CN1813741A - 含有氨氯地平和特拉唑嗪的药物组合物 - Google Patents

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CN1813741A CN 200510004892 CN200510004892A CN1813741A CN 1813741 A CN1813741 A CN 1813741A CN 200510004892 CN200510004892 CN 200510004892 CN 200510004892 A CN200510004892 A CN 200510004892A CN 1813741 A CN1813741 A CN 1813741A
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Abstract

本发明涉及含有氨氯地平和特拉唑嗪的药物组合物，属于药学领域。本发明含有药用剂量的氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体或氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体的可药用酸加成盐中的一种；药用剂量的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体的可药用盐中的一种；及可药用载体或赋形剂。该药用组合物克服了氨氯地平和特拉唑嗪单药应用时的不良反应，同时该组合物具有预防、延缓或治疗高血压的用途，效果优于现有的同类药物组合物，为高血压患者提供了一种适于实用的药物组合。该组合物的另一个用途是在制备用于治疗伴有BpH的高血压患者的药物中的应用。

Description

含有氨氯地平和特拉唑嗪的药物组合物
技术领域
本发明涉及含有氨氯地平和特拉唑嗪的药物组合物，以及该组合物在用于制备治疗患有高血压的生命体或伴有前列腺增生的高血压的生命体的药物中的用途。本发明属于药学领域。
背景技术
氨氯地平为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。美国专利4572909公开了氨氯地平及其相关的二氢吡啶化合物，它们是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利4879303公开了氨氯地平苯磺酸盐。美国专利4572909公开了氨氯地平马来酸盐。中国专利03164956公开了氨氯地平的有机酸盐。氨氯地平、氨氯地平苯磺酸盐及其他可药用酸加成盐都是有效及长效的钙通道拮抗剂，因此，氨氯地平、氨氯地平苯磺酸盐及其他可药用酸加成盐可用作抗高血压药。氨氯地平苯磺酸盐目前以商品名NORVASC出售。氨氯地平具有如下结构式。
Figure A20051000489200041
特拉唑嗪为1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪。美国专利4026894公开了特拉唑嗪的制备。美国专利4251532公开了特拉唑嗪盐酸盐及其在治疗高血压中的应用。特拉唑嗪具有活性代谢产物。特拉唑嗪及其可药用盐是有效及长效的α-肾上腺素受体阻滞剂，因此，特拉唑嗪及其可药用盐可以用于治疗良性前列腺增生症及治疗高血压。特拉唑嗪具有如下结构式。
高血压是危害人类健康的最常见的心血管疾病之一，是全球范围内的重大公共卫生课题。大量的循证医学研究已经证实：随着血压的升高，心血管危险性明显增加，血压从115/75mmHg起，每增加20/10mmHg，心血管危险性增加一倍；而积极降压治疗可以有效减少心血管事件，减少脑卒中、心肌梗死和心力衰竭的发病率和死亡率，降低医疗资源的消耗[史旭波.高血压复方制剂控制高血压更有效.中国医药导刊，2004，6(3)：202]。高血压控制率呈明显上升趋势，对于接受治疗的高血压患者来说，其控制率是同期整体控制率的3倍多，说明对于接受治疗的患者，医生通过有效的手段能够使其血压得以有效控制的比例明显提高。我国中年人群高血压控制率“九五”(1998年)期间较“八五”(1992-1994年)期间增加了近50％，但控制率也只达到6.0％[王增武等.中国中年人群高血压患病率及知晓率、治疗率、控制率的演变趋势.中化流行病学杂志.2004，25(5)：407-411]。
1999年，世界卫生组织高血压会议认为应将利尿剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、钙拮抗剂、α-肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂作为一线降压药物，我国国内临床医生则以利尿剂、钙拮抗剂为一线降压药物。上述任何一种降压药物可获得相似的血压下降效果。一般而言，初始血压越高，药物作用后血压下降的幅度越大，但与安慰剂对比，患者在服用一种降压药物后的收缩压及舒张压平均下降为4-8％，因此，如患者血压较高，大多数患者的血压不能降至最佳水平。大量的临床研究表明，单药疗法仅能使40-50％的患者血压控制到达标血压，应用2种降压药物疗效大于单药疗法，可使70-80％的高血压患者的血压获得控制[尹洪倩.降血压药物的合理应用.山东医药工业.2000，19(6)：58-59]。
虽然，目前临床常联合应用降压药物治疗高血压患者，在常用的降压药物组合中常见β-肾上腺素受体阻滞剂和利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂和利尿剂以及α-肾上腺素受体阻滞剂与β-肾上腺素受体阻滞剂的药物联合，但不主张钙拮抗剂联合α-肾上腺素受体阻滞剂治疗高血压[Practice Guidelines Writing Committee.PracticeGuidelines For Primary Care Physicians：2003 ESH/ESC Hypertension Guidelines.Journal ofHypertension.2003，21(10)，1779-1786]。钙拮抗剂与α-肾上腺素受体阻滞剂的降压作用机制不同：钙拮抗剂通过作用于血管平滑肌上L-型钙离子通道抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌，从而减少钙离子内流，使血管平滑肌张力下降；α-肾上腺素受体阻滞剂通过拮抗突触后膜的α-肾上腺素受体发挥降压功效。临床常用的钙拮抗剂主要有硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼群地平(nitrendipine)等，常用的α-肾上腺素受体阻滞剂主要有特拉唑嗪(terazosin)、哌唑嗪(prazosin)和多沙唑嗪(doxazosin)等。
经过检索，我们发现在临床和临床前研究中联合钙拮抗剂类药物和α-肾上腺素受体阻滞剂类药物的科研发表文献和专利公开文献很少，已经发表或公开的文献集中在硝苯地平与α-肾上腺素受体阻滞剂类药物的联合以及多沙唑嗪与钙拮抗剂类药物的联合应用。硝苯地平与α-肾上腺素受体阻滞剂类药物的联合应用的发表文献：Kiss等报道了硝苯地平联合哌唑嗪治疗原发性高血压的疗效优于硝苯地平或哌唑嗪分别与安慰剂合用的疗效[Kiss I，et al.Nifedipine-prazosin interaction in patients withessential hypertension.Cardiovasc-Drugs-Ther.1989，3(3)：413-5]；Donnelly等人研究表明硝苯地平和多沙唑嗪合用可以有效治疗需要多种降压药物联合治疗的高血压患者[Donnelly R，et al.Combination of nifedipine and doxazosin in essentialhypertension.J Cardiovasc Pharmacol.1992，19(4)：479-86]；曲红玉等人报道硝苯地平联合特拉唑嗪治疗老年原发性高血压具有显著疗效，并能够进一步改善高血压患者冠脉供血、肾功能及轻度降血糖[曲红玉等.特拉唑嗪联合硝苯地平治疗老年高血压疗效观察.心血管康复医学杂志.2001，10(2)：138-139]。多沙唑嗪与钙拮抗剂类药物的联合应用的发表文献：Brown等研究表明氨氯地平与多沙唑嗪联合使用后，能降低高血压患者的卧位血压和直立血压，并且这种联合应用效果显著优于每种药物的单独应用，而且要强于两种药物单独应用的效果之和[Brown MJ，et al.Alpha-blockade andcalcium antagonism：an effective and well-tolerated combination for thetreatment of resistant hypertension.J Hypertens.1995，13(6)：701-7]；Nalbantgil等人研究表明，降低多沙唑嗪和氨氯地平的应用剂量后的药物组合物能够产生显著的降压效果，并且不良反应减少[Nalbantgil S，et al.Clinically additive effect betweendoxazosin and amlodipine in the treatment of essential hypertension.AmericanJournal of Hypertension.2000，13(8)：921-926]。
在降压药物的科学研究中，我们发现上述发表文献报道的药物组合物具有难以克服的缺点：A.硝苯地平与α-肾上腺素受体阻滞剂类药物的联合应用：硝苯地平是一种速效的降压药物，口服后半衰期呈双相，α相为2.5-3小时，β相为5小时(张象麟主编.药物临床信息参考.国家药品监督管理局药物评审中心、四川美康医药软件研究开发有限公司出版.2003年，353)。由于硝苯地平口服后起效迅速，血药浓度达峰时间短、半衰期短，与α-肾上腺素受体阻滞剂配伍使用，发生体位性低血压、头痛、面红、心悸等不良反应的几率较高，患者服药依从性显著下降，长期降压效果随之下降。B.多沙唑嗪与钙拮抗剂类药物的联合应用：ALLHAT试验[Messerli FH.Doxazosin andcongestive heart failure.J Am Coll Cardiol.2001，38(5)：1295-6.2000，355(9207)：863-4.]研究结果提示：多沙唑嗪可能加重高血压患者的心功能不全，因而上述药物组合会因为潜在的危险增加患者的治愈难度，给患者带来额外的风险；同时由于该研究结果的公布，高血压患者在服用多沙唑嗪时，患者依从性较差，不适于临床应用。
良性前列腺增生症(benign prostate hyperplasia，BPH)是老年男性最常见的疾病之一，1989年北京医科大学第一医院对40岁以上的前列腺疾病患者死后进行尸检，发现组织学BPH发病率已从1936年协和医院报告的6.6％升至30.5％，BPH已成为临床泌尿外科的常见病之一[顾六方等.良性前列腺增生和前列腺癌在中国发病情况的研究.中国肿瘤.1997，6(10)：19]。BPH常发生在前列腺的两侧叶及中叶，前叶很少发生，从不发生于后叶，其病理特征是前列腺间质和上皮细胞增生，结缔组织及平滑肌呈结节样增生。特别是中叶和两侧叶的增生部分可突入膀胱内，使膀胱出口抬高，超过膀胱底部水平，这种活瓣作用可引起膀胱排尿障碍。BPH引起的尿路梗阻包括梗阻静态因素和梗阻动力因素。前列腺腺体增生引起的梗阻属于静态因素，而前列腺、前列腺包膜、膀胱颈部的张力增高则为梗阻动力因素。前列腺及膀胱颈部有丰富的α-肾上腺素受体。生理和药理学研究证明，人类前列腺肌细胞可通过α-肾上腺素受体刺激平滑肌收缩，张力增加，引起膀胱出口梗阻。BPH的主要危害是尿道梗阻，但梗阻的程度与BPH的大小不一定成正比，而主要取决于增生的前列腺对尿道压迫的程度。梗阻早期膀胱有代偿功能，并不出现残余尿。晚期由于膀胱代偿功能衰竭，膀胱残余尿越来越多，使膀胱内压增高引起输尿管扩张和肾积水，使肾功能受损，严重者可出现慢性肾功能衰竭。
尽管目前尚不明确高血压与BPH患病的关系，但大量文献表明高血压与BPH具有相关性，二者可能相互影响：沈阳市农村老年高血压患者BPH的患病率(42.87％)高于血压正常人群的BPH患病率(34.87％)[郑力国等.沈阳市农村老年人良性前列腺增生患病情况调查.中国卫生统计，2002，19(1)：26]；高血压患者每年BPH的发病率明显高于非高血压患者，而且每年BPH的发病率与舒张压水平呈正相关(rs＝0.27，P＜0.001)[Hammarsten J，er al.Hyperinsulinaemia as a risk factor for developing benignprostatic hyperplasia.Eur.Urol.2001，39(2)：151-8]；Nicolas Torralba报道，在75例高血压患者中，国际前列腺症状指数(International Prostate SymptomScore，IPSS)大于7的比例是31/75(41.3％)，而非高血压患者IPSS大于7的比例是20/88(22.7％)，两者具有显著性差异[Nicolas Torralba JA，et al.Relation betweenhypertension and clinical cases of benign prostatic hyperplasia.Archivosespanoles de urologia.2003，56(4)：355-8]；伴有BPH的高血压患者排尿次数和遗尿的IPSS显著高于患有BPH的非高血压患者，伴有BPH的高血压患者的总IPSS也显著高于患有BPH的非高血压患者[Sugaya K，et al.Influence of hypertension on lowerurinary tract symptoms in benign prostatic hyperplasia.Int J Urol..2003，10(11)：569-74]。在PBH与高血压的关系中，白萍认为老年高血压病人交感神经活性增高可能是促使老年人前列腺增生的重要因素[白萍等.α-受体阻滞剂治疗高血压合并前列腺增生的临床观察.高血压杂志.2000，8(4)，336-337]；Golomb等人认为前列腺交感神经参与了前列腺内环境的稳定与生长，自发性高血压大鼠(SHR)表现出过度的交感神经活动，并伴有前列腺Stroma细胞生长能力增强、雄激素及其受体水平增加，而年轻SHR表现出BPH的初期症状，与神经内分泌活动增强有关[Golomb E，et al.Spontaneoushyperplasia of the yentral lobe of the prostate in aging genetically hypertensiverats.J Androl.2000；21(1)：58-64]。在高血压与BPH的关系中，一种观点认为：随着年龄的增长，BPH的发生率增加。BPH压迫尿道产生下尿路梗阻的一系列症状和上尿路梗阻的改变。尿路梗阻后影响肾小球滤过压力，逐渐引起血压升高，继而可能会导致动脉硬化、心脑血管病及肾功改变。
BPH患者如无尿路梗阻症状及膀胱、肾功能障碍则无需治疗，如果BPH已经影响患者的排尿甚至正常生活时，应当给与治疗。BPH患者的治疗分为手术治疗和非手术治疗，虽然BPH患者经手术治疗后可以迅速改善BPH症状，但是由于BPH患者多为老年男性，这部分患病人群年老体弱，不能耐受手术治疗，因而多采取非手术治疗的药物疗法。目前，临床应用激素和α-肾上腺素受体阻滞剂作为治疗BPH的主要药物。虽然，特拉唑嗪对于患有BPH的高血压或非高血压患者是一种安全的药物[Kirby RS.Terazosin inbenign prostatic hyperplasia：effects on blood pressure in normotensive andhypertensive men.Br J Urol.1998，82(3)：373-9]，多沙唑嗪能够长期应用治疗同时患有BPH和高血压的患者[Fawzy A，et al.International journal of urology：official journal of the Japanese Urological Association.1999，6(7)：346-54]，然而，目前临床医生在治疗伴有BPH的高血压患者的治疗过程中，忽略了高血压和BPH之间的病理上的相互联系，将伴有BPH的高血压患者视为一个生命体上的两种独立的病症，因而采用各个击破的手段，认为高血压是一种恶性疾病，应在BPH被控制之前优先治疗高血压。α-肾上腺素受体阻滞剂虽然可以用于治疗高血压，但患有BPH的高血压患者应优先接受其他降压药物的降压治疗。同时，α-肾上腺素受体阻滞剂在应用过程中也具有局限性：Sugaya K等报道应用特拉唑嗪治疗后，伴有BPH的高血压患者的收缩压和舒张压均下降，患有BPH的非高血压患者无变化；伴有BPH的高血压患者的收缩压仍然显著高于患有BPH的非高血压患者[Sugaya K，et al.Influence of hypertensionon lower urinary tract symptoms in benign prostatic hyperplasia.Int JUrol..2003，10(11)：569-74]。因此，对于伴有BPH的高血压患者，临床的治疗策略是：先采取有效的降压治疗后，再针对BPH的表现症状给与相应的治疗。这种治疗策略忽略了BPH与血压异常的相互联系，同时由于采取对两种病症先后治疗的方式，患者需要在治疗高血压的同时忍受BPH带来的痛苦。因此，目前，对于伴有BPH的高血压患者，临床上急需一种以BPH和血压异常之间的相互联系为治疗对象的药物，在有效降压的同时，缓解或根本治疗前列腺增生引起的病理改变，达到标本同时治疗的目的。
美国专利4925837公开了一种α-肾上腺素受体阻滞剂和钙拮抗剂的组合物，该组合物可以用于治疗高血压。该专利中要求保护的是地尔硫卓与阿芙唑嗪的药物组合物。我们研究发现：地尔硫卓是治疗高血压的辅助用药，降压效果较差，具有潜在的抑制心脏功能或抑制心肌收缩力的作用，另一种化合物阿芙唑嗪几乎不具有降压作用。该专利同时公开α-肾上腺素受体阻滞剂包括阿芙唑嗪(alfuzosin)、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、曲马唑嗪(trimazosin)、布那唑嗪(bunazosin)、乌拉地尔(urapidil)和吲哚拉明(indoramin)，钙拮抗剂包括地尔硫卓(diltiazem)、硝苯地平(nifedipine)和维拉帕米(verapamil)，该专利同时公开的药物组合物还有阿芙唑嗪与维拉帕米、阿芙唑嗪与硝苯地平、地尔硫卓与哌唑嗪、地尔硫卓与特拉唑嗪、地尔硫卓与多沙唑嗪、地尔硫卓与曲马唑嗪、地尔硫卓与布那唑嗪、地尔硫卓与乌拉地尔、地尔硫卓与吲哚拉明，然而该专利文献没有充分公开其他的药物组合。该专利同时表明该专利申请保护的药物组合物可以用于治疗尿路疾病，但没有给与充分公开和具体的说明。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种药物组合物，该组合物含有药用剂量的氨氯地平和药用剂量的特拉唑嗪。该药物组合物是我们在多年药物基因组学研究结果的基础上做出的发明：我们在大样本量药物基因组学的研究中发现，服用长效钙拮抗剂的患者的肾上腺素受体α1a基因型为AA纯合野生型时，长效钙拮抗剂的降压药效差；服用长效钙拮抗剂的患者的肾上腺素受体α1a基因型为AC杂合子或CC纯合突变时，长效钙拮抗剂的降压药效好。为此，我们发明了含有长效钙拮抗剂氨氯地平和α-肾上腺素受体阻滞剂特拉唑嗪的药物组合物。该组合物克服了长效钙拮抗剂氨氯地平对肾上腺素受体α1a基因型为AA纯合野生型患者疗效差的缺点，有效控制这一部分人群的高血压症状，同时彻底消除了这部分高血压患者因不清楚自身肾上腺素受体基因多态性而发生氨氯地平单药应用疗效差所造成的治疗延误的可能。同时，我们又惊奇地发现该药物组合物能够显著改善高血压异常状态，达到令人意想不到的降压效果，同时没有观察到药物不良反应，其效果优于现有的同类药物组合物，为高血压患者提供了一种适于实用的药物组合物。该组合物的另一个用途是在制备用于治疗伴有BPH的高血压的生命体的药物中的应用。BPH和高血压之间存在相互关系，本组合物同时显著改善BPH症状和血压异常状态，在进一步的组合物作用机制中分析得到的结果表明：本组合物中氨氯地平和特拉唑嗪除发挥协同作用外，可能还作用于BPH和高血压的联系通路，降低或切断伴有BPH的高血压患者体内BPH和血压异常的相互促进状态。目前尚没有一种药物可以同时治疗伴有BPH的高血压患者的BPH和高血压两种症状，本药物组合物的发明为这一现状填补了空白。
我们对本发明提供的药物组合物深入研究，探讨该组合物发挥意想不到的降压作用和治疗伴有BPH的高血压患者的作用机制如下：氨氯地平阻滞钙通道抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌，不良反应为交感神经兴奋，交感神经兴奋可以引起心脏的不良反应和α1-肾上腺素受体激活，从而收缩血管，拮抗了氨氯地平的扩张血管作用。为了达到相同的或更加有效的降压疗效必须加大氨氯地平的剂量，其结果是心脏的不良反应增加。肾上腺受体可分为α1、α2和β三型。其中α1受体又可分为α1a、α1b和α1d三个亚型。研究表明，参与全身阻力血管和血压调节的α1受体为α1a和α1b两类亚型。α1a和α1b激动后均能通过G蛋白激活磷脂酶C(PLC)，产生三磷酸肌醇(IP3)，继而动员细胞内贮存Ca2+释放，细胞浆内的Ca2+激活肌球蛋白轻链激酶而使平滑肌收缩，细胞内的Ca2+储存有限，需细胞外Ca2+来补充。而α1a受体激动时亦可能通过G蛋白的激活直接引起Ca2+通道的改变而使细胞外Ca2+进入细胞内。联合应用氨氯地平和特拉唑嗪，既可发挥氨氯地平的钙通道阻滞作用、特拉唑嗪阻断α1-肾上腺素受体的作用而扩张血管，同时又可通过氨氯地平发挥钙通道阻滞作用抑制钙离子跨膜进入细胞从而加强特拉唑嗪的α1-肾上腺素受体阻断作用，还可通过特拉唑嗪拮抗氨氯地平单药应用诱导的α1-肾上腺素受体激活的现象。两种药物相互促进，降低或消除了单药应用时的不良反应，减少单药应用的剂量，协同发挥作用，达到原单个药物所不能达到的功效。氨氯地平特拉唑嗪药物组合物应用于制备治疗高血压的药物，其降压效果明显优于现有的药物组合物，同时显著解决了高血压患者对现有的钙拮抗剂与α-肾上腺素受体阻滞剂组成的药物组合物依从性差的困难。并且，由于氨氯地平和特拉唑嗪的相互促进作用，可能通过切断BPH和高血压之间的联系，显著改善或消除伴有BPH的高血压患者的BPH和高血压症状。
本发明提供的药物组合物克服了氨氯地平单药作用起效慢和特拉唑嗪单药作用维持时间短的缺点，具有即能快速起效又有药效持续时间长的特点。药物组合物中氨氯地平和特拉唑嗪可从药物制剂上控制为统一的服用时间，因而易于制成一种每日服用一次的复方药物制剂，且该组合物易于制成一种普通剂型，生产工艺简单，不需要特定的生产设备，生产成本较低，市场的利润空间大，低、中、高档的消费人群均可接受，具有较大的开发、使用及应用空间；同时，由于氨氯地平与特拉唑嗪易于制成一种复方药物制剂，用于治疗高血压患者，显著改善了高血压患者因多次服用多种药物造成的患者依从性差的缺点。
同时，本发明提供的药物组合物对肾功能无不良影响，适用于轻、中度肾功损坏的高血压或是轻、中度肾功损坏的伴有前列腺增生的高血压患者；本发明提供的药物组合物对心脏功能无不良影响，适用于心动过缓或心功不全的高血压患者或者是心动过缓或心功不全的伴有前列腺增生的高血压患者；本发明提供的药物组合物中的特拉唑嗪和氨氯地平都能够调节血糖，该组合物调节血糖的效果更佳显著，适于伴有高血糖的高血压或是高血糖的伴有前列腺增生的高血压患者；本发明提供的药物组合物能够减轻高血压患者心血管方面的并发症，对防止动脉粥样硬化有积极的作用，适于伴有动脉粥样硬化的高血压或是动脉粥样硬化的伴有前列腺增生的高血压患者。
为实现上述发明目的，本发明采用下列技术方案：
本发明中所述的氨氯地平包括氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体或氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体的可药用酸加成盐中的一种.其可药用酸加成盐类如氨氯地平马来酸盐、氨氯地平苯磺酸盐、氨氯地平甲磺酸盐、氨氯地平L-门冬氨酸盐等；还包括氨氯地平的旋光体结构：左旋氨氯地平及其可药用酸加成盐和右旋氨氯地平及其可药用酸加成盐，如左旋氨氯地平马来酸盐、左旋氨氯地平苯磺酸盐等。应当理解，除特别指明外，不论所用盐形式为何，本文中提及的氨氯地平剂量均为相当于氨氯地平游离碱的对等物。
本发明中所述的特拉唑嗪包括特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体的可药用盐中的一种。应当理解，除特别指明外，不论所用盐形式为何，本文中提及的特拉唑嗪剂量均为相当于特拉唑嗪游离碱的对等物。
本发明提供一种药物组合物，它含有药用剂量的氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体或氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体的可药用酸加成盐中的一种和药用剂量的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体的可药用盐中的一种及可药用载体或赋形剂。其中，氨氯地平可药用酸加成盐优选氨氯地平苯磺酸盐，特拉唑嗪可药用盐优选特拉唑嗪盐酸盐。临床上氨氯地平治疗高血压和心绞痛，初始剂量5mg，每日1次。根据临床反应，可将剂量增加，最大可至每日1次10mg；特拉唑嗪口服时初剂量每次1mg，每日1次。以后视患者反应，每1～2周递增1～2mg。在本发明中，氨氯地平的剂量为每日1mg-10mg，氨氯地平活性代谢产物或氨氯地平药用前体的剂量相当于每日1mg-10mg的氨氯地平，氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物或氨氯地平药用前体的可药用酸加成盐的剂量相当于每日1mg-10mg的氨氯地平；特拉唑嗪的剂量为每日0.1mg-5mg，特拉唑嗪活性代谢产物或特拉唑嗪药用前体的剂量相当于每日0.1mg-5mg的特拉唑嗪，特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物或特拉唑嗪药用前体的可药用盐的剂量相当于每日0.1mg-5mg的特拉唑嗪。
所述药物组合物可以变通的以“药盒”形式使用。上述“药盒”是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合及其服用说明书。“药盒”更适用于个体化用药。本发明提供的“药盒”，它含有药用剂量的氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体或氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体的可药用酸加成盐中的一种和药用剂量的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体的可药用盐中的一种及可药用载体或赋形剂。其中，氨氯地平可药用酸加成盐优选氨氯地平苯磺酸盐，特拉唑嗪可药用盐优选特拉唑嗪盐酸盐。氨氯地平的剂量为每日1mg-10mg，氨氯地平活性代谢产物或氨氯地平药用前体的剂量相当于每日1mg-10mg的氨氯地平，氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物或氨氯地平药用前体的可药用酸加成盐的剂量相当于每日1mg-10mg的氨氯地平。特拉唑嗪的剂量为每日0.1mg-5mg，特拉唑嗪活性代谢产物或特拉唑嗪药用前体的剂量相当于每日0.1mg-5mg的特拉唑嗪，特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物或特拉唑嗪药用前体的可药用盐的剂量相当于每日0.1mg-10mg的特拉唑嗪。
本发明还涉及该药物组合物在给易于患有或已经患有高血压生命体施用含有药用剂量的氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体或氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体的可药用酸加成盐中的一种和药用剂量的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体的可药用盐中的一种及可药用载体或赋形剂。其中，氨氯地平可药用酸加成盐优选氨氯地平苯磺酸盐，特拉唑嗪可药用盐优选特拉唑嗪盐酸盐。氨氯地平的剂量为每日1mg-10mg，氨氯地平活性代谢产物或氨氯地平药用前体的剂量相当于每日1mg-10mg的氨氯地平，氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物或氨氯地平药用前体的可药用酸加成盐的剂量相当于每日1mg-10mg的氨氯地平。特拉唑嗪的剂量为每日0.1mg-5mg，特拉唑嗪活性代谢产物或特拉唑嗪药用前体的剂量相当于每日0.1mg-5mg的特拉唑嗪，特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物或特拉唑嗪药用前体的可药用盐的剂量相当于每日0.1mg-5mg的特拉唑嗪。
本发明还涉及本发明提供的药物组合物在给已经患有伴有BPH的高血压生命体施用含有药用剂量的氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体或氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体的可药用酸加成盐中的一种和药用剂量的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体的可药用盐中的一种及可药用载体或赋形剂。其中，氨氯地平可药用酸加成盐优选氨氯地平苯磺酸盐，特拉唑嗪可药用盐优选特拉唑嗪盐酸盐。氨氯地平的剂量为每日1mg-10mg，氨氯地平活性代谢产物或氨氯地平药用前体的剂量相当于每日1mg-10mg的氨氯地平，氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物或氨氯地平药用前体的可药用酸加成盐的剂量相当于每日1mg-10mg的氨氯地平。特拉唑嗪的剂量为每日0.1mg-5mg，特拉唑嗪活性代谢产物或特拉唑嗪药用前体的剂量相当于每日0.1mg-5mg的特拉唑嗪，特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物或特拉唑嗪药用前体的可药用盐的剂量相当于每日0.1mg-5mg的特拉唑嗪。
术语可药用载体或赋形剂是指在本领域已知的可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。通常这些物质是获得卫生行政机构批准用于此目的的，而且作为药学试剂它们是无活性的。《药学赋形剂手册》(A.Wade和P.J.Weller主编，第二版，美国药学会、华盛顿和药学出版社，伦敦出版，1994年)编辑了可药用载体和赋形剂。特别是，乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，以及它们的混合物可用作本发明组合物活性组分的载体。
人们可以认识到，此药物组合物中的化合物可以伴随给药，也可以在同一种药物制剂中或者在不同的药物制剂中按顺序给药。如果是按顺序给药，则第二种活性成分给药的延迟不应当丧失了活性成分联合应用的有效作用带来的好处。在说明书联合用药的最低要求是这种联合用药应当是为了得到活性成分联合应用的有效作用带来的好处而进行联合应用的。进一步应该说明的是，本发明药物组合物的组合方式是指将氨氯地平和特拉唑嗪添加适当的药用辅料制成复方制剂或分别制成中间体药物后混合或组合。药物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将氨氯地平和特拉唑嗪制成双层片剂和多层片剂。所述的赋形剂和辅料包含(但不限于)淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。应理解，制作过程中所用的药用辅料和制备方法都是本领域技术人员公知和熟悉的。
应该理解如前所述高血压和BPH具有相关性，因而本文中提到的伴有BPH的高血压是指一个患有高血压的生命体同时患有BPH或一个患有BPH的生命体同时患有高血压，也就是说BPH和高血压这两种病症同时存在于同一生命体(尤其是老年男性人类患者)身上，其中一种病症的产生可能是由于其中另一种病症诱导的，也可能是由不同的因素分别诱导的两种病症同时存在于同一生命体。制备治疗同时存在于同一生命体的高血压和BPH病症的药物的应用是本专利申请的组合物的第二个用途，进一步说明的是，该用途不应当限于字面的表述，凡是使用本发明提供的组合物治疗同一生命体同时存在的高血压和BPH病症就可以视作本发明提供的药物组合物的用途之一。本发明所指的生命体是指对拥有生命的个体的一种描述，尤其指哺乳动物，特别指人类。
本发明的有益效果：
1.本发明提供的药用组合物克服了氨氯地平或特拉唑嗪单药应用的不良反应，能够协同发挥降压作用；
2.本发明提供的药用组合物改变了没有有效药物同时治疗伴有BPH的高血压的生命体的BPH和高血压的两种症状的现状，为上述两种症状的同时治疗提供了一种有效的治疗药物；
3.本发明提供的药物组合物适用于伴有轻度或中度肾功损坏、心动过缓或心功不全、高血糖、动脉粥样硬化等并发症状中的一种或几种的生命患病体；
4.本发明提供的药物组合物易于制成一种每日服用一次的复方药物制剂，不需要特定的生产设备，生产工艺简单，生产成本较低；
5.本发明提供的药物组合物制成的复方制剂具有提高患者依从性的特点。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》等。
实施例1  制备含有3mg氨氯地平和1mg特拉唑嗪的复方氨氯地平特拉唑嗪片
配方：氨氯地平            3mg
      特拉唑嗪            1mg
      乳糖                50g
      微晶纤维素          50g
      淀粉                10g
      羧甲基淀粉钠        30g
      硬脂酸镁            1g
制备方法：将含有3mg氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，购自辉瑞制药有限公司(中国大连)，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量换算成含有3mg氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)、1mg特拉唑嗪(使用盐酸特拉唑嗪，购自浙江黄岩延年褪黑色素有限公司，其用量按照盐酸特拉唑嗪的分子量和特拉唑嗪的分子量换算成含有1mg特拉唑嗪的盐酸特拉唑嗪的量)、50g乳糖、50g维晶纤维素和10g淀粉粉碎后均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、整粒，将含水量为3％左右的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，用压片机压制成片。制成的复方片剂中每片含氨氯地平3mg、特拉唑嗪1mg，其质量比为3∶1。
实施例2  制备含有10mg氨氯地平和5mg特拉唑嗪的复方氨氯地平特拉唑嗪片
配方：氨氯地平              10mg
      特拉唑嗪              5mg
      乳糖                  50g
      微晶纤维素            50g
      淀粉                  10g
      羧甲基淀粉钠          30g
      硬脂酸镁              1g
制备方法与实施例1相同。制成的复方片剂中每片含氨氯地平10mg、特拉唑嗪5mg，其质量比为2∶1。
实施例3  制备含有0.1mg氨氯地平和0.1mg特拉唑嗪的复方氨氯地平特拉唑嗪片
配方：氨氯地平             0.1mg
      特拉唑嗪             0.1mg
      乳糖                 50g
      微晶纤维素           50g
      淀粉                 10g
      羧甲基淀粉钠         30g
      硬脂酸镁             1g
制备方法与实施例1相同。制成的复方片剂中每片含氨氯地平0.1mg、特拉唑嗪0.1mg，其质量比为1∶1。
实施例4  制备含有2mg氨氯地平和3mg特拉唑嗪的复方氨氯地平特拉唑嗪片
配方：氨氯地平             2mg
    特拉唑嗪                 3mg
    乳糖                     50g
    微晶纤维素               50g
    淀粉                     10g
    羧甲基淀粉钠             30g
    硬脂酸镁                 1g
制备方法与实施例1相同。制成的复方片剂中每片含有氨氯地平2mg、盐酸特拉唑嗪3mg，其质量比为：2∶3。
实施例5  制备含有3mg氨氯地平和1mg特拉唑嗪的复方氨氯地平特拉唑嗪胶囊
配方：氨氯地平           3mg
      特拉唑嗪           1mg
      微晶纤维素         15g
      淀粉               35g
      羧甲基淀粉钠       20g
制备方法：将3mg氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，购自辉瑞制药有限公司(中国大连)，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量换算成含有3mg氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)、1mg特拉唑嗪(使用盐酸特拉唑嗪，购自浙江黄岩延年褪黑色素有限公司，其用量按照盐酸特拉唑嗪的分子量和特拉唑嗪的分子量换算成含有1mg特拉唑嗪的盐酸特拉唑嗪的量)、15g维晶纤维素、35g淀粉粉碎后均匀混合，与聚维酮水溶液混合制成软材后制粒、干燥、加入硬脂酸镁混合均匀，按常规方法装胶囊粒。每个胶囊含氨氯地平和特拉唑嗪各3mg和1mg，其质量配比为3∶1。
实施例6  制备含有3mg氨氯地平和1mg特拉唑嗪的复方氨氯地平特拉唑嗪缓释胶囊
1)含药量：
氨氯地平：3mg(使用苯磺酸氨氯地平，购自辉瑞制药有限公司(中国大连)，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量换算成含有3mg氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)
特拉唑嗪：1mg(使用盐酸特拉唑嗪，购自浙江黄岩延年褪黑色素有限公司，其用量按照盐酸特拉唑嗪的分子量和特拉唑嗪的分子量换算成含有1mg特拉唑嗪的盐酸特拉唑嗪的量)
2)制备空白丸芯：称取微晶纤维素500g置离心包衣造粒机内，以蒸馏水为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机：主机转速200r·min-1，鼓风流量400L·min-1，喷气压力0.1～0.3MPa，喷气流量15～20L·min-1，喷浆流量随造粒时间而变化，调节喷浆泵转速为50r·min-1，持续5min，再减小喷浆流量至20r·min-1，直至微晶纤维素呈絮状流动状态，至起模长大成目标丸核，抛光。开启出料口，取出成品，室温晾至近干，再于60℃烘干2h，筛分选取适宜空白丸核。
3)制备含药丸芯：用离心造粒法制备含药微丸。空白微丸为母核，蒸馏水为粘合剂，采用粉末层积法进行实验。以十二烷基磺酸钠(SDS)为表面活性剂，氨氯地平、特拉唑嗪含量占混合粉末总量的80％。固定主机转速200r·min-1，喷气流量～20L·min-1，喷气压力0.1～0.3MPa，鼓风流量400L·min-1，喷浆泵转速16r·min-1，供粉速度8r·min-1。形成的微丸在锅中抛光4min，取出成品，自然阴干，再于40℃烘干，筛分即得含药丸芯。
4)含药丸芯的包衣：
包衣配方1：含药丸芯       20克
           NE30D          15g
           滑石粉         2g
           SDS            0.06g
           水             12ml
包衣液的配制：将滑石粉及SDS加入水中混匀。按上述包衣液处方进行包衣，包衣工艺条件如下：鼓风流量通过鼓风机选择频率为40Hz，喷气压力0.1Mpa，将恒流泵转速调节为0.8～1.2ml·min-1，包衣温度约为25℃。
包衣配方2为：含药丸芯       20克
             RS30D          6g
             滑石粉         0.8g
             PEG6000        0.1g
             TEC            0.3g
             SDS            0.01g
             水             10ml
包衣液的配制：将PEG6000加入水中，然后加入滑石粉及其他添加剂，搅拌10分钟搅匀。经80目过筛。在包衣过程中持续搅拌。
5)按照处方量的药物，在胶囊中装入氨氯地平药物粉末和特拉唑嗪微丸，即得含有3mg氨氯地平和1mg特拉唑嗪的复方氨氯地平特拉唑嗪缓释胶囊。
实施例7  制备含有3mg氨氯地平和1mg特拉唑嗪的复方氨氯地平特拉唑嗪缓释双层片剂
氨氯地平普通片层组成：
    氨氯地平             3mg
    淀粉                 20mg
    羧甲基淀粉钠         20mg
    磷酸氢钙             40mg
    硬脂酸镁             1％
特拉唑嗪缓释片层组成：
    特拉唑嗪             1mg
    HPMC K4M             50mg
    磷酸氢钙             40mg
    乳糖                 20mg
    硬脂酸镁             1％
将上述物质过80目筛，通过等量递加法混合均匀，用10％PVP无水乙醇溶液制粒，过20目筛，60℃干燥2h，以过20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压双层片，包防潮衣，铝塑包装，即得含有3mg氨氯地平和1mg特拉唑嗪的复方氨氯地平特拉唑嗪缓释双层片剂。
实施例8  制备含有4mg活性成分的复方氨氯地平特拉唑嗪渗透泵控释片胶囊
氨氯地平普通片层的组成：
    氨氯地平               3mg
    淀粉                   20mg
    羧甲基淀粉钠           20mg
    磷酸氢钙               40mg
    硬脂酸镁               1％
特拉唑嗪渗透泵控释片的组成：
1、片芯组成
(1)含药层：
    特拉唑嗪               1mg
    聚氧乙烯                 90g
    滑石粉                   0.8g
    硬脂酸镁                 1g
(2)助推层的组成：
    聚氧乙烯                 50g
    羟丙甲纤维素             5g
    氯化钠                   20g
    聚维酮(K30)              20g
    硬脂酸镁                 1g
2、半透膜包衣液组成(每1000片用)
    醋酸纤维素               22.5g
    聚乙二醇(PEG4000)        1.0g
    丙酮：水                 805ml
3、防潮包衣液组成
    羟丙甲纤维素             20g
    1，2-丙二醇              10ml
    滑石粉                   10g
    二氧化钛                 10g
    乙醇：水                 500ml
制备工艺
1.含药层：将特拉唑嗪和聚氧乙烯混合均匀，加入10％聚维酮溶液制软材，用20目筛制粒，于40℃干燥12小时，用18目筛整粒，然后加入硬脂酸镁混合均匀，得颗粒A，测定颗粒A的特拉唑嗪含量后，备用。
2.助推层：将过60目筛的聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、聚维酮K30和氧化铁红按处方量混合均匀，加入10％聚维酮溶液制软材，用20目筛制粒，于40℃干燥12小时，用18目筛整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得颗粒B，备用。
3.压片与包衣：用上述A、B颗粒压制双层片心后，用半透膜包衣液进行包衣，包衣后的产品在40℃下干燥48小时，然后在片剂的浅黄色的含药层表面打成0.8mm的小孔，最后用防潮包衣液进行包衣，再于40℃下干燥12小时，即得特拉唑嗪控释片。
4.将特拉唑嗪控释片与氨氯地平普通片装入胶囊即得复方氨氯地平特拉唑嗪缓释双层片剂。
实施例9  含有氨氯地平特拉唑嗪的药物组合物对自发性高血压大鼠的协同降压作用
将雄性自发性高血压大鼠随机分组，按照表1、2中显示的剂量连续2周每天灌胃给药。以鼠尾动脉血压仪分别测定给药第1天给药后第2小时、4小时、24小时自发性高血压大鼠收缩期尾动脉血压，测定第7、14天灌胃给药后第4小时的大鼠收缩期尾动脉血压，以及测定停药后第24、48、72小时的大鼠收缩期尾动脉血压。每组10只大鼠测得的收缩压以平均值±标准差( X±S)表示。统计学采用t检验。动物食用药物特拉唑嗪是盐酸特拉唑嗪，购自浙江黄岩延年褪黑色素有限公司；氨氯地平是苯磺酸氨氯地平，购自辉瑞制药有限公司(中国大连)。
结果：
表1  含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的药物组合物连续2周灌
       胃给药，对自发性高血压大鼠收缩压的影响( X±S，n＝10)
  组别   给药后血压(mmHg)
2h 4h 24h
  模型组   182.6±14.3   185.6±8.6   183.3±10.9
  氨氯地平(0.3mg/kg)+特拉唑嗪(0.1mg/kg) 145.3±5.6**ab 120.6±14.3**ab 130.0±6.8**ab
氨氯地平(0.3mg/kg) 170.5±8.8**ab 155.9±12.8** 145.0±12.3*
特拉唑嗪(0.1mg/kg) 156.4±6.6** 164.2±8.7** 170.8±10.7
*P＜0.05，与模型组比较；**P＜0.01，与模型组比较；aP＜0.01，与氨氯地平(0.3mg/kg)组比较；bP＜0.01，与特拉唑嗪(0.1mg/kg)组比较。
表2含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的药物组合物连续2周灌胃给
        药，对自发性高血压大鼠收缩压的影响( X±S，n＝10)
  组别   给药后血压(mmHg)   停药后(mmHg)
7d 14d 24h 48h 72h
  模型组   181.2±8.0   189.6±10.4   185.6±18.6   183.3±10.8   184.3±15.9
  氨氯地平(0.3mg/kg)+特拉唑嗪(0.1mg/kg)氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg) 120.6±14.7**ab140.8±15.3**150.0±13.5** 124.7±12.8**ab138.3±8.9**157.7±7.0** 132.6±14.3**ab145.9±12.8**163.2±14.7** 135.0±6.8**ab150.0±14.5**176.8±10.7 150.0±5.8**165.0±9.3185.0±13.1
**P＜0.01，与模型组比较；aP＜0.01，与氨氯地平(0.3mg/kg)组比较；bP＜0.01，与特拉唑嗪(0.1mg/kg)组比较。
表1、2得到的结果非常清楚地表明含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的药物组合物在给药2小时、4、24小时、以及给药第7、14天灌胃给药后第4小时与氨氯地平(0.3mg/kg)组或特拉唑嗪(0.1mg/kg)组的降压效果相比有显著性差异，含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的药物组合物组降压作用显著强于氨氯地平(0.3mg/kg)组和特拉唑嗪(0.1mg/kg)组，表明含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的药物组合物具有令人惊奇的降压作用。停药后24、48、72小时，服用含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的药物组合物的大鼠血压仍然显著低于氨氯地平(0.3mg/kg)组和特拉唑嗪(0.1mg/kg)组，表明含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的药物组合物降压作用维持时间显著延长。
实施例10  含有氨氯地平特拉唑嗪的药物组合物与其他药物组合物降压作用的比较
参照美国专利4925837提供的方法，将雄性自发性高血压大鼠随机分组，按照表3中显示的剂量灌胃给药。分别测定连续给药第14天给药后第4小时、以及停药后第24小时时大鼠收缩期鼠尾动脉血压。每组10只大鼠测得的收缩压以平均值±标准差( X±S)表示。统计学检验方法采用t检验。
下述药物组合物中各药物购自：
特拉唑嗪：浙江黄岩延年褪黑色素有限公司。
氨氯地平：辉瑞制药有限公司(中国大连)。
多沙唑嗪：浙江黄岩延年褪黑色素有限公司。
硝苯地平：浙江泰利森药业有限公司。
哌唑嗪：白求恩医科大学制药厂。
阿芙唑嗪：杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司。
地尔硫卓：山东省医药工业研究所。
表3  含有氨氯地平特拉唑嗪的药物组合物与其他药物组合物对自发性大鼠收缩期动脉血压(mmHg)的作用比较( X±S，n＝10)
  组别   连续给药第14天   停药24小时
  模型组   180.3±11.9   179±15.6
  氨氯地平(0.3mg/kg)+特拉唑嗪(0.1mg/kg)   113.2±10.7*▲   130.8±6.0*▲
氨氯地平(0.5mg/kg)+多沙唑嗪(0.2mg/kg) 130.2±9.4* 150.6±7.8*
  硝苯地平(1mg/kg)+哌唑嗪(0.1mg/kg)   136.2±14.8*   170.6±14.8
  硝苯地平(1mg/kg)+多沙唑嗪(0.2mg/kg)   142.0±14.3*   169.8±10.9
  硝苯地平(1mg/kg)+特拉唑嗪(0.2mg/kg)   144.2±7.9*   176.4±8.3
  阿芙唑嗪(0.3mg/kg)+硝苯地平(1mg/kg)   141.2±8.3*   169.0±11.0
  地尔硫卓(12.5mg/kg)+哌唑嗪(0.3mg/kg)   138.2±9.4*   182.0±12.0
  地尔硫卓(0.3mg/kg)+特拉唑嗪(0.5mg/kg)   143.8±14.8*   174.4±6.7
  地尔硫卓(12.5mg/kg)+阿芙唑嗪(1mg/kg)   153.6±8.8*   172±13.1
*P＜0.01，与模型组相比：▲P＜0.01，与其它药物复方组相比
由表3得到的结果非常清楚地表明含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的药物组合物连续给药第14天以及停药后第24小时的降压效果与其它药物组合物相比，有令人惊奇的区别，具有显著性的统计学意义。说明含有氨氯地平(0.3mg/kg)特拉唑嗪(0.1mg/kg)的药物组合物优于现有的上述药物组合物。
实施例11  含有氨氯地平特拉唑嗪的药物组合物对伴有前列腺增生的高血压大鼠的治疗作用
雄性自发性高血压大鼠，戊巴比妥钠麻醉后，在无菌条件下手术切除双侧睾丸7天后，每只大鼠臀部肌肉注射溶解于橄榄油的丙酸睾丸素注射液(0.5mg/天)28天，制造BPH及BPH诱导的尿路梗阻模型，按照表4中显示的剂量连续14天灌胃给药。分别于给药第7天和14天的给药第4小时测定大鼠尾动脉血压；于给药第14天检测大鼠膀胱内压力、大鼠膀胱容量，于给药第14天称量大鼠体重后，处死大鼠，分离大鼠前列腺，并称量前列腺湿重。前列腺增生以前列腺PI值[前列腺湿重(mg)/体重(100g)]及膀胱内压力为增生指标，尿路梗阻以膀胱内压力和膀胱容量为监测指标。每组10只大鼠测得的上述结果以(平均值±标准差)( X±S)表示，统计学检验方法采用t检验。
表4  含有氨氯地平特拉唑嗪的药物组合物对伴有前列腺增生的高血压大鼠的治疗作用
      ( X±S，n＝10)
  前列腺PI：前列腺湿重(mg)/体重(100g) 膀胱内压力(KPa) 膀胱容量(mL)   大鼠血压(mmHg)
7天 14天
  对照组   196±25   0.46±0.09   0.25±0.08   184.2±11.0   180.5±7.9
  模型组   347±43   1.45±0.21   0.52±0.10   186.3±11.6   183.0±74
  氨氯地平(0.2mg/kg)+特拉唑嗪(0.3mg/kg)   318±52   0.58±0.11*ab   027±0.05*ab   136.0±14.2*ab   128.0±12.9*ab
  氨氯地平(0.2mg/kg)   346±34   1.46±0.17   0.51±0.07   153.7±9.8*   149.2±16.5*
  特拉唑嗪(0.3mg/kg)   323±47   0.76±0.19*   0.35±0.04*   158.4±8.7*   154.0±16.5*
▲p＜0.01与对照组相比；*p＜0.01与模型组相比；ap＜0.05与氨氯地平(0.2mg/kg)组相比；bp＜0.05与特拉唑嗪(0.3mg/kg)组相比
表4得到的结果清楚地显示含有氨氯地平(0.2mg/kg)特拉唑嗪(0.3mg/kg)的药物组合物组显著改善伴有BPH的高血压大鼠的尿路梗阻症状、高血压症状，并有减轻前列腺增生的作用，其治疗尿路梗阻和降压的作用显著优于氨氯地平(0.2mg/kg)组和特拉唑嗪(0.3mg/kg)组。

Claims (14)

1.一种药物组合物，含有
1)药用剂量的氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体或氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物和氨氯地平药用前体的可药用酸加成盐中的一种；
2)药用剂量的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物和特拉唑嗪药用前体的可药用盐中的一种；及
3)可药用载体或赋形剂。
2.根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于：所述的氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物或氨氯地平药用前体的可药用酸加成盐为氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物或氨氯地平药用前体苯磺酸盐。
3.根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于：所述的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物或特拉唑嗪药用前体的可药用盐为特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物或特拉唑嗪药用前体盐酸盐。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述的药用剂量的氨氯地平的量是1mg-10mg，氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体或氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物或氨氯地平药用前体的可药用酸加成盐的量相当于1mg-10mg的氨氯地平。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述的药用剂量的特拉唑嗪的量是0.1mg-5mg，特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物或特拉唑嗪药用前体的可药用盐的量相当于0.1mg-5mg的特拉唑嗪。
6.权利要求1-3中任何一项所述的药物组合物的药物制剂，包括普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂。
7.一种在生命体中达到治疗效果的药盒，含有
1)药用剂量的氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体或氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物和氨氯地平药用前体的可药用酸加成盐中的一种；
2)药用剂量的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物和特拉唑嗪药用前体的可药用盐中的一种；及
3)可药用载体或赋形剂。
8.根据权利要求7中所述的药盒，其特征在于：所述的氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物或氨氯地平药用前体的可药用酸加成盐为氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物或氨氯地平药用前体苯磺酸盐。
9.根据权利要求7中所述的药盒，其特征在于：所述的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物或特拉唑嗪药用前体的可药用盐为特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物或特拉唑嗪药用前体盐酸盐。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述的氨氯地平的量是1mg-10mg，氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体或氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物或氨氯地平药用前体的可药用酸加成盐的量相当于1mg-10mg的氨氯地平。
11.根据权利要求7-9中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述的特拉唑嗪的量是0.1mg-5mg，特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物或特拉唑嗪药用前体的可药用盐的量相当于0.1mg-5mg的特拉唑嗪。
12.权利要求1-6中任一项所述的药物组合物或权利要求7-11中任一项所述的药盒在制备给易于患有或已经患有高血压的生命体的药物中的用途。
13.权利要求1-6中任一项所述的药物组合物或权利要求7-11中任一项所述的药盒在制备给患有伴有前列腺增生的高血压的生命体的药物中的用途。
14.根据权利要求13中所述的用途，其中所述的高血压是伴有前列腺增生诱导的尿路梗阻的高血压。
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WO2008052431A1 (fr) * 2006-10-25 2008-05-08 Beijing Huaanfo Biomedical Research Centre. Inc Utilisation d'une composition contenant de l'amlodipine dans la preparation de medicaments destines au traitement d'un trouble de la voie urinaire inferieure
CN101040860B (zh) * 2006-03-22 2010-05-26 北京华安佛医药研究中心有限公司 治疗下尿路疾病的药物组合物
CN101890011B (zh) * 2009-05-22 2013-05-01 北京奥萨医药研究中心有限公司 含有氨氯地平和己烯雌酚的药物组合物

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