学委员会推荐意见：老年男性下尿路症状的评估和治疗.中华泌尿外科杂志.2001，22：564-570]：储尿期刺激性症状包括逼尿肌不稳定、膀胱感觉过敏和膀胱容积缩小、尿急、尿频、尿失禁、夜尿增多等症状；排尿期梗阻症状主要包括排尿困难、尿线细、尿后滴沥、尿储留等，以排尿困难为主。储尿期症状原因不仅与储尿功能障碍有关，而且还与排尿期异常有关。长期大量的研究发现，梗阻动力因素是引起下尿路症状更主要的原因。
下尿路综合征的病因是多因素的，包括良性前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌、膀胱颈挛缩、神经性膀胱及膀胱癌等；而膀胱逼尿肌本身的病变，如逼尿肌的老年退行性变化也是“刺激性症状”的原因之一。下尿路综合征在人群中有较高的发生率：5％的儿童有夜间遗尿，15％的女性和7％的男性成年人患控尿功能障碍疾病；在70岁以上的老年男性中，约80％的人患有良性前列腺增生，其中约半数以上的前列腺体积明显增大，其中50％增大的前列腺会造成膀胱出口梗阻。由此可见，对于老年男性，良性前列腺增生是下尿路综合征的最常见的原因。
膀胱过度活动症(Overactive bladder，OAB)引起下尿路症状，特别是储尿期刺激性症状，有关研究也日益受到人们的重视。在美国，膀胱过度活动症已列入10个最常见的慢性疾病之一，其发病率高于糖尿病和消化道溃疡[Paul Abrams and Alan J Wein：Introduction：Overactive bladder and its treatments Urology 2000，55：1]。膀胱过度活动症分为原发性膀胱过度活动症和由相关疾病引起的膀胱过度活动症。其中原发性膀胱过度活动症无明确病因，病程半年以上。引起膀胱过度活动症的相关疾病很多，主要包括良性前列腺增生、女性膀胱颈梗阻、神经原性排尿功能障碍(如脑卒中，脊髓损伤和帕金森氏病)、膀胱局部病变、逼尿肌收缩力受损等。膀胱过度活动症症状包括尿急、伴有或不伴有急迫性尿失禁，是通常伴有尿频和夜尿的一种症候群，其关键症状是尿急，发生率为9.2％。膀胱过度活动症的治疗方案包括药物治疗、饮食治疗、膀胱训练程序、电刺激和手术。抗毒蕈碱药物是治疗膀胱过度活动症的基本药物，但此类药物效能低，且眼干、口干、心悸、嗜睡、便秘等不良反应令部分患者难以忍受。
综上所述，良性前列腺增生、下尿路综合征、膀胱过度活动症是三种密切相关，但又相互独立的疾病或症候群，其中，良性前列腺增生可以是下尿路综合征及膀胱过度活动症的重要病因，但下尿路综合征和膀胱过度活动症都是多种病因的综合征，不局限于男性，并有各自不同定义范围和分类。对于前列腺增生患者，排尿期梗阻性症状及储尿期刺激性症状根据病程的发展，可以单独存在，也可以相互交织。梗阻性症状主要是由增大的前列腺引起的静力压迫和平滑肌张力增高动力因素引起，研究认为α1a AR对介导前列腺和膀胱颈平滑肌收缩反应具有重要作用，从而导致梗阻性症状的形成。而储尿期的刺激性症状主要表现为膀胱过度活动症，调查表明：约45％的良性前列腺增生患者在发生膀胱出口梗阻的同时伴有膀胱过度活动症，而且随着梗阻程度的加重，患者逼尿肌的α1受体兴奋性增高，逼尿肌对交感神经兴奋的反应，从β受体介导的舒张效应转变成α1受体介导的收缩效应，从而导致良性前列腺增生患者的逼尿肌不稳定收缩，膀胱过度活动症的发生率也随之增高[Knutson T，Edlund C，Fall M，et al.BPH withcoexisting overactive bladder dysfunction-an everyday urological dilemma，NeurourolUrodyn，2001，20(3)：237]。
而对于中老年男性，下尿路症状和高血压也经常伴发。国外临床流行病学调查资料显示，60岁以上人群中约有25％的人同时患有BPH/LUTS和高血压[Maruenda J，Bhatnagar V，Lowenthal DT.Hypertension in theelderly with coexisting benign prostatichyperplasial.Urology，1999，53(Suppl 3A)：7-12；Mc Vary KT.BPH：Epidemiology andcomorbidities.Am J Manag Care.2006 Apr，12(5 Suppl)：S122-8.]。国内最近的研究也表明，BPH/LUTS患者中30％合并有高血压，与国外比率接近[郭利君，张祥华，李培军，那彦群.良性前列腺增生与原发性高血压的相关性研究.中华外科杂志，2005，(43)2：108-111]。尽管目前尚不明确高血压与BPH/LUTS患病的关系，但大量文献表明高血压与BPH/LUTS具有相关性，二者可能互相影响。高血压患者国际前列腺症状指数(International Prostate Symptom Score，IPSS)大于7的比例是41％，而非高血压患者IPSS大于7的比例23％；伴有BPH/LUTS的高血压患者排尿次数和遗尿的IPSS显著高于患有BPH/LUTS的非高血压患者，伴有BPH/LUTS的高血压患者的总IPSS也显著高于患有BPH/LUTS的非高血压患者[史新竹，时景璞，宁夏，等.农村老年人高血压与前列腺增生的研究.中国公共卫生，2003，19：942-943；Torralba JA，Tornero Ruiz J，BanonPerez V，et al.Relation between hypertension and clinical cases of benign prostatichyperplasial Arch Esp Urol，2003，56：355-358]。另外还有研究表明，舒张压增高和BPH/LUTS发病年龄的提前以及手术治疗年龄的提前相关[郭利君，张祥华，李培军，那彦群.良性前列腺增生与原发性高血压的相关性研究.中华外科杂志.2005，(43)2：108-111；宁夏，时景璞，吴作艳，等.沈阳农村60岁以上人群良性前列腺增生危险因素的病例对照研究.中华流行病学志，2003，24：276-280.]，且前列腺容积的增长率与舒张压呈正相关[Hammarsten J，Hogstedt B Hyperinsulinaemia as a risk factor for developingbenign prostatic hyperplasia.Eur Urol，2001，39：151-158.]。
氨氯地平为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。美国专利4572909公开了氨氯地平及其相关的二氢吡啶化合物，它们是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利4879303公开了氨氯地平苯磺酸盐。美国专利4572909公开了氨氯地平马来酸盐。中国专利03164956公开了氨氯地平的有机酸盐。氨氯地平具有手性，左旋氨氯地平有效(Arrowsmith，J.E；et al.Long-Acting DihydropyridineCalcium Antagonists.1，2-Alkoxymethel Derivatives Incorporating Basic Substituents.JMed.Chem.1986，29；1696-1702)。氨氯地平、左旋氨氯地平、氨氯地平苯磺酸盐及其他可药用盐都是有效及长效的钙通道拮抗剂，因此，氨氯地平、左旋氨氯地平、氨氯地平苯磺酸盐及其他可药用盐可用作抗高血压药。氨氯地平苯磺酸盐目前以商品名NORVASC
出售，苯磺酸左旋氨氯地平目前在国内以商品名施慧达出售。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对IPSS评分较高，包括储尿期刺激性症状和/或排尿期梗阻性症状，同时尿流率较低的下尿路疾病患者提供一种有效的治疗药物，特别是针对以上述病象为主诉的良性前列腺增生患者、下尿路综合征患者或膀胱过度活动症患者。
对于高血压合并下尿路疾病的患者优先使用α受体阻滞剂，但α受体阻滞剂往往不能有效控制血压，单纯提升剂量会带来诸多不良反应，且α受体阻滞剂已不作为抗高血压的一线药物使用，同时α受体阻滞剂长期用药复发率较高。对于并发高血压的下尿路疾病患者，单纯治疗下尿路疾病或高血压，对患者临床症状的改善和生活质量的提高不能取得良好的效果，需要考虑给予共同治疗。针对下尿路疾病合并高血压的广大患者，提供切实安全、有效的治疗手段是本发明所要解决的另一个技术问题。
为解决上述技术问题，本发明采用下列技术方案：
本发明提供含有氨氯地平的药用组合物在制备治疗良性前列腺增生疾病的药物中的用途。该治疗良性前列腺增生疾病的药物含有药用含量的药物活性成分和可药用载体或赋形剂。其中，药物活性成分含有氨氯地平，术语可药用载体或赋形剂是指在本领域已知的可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。
在本用途中，含有氨氯地平的药用组合物尤其具有制备治疗良性前列腺增生疾病并发高血压的药物的用途。
在上述用途中，氨氯地平选自氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、左旋氨氯地平、氨氯地平药用前体、氨氯地平可药用盐、左旋氨氯地平可药用盐、氨氯地平活性代谢产物可药用盐和氨氯地平药用前体可药用盐中的一种。可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、有机酸盐、樟脑磺酸盐、烟酸盐等，作为本领域常识，凡以酸碱反应成盐理论形成的盐都在本发明的保护之类，其中，氨氯地平可药用盐优选氨氯地平苯磺酸盐或左旋氨氯地平苯磺酸盐。
在上述用途中，氨氯地平的药用含量选自1mg-10mg，其中优选2.5mg或5mg，氨氯地平活性代谢产物、左旋氨氯地平、氨氯地平药用前体、氨氯地平可药用盐、左旋氨氯地平可药用盐、氨氯地平活性代谢产物可药用盐和氨氯地平药用前体可药用盐的药用含量可以根据分子量比换算成相应的氨氯地平的含量。
本发明中的良性前列腺增生是指排除前列腺癌的前列腺间质、腺体、结缔组织和/或平滑肌良性增生。良性前列腺增生引起排尿期梗阻性症状，伴有或不伴有储尿期的刺激性症状，其中，储尿期刺激性症状包括逼尿肌不稳定、膀胱感觉过敏、膀胱容积缩小、尿急、尿频、尿失禁或夜尿增多等症状，排尿期梗阻症状包括排尿困难、尿线细、尿后滴沥或尿储留等，以排尿困难为主。
本发明中的良性前列腺增生疾病并发高血压，是指上述良性前列腺增生疾病患者同时患有高血压，其中高血压指根据1999年《中国高血压防治指南》和《1999 WHO/ISH高血压指南》建议的标准，舒张压(DBP)≥90mmHg，和/或收缩压(SBP)≥140mmHg，并排除继发性高血压后，诊断原发性高血压。
为解决本发明指出的技术问题，本发明又提供含有氨氯地平的药物组合物在制备治疗下尿路综合征的药物中的用途。该药物组合物含有药用含量的药物活性成分和可药用载体或赋形剂，其中，药物活性成分含有氨氯地平，术语可药用载体或赋形剂是指在本领域已知的可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。
在本用途中，含有氨氯地平的药物组合物尤其具有制备治疗由良性前列腺增生诱导的下尿路综合征的药物的用途，更进一步具有制备治疗由良性前列腺增生诱导的下尿路综合征并发高血压的药物的用途。
在上述用途中，氨氯地平选自氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、左旋氨氯地平、氨氯地平药用前体、氨氯地平可药用盐、左旋氨氯地平可药用盐、氨氯地平活性代谢产物可药用盐和氨氯地平药用前体可药用盐中的一种。可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、有机酸盐、樟脑磺酸盐、烟酸盐等，作为本领域常识，凡以酸碱反应成盐理论形成的盐都在本发明的保护之类，其中，氨氯地平可药用盐优选氨氯地平苯磺酸盐或左旋氨氯地平苯磺酸盐。
在上述用途中，氨氯地平的药用含量选自1mg-10mg，其中优选2.5mg或5mg，氨氯地平活性代谢产物、左旋氨氯地平、氨氯地平药用前体、氨氯地平可药用盐、左旋氨氯地平可药用盐、氨氯地平活性代谢产物可药用盐和氨氯地平药用前体可药用盐的药用含量可以根据分子量比换算成相应的氨氯地平的含量。
本发明中，下尿路综合征是指多种因素引起的下尿路症状，包括排尿期梗阻性症状和/或储尿期的刺激性症状，其中，储尿期刺激性症状包括逼尿肌不稳定、膀胱感觉过敏、膀胱容积缩小、尿急、尿频、尿失禁或夜尿增多等症状，排尿期梗阻症状包括排尿困难、尿线细、尿后滴沥或尿储留等，以排尿困难为主。其中，引起下尿路症状的多种因素包括良性前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌、膀胱颈挛缩、神经性膀胱脑血管疾病、膀胱癌脑血管疾病、帕金森氏病、老年痴呆和/或脑软化等。非特殊指明，本发明的治疗只针对下尿路综合征本身，而不包括对引起下尿路综合征的多种因素本身的治疗。
本发明中，良性前列腺增生诱导的下尿路综合征是指由良性前列腺增生引起的排尿期梗阻性症状和/或储尿期的刺激性症状，其中，储尿期刺激性症状包括逼尿肌不稳定、膀胱感觉过敏、膀胱容积缩小、尿急、尿频、尿失禁或夜尿增多等症状，排尿期梗阻症状包括排尿困难、尿线细、尿后滴沥或尿储留等，以排尿困难为主。
本发明中，良性前列腺增生诱导的下尿路综合征并发高血压是指具有上述良性前列腺增生诱导的下尿路综合征的患者并发高血压症状，其中高血压可通过如下标准诊断：根据1999年《中国高血压防治指南》和《1999 WHO/ISH高血压指南》建议的标准，舒张压(DBP)≥90mmHg，和/或收缩压(SBP)≥140mmHg，并排除继发性高血压后，诊断原发性高血压。
为解决本发明指出的技术问题，本发明又提供含有氨氯地平的药物组合物制备治疗膀胱过度活动症的药物中的用途。该药物组合物含有药用含量的药物活性成分和可药用载体或赋形剂，其中，药物活性成分含有氨氯地平，术语可药用载体或赋形剂是指在本领域已知的可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。
在本用途中，含有氨氯地平的药物组合物尤其具有制备治疗由良性前列腺增生诱导的膀胱过度活动症的药物的用途，更进一步用于制备治疗由良性前列腺增生诱导的膀胱过度活动症并发高血压的药物的用途。
在上述发明中，氨氯地平选自氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、左旋氨氯地平、氨氯地平药用前体、氨氯地平可药用盐、左旋氨氯地平可药用盐、氨氯地平活性代谢产物可药用盐和氨氯地平药用前体可药用盐中的一种。可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、有机酸盐、樟脑磺酸盐、烟酸盐等，作为本领域常识，凡以酸碱反应成盐理论形成的盐都在本发明的保护之类，其中，氨氯地平可药用盐优选氨氯地平苯磺酸盐或左旋氨氯地平苯磺酸盐。
在上述发明中，氨氯地平的药用含量选自1mg-10mg，其中优选2.5mg或5mg，氨氯地平活性代谢产物、左旋氨氯地平、氨氯地平药用前体、氨氯地平可药用盐、左旋氨氯地平可药用盐、氨氯地平活性代谢产物可药用盐和氨氯地平药用前体可药用盐的药用含量可以根据分子量比换算成相应的氨氯地平的含量。
在本发明中，膀胱过度活动症是指原发性膀胱过度活动症或由相关疾病引起的膀胱过度活动症，是以尿频、尿急或急迫性尿失禁为主要症状的综合征，上文所述的引起膀胱过度活动症的相关疾病包括良性前列腺增生、女性膀胱颈梗阻、神经原性排尿功能障碍、膀胱局部病变或逼尿肌收缩力受损等。非特殊指明，本发明的治疗只针对膀胱过度活动症本身，而不包括对引起膀胱过度活动症的相关疾病本身的治疗。
本发明中，由良性前列腺增生诱导的膀胱过度活动症并发高血压是指具有上述由良性前列腺增生诱导的膀胱过度活动症的患者并发高血压症状，其中高血压可通过如下标准诊断：根据1999年《中国高血压防治指南》和《1999 WHO/ISH高血压指南》建议的标准，舒张压(DBP)≥90mmHg，和/或收缩压(SBP)≥140mmHg，并排除继发性高血压后，诊断原发性高血压。
在本发明中，“并发”指代两种本发明中所述的不同病症共存于同一患者的现象，例如，一位患者同时患有良性前列腺增生诱导的下尿路综合征和高血压。事实上，经过大样本量的流行病学调查，我们发现：下尿路疾病与高血压具有病症联系，而且上述两种疾病中，一种疾病往往会诱发另一种疾病的发生；在两种疾病互存时，相互影响而致病症表象恶化，特别是高血压可加重下尿路疾病的发生和发展，这种结果在下尿路疾病是良性前列腺增生、下尿路综合征和膀胱过度活动症时表现明显。氨氯地平作为一种已经开发成熟的钙离子拮抗剂，具有明显的舒张平滑肌的作用机制，虽然经本发明创造证实，除治疗高血压外，氨氯地平具有有效地治疗下尿路疾病的作用，但是对于氨氯地平切断下尿路疾病与高血压之间的病理生理联系的新的作用机制正在进一步研究中。因此，本发明中的“并发”是指氨氯地平不仅可以治疗下尿路疾病和高血压，对于下尿路疾病和高血压互为诱因的同时患有下尿路疾病和高血压的患者，本发明提供的药物具有更加有益的治疗效果，其中下尿路疾病尤其是指良性前列腺增生、下尿路综合征和膀胱过度活动症，更加适用于前列腺增生诱导的下尿路综合征或膀胱过度活动症。
根据本发明，本发明提供的药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将药物组合物制成片剂或胶囊。
在本发明中，术语可药用载体或赋形剂是指在本领域已知的可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。通常这些物质是获得卫生行政机构批准用于此目的的，而且作为药学试剂它们是无活性的。《药学赋形剂手册》(A.Wade和P.J.Weller主编，第二版，美国药学会、华盛顿和药学出版社，伦敦出版，1994年)编辑了可药用载体和赋形剂。特别是，乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，以及它们的混合物可用作本发明组合物活性组分的载体。
在本发明中，药剂学可接受的载体可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
在本发明中，药剂学可接受的载体可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。上述的辅料为致孔剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、膜材料、发泡剂、助漂剂、溶剂或其他辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合剂可采用乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；增溶剂可采用酒石酸、柠檬酸等；乳化剂可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳酸氢钠等；助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等；溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等。
在本发明中，药剂学可接受的载体可制成控释制剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用氧化铁红、氧化铁黄等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。
在本发明中，药剂学可接受的载体可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料由低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂以及甘露醇、乳糖等。
在本发明中，药剂学可接受的载体可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
在本发明中，药剂学可接受的载体可制成延迟释放片或定时(位)释放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
在本发明中，药剂学可接受的载体可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
在本发明中，药剂学可接受的载体可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。
本发明的有益效果：
本发明将含有氨氯地平的药物组合物用于制备治疗下尿路疾病的药物，有效解决IPSS评分高、尿流率低患者的下尿路疾病症状，本发明中的下尿路疾病包括良性前列腺增生、下尿路综合征、膀胱过度活动症，尤其是由良性前列腺增生诱导的下尿路综合征或膀胱过度活动症。熟知此技术者在阅读说明书后，更了解说明书所界定的申请专利发明的其他好处或其他目的。
本发明将含有氨氯地平的药物组合物用于制备治疗下尿路疾病并发高血压的药物，在可有效解决患者的下尿路疾病症状的同时，有效控制血压，对两种病症的共同治疗的效果优于单一病症的治疗效果。
具体实施方式
实施例1 氨氯地平对BPH大鼠的作用。
动物及分组
SPF级雄性SD大鼠，随机分为5组，即空白组(假手术组)30只，模型组30只，氨氯地平1组(A1，0.25mg/kg)15只，氨氯地平2组(A2，0.5mg/kg)20只，特拉唑嗪组(T，0.2mg/kg)20只；取SHR大鼠(遗传性高血压并前列腺增生增生大鼠)20只设为氨氯地平3组(A3，0.5mg/kg)，其中特拉唑嗪组作为阳性对照组。
模型建立及给药
SD造模大鼠腹腔注射3.5％水合氯醛350mg/kg麻醉后，无菌条件下摘除双侧睾丸，肌肉注射青霉素2万u/kg，连续3天，1周后开始皮下注射溶于橄榄油的丙酸睾丸酮0.5mg/只，每日1次，连续21天。
各给药组皮下注射丙酸睾丸酮7天后按1ml·100g-1体重灌胃给药，每日1次，连续14天；空白组和模型组分别灌胃等容生理盐水。
大鼠膀胱内压及尿量测定方法
大鼠腹腔注射20％乌拉坦(1g·kg-1)麻醉，在耻骨弓上部纵向切开，暴露膀胱，在膀胱顶部刺一个小洞，插入内外套管导管，一根导管(外套管，直径1.2mm)通过压力感受器与PC-Lab多导生理记录系统相连，另一根导管(内套管，直径0.61mm)与恒速注射泵相连(灌注速度为2ml·h-1)。在末次给药后分别记录各尿动力学参数和单次尿量，残尿量等指标。
数据统计
数据用Mean±SD表示，各连续变量多组间比较采用ONEWAY-ANOVA方差分析。
实验结果
1.对BPH大鼠排尿时间、排尿间隔时间和平均尿流率(Qave)的影响
模型组大鼠与空白组比较，排尿时间显著延长，排尿间隔时间显著缩短，Qave显著降低。与模型组比较，氨氯地平A1、A2组大鼠均出现排尿时间显著缩短，排尿间隔时间显著延长，Qave显著升高；特拉唑嗪0.2mg/kg组大鼠排尿时间显著缩短，Qave显著升高，排尿间隔时间也呈延长趋势。氨氯地平A3组两项指标均较A2组有进一步改善趋势。结果见表1。
表1 对BPH大鼠排尿时间、排尿间隔时间和Qave的影响
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
A1 0.25mg/kg：氨氯地平0.25mg/kg；A2 0.5mg/kg：氨氯地平0.5mg/kg；
A3 0.5mg/kg：SHR大鼠氨氯地平0.5mg/kg；T0.2mg/kg：特拉唑嗪0.2mg/kg
2.对BPH大鼠排尿点压和排尿压峰值的影响
模型组大鼠与空白组比较，排尿点压、排尿压峰值均显著升高。与模型组比较，氨氯地平A2、A3组及特拉唑嗪组大鼠排尿点压均有显著降低；与特拉唑嗪组比较，氨氯地平A2、A3组排尿压峰值显著降低。结果见表2。
表2 对BPH大鼠排尿点压和排尿压峰值的影响
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与T0.2mg/kg组比较，◆◆P＜0.01
A1 0.25mg/kg：氨氯地平0.25mg/kg；A2 0.5mg/kg：氨氯地平0.5mg/kg
A3 0.5mg/kg：SHR大鼠氨氯地平0.5mg/kg；T0.2mg/kg：特拉唑嗪0.2mg/kg
3对BPH大鼠单次排尿量和残尿量的影响
模型组大鼠与空白组比较，单次排尿量和残余尿量均显著增加。与模型组比较，各给药组单次排尿量出现增加的趋势；与模型组比较，氨氯地平A2、A3组，特拉唑嗪组大鼠残余尿量均显著减少；其中氨氯地平A3组较A2组有进一步降低趋势。结果见表3。
表3 对BPH大鼠单次排尿量和残尿量的影响
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
A1 0.25mg/kg：氨氯地平0.25mg/kg；A2 0.5mg/kg：氨氯地平0.5mg/kg；
A3 0.5mg/kg：SHR大鼠氨氯地平0.5mg/kg；T0.2mg/kg：特拉唑嗪0.2mg/kg
在本实验尿动力学各项指标中，大鼠排尿时间的缩短，排尿点压的降低，单次排尿量的增加和残余尿量的减少主要反映了药物对膀胱出口梗阻症状的改善，排尿间隔时间的延长主要反映了药物对膀胱体平滑肌过度兴奋性的抑制，排尿压峰值的降低一方面反映了药物对排尿时膀胱出口部位梗阻的改善，另一方面也反映了对膀胱体平滑肌过度兴奋性的抑制。
本研究结果表明：氨氯地平对BPH大鼠排尿点压和排尿压峰值均有一定的改善作用，提示其对BPH引起的梗阻症状和刺激症状均有改善，特别是对排尿峰压的显著降低，提示其主要针对膀胱过度活动的作用特点。氨氯地平可减少BPH大鼠的排尿时间，显著延长排尿间隔时间，增加BPH大鼠的平均尿流率，与特拉唑嗪比较，在延长排尿间隔时间方面具有优势，也提示其可能有稳定膀胱过度活动、改善尿频等症状的作用特点；氨氯地平同时具有一定的增加单次排尿量和减少残余尿量作用，也进一步提示了其具有改善BPH引起的梗阻症状。
氨氯地平在改善BPH大鼠尿动力学指标所反应的尿路梗阻和刺激症状中，具有一定的量效关系，即0.5mg/kg剂量在各项指标的改善中优于0.25mg/kg剂量。而氨氯地平0.5mg/kg与特拉唑嗪0.2mg/kg剂量，在尿动力学各项指标比较基本相当或略优；对于SHR大鼠BPH造模的A3组，氨氯地平0.5mg/kg剂量对多项指标有优于非高血压大鼠BPH造模A2组的趋势，提示BPH并发高血压时，氨氯地平对尿动力学指标所反应的尿路梗阻和刺激症状有更好的改善作用，具体作用机制尚不清楚。
实施例2 氨氯地平对下尿路症状并发轻、中度原发性高血压患者改善下尿路症状和降压的作用。
统计入选标准：1)年龄在50～75周岁男性患者；2)收缩压140～180mm Hg和/或舒张压90～120mm Hg，对于即往参与过本研究中心高血压课题的研究对象血压符合：收缩压135～180mm Hg和/或舒张压85～120mm Hg；3)IPSS评分≥8分。
排除标准：1)对氨氯地平或特拉唑嗪有过敏史；2)已知或怀疑有继发性高血压者；3)前列腺癌；4)严重的内科疾病；5)伴严重或活动性心/脑供血不全者；6)严重烟酒嗜好和药物成瘾者；7)存在明显的实验室检查或体征异常者，而且根据研究者的判断，这种异常显示患者存在严重疾病，或根据临床专家判断，有可能影响对药物疗效或不良反应的观察和评价，不适合参加研究者；8)中重度高血压控制不稳定或不能停用其他α受体拮抗剂者。
对于正在服用影响血压药物或影响下尿路症状药物的患者，清洗3天；在研究期间，除发放的研究药物外，禁用任何其他降压或升压药物(如其他抗高血压药物)以及其他对下尿路功能有影响的药物。
药物与分组
药物：苯磺酸氨氯地平片，美国辉瑞(大连)制药公司生产；盐酸特拉唑嗪片，英国雅培(上海)制药公司生产；根据SOP要求存放、保管和发放药品，研究者负责记录药品的发放和回收空药板。
分组：其中氨氯地平5mg组90人，特拉唑嗪2mg组24人。各组均每日餐前服用(时间约7:30～8:00)药物，连续4周。
观察指标
前列腺症状问卷采用国际前列腺症状评分问卷(International prostate symptomsscore，IPSS)，见表4，其又分为梗阻症状评分(IPSS中排尿不尽、排尿费力、尿流变细、排尿中断4项评分，主要反应前列腺增生尿路梗阻症状，bladder outlet obstruction，BOO)和刺激症状评分(IPSS中尿频、排尿不能等待、夜尿增多3项评分，主要反应膀胱功能过度兴奋症状，overactive bladder，OAB)，本研究中，除了将IPSS总分作为主要疗效指标外，还对BOO和OAB评分进行了评判。
表4 国际前列腺症状评分(IPSS)表
统计方法
数据采用Epi Data 3.0双重录入，用SAS 8.0进行数据管理和分析；主要观察指标为IPSS评分、最大尿流率、平均尿流率、收缩压、舒张压；数据采用均数±标准差
表示；其中，自身前后对照比较采用配对t检验，不同组别间的比较采用多元回归分析；以P＜0.05为差异有显著性。
结果
统计指标描述
氨氯地平、特拉唑嗪组的第0周情况、第4周情况以及4周的下降百分比见表5；特拉唑嗪组对IPSS评分、梗阻症状评分(BOO)、最大尿流率、平均尿流率、收缩压均有明显的改善作用，对舒张压、刺激症状评分(OAB)无显著性改善；氨氯地平对IPSS评分、刺激症状评分(OAB)、梗阻症状评分(BOO)、收缩压、舒张压有明显效果，但对最大尿流率和平均尿流率改善作用不显著。
表5 氨氯地平和特拉唑嗪对降压和下尿路症状的改善作用
*自身前后对照比较P＜0.05，**自身前后对照比较P＜0.01；
T：特拉唑嗪2mg，A：氨氯地平5mg；
通过多元回归分析比较氨氯地平和特拉唑嗪两种药物对血压和下尿路症状的改善作用发现，治疗4周后，在降血压方面，氨氯地平组对收缩压和舒张压的下降百分比显著优于特拉唑嗪组(p＜0.01)；在改善下尿路症状方面，氨氯地平组与特拉唑嗪组之间，在改善IPSS评分方面、尿流率方面两组间各个指标均无显著性差异，见表6。
表6 氨氯地平和特拉唑嗪组别间各指标的多元回归比较
校正变量：年龄、BMI
本研究表明5mg氨氯地平的降压效果优于特拉唑嗪。在改善下尿路症状方面，特拉唑嗪对IPSS评分，特别是对梗阻症状评分(BOO)，以及最大尿流率、平均尿流率均有明显的改善作用，而对刺激症状评分(OAB)改善未达到显著性水平。而氨氯地平对IPSS评分亦有显著改善，其中对刺激症状评分(OAB)、梗阻症状评分(BOO)均有显著改善(P＜0.05)，其对最大尿流率和平均尿流率有一定改善作用。对于合并高血压患者，氨氯地平能更好地同时控制高血压和改善BPH引起的下尿路BOO和OAB症状，而下尿路BOO和OAB症状正是LUTS的两大症候群。因此，氨氯地平可以作为BPH、LUTS和OAB的有效治疗药物，特别适用于BPH引起的LUTS和OAB、并同时并发高血压的患者。
Claims (4)
1.氨氯地平在制备治疗良性前列腺增生诱导的下尿路综合征并发高血压的药物中的用途，其中所述的氨氯地平是氨氯地平、左旋氨氯地平、氨氯地平可药用盐、左旋氨氯地平可药用盐中的一种。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的可药用盐是苯磺酸盐。
3.如权利要求1中所述的用途，其特征在于：所述的氨氯地平的药用含量是1mg-10mg。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于：氨氯地平的药用含量是2.5mg或5mg。
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