CN101040860B - 治疗下尿路疾病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗下尿路疾病的药物组合物。该药物组合物含有药用含量的药物活性成分和可药用载体或赋形剂，其中，药物活性成分是特拉唑嗪和氨氯地平。下尿路疾病尤其是指良性前列腺增生、下尿路综合征和膀胱过度活动症，更加适用于前列腺增生诱导的下尿路综合征或膀胱过度活动症。同时，本发明提供的药物组合物具有制备治疗下尿路伴发高血压的药物的用途，在可有效解决患者的下尿路疾病症状的同时，更加有效控制血压，发挥特拉唑嗪或氨氯地平单药所不能达到的治疗效果，从而全面、有效的提高患者的生活质量。

Description

治疗下尿路疾病的药物组合物

技术领域

本发明涉及治疗下尿路疾病的药物组合物，尤其是治疗良性前列腺增生、下尿路综合征以及膀胱过度活动症的药物组合物。本发明属于医药领域。

背景技术

良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia，BPH)，是一种中老年男性最常见的慢性病，其发病率随社会人口老龄化而上升。上海市成人前列腺增生症流行病学调查表明，60岁男性前列腺增生的患病率为50％[施榕，王益鑫，冷静.上海市成人前列腺增生症流行病学调查.上海第二医科大学学报，1999，19(3)：27-22.]。对六城市3361例60岁以上老年人调查发现，BPH总发病率为43.68％，老年人自60岁起年龄每增加5岁，BPH的发病率依次为34.48％、40.27％、46.77％、51.44％、57.32％和60.19％[于普林，郑宏，苏鸿学，等.中国六城市老年人前列腺增生的患病率及相关因素.中华流行病学杂志，2000，21(4]：276-279.]。前列腺增生常发生在前列腺的两侧叶及中叶，增生部分可突入膀胱内，使膀胱出口抬高，超过膀胱底部水平，这种活瓣作用可引起膀胱排尿障碍。良性前列腺增生的主要危害是尿道梗阻，但梗阻的程度与良性前列腺增生的大小不一定成正比，而主要取决于增生的前列腺对尿道压迫的程度。良性前列腺增生引起的尿路梗阻包括梗阻静态因素和梗阻动力因素。前列腺腺体增生引起的梗阻属于静态因素，而前列腺、前列腺包膜、膀胱颈部的张力增高则为梗阻动力因素。前列腺及膀胱颈部有丰富的α-肾上腺素受体。生理和药理学研究证明，人类前列腺肌细胞可通过α-肾上腺素受体刺激平滑肌收缩，张力增加，引起膀胱出口梗阻(Bladder Outflow Obstruction，BOO)。

近年来，随着控制良性前列腺增生、改善尿路梗阻药物的出现，药物治疗越来越为医生和病人所重视。目前治疗良性前列腺增生的药物主要分为三大类：

5α-还原酶抑制剂：如非那雄胺，属于针对病因进行治疗的药物，通过抑制体内促进前列腺增生的5α-还原酶发挥治疗作用。

α-受体阻滞剂：如特拉唑嗪、坦索罗辛等，通过抑制膀胱颈后尿道部位的肌肉收缩而松弛尿道，改善尿流率，但不能缩小前列腺体积。

植物药：具有止痛、消炎的作用，通常用于前列腺炎和良性前列腺增生，可缓解症状，其药理机制尚不十分清楚。

下尿路综合征(low urinary tract syndrome，LUTS)为储尿期(刺激性，OAB)和/或排尿期(梗阻性，BOO)症状的统称，是老年患者常见的症状[第五届国际良性前列腺增生咨询委员会国际科学委员会推荐意见：老年男性下尿路症状的评估和治疗.中华泌尿外科杂志.2001，22：564-570]：储尿期刺激性症状包括逼尿肌不稳定、膀胱感觉过敏和膀胱容积缩小、尿急、尿频、尿失禁、夜尿增多等症状；排尿期梗阻症状主要包括排尿困难、尿线细、尿后滴沥、尿储留等，以排尿困难为主。储尿期症状原因不仅与储尿功能障碍有关，而且还与排尿期异常有关。长期大量的研究发现，梗阻动力因素是引起下尿路症状更主要的原因。

下尿路综合征的病因是多因素的，包括良性前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌、膀胱颈挛缩、神经性膀胱及膀胱癌等；而膀胱逼尿肌本身的病变，如逼尿肌的老年退行性变化也是“刺激性症状”的原因之一。下尿路综合征在人群中有较高的发生率：5％的儿童有夜间遗尿，15％的女性和7％的男性成年人患控尿功能障碍疾病；在70岁以上的老年男性中，约80％的人患有良性前列腺增生，其中约半数以上的前列腺体积明显增大，其中50％增大的前列腺会造成膀胱出口梗阻。由此可见，对于老年男性，良性前列腺增生是下尿路综合征的最常见的原因。

膀胱过度活动症(Overactive bladder，OAB)的有关研究也日益受到人们的重视，主要表现为刺激症状。在美国，膀胱过度活动症已列入10个最常见的慢性疾病之一，其发病率高于糖尿病和消化道溃疡[Paul Abrams and Alan J Wein：Introduction：Overactive bladder and its treatments Urology 2000，55：1]。引起膀胱过度活动症的相关疾病很多，主要包括良性前列腺增生、女性膀胱颈梗阻、神经原性排尿功能障碍(如脑卒中，脊髓损伤和帕金森氏病)、膀胱局部病变、逼尿肌收缩力受损等。膀胱过度活动症症状包括尿急、伴有或不伴有急迫性尿失禁，是通常伴有尿频和夜尿的一种症候群，其关键症状是尿急，发生率为9.2％。膀胱过度活动症的治疗方案包括药物治疗、饮食治疗、膀胱训练程序、电刺激和手术。抗毒蕈碱药物是治疗膀胱过度活动症的基本药物，但此类药物效能低，且眼干、口干、心悸、嗜睡、便秘等不良反应令部分患者难以忍受。

综上所述，良性前列腺增生、下尿路综合征、膀胱过度活动症密切相关，良性前列腺增生可以是下尿路综合征及膀胱过度活动症的重要病因，但下尿路综合征和膀胱过度活动症都是多种病因的综合征，不局限于男性，并有各自不同定义范围和分类。对于前列腺增生患者，排尿期梗阻性症状及储尿期刺激性症状根据病程的发展，可以单独存在，也可以相互交织。梗阻性症状主要是由增大的前列腺引起的静力压迫和平滑肌张力增高动力因素引起，而储尿期的刺激性症状主要表现为膀胱过度活动，调查表明：约45％的良性前列腺增生患者在发生膀胱出口梗阻的同时伴有膀胱过度活动症，而且随着梗阻程度的加重。

氨氯地平为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。美国专利4572909公开了氨氯地平及其相关的二氢吡啶化合物，它们是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利4879303公开了氨氯地平苯磺酸盐。美国专利4572909公开了氨氯地平马来酸盐。中国专利03164956公开了氨氯地平的有机酸盐。氨氯地平具有手性，左旋氨氯地平有效(Arrowsmith，J.E；et al.Long-Acting DihydropyridineCalcium Antagonists.1，2-Alkoxymethel Derivatives Incorporating Basic Substituents.JMed.Chem.1986，29；1696-1702)。氨氯地平、左旋氨氯地平、氨氯地平苯磺酸盐及其他可药用盐都是有效及长效的钙通道拮抗剂，因此，氨氯地平、左旋氨氯地平、氨氯地平苯磺酸盐及其他可药用盐可用作抗高血压药。氨氯地平苯磺酸盐目前以商品名

出售，苯磺酸左旋氨氯地平目前在国内以商品名施慧达出售。

特拉唑嗪为1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪。美国专利4026894公开了特拉唑嗪的制备。美国专利4251532公开了特拉唑嗪盐酸盐及其在治疗高血压中的应用。特拉唑嗪具有活性代谢产物。特拉唑嗪及其可药用盐是有效及长效的α-肾上腺素受体阻滞剂，因此，特拉唑嗪及其可药用盐可以用于治疗良性前列腺增生症及治疗高血压。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对IPSS评分较高，包括储尿期刺激性症状和/或排尿期梗阻性症状，同时尿流率较低的下尿路疾病患者提供一种有效的治疗药物，特别是针对以上述病象为主诉的良性前列腺增生患者、下尿路综合征患者或膀胱过度活动症患者。

对于高血压合并下尿路疾病的患者可以使用α受体阻滞剂，但实际工作中，我们发现α受体阻滞剂往往不能有效控制血压，单纯提升剂量会带来诸多不良反应。对于并发高血压的下尿路疾病患者，单纯治疗下尿路疾病或高血压，对患者临床症状的改善和生活质量的提高不能取得良好的效果，需要考虑给予共同治疗。针对下尿路疾病并发高血压的广大患者，提供切实安全、有效的治疗手段是本发明所要解决的另一个技术问题。

为实现上述技术目的，本发明采用下列技术方案：

本发明提供一种治疗下尿路疾病的药物组合物，该药物组合物含有药用含量的药物活性成分和可药用载体或赋形剂，其中，药物活性成分是特拉唑嗪和氨氯地平，术语可药用载体或赋形剂是指在本领域已知的可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。

本发明中，特拉唑嗪选自特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体、特拉唑嗪可药用盐、特拉唑嗪活性代谢产物可药用盐或特拉唑嗪药用前体的可药用盐中的一种。可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、有机酸盐、樟脑磺酸盐、烟酸盐等，作为本领域内常识，凡以酸碱反应成盐理论形成的盐都在本发明的保护之类，其中，特拉唑嗪可药用盐优选特拉唑嗪盐酸盐。特拉唑嗪的药用含量选自0.5mg-5mg，其中，优选特拉唑嗪含量为1mg、2mg或4mg，特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体、特拉唑嗪可药用盐、特拉唑嗪活性代谢产物可药用盐或特拉唑嗪药用前体的可药用盐的药用含量可以根据分子量比换算成相应的特拉唑嗪的剂量。应当理解，除特别指明外，不论所用特拉唑嗪形式为何，本文中提及的特拉唑嗪的含量均为特拉唑嗪游离碱的含量。

本发明中，氨氯地平选自氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、左旋氨氯地平、氨氯地平药用前体、氨氯地平可药用盐、左旋氨氯地平可药用盐、氨氯地平活性代谢产物可药用盐和氨氯地平药用前体可药用盐中的一种，其中，可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、有机酸盐、樟脑磺酸盐、烟酸盐等，作为本领域常识，凡以酸碱反应成盐理论形成的盐都在本发明的保护之类，其中，氨氯地平可药用盐优选氨氯地平苯磺酸盐或左旋氨氯地平苯磺酸盐。氨氯地平的药用含量选自1mg-10mg，其中优选氨氯地平含量为2.5mg或5mg，氨氯地平活性代谢产物、左旋氨氯地平、氨氯地平药用前体、氨氯地平可药用盐、左旋氨氯地平可药用盐、氨氯地平活性代谢产物可药用盐和氨氯地平药用前体可药用盐的药用含量可以根据分子量比换算成相应的氨氯地平的含量。应当理解，除特别指明外，不论所用氨氯地平形式为何，本文中提及的氨氯地平的含量均为氨氯地平游离碱的含量。

本发明中，氨氯地平的药用含量选自1mg-10mg，特拉唑嗪的药用含量选自0.5mg-5mg，其中，活性成分特拉唑嗪和氨氯地平的质量比可以是1/5、2/5或4/5，尤其是如下药物组合物：1mg特拉唑嗪与5mg氨氯地平的药物组合物，0.5mg特拉唑嗪与2.5mg氨氯地平的药物组合物，2mg特拉唑嗪与5mg氨氯地平的药物组合物，1mg特拉唑嗪与2.5mg氨氯地平的药物组合物，2mg特拉唑嗪与2.5mg氨氯地平的药物组合物。

本发明提供的药物组合物中的化合物以相同的制剂形式可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。在本发明中优选特拉唑嗪和氨氯地平的复方片剂。

本发明提供的药物组合物中的化合物以不相同的制剂形式可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物以不同的制剂形式独立存在，药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。

根据本发明，药物组合物中两种活性成分是组合物中的基本组分，其中一种活性成分来自于特拉唑嗪，另一种活性成分来自氨氯地平，该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将药物组合物制成片剂或胶囊。

在本发明中，术语可药用载体或赋形剂是指在本领域已知的可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。通常这些物质是获得卫生行政机构批准用于此目的的，而且作为药学试剂它们是无活性的。《药学赋形剂手册》(A.Wade和P.J.Weller主编，第二版，美国药学会、华盛顿和药学出版社，伦敦出版，1994年)编辑了可药用载体和赋形剂。特别是，乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，以及它们的混合物可用作本发明组合物活性组分的载体。

在本发明中，药剂学可接受的载体可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。

在本发明中，药剂学可接受的载体可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。上述的辅料为致孔剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、膜材料、发泡剂、助漂剂、溶剂或其他辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合剂可采用乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；增溶剂可采用酒石酸、柠檬酸等；乳化剂可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳酸氢钠等；助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等；溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等。

在本发明中，药剂学可接受的载体可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。

本发明提供含有药用含量的药物活性成分和可药用载体或赋形剂的药用组合物在制备治疗良性前列腺增生药物中的用途，其中，药物活性成分是特拉唑嗪和氨氯地平。

在上述用途中，所述药用组合物尤其具有制备治疗良性前列腺增生疾病并发高血压的药物的用途。

在上述两个用途中，特拉唑嗪选自特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体、特拉唑嗪可药用盐、特拉唑嗪活性代谢产物可药用盐或特拉唑嗪药用前体的可药用盐中的一种。可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、有机酸盐、樟脑磺酸盐、烟酸盐等，作为本领域常识，凡以酸碱反应成盐理论形成的盐都在本发明的保护之类，其中，特拉唑嗪可药用盐优选特拉唑嗪盐酸盐。

在上述两个用途中，氨氯地平选自氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、左旋氨氯地平、氨氯地平药用前体、氨氯地平可药用盐、左旋氨氯地平可药用盐、氨氯地平活性代谢产物可药用盐和氨氯地平药用前体可药用盐中的一种。可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、有机酸盐、樟脑磺酸盐、烟酸盐等，作为本领域常识，凡以酸碱反应成盐理论形成的盐都在本发明的保护之类，其中，氨氯地平可药用盐优选氨氯地平苯磺酸盐或左旋氨氯地平苯磺酸盐。

在上述两个用途中，特拉唑嗪的药用含量选自0.5mg-5mg，其中优选特拉唑嗪的含量为1mg、2mg或0.5mg，特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体、特拉唑嗪可药用盐、特拉唑嗪活性代谢产物可药用盐或特拉唑嗪药用前体的可药用盐的药用含量可以根据分子量比换算成相应的特拉唑嗪的含量。氨氯地平的药用含量选自1mg-10mg，其中优选2.5mg或5mg，氨氯地平活性代谢产物、左旋氨氯地平、氨氯地平药用前体、氨氯地平可药用盐、左旋氨氯地平可药用盐、氨氯地平活性代谢产物可药用盐和氨氯地平药用前体可药用盐的药用含量可以根据分子量比换算成相应的氨氯地平的含量。

其中，特拉唑嗪和氨氯地平的质量比是1/5、2/5或4/5。

质量比是1/5、2/5或4/5的含有氨氯地平和特拉唑嗪的药物组合物中，尤其是指1mg特拉唑嗪与5mg氨氯地平的药物组合物，0.5mg特拉唑嗪与2.5mg氨氯地平的药物组合物，2mg特拉唑嗪与5mg氨氯地平的药物组合物，1mg特拉唑嗪与2.5mg氨氯地平的药物组合物，2mg特拉唑嗪与2.5mg氨氯地平的药物组合物。

本发明中的良性前列腺增生是指排除前列腺癌的前列腺间质、腺体、结缔组织和/或平滑肌良性增生。良性前列腺增生引起排尿期梗阻性症状，伴有或不伴有储尿期的刺激性症状，其中，储尿期刺激性症状包括逼尿肌不稳定、膀胱感觉过敏、膀胱容积缩小、尿急、尿频、尿失禁或夜尿增多等症状，排尿期梗阻症状包括排尿困难、尿线细、尿后滴沥或尿储留等，以排尿困难为主。

本发明中的良性前列腺增生疾病并发高血压，是指上述良性前列腺增生疾病患者同时患有高血压，其中高血压指根据1999年《中国高血压防治指南》和《1999WHO/ISH高血压指南》建议的标准，舒张压(DBP)≥90mmHg，和/或收缩压(SBP)≥140mmHg，并排除继发性高血压后，诊断原发性高血压。

本发明提供含有药用含量的药物活性成分和可药用载体或赋形剂的药用组合物在制备治疗下尿路综合征药物中的用途，其中，药物活性成分是特拉唑嗪和氨氯地平。

在上述用途中，所述药物组合物尤其具有制备治疗由良性前列腺增生诱导的下尿路综合征的药物的用途，更加适用于制备治疗由良性前列腺增生诱导的下尿路综合征并发高血压的药物的用途。

在上述三个用途中，特拉唑嗪选自特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体、特拉唑嗪可药用盐、特拉唑嗪活性代谢产物可药用盐或特拉唑嗪药用前体的可药用盐中的一种。可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、有机酸盐、樟脑磺酸盐、烟酸盐等，作为本领域常识，凡以酸碱反应成盐理论形成的盐都在本发明的保护之类，其中，特拉唑嗪可药用盐优选特拉唑嗪盐酸盐。

在上述用途中，氨氯地平选自氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、左旋氨氯地平、氨氯地平药用前体、氨氯地平可药用盐、左旋氨氯地平可药用盐、氨氯地平活性代谢产物可药用盐和氨氯地平药用前体可药用盐中的一种。可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、有机酸盐、樟脑磺酸盐、烟酸盐等，作为本领域常识，凡以酸碱反应成盐理论形成的盐都在本发明的保护之类，其中，氨氯地平可药用盐优选氨氯地平苯磺酸盐或左旋氨氯地平苯磺酸盐。

在上述用途中，特拉唑嗪的药用含量选自0.5mg-5mg，其中优选特拉唑嗪的含量为1mg、2mg或0.5mg，特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体、特拉唑嗪可药用盐、特拉唑嗪活性代谢产物可药用盐或特拉唑嗪药用前体的可药用盐的药用含量可以根据分子量比换算成相应的特拉唑嗪的含量。氨氯地平的药用含量选自1mg-10mg，其中优选2.5mg或5mg，氨氯地平活性代谢产物、左旋氨氯地平、氨氯地平药用前体、氨氯地平可药用盐、左旋氨氯地平可药用盐、氨氯地平活性代谢产物可药用盐和氨氯地平药用前体可药用盐的药用含量可以根据分子量比换算成相应的氨氯地平的含量。

其中，特拉唑嗪和氨氯地平的质量比是1/5、2/5或4/5。

其中，质量比是1/5、2/5或4/5的含有氨氯地平和特拉唑嗪的药物组合物中，尤其是指1mg特拉唑嗪与5mg氨氯地平的药物组合物，0.5mg特拉唑嗪与2.5mg氨氯地平的药物组合物，2mg特拉唑嗪与5mg氨氯地平的药物组合物，1mg特拉唑嗪与2.5mg氨氯地平的药物组合物，2mg特拉唑嗪与2.5mg氨氯地平的药物组合物。

本发明中，下尿路综合征是指多种因素引起的下尿路症状，包括排尿期梗阻性症状和/或储尿期的刺激性症状，其中，储尿期刺激性症状包括逼尿肌不稳定、膀胱感觉过敏、膀胱容积缩小、尿急、尿频、尿失禁或夜尿增多等症状，排尿期梗阻症状包括排尿困难、尿线细、尿后滴沥或尿储留等，以排尿困难为主。其中，引起下尿路症状的多种因素包括良性前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌、膀胱颈挛缩、神经性膀胱脑血管疾病、膀胱癌脑血管疾病、帕金森氏病、老年痴呆和/或脑软化等。非特殊指明，本发明的治疗只针对下尿路综合征本身，而不包括对引起下尿路综合征的多种因素本身的治疗。

本发明中，良性前列腺增生诱导的下尿路综合征是指由良性前列腺增生引起的排尿期梗阻性症状和/或储尿期的刺激性症状，其中，储尿期刺激性症状包括逼尿肌不稳定、膀胱感觉过敏、膀胱容积缩小、尿急、尿频、尿失禁或夜尿增多等症状，排尿期梗阻症状包括排尿困难、尿线细、尿后滴沥或尿储留等，以排尿困难为主。

本发明中，良性前列腺增生诱导的下尿路综合征并发高血压是指具有上述良性前列腺增生诱导的下尿路综合征的患者并发高血压症状，其中高血压可通过如下标准诊断：根据1999年《中国高血压防治指南》和《1999WHO/ISH高血压指南》建议的标准，舒张压(DBP)≥90mmHg，和/或收缩压(SBP)≥140mmHg，并排除继发性高血压后，诊断原发性高血压。

本发明又提供药用含量的药物活性成分和可药用载体或赋形剂的药物组合物在制备治疗膀胱过度活动症药物中的用途，其中，药物活性成分是特拉唑嗪和氨氯地平。

在上述用途中，所述的药物组合物尤其具有用于制备治疗由良性前列腺增生诱导的膀胱过度活动症的药物的用途，更加适用于制备治疗由良性前列腺增生诱导的膀胱过度活动症并发高血压的药物的用途。

在上述用途中，特拉唑嗪选自特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体、特拉唑嗪可药用盐、特拉唑嗪活性代谢产物可药用盐或特拉唑嗪药用前体的可药用盐中的一种。可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、有机酸盐、樟脑磺酸盐、烟酸盐等，作为本领域常识，凡以酸碱反应成盐理论形成的盐都在本发明的保护之类，其中，特拉唑嗪可药用盐优选特拉唑嗪盐酸盐。

在上述用途中，氨氯地平选自氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、左旋氨氯地平、氨氯地平药用前体、氨氯地平可药用盐、左旋氨氯地平可药用盐、氨氯地平活性代谢产物可药用盐和氨氯地平药用前体可药用盐中的一种。可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、有机酸盐、樟脑磺酸盐、烟酸盐等，作为本领域常识，凡以酸碱反应成盐理论形成的盐都在本发明的保护之类，其中，氨氯地平可药用盐优选氨氯地平苯磺酸盐或左旋氨氯地平苯磺酸盐。

在上述用途中，特拉唑嗪的药用含量选自0.5mg-5mg，其中优选特拉唑嗪的含量为1mg、2mg或0.5mg，特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体、特拉唑嗪可药用盐、特拉唑嗪活性代谢产物可药用盐或特拉唑嗪药用前体的可药用盐的药用含量可以根据分子量比换算成相应的特拉唑嗪的含量。氨氯地平的药用含量选自1mg-10mg，其中优选2.5mg或5mg，氨氯地平活性代谢产物、左旋氨氯地平、氨氯地平药用前体、氨氯地平可药用盐、左旋氨氯地平可药用盐、氨氯地平活性代谢产物可药用盐和氨氯地平药用前体可药用盐的药用含量可以根据分子量比换算成相应的氨氯地平的含量。

其中，特拉唑嗪和氨氯地平的质量比是1/5、2/5或4/5。

其中，质量比是1/5、2/5或4/5的含有氨氯地平和特拉唑嗪的药物组合物中，尤其是指1mg特拉唑嗪与5mg氨氯地平的药物组合物，0.5mg特拉唑嗪与2.5mg氨氯地平的药物组合物，2mg特拉唑嗪与5mg氨氯地平的药物组合物，1mg特拉唑嗪与2.5mg氨氯地平的药物组合物，2mg特拉唑嗪与2.5mg氨氯地平的药物组合物。

在本发明中，膀胱过度活动症是指原发性膀胱过度活动症或由相关疾病引起的膀胱过度活动症，是以尿频、尿急或急迫性尿失禁为主要症状的综合征，上文所述的引起膀胱过度活动症的相关疾病包括良性前列腺增生、女性膀胱颈梗阻、神经原性排尿功能障碍、膀胱局部病变或逼尿肌收缩力受损等。非特殊指明，本发明的治疗只针对膀胱过度活动症本身，而不包括对引起膀胱过度活动症的相关疾病本身的治疗。

本发明中，由良性前列腺增生诱导的膀胱过度活动症并发高血压是指具有上述由良性前列腺增生诱导的膀胱过度活动症的患者并发高血压症状，其中高血压可通过如下标准诊断：根据1999年《中国高血压防治指南》和《1999WHO/ISH高血压指南》建议的标准，舒张压(DBP)≥90mmHg，和/或收缩压(SBP)≥140mmHg，并排除继发性高血压后，诊断原发性高血压。

在本发明中，“并发”指代本发明中所述的两种不同病症共存于同一患者的现象，例如，一位患者同时患有良性前列腺增生诱导的下尿路综合征和高血压。事实上，经过大样本量的流行病学调查，我们发现：下尿路疾病与高血压具有病症联系，而且上述两种疾病中，一种疾病可能会诱发另一种疾病的发生；在两种疾病互存时，相互影响而致病症表象恶化。因此，本发明中的“并发”是指本发明提供的药物组合物不仅可以治疗下尿路疾病和高血压，对于由于高血压诱发或者加重下尿路疾病的发生和进展而致同时患有下尿路疾病和高血压的患者，本发明提供的药物具有更加有益的治疗效果，其中下尿路疾病尤其是指良性前列腺增生、下尿路综合征和膀胱过度活动症，更加适用于前列腺增生诱导的下尿路综合征或膀胱过度活动症。

本发明的有益效果：

本发明为制备治疗下尿路疾病提供一种更加有效的药物组合物，有效解决患者的下尿路疾患，其中下尿路疾病尤其是指良性前列腺增生、下尿路综合征和膀胱过度活动症，更加适用于前列腺增生诱导的下尿路综合征或膀胱过度活动症。熟知此技术者在阅读说明书后，更了解说明书所界定的申请专利发明的其他好处或其他目的。

本发明将含有氨氯地平和特拉唑嗪的药物组合物用于制备治疗下尿路伴发高血压的药物，在可有效解决患者的下尿路疾病症状的同时，更加有效控制血压，发挥特拉唑嗪或氨氯地平单药所不能达到的治疗效果，从而全面、有效的提高患者的生活质量。

具体实施方式

实施例1  制备含有1mg特拉唑嗪和5mg氨氯地平的复方特拉唑嗪氨氯地平片

配方：特拉唑嗪        1g

      氨氯地平        5g

      乳糖            50g

      微晶纤维素      50g

      淀粉            10g

      羧甲基淀粉钠    30g

      硬脂酸镁        1g

制备方法：将含有5g氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，购自辉瑞制药有限公司(中国大连)，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量换算成含有5g氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)、1g特拉唑嗪(使用盐酸特拉唑嗪，购自北京赛科药业有限责任公司，其用量按照盐酸特拉唑嗪的分子量和特拉唑嗪的分子量换算成含有1g特拉唑嗪的盐酸特拉唑嗪的量)、50g乳糖、50g维晶纤维素和10g淀粉粉碎后均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、整粒，将含水量为3％左右的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，用压片机压制成片。制成的1000片复方片剂中每片含特拉唑嗪1mg、氨氯地平5mg，其质量比为1∶5。

实施例2  制备含有2mg特拉唑嗪和5mg氨氯地平的复方特拉唑嗪氨氯地平片

配方：特拉唑嗪        2g

      氨氯地平        5g

      乳糖            50g

      微晶纤维素      50g

      淀粉            10g

      羧甲基淀粉钠    30g

      硬脂酸镁        1g

制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含特拉唑嗪2mg、氨氯地平5mg，其质量比为2∶5。

实施例3  制备含有2mg特拉唑嗪和2.5mg氨氯地平的复方特拉唑嗪氨氯地平片

配方：

特拉唑嗪              2g

氨氯地平              2.5g

糊精                  30g

微晶纤维素            40g

低取代羟丙基纤维素    30g

羧甲基淀粉钠          20g

硬脂酸镁              1g

制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含特拉唑嗪2mg、氨氯地平2.5mg，其质量比为4∶5。

实施例4  制备含有1mg特拉唑嗪和2.5mg氨氯地平的复方特拉唑嗪氨氯地平片

配方：特拉唑嗪        1g

      氨氯地平        2.5g

      乳糖            50g

      微晶纤维素      50g

      淀粉            10g

      羧甲基淀粉钠    30g

      硬脂酸镁        1g

制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含有特拉唑嗪1mg、氨氯地平2.5mg，其质量比为1∶2∶5。

实施例5  制备含有0.5mg特拉唑嗪和2.5mg氨氯地平的复方特拉唑嗪氨氯地平片

配方：

特拉唑嗪              0.5g

氨氯地平              2.5g

微晶纤维素            40g

磷酸氢钙              50g

低取代羟丙基纤维素    30g

羧甲基淀粉钠          30g

硬脂酸镁              1g

制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含有特拉唑嗪0.5mg、氨氯地平2.5mg，其质量比为1∶5。

实施例6  制备含有4mg特拉唑嗪和10mg氨氯地平的复方特拉唑嗪氨氯地平片

配方：

特拉唑嗪                4g

氨氯地平                10g

低取代羟丙基纤维素      40g

甘露醇                  40g

羧甲基淀粉钠            20g

硬脂酸镁                1g

制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含有特拉唑嗪4mg、氨氯地平10mg，其质量比为2∶5。

实施例7  制备含有1mg特拉唑嗪和5mg氨氯地平的复方特拉唑嗪氨氯地平胶囊(1000个)

配方：特拉唑嗪        1g

      氨氯地平        5g

      微晶纤维素      15g

      淀粉            35g

      羧甲基淀粉钠    20g

制备方法：将5g氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，购自辉瑞制药有限公司(中国大连)，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量换算成含有5g氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)、1g特拉唑嗪(使用盐酸特拉唑嗪，购自北京赛科药业有限责任公司，其用量按照盐酸特拉唑嗪的分子量和特拉唑嗪的分子量换算成含有1g特拉唑嗪的盐酸特拉唑嗪的量)、15g维晶纤维素、35g淀粉粉碎后均匀混合，与聚维酮水溶液混合制成软材后制粒、干燥、加入硬脂酸镁混合均匀，按常规方法装胶囊粒1000粒。每个胶囊含特拉唑嗪和氨氯地平各1mg和5mg，其质量比为1∶5。

实施例8  复方特拉唑嗪氨氯地平对BPH模型大鼠的作用

动物及分组  SPF级雄性SD大鼠，随机分为6组，即空白组(假手术组)，模型组，氨氯地平组(A，0.5mg/kg)，特拉唑嗪组(T，0.2mg/kg)，复方1组(氨氯地平0.25mg/kg+特拉唑嗪0.2mg/kg)，复方2组(氨氯地平0.5mg/kg+特拉唑嗪0.2mg/kg)。

模型建立及给药  模型组、氨氯地平组、特拉唑嗪组、复方1组、复方2组大鼠腹腔注射3.5％水合氯醛350mg/kg麻醉后，无菌条件下摘除双侧睾丸，肌肉注射青霉素2万U/kg，连续3天，1周后开始皮下注射溶于橄榄油的丙酸睾丸酮0.5mg/只，每日1次，连续21天。各给药组皮下注射丙酸睾丸酮7天后按1ml·100g^-1体重灌胃给药，每日1次，连续14天；空白组和模型组分别灌胃等容生理盐水。

大鼠膀胱内压及尿量测定方法  大鼠腹腔注射20％乌拉坦(1g·kg^-1)麻醉，在耻骨弓上部纵向切开，暴露膀胱，在膀胱顶部刺一个小洞，插入内外套管导管，一根导管(外套管，直径1.2mm)通过压力感受器与PC-Lab多导生理记录系统相连，另一根导管(内套管，直径0.61mm)与恒速注射泵相连(灌注速度为2ml·h^-1)。在末次给药后分别记录各尿动力学参数和单次尿量，残尿量等指标。

数据统计  数据用Mean±SD表示，各连续变量多组间比较采用ONEWAY-ANOVA方差分析。

实验结果

1.对BPH模型大鼠体重、前列腺湿重和前列腺指数(PI)的影响造模后，各组大鼠体重无明显差异。模型组大鼠与空自组比较，前列腺湿重和前列腺指数均显著升高，表明BPH模型建造成功。结果见表1。

表1对BPH模型大鼠体重、前列腺湿重和前列腺指数(PI)的影响(x±s)

与模型组比较，＊＊P＜0.01

2.对BPH模型大鼠排尿时间、排尿间隔时间和平均尿流率(Qave)的影响  模型组大鼠与空白组大鼠比较，排尿时间显著延长，排尿间隔时间显著缩短，Q_ave显著降低。与模型组大鼠比较，氨氯地平组大鼠均出现排尿时间显著缩短，排尿间隔时间显著延长，Q_ave显著升高；特拉唑嗪组大鼠排尿时间显著缩短，Q_ave显著升高，排尿间隔时间也呈延长趋势。复方1、2组各指标均较氨氯地平组或特拉唑嗪组有显著改善趋势，并且在排尿间隔时间、Q_ave指标上较特拉唑嗪组、氨氯地平组均有显著性的延长；复方2组各项指标较复方1组有进一步改进趋势。结果见表2。

表2对BPH大鼠排尿时间、排尿间隔时间和Qave的影响(x±s)

与模型组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与氨氯地平组比较，&P＜0.05，&&P＜0.01；

与特拉唑嗪组比较，#P＜0.05，##P＜0.01

3.对BPH模型大鼠排尿点压和排尿压峰值的影响  模型组大鼠与空白组比较，排尿点压、排尿压峰值均显著升高。与模型组比较，氨氯地平组和特拉唑嗪组均显著降低排尿点压和排尿压峰值；复方1组、复方2组对两项指标改善更为明显。结果见表3。

表3对BPH模型大鼠排尿点压和排尿压峰值的影响(x±s)

与模型组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；

4.对BPH模型大鼠单次排尿量和残尿量的影响  模型组大鼠与空白组比较，单次排尿量显著减少，残余尿量显著增加。与模型组比较，各给药组单次排尿量出现增加的趋势，其中复方2组显著增加，且优于特拉唑嗪组；与模型组比较，除氨氯地平组外，各组均可使残尿量显著降低。结果见表4。

表4对BPH模型大鼠单次排尿量和残尿量的影响(x±s)

与模型组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与特拉唑嗪组比较，#P＜0.05

实施例9  复方特拉唑嗪氨氯地平对SHR大鼠合并BPH的作用

动物及分组  雄性SHR大鼠，随机分为6组，即空白组(假手术组)，模型组，氨氯地平组(0.5mg/kg)，特拉唑嗪组(0.2mg/kg)，复方1组(氨氯地平0.25mg/kg+特拉唑嗪0.2mg/kg)，复方2组(氨氯地平0.5mg/kg+特拉唑嗪0.2mg/kg)。

模型建立及给药  模型组、氨氯地平组、特拉唑嗪组、复方1组、复方2组大鼠腹腔注射3.5％水合氯醛350mg/kg麻醉后，无菌条件下摘除双侧睾丸，肌肉注射青霉素2万u/kg，连续3天，1周后开始皮下注射溶于橄榄油的丙酸睾丸酮0.5mg/只，每日1次，连续21天。各给药组皮下注射丙酸睾丸酮7天后按1ml·100g^-1体重灌胃给药，每日1次，连续14天；空白组和模型组分别灌胃等容生理盐水。

大鼠血压、膀胱内压及尿量测定方法  BESN-II无创血压测定仪测定大鼠血压后，腹腔注射20％乌拉坦(1g·kg^-1)麻醉，在耻骨弓上部纵向切开，暴露膀胱，在膀胱顶部刺一个小洞，插入内外套管导管，一根导管(外套管，直径1.2mm)通过压力感受器与PC-Lab多导生理记录系统相连，另一根导管(内套管，直径0.61mm)与恒速注射泵相连(灌注速度为2ml·h^-1)。在末次给药后分别记录各尿动力学参数和单次尿量，残尿量等指标。

数据统计  数据用Mean±SD表示，各连续变量多组间比较采用ONEWAY-ANOVA方差分析。

实验结果

1.对SHR合并BPH大鼠体重、前列腺湿重和前列腺指数(PI)的影响  造模后，各组大鼠体重无明显差异。模型组大鼠与空白组比较，前列腺湿重和前列腺指数均显著升高。结果见表5。

表5对SHR合并BPH大鼠体重、前列腺湿重和前列腺指数(PI)的影响(x±s)

与模型组比较，＊＊P＜0.01

2.对SHR合并BPH大鼠排尿时间、排尿间隔时间和平均尿流率(Qave)的影响  模型组大鼠与空白组大鼠比较，排尿时间显著延长，排尿间隔时间显著缩短，Q_ave显著降低。与模型组大鼠比较，氨氯地平组大鼠均出现排尿时间显著缩短，排尿间隔时间显著延长，Q_ave显著升高；特拉唑嗪组大鼠排尿时间显著缩短，Q_ave显著升高，排尿间隔时间也呈延长趋势。复方1组、复方2组各指标均较氨氯地平或特拉唑嗪组有进一步改善；复方2组各项指标较复方1组有进一步改进趋势。结果见表6。

表6对SHR合并BPH大鼠排尿时间、排尿间隔时间和Qave的影响(x±s)

与模型组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与氨氯地平组比较，&P＜0.05，&&P＜0.01；

与特拉唑嗪组比较，#P＜0.05，##P＜0.01

3.对SHR合并BPH大鼠排尿点压和排尿压峰值的影响模型组大鼠与空白组比较，排尿点压、排尿压峰值均显著升高。与模型组比较，氨氯地平组显著降低排尿点压和排尿压峰值，特拉唑嗪组显著降低排尿点压；复方1组、复方2组对两项指标均有更明显改善。结果见表7。

表7对SHR合并BPH大鼠排尿点压和排尿压峰值的影响(x±s)

与模型组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；

4.对SHR合并BPH大鼠单次排尿量和残尿量的影响  模型组大鼠与空白组比较，单次排尿量显著减少，残余尿量显著增加。与模型组比较，各给药组单次排尿量出现增加的趋势，其中复方2组显著增加；与模型组比较，除氨氯地平组外，各组均可使残余尿量显著降低；两复方组对两项指标改善更为明显。结果见表8。

表8对SHR合并BPH大鼠单次排尿量和残尿量的影响(x±s)

与模型组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

5、对SHR合并BPH大鼠血压的影响  与药前血压比较，各给药组血压均显著降低；复方1组、复方2组降压效果优于氨氯地平组或特拉唑嗪组。结果见表9。

表9对SHR合并BPH大鼠血压的影响(x±s)

^**P＜0.01，与药前血压比较；#P＜0.05，与氨氯地平组比较；＄P＜0.05，与特拉唑嗪组比较。

在实施例8和9尿动力学各项指标中，大鼠排尿时间的缩短，排尿点压的降低，单次排尿量的增加和残余尿量的减少主要反映了药物对膀胱出口梗阻症状(BOO)的改善，排尿间隔时间的延长主要反映了药物对膀胱体平滑肌过度兴奋性(OAB)的抑制，排尿压峰值的降低一方面反映了药物对排尿时膀胱出口部位梗阻的改善，另一方面也反映了对膀胱体平滑肌过度兴奋性的抑制。

本研究结果表明：氨氯地平、特拉唑嗪单用对患有BPH的SD大鼠或患有BPH的SHR大鼠排尿点压和排尿压峰值均有明确的改善作用，复方氨氯地平特拉唑嗪对均可更显著改善其症状，提示复方对BPH引起的梗阻症状和刺激症状均可进一步改善。

同时，复方氨氯地平特拉唑嗪能显著缩短患有BPH的SD大鼠或患有BPH的SHR大鼠排尿时间，显著延长排尿间隔时间，显著升高Q_ave。与氨氯地平单药组或特拉唑嗪单药组相比，复方氨氯地平特拉唑嗪对各指标有进一步改善趋势，特别是在排尿间隔时间指标上较特拉唑嗪、氨氯地平单药组均有显著性的延长，也进一步反应了复方氨氯地平特拉唑嗪不仅在改善梗阻症状上，而且在改善膀胱过度活动刺激症状也有较好的作用特点。同时，复方氨氯地平特拉唑嗪可明显增加患有BPH的SD大鼠或患有BPH的SHR大鼠单次排尿量，减少残余尿量，与氨氯地平单药组或特拉唑嗪单药组相比，显示出明确的优势。在改善BPH症状的同时，复方较单方显著降低血压。

综上所述，复方氨氯地平特拉唑嗪与氨氯地平单药组或特拉唑嗪单药组相比，可进一步、全面有效的控制或改善BPH引起的梗阻和膀胱过度活动刺激症状和血压，显著优于单药的作用效果。

实施例10  氨氯地平、特拉唑嗪联合用药对良性前列腺增生伴有原发性高血压患者改善下尿路症状和降压的作用

在原发性高血压患者567例中选择良性前列腺增生伴有原发性高血压患者。

入选标准：1)年龄在50～75周岁男性患者；2)收缩压140～180mm Hg和/或舒张压90～120mm Hg；研究结束时，按以下标准从上述人群中挑选伴发BPH/LUTS的男性患者265例，3)直肠指诊有前列腺增生；4)IPSS评分≥8分。

排除标准：1)对氨氯地平或特拉唑嗪有过敏史；2)已知或怀疑有继发性商血压者；3)前列腺癌；4)严重的内科疾病；5)伴严重或活动性心/脑供血不全者；6)严重烟酒嗜好和药物成瘾者；7)存在明显的实验室检查或体征异常者，而且根据研究者的判断，这种异常显示患者存在严重疾病，或根据临床专家判断，有可能影响对药物疗效或不良反应的观察和评价，不适合参加研究者；8)中重度高血压控制不稳定或不能停用其他α受体拮抗剂者。

对于正在服用影响血压药物或影响下尿路症状药物的患者，清洗14天；在研究期间，除发放的研究药物外，禁用任何其他降压或升压药物(如其他抗高血压药物)以及其他对下尿路功能有影响的药物。

药物与分组  苯磺酸氨氯地平片，美国辉瑞(大连)制药公司生产；盐酸特拉唑嗪片，英国雅培(上海)制药公司生产；根据SOP要求存放、保管和发放药品，研究者负责记录药品的发放和回收空药板。

在合格的265例研究对象中，单用氨氯地平5mg组90人，单用特拉唑嗪1mg组38人，单用特拉唑嗪2mg组24人，氨氯地平5mg联合特拉唑嗪1mg组56人，氨氯地平5mg联合特拉唑嗪2mg组57人，平均年龄60.7±6.17岁。各组均每日餐前服用(时间约7:30～8:00)药物，连续4周。

观察指标  前列腺症状问卷采用国际前列腺症状评分问卷(International prostatesymptoms seore，IPSS)，其又分为梗阻症状评分(IPSS中排尿不尽、排尿费力、尿流变细、排尿中断等4项评分，主要反应前列腺增生尿路梗阻症状，bladder outlet obstruction，BOO)和刺激症状评分(IPSS中尿频、排尿不能等待、夜尿增多等3项评分，主要反应膀胱功能过度兴奋症状，overactive bladder，OAB)，本研究中，除了将IPSS总分作为主要疗效指标外，还对BOO和OAB评分进行了评判。所有研究人员上岗前均经过统一培训；尿流率采用智能尿流率测量仪(ZNC，四川成都维信医疗器械公司生产)测量，每次测量要求尿量≥150ml，每人测量2次，取其平均值为测量值，单位采用ml/s；血压测量用汞式血压计，早晨7:30～8:00服药前，患者坐位休息15分钟以上，测量右臂肱动脉血压，单位为mmHg；测量血压进行2人双听筒测量，重复测量3次，2人3次测量的血压平均值为测量血压值。

统计方法数  据采用Epi Data 3.0双重录入，用SAS 8.0进行数据管理和分析；主要观察指标为IPSS评分、最大尿流率、平均尿流率、收缩压、舒张压；数据采用均数±标准差(x±s)表示；一般特征比较中的计量资料(年龄、身高、体重)采用方差分析，烟酒史采用卡方检验；两个单用特拉唑嗪组之间主要指标比较、两个联合用药组之间主要指标比较采用成组T检验；合并组别后，自身前后对照比较采用配对T检验，不同组别间的比较采用多元回归分析；以P＜0.05为差异有显著性。

主要指标描述

观察发现，各指标基线值、4周值以及4周各指标改善百分比在单用特拉唑嗪1mg和单用特拉唑嗪2mg之间无显著性差异；另外，各指标基线值、4周值以及4周各指标改善百分比在氨氯地平5mg联合特拉唑嗪1mg与氨氯地平5mg联合特拉唑嗪2mg之间无显著性差异(见表11)，为增强统计效能，我们将2个单用特拉唑嗪组合并，将2个联合用药组合并。

合并后3个组别的第0周情况、第4周情况以及4周的下降百分比见表12；单特拉唑嗪组对IPSS总分、梗阻症状评分(BOO)最大尿流率平均尿流率、收缩压均有明显的改善作用，对舒张压、刺激症状评分(OAB)、的改善无显著性改善；单用氨氯地平对IPSS总分、刺激症状评分(OAB)、梗阻症状评分(BOO)、收缩压、舒张压有明显效果，但对最大尿流率和平均尿流率并未发现有明显改善作用；氨氯地平联合特拉唑嗪后，对IPSS总分、刺激症状评分(OAB)、梗阻症状评分(BOO)、最大尿流率、平均尿流率、收缩压、舒张压均具有明显改善作用。

合并组后主要指标比较在不同组别间的多元回归比较发现，各组治疗4周后，在降血压方面，单用氨氯地平组对收缩压和舒张压的下降百分比要优于单用特拉唑嗪组，并有显著性差异(p＜0.01)；在改善下尿路症状方面，单用氨氯地平组与单用特拉唑嗪组之间，在改善IPSS总分方面并无显著性差异；尿流率方面，单用特拉唑嗪的升高百分比有优于单用氨氯地平的趋势，但差异未达到显著性；氨氯地平与特拉唑嗪联合用药后，其改善IPSS总分、平均尿流率、收缩压、舒张压的情况优于单用氨氯地平组、日用特拉唑嗪组，在最大尿流率方面，氨氯地平与特拉唑嗪联合用药有优于单药组(氨氯地平或特拉唑嗪组)的趋势，但差异未达到显著性，见表13。

对于高血压伴有前列腺增生的患者，目前尚未有适宜的药物治疗。《中国高血压指南2005》指出对于高血压合并前列腺肥大者可优先使用α阻滞剂，然而α阻滞剂长期应用能否减少高血压患者的病死率尚不肯定，而单用α阻滞剂已不推荐作为高血压一线用药；氨氯地平作为长效钙拮抗剂的代表药物，平稳降压的作用已得到大量的临床试验广泛证实。本研究也证实，单用特拉唑嗪对高血压伴有BPH/LUTS患者收缩压有明显的改善作用，对舒张压的改善无显著性疗效；单用氨氯地平收缩压、舒张压均具有明显改善，两组对收缩压和舒张压的下降百分有显著性差异(p＜0.01)，氨氯地平优于特拉唑嗪。而两药合用，对降低收缩压、舒张压作用均优于两药单用，提示两药在降压方面的具有协同作用，加用氨氯地平可以改善特拉唑嗪在降压方面的不足。

在改善BPH/LUTS症状方面，单用特拉唑嗪，对IPSS总分，特别是对梗阻症状评分(BOO)，以及最大尿流率、平均尿流率均有明显的改善作用；而单用氨氯地平对IPSS总分亦有显著改善，其中对刺激症状评分(OAB)、梗阻症状评分(BOO)均有显著改善(P＜0.05)，其对最大尿流率和平均尿流率有一定改善作用，但差异未达到显著性。特拉唑嗪联合氨氯地平后，对IPSS评分、OAB评分、BOO评分、最大尿流率、平均尿流率均具有明显改善作用。并且其改善IPSS评分、平均尿流率和血压方面要高于单用氨氯地平组、单用特拉唑嗪组。

综上所述，对于高血压合并下尿路疾病患者，复方氨氯地平特拉唑嗪除能更好地同时控制高血压和改善BPH引起的下尿路BOO和OAB症状，还能通过良好地控制血压，切断BPH和高血压之间的联系，多环节综合改善或消除BPH和高血压症状，减小两种疾病给患者带来的危害，提高患者生活质量，具体机制正在进一步研究中。

表10  国际前列腺症状评分(IPSS)表

表11  单用特拉唑嗪组、联合用药组内部之间的比较

^*自身前后对照比较P＜0.05，^**自身前后对照比较P＜0.01；

T1：特拉唑嗪1mg，T2：特拉唑嗪2mg，A5：氨氯地平5mg；

A5T1：氨氯地平5mg+特拉唑嗪1mg；A5T2：氨氯地平5mg+特拉唑嗪2mg

IPSS总分、OAB、BOO、SBP、DBP改善百分比：(0周-4周)*100/0周；

Qmax、Qave改善百分比：(4周-0周)*100/0周；

表12  主要观察指标的描述

^*自身前后对照比较P＜0.05，^**自身前后对照比较P＜0.01；

T：特拉唑嗪1mg及特拉唑嗪2mg合并组，A：氨氯地平5mg；

AT：氨氯地平5mg+特拉唑嗪1mg及氨氯地平5mg+特拉唑嗪2mg合并组

表13  不同组别间各指标的多元回归比较

校正变量：年龄、BMI

(1)特拉唑嗪1mg及特拉唑嗪2mg合并组；(2)氨氯地平5mg；

(3)氨氯地平5mg+特拉唑嗪1mg及氨氯地平5mg+特拉唑嗪2mg合并组；

(2)-(1)表示上述(2)组与上述(1)组进行统计学比较。

续表13  不同组别间各指标的多元回归比较

校正变量：年龄、BMI

(1)特拉唑嗪1mg及特拉唑嗪2mg合并组；(2)氨氯地平5mg；

(3)氨氯地平5mg+特拉唑嗪1mg及氨氯地平5mg+特拉唑嗪2mg合并组。

(3)-(1)表示上述(3)组与上述(1)组进行统计学比较；(3)-(2)表示上述(3)组与上述(2)组进行统计学比较。

Claims (10)

1.一种治疗下尿路疾病的药用组合物，由1mg-10mg氨氯地平、0.5mg-5mg是特拉唑嗪和可药用载体或赋形剂组成，其特征在于：特拉唑嗪与氨氯地平的含量比是1/5、2/5或4/5。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：特拉唑嗪和氨氯地平的含量是1mg和5mg，0.5mg和2.5mg，2mg和5mg，1mg和2.5mg或2mg和2.5mg。

3.如权利要求1-2中任一项所述的药物组合物在制备治疗良性前列腺增生药物中的用途。

4.如权利要求3所述的用途，其特征在于：所述的良性前列腺增生并发高血压。

5.如权利要求1-2中任一项所述的药物组合物在制备治疗下尿路综合征药物中的用途。

6.如权利要求5所述的用途，其特征在于：所述的下尿路综合征是由良性前列腺增生诱导的。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的下尿路综合征疾病并发高血压。

8.如权利要求1-2中任一项所述的药物组合物在制备治疗膀胱过度活动症药物中的用途。

9.如权利要求8所述的用途，其特征在于：所述的膀胱过度活动症是由前列腺增生诱导的。

10.如权利要求9所述的用途，其特征在于：所述的膀胱过度活动症并发高血压。