CN1878548A - AT1拮抗物、阿米洛利或triameterine与一种利尿剂的组合 - Google Patents

AT1拮抗物、阿米洛利或triameterine与一种利尿剂的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及组合，例如组合制剂或药物组合物，其分别包含(i)AT1受体拮抗物或其可药用盐，和(ii)利尿剂阿米洛利或triameterine或其可药用盐，和(iii)另外的利尿剂或其可药用盐。

Description

AT1拮抗物、阿米洛利或triameterine与一种利尿剂的组合
本发明涉及组合，例如组合制剂或药物组合物，其中所述组合分别包含：
(i)AT1受体拮抗物或其可药用盐，和
(ii)阿米洛利或triameterine或其可药用盐，和
(iii)噻嗪类利尿剂或其可药用盐。
AT1受体拮抗物(也称为血管紧张素II受体拮抗物或ARB)被理解成为结合血管紧张素II受体AT1受体亚型但不导致受体活化的那些活性成分。由于这些拮抗物使AT1受体抑制，所以这些拮抗物可以用作例如抗高血压或者治疗充血性心力衰竭。
AT1受体拮抗物种类包括具有不同结构特性的化合物，基本优选非肽类。应当提到例如选自缬沙坦(参考EP 443983)、氯沙坦(参考EP253310)、坎得沙坦(参考459136)、依普沙坦(参考EP 403159)、依贝沙坦(参考EP454511)、奥美沙坦(参考EP 503785)、他索沙坦(参考EP539086)、替米沙坦(参考EP 522314)的化合物，具有名称为E-1477的下式的化合物
Figure A20048003291800051
具有名称为SC-52458的下式的化合物
和具有名称为化合物ZD-8731的下式的化合物
Figure A20048003291800062
或者每一情况下的其可药用盐。
优选AT1受体拮抗物是已经投放市场的那些药剂，最优选的是缬沙坦或其可药用盐。
优选的阿米洛利药用盐是盐酸盐。盐酸阿米洛利是最优选组分(ii)。
噻嗪类利尿剂选自例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、methylclothiazide和chlorothalidon。最优选的是氢氯噻嗪。
优选的是组合，例如组合制剂或药物组合物，其中所述组合分别包含：
(i)AT1受体拮抗物或其可药用盐，和
(ii)阿米洛利或其可药用盐，和
(iii)氢氯噻嗪或其可药用盐。
优选的是组合，例如组合制剂或药物组合物，其中所述组合分别包含：
(i)缬沙坦或其可药用盐；和
(ii)盐酸阿米洛利；和
(iii)氢氯噻嗪。
通过通用名或商标名标识的活性药剂的结构可以从现行版本的标准概述“默克索引(The Merck Index)”得到或者从数据库如Life Cycle PatentsInternational(例如IMS World Publications)得到。其相应内容特此整合作为参考。本领域任何技术人员完全能够鉴定活性药剂，并且基于这些参考还能够制造这些活性药剂和在体外和体内标准测试模型中测试药物适应症和特性。
相应活性成分或其可药用盐也可以以溶剂合物的形式使用，例如水合物或者包括用于结晶的其它溶剂。
待组合的化合物可以作为可药用盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱中心，则它可以形成酸加成盐。如果期望，也可以形成具有额外存在碱中心的相应酸加成盐。具有酸根(例如COOH)的化合物还可以与碱形成盐。
利尿剂阿米洛利或triameterine或者每一情况下的其可药用盐通过增加钠和氯离子的损失同时降低钾的排泄而阻断远端小管和收集管中的Na+通道。已知噻嗪类利尿剂降低电解质从肾小管的重吸收，因此增加了钠和氯离子的排泄从而导致水的排泄。通过施用例如氢氯噻嗪也增加了钾的排泄。阿米洛利(特别是其盐酸化物)或triameterine分别与噻嗪类利尿剂如氢氯噻嗪的组合增加钠和氯离子排泄同时降低尿钾排泄效应。
更加令人惊奇的是以下实验发现，即以下组合的组合施用不但导致了有益(特别是增强、优选协同)的治疗效果，而且还导致了来自组合治疗的额外益处以及与仅使用本文公开组合所使用药物活性化合物之一的单一治疗相比进一步令人惊奇的有益效果：
(i)AT1受体拮抗物或其可药用盐，和
(ii)阿米洛利或其可药用盐，和
(iii)另外的利尿剂或其可药用盐。
具体而言，更加令人惊奇的是以下实验发现，即本发明组合不但导致了有益(特别是增强、优选协同)的治疗效果，而且还导致了来自组合治疗的额外益处，例如令人惊奇的功效延长、更广泛多种的治疗性治疗以及对在下文中指定的疾病和状况的令人惊奇的有益效果。
此外，本发明组合的令人惊奇的效果是这样一种实事，即使用三次治疗中的每一组分的较低剂量使较高的血压降低了，更好地控制钾和体内稳态以及由于三种组分的血液动力学影响和缬沙坦和阿米洛利的保护性作用使心肌得到更好的保护。事实上，缬沙坦通过阻断AT II对心肌灌注和心肌缺血和坏死后重塑的有害作用以及阿米洛利通过阻断在缺血再灌注损伤中起作用的Na+/H+交换体能够在反复缺血和急性心肌梗死中高程度的保护心肌。
通过建立测试模型并且特别是文中所描述的那些测试模型可见，选自(i)至(iii)的治疗药剂的组合导致更有效地预防或优选治疗下面所指出的疾病。具体而言，通过建立测试模型并且特别是文中所描述的那些测试模型可见，本发明的组合导致更有效地预防或优选治疗下面所指出的疾病。
如果同时治疗的话，对于如文中所述的多种组合，不但产生进一步增强的有益(体别是协同)治疗效果，而且还产生了来自同时治疗的额外益处，例如令人惊奇的功效延长、更广泛多种的治疗性治疗以及对糖尿病相关疾病和状况的令人惊奇的有益效果，例如体重增加减少。此外，对于人类患者，特别是老年人，记住同时(例如饭前)服用两种片剂比在时间上错开(即根据更复杂的治疗方案)服用两种片剂更加方便和容易。更加优选地，在文中所描述的所有情况下，将两种活性成分作为固定组合(即作为一种片剂)施用。服用一种片剂在操作上甚至比在同一时间服用两种片剂更容易。此外，在包装上费力也较少。
如文中所使用，术语“协同的”意思是指使用本发明方法和组合物所达到的效果要大于分别使用包含本发明活性成分的方法和组合物所得到效果的总和。
相关领域的技术人员完全能够选择相关的和标准的动物测试模型来检验上文和下文所指出的治疗适应症和有益效果。
通过使用例如相关领域已知的相应药理学模型，能够证明分别施用代表类型AT1受体拮抗物或利尿剂或者施用根据本发明使用的活性药剂的组合所实现的药物活性。相关领域的技术人员完全能够选择相关的动物测试模型来检验上文和下文所指出的治疗适应症和有益效果。
对血压的有益效果可以在例如R.L.Webb等人(J.Hypertension，16：843-852，1998)所述的测试模型中证明。
方法：
根据本发明的包含式(I)化合物或其可药用盐的组合可以通过多种施用途径施用，但在该实施例中通过皮下植入渗透性小型真空泵连续输注测试该组合的效果。对于每一药剂测试了广范围的剂量以便确定组合中每一药剂能够产生最大反应的最佳药物水平。对于这些研究，优选使用每组至少6只动物的治疗组。最佳地开展每一研究，其中在评价单个组分效果的同时确定组合治疗组的效果。虽然随着急性施用(例如1天)可以观察到效果，但是优选地是观察到如下所示的慢性反应，其中实验进行2-3周的观察阶段。长期研究是允许出现补偿性反应完全发展的足够期限的研究，并且因此所观察到的效应最有可能代表持续或持久效应的测试系统的真实反应。当两种药剂组合使用时，下述的对血压的影响表现为协同抗高血压效应。
统计学分析：
通过确定每一治疗组中血压的最大变化或者血压随时间变化的曲线下面积(AUC)，将组合治疗与单一治疗组比较。所有数值表示为组平均值±SEM。当p＜0.05时具有显著性差异。使用单因素方差分析(ANOVA)随后进行适当的事后分析(例如进行Tukey检验)可以对每一治疗组的AUC值进行统计学比较。
结果：
与给予各个单一治疗相比，在组合治疗中使用较低剂量的每一组分可以使血压降低到相似程度。另一个意外的发现是，组合施用可以使血压降低的程度比单独施用更高剂量的式(I)的各个化合物或其可药用盐使血压降低的程度更大。
这些有益效果可以在例如G.Jeremic等人(J.Cardovasc.Pharmacol.27：347-354，1996)所公开的测试模型中得到证明。
例如，本发明组合在预防和治疗心肌梗死(包括延缓充血性心力衰竭进程的心肌梗死后适应症)中的有价值的潜能可以使用下面的测试模型验证。
研究设计
在所开展的研究中，大鼠持久冠状动脉闭塞(CAO)用作急性心肌梗死模型。使用具有下列特征的5个处理组开展实验：
·假手术动物，
·CAO+媒介物，
·CAO+缬沙坦(val)或其可药用盐，
·CAO+阿米洛利(ami)，
·CAO+氢氯噻嗪(HCTZ)；
·CAO+缬沙坦或其可药用盐+阿米洛利+氢氯噻嗪。
在实验过程中测定以下变量：
·梗死大小
·LV腔容积
·剩余LV心肌中间隙和血管周胶原密度
·通过Western印迹分析剩余LV心肌中COL-I和COL-III蛋白质含量
·在LV心肌断面中心肌细胞横截面面积和长度
·肾素和醛固酮的血浆浓度
·尿内钠、钾和醛固酮浓度
·清醒动物的血压
·麻醉动物的LV和颈动脉血压。
方法学
梗死大小：
左心室的6μm厚横切组织切片用氮蓝四唑染色并且用B/W XC-77CECCD视频照相机(Sony)获取图像。使用特别研发的软件(Porzio等，1995)在KS 300图像分析系统(Carl Zeiss Vision)上处理所得到的图像。一个操作员在看不到图像的情况下定义心室间隔，并且半自动性地将每一切片上梗死面积鉴定为未染色心室组织的面积。软件自动计算心室切片上的定义为腔、隔、梗死面积、梗死LV壁和存活LV壁的每一部分的一组几何学参数(Porzio等，1995)。
组织学：
在静脉注射0.5M KCl使心脏停滞在舒张期之后，用缓冲的4％甲醛逆行灌注将心脏原位固定。固定后，分别称重左心室(LV)和右心室游离壁；使用测径器测量LV较长的直径。使用苏木精和伊红染色LV组织学切片以便定性检查和使用半自动图像分析程序定量心肌细胞横截面面积。使用半自动图像分析程序(Masson等，1998)在天狼星红染色切片上评价LV中间隙胶原沉积。
LV剩余心肌中胶原含量：
将剩余心肌中的LV组织匀浆，进行PAGE-SDS电泳并电转印到硝酸纤维素膜上。将印迹膜与初级抗体，即兔抗大鼠I型或III型胶原抗血清(Chemicon)孵育。初级抗体由缀合碱性磷酸酶(对于检测I型胶原)或过氧化物酶(对于检测III型胶原)的次级抗体识别。
左心室腔容积：
在停滞在舒张期(KCl)并在与所测定舒张终末压相同的流体静力压下于福尔马林中固定的心脏中测定LV腔容积。将度量棒插入LV来测量LV内部长度。LV腔的横向直径在心室基部和顶部附近的两个1mm厚的横断切片上测定(Jeremic等，1996)。从求横断直径和内部长度的积的方程中计算腔容积。
全身和左心室血液动力学：
将连接到记录仪(Windograf，Gould Electronics)的微端(microtip)压力传感器(Millar SPC-320)插入到右颈动脉以记录收缩期和舒张期血压。将压力传感器推进到LV以便测量LV收缩压(LVSP)和舒张终末压(LVEDP)、LV随时间的一阶导数(+dP/dt)和心率。
无创血压：
通过尾套方法(Letica LE 5002)测定清醒大鼠的收缩期血压和心率。尿电解质、激素：
将大鼠单独饲养于代谢笼中并且将24小时的尿液收集到1ml HCl 6N中。测量水的摄入。在Bondelut C18柱(Varian)上抽提尿儿茶酚胺，通过HPLC(Apex-II C18，3μm，50×4.5mm分析柱，Jones Chromatography)分离并用电化学检测器(Coulochem II，ESA)定量(Goldstein等，1981)。使用特异的放射免疫测定法(Aldoctk-2，DiaSorin和Angiotensin II，NicholsDiagnostics)测定血浆和尿液中的醛固酮和血浆血管紧张素II。尿钠和钾通过火焰光谱学测定。
样品大小
每一处理组中的10只可分析动物足以检测生物学显著差异。只有梗死大小至少为截面积的10％的那些大鼠才包括在最终分析中。
内皮功能障碍被认为是血管疾病的关键因素。内皮组织作为多种激素或者具有相反作用的副产物的来源具有双重作用：血管舒张和血管收缩、生长抑制或促进、纤维蛋白溶解作用或血栓形成、抗氧化剂或氧化剂的产生。具有内皮功能障碍的遗传易感高血压动物构成了评价心脏血管治疗效果的有效模型。
内皮功能障碍的特征为例如氧化应激增加、引起一氧化氮降低、涉及血液凝固作用或纤维蛋白溶解作用的因子(例如纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、组织因子(TF)、组织型纤溶酶原激活物(tPA))的增加、粘附分子如ICAM和VCAM的增加、生长因子例如bFGF、TGFb、PDGF、VEGF的增加，所有因素导致了细胞生长炎症和纤维化。
对内皮功能障碍的治疗可以在以下药理学测试中证明：
材料和方法
将从RCC Ldt(Fullingsdorf，瑞士)购买的雄性的20-24周龄的SHR饲养于能够自由摄食(Nafag 9331，Gossau，瑞士)和饮用自来水的控制温度和光线的室内。实验按照NIH指南开展并且通过瑞士联邦兽医办公室(Canton Veterinary office)(Bew 161，Kantonales Veterinramt，Liestal，瑞士)的批准。所有大鼠均用施用于饮用水(50mg/l)中的NO合成抑制剂L-NAME(Sigma Chemicals)处理12周。从消耗的水中计算出L-NAME的平均日剂量为2.5mg/kg/天(范围2.1-2.7)。
将大鼠分成5组：组1，对照(n＝40)；组2，缬沙坦(val；n＝40)；组3，阿米洛利(ami；n＝30)；组4，氢氯噻嗪(HCTZ；n＝30)；组4，组合(val-ami-HCTZ)(n＝30)。药物通过饮用液体施用。所使用的剂量选自Sweet等(1987)的工作结果，其中在该工作中表明该浓度使治愈心肌梗死的大鼠的存活显著提高。1mg/kg Ang II在对照血压正常大鼠中的升高血压作用可以在用半延胡索酸盐形式的式(I)化合物治疗后降低(Gervais等，1999)。
每周测量体重。通过尾套体积描记术记录开始研究前3周和2周以及施用药物后2周的收缩期血压和心率。在开始处理前一周和第4和12周，从饲养于单个(代谢)笼中的大鼠收集24小时阶段内的尿，以便使用标准实验室方法进行体积测定和蛋白质、肌氨酸酐、钠和钾测定。在同一时间点，从后眼窝血管丛抽取血液样品(最大1ml)用于Na+和K+测定。
在第4周将每组中的10只大鼠处死，收集肾脏和心脏用于形态学分析。在第12周将剩余大鼠处死。记录心脏和肾脏重量。在第4周(形态计量法研究)和第12周(研究结束)抽取终末血液样品于5％EDTA中，以便使用DPC coat-a-count醛固酮-RIA试剂盒(Bühlmann，瑞士)通过放射免疫测定法测定醛固酮。
统计学分析：
所有数据表示为平均值±SEM。使用单因素ANOVA开展统计学分析，对于不同组之间的比较开展Duncan多范围检验和Newman-Keuls检验。认为概率值小于0.05的结果具有统计学显著性。
结果：
甚至在非降低血压剂量，施用本发明的组合导致存活率的明显改善。
使用例如H.Kano等在Biochemical and Biophysical ResearchCommunications 259，414-419(1999)中所公开的动物模型可以证明不影响血清脂类水平的动脉粥样硬化消退的改善。
根据本发明的化合物或组合可以用于饮食胆固醇诱导动脉粥样硬化的消退，这可以使用C.Jiang等在Br.J.Pharmacol.(1991)，104，1033-1037中所描述的测试模型得到证明。
应用本发明组合物的更多好处是：可以使用根据本发明待组合的各个药物的较低用量以降低剂量(例如不但剂量常常较小而且使用频率较低)或者减少副作用发生率。这与待治疗患者的愿望和要求一致。
临床方案设计
为了选择更适当剂量用于随后使用，开始在天然或先前治疗的高血压患者中进行析因设计研究。所选择剂量的阳性结果基于组合使用时血压降低、副作用发生率降低和钾控制更佳的协同。在所研究的单一治疗剂量和/或市售三重组合的三种组分中的两种组合的每一单元中包括多达120名患者。
而且，开展非反应者研究以显示在组合中加入第三种药剂会导致额外的血压降低并且使更多的患者得到控制而不增加副作用。
这些研究显示，该三重组合在患有心肌梗死、急性冠状动脉综合症、缺血性心脏病、冠状动脉闭塞急性期或慢性期心肌血管再生成的患者中提供额外的心肌保护。该项权利要求由测定心肌缺血和损伤标记物(例如肌钙蛋白T和I、CPK MB、肌红蛋白)以及心肌功能标记物(例如通过MRI、回波描记术、闪烁照相术等测定的射血分数、左心室大小、收缩性)的临床研究所支持。此外，可以通过锝闪烁照相术或者心肌挽救的其它适当测定法测定心肌挽救。
优选地，根据本发明组合的联合治疗有效量的活性药剂可以同时施用或以任何次序顺序施用、分别施用或以固定组合施用。
如以上和以下描述的根据本发明的药物组合物可以用于同时使用或者用于以任何次序顺序使用、用于分别使用和以固定组合使用。
因此，本发明进一步涉及选自下列的疾病和状况的预防、进程延缓、治疗方法：
(a)高血压、充血性心力衰竭、经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路搭桥术后再狭窄；
(b)动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、二型糖尿病、肥胖症、肾病、甲状腺功能减退症、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血压、家族性脂质异常性高血压、胶原形成增加、纤维化和高血压后重塑(组合的抗增殖作用)，所有这些疾病或状况与高血压相关或不相关；
(c)伴有或不伴有高血压的内皮功能异常，
(d)高脂血症、高脂蛋白血症、动脉粥样硬化和高胆固醇血症，
(e)青光眼；以及
(f)单纯收缩期高血压(ISH)，
(g)糖尿病性视网膜病变，和
(h)末梢血管疾病；
所述方法包括向需要其的包括人在内的温血动物施用联合有效量的式(I)肾素抑制剂或其可药用盐与至少一种包含下列的治疗药剂组合：
(i)AT1受体拮抗物或其可药用盐，和
(ii)阿米洛利或其可药用盐，和
(iii)另外的利尿剂或其可药用盐。
此外，本发明涉及包含下列的组合的用途：
(i)AT1受体拮抗物或其可药用盐，和
(ii)阿米洛利或其可药用盐，和
(iii)另外的利尿剂或其可药用盐；
其用于制造预防、延缓或治疗选自下列疾病或状况的药物：
(a)高血压、充血性心力衰竭、经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路搭桥术后再狭窄；
(b)动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、二型糖尿病、肥胖症、肾病、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血压、家族性脂质异常性高血压、胶原形成增加、纤维化和高血压后重塑(组合的抗增殖作用)，所有这些疾病或状况与高血压相关或不相关；
(c)伴有或不伴有高血压的内皮功能异常，包括施用本发明的药物组合物；
(d)高脂血症、高脂蛋白血症、动脉粥样硬化和高胆固醇血症；
(e)青光眼；以及
(f)单纯收缩期高血压(ISH)，
(g)糖尿病性视网膜病变，和
(h)末梢血管疾病。
此外，本发明涉及用于预防、延缓、治疗选自下列疾病或状况的药物组合物：
(a)高血压、充血性心力衰竭、经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路搭桥术后再狭窄；
(b)动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、二型糖尿病、肥胖症、肾病、甲状腺功能减退症、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血压、家族性脂质异常性高血压、胶原形成增加、纤维化和高血压后重塑(组合的抗增殖作用)，所有这些疾病或状况与高血压相关或不相关；
(c)伴有或不伴有高血压的内皮功能异常，包括施用本发明的药物组合物；
(d)高脂血症、高脂蛋白血症、动脉粥样硬化和高胆固醇血症；
(e)青光眼；以及
(f)单纯收缩期高血压(ISH)，
(g)糖尿病性视网膜病变，和
(h)末梢血管疾病；
其中所述药物组合物包含：
(i)AT1受体拮抗物或其可药用盐，和
(ii)阿米洛利或其可药用盐，和
(iii)另外的利尿剂或其可药用盐；
和可药用载体。
应用本发明组合物的更多好处是：可以使用根据本发明待组合的各个药物的较低用量以降低剂量(例如不但剂量常常较小而且使用频率较低)或者减少副作用发生率。这与待治疗患者的愿望和要求一致。
优选地，根据本发明组合的联合治疗有效量的活性药剂可以同时施用或者以任何次序顺序施用、分别施用或以固定组合施用。
如以上和以下描述的根据本发明的药物组合物可以用于同时使用或者用于以任何次序顺序使用、用于分别使用和以固定组合使用。
本发明的更多方面是根据本发明预防、延缓、治疗疾病或状况的试剂盒，其包含：
(a)许多第一种单位剂量形式的缬沙坦或其可药用盐；
(b)许多第二种及其它单位剂量形式的治疗药剂(ii)和(iii)或者每一种情况下的其可药用盐(在适当时)；和
(c)容纳所述第一种、第二种及其它单位形式的容器。
在一个其变体中，本发明同样涉及“部分试剂盒”，例如在某种意义上说，根据本发明待组合的组分可以单独给药或者通过使用具有可区别量的组分的不同固定组合给药，即同时给药或在不同时间点给药。于是可以同时或者在时间上交错施用部分试剂盒中的部分，即对于部分试剂盒中的任何部分可以在不同时间点以及以相同或不同时间间隔施用。优选地，选择这样的时间间隔，即在组合使用部分中治疗疾病或状况的效果大于只使用任何一种组分所得到效果。
此外，本发明涉及商业包装，其包含根据本发明的组合以及用于同时使用、分别使用或顺序使用的说明书。
这些药物制剂可以经肠(例如口服)施用于恒温动物，还可以经直肠或肠胃外施用于恒温动物，其中所述药物制剂仅包含药物活性组分或者包含药物活性组分和常规药物辅助物质。例如，药物制剂由大约0.1％至90％、优选大约1％至大约80％的活性组分组成。用于经肠或肠胃外以及经眼施用的药物制剂可以是例如单位剂量形式，诸如包衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂以及安瓿剂。它们可以以本身已知的方式制备，例如使用常规的混合、制粒、包衣、增溶(solubulisezing)或冻干步骤。因此，用于口服使用的药物制剂可以通过将活性化合物和固体赋型剂混合、将所得到的混合物制粒(如果期望的话)以及在加入适宜辅助物质以后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片心(如果需要或必需的话)。
活性化合物的剂量取决于多种因素，诸如施用模式、恒温动物物种、年龄和/或个体状况。
根据本发明药物组合的活性成分的优选剂量是治疗有效剂量，特别是商业可得的那些剂量。
正常情况下，对于体重为75kg的患者口服施用的适宜日剂量据估计为大约1mg至大约360mg。
活性化合物的剂量取决于多种因素，诸如施用模式、恒温动物物种、年龄和/或个体状况。
药物制剂可以以适宜剂量单位形式供应，例如对于口服治疗为胶囊剂或片剂。
缬沙坦是代表性的一类AT1受体拮抗物，它可以以适宜剂量单位形式供应并且包含治疗有效量(例如大约20至大约320mg)的施用于患者的缬沙坦。适宜剂量单位形式可以为每剂量单位形式包含40mg、80mg、160mg或320mg。活性成分的使用可以多达每日三次，起初日剂量为20mg或40mg缬沙坦，然后增加到80mg的日剂量，并且进一步增加到160mg日剂量以及增加到高达320mg的日剂量。优选地，使用缬沙坦每天两次，每一次剂量分别为80mg或160mg。相应剂量可以在例如早晨、中午或晚上服用。优选一天两次施用。
氢氯噻嗪可以以适宜剂量单位形式(例如胶囊剂或片剂)供应并且包含治疗有效量(例如大约5mg至大约50mg)的施用于患者的氢氯噻嗪。每单位剂量形式的优选剂量为6.25mg、12.5mg或25mg。活性成分的使用可以多达每日三次。
阿米洛利或triameterine的剂量分别为单一治疗中正常使用的那些剂量，最优选地为药方剂量的范围下限。活性成分的使用可以多达每日三次。优选的每单位剂量形式的剂量为5mg盐酸阿米洛利。
优选的是组合，特别是药物组合物，其包含(i)剂量选自40mg、80mg、160mg和320mg的缬沙坦，(ii)5mg盐酸阿米洛利，和(iii)剂量选自12.5mg和25mg的氢氯噻嗪。
优选的是剂量单位形式或者单一剂量单位形式，其包含(i)剂量选自40mg、80mg、160mg和320mg的缬沙坦，(ii)5mg盐酸阿米洛利，和(iii)剂量选自12.5mg和25mg的氢氯噻嗪。
特别优选地为低剂量组合。
下列实施例举例说明上述发明；然而下列实施例不以任何方式限制本
发明的范围。
制剂实施例1：
薄膜包衣片剂：
组分 每单位组成(mg) 标准
  制粒
  缬沙坦[＝活性成分] 80.00
  微晶纤维素/Avicel PH 102 54.00   NF，Ph.Eur
  交聚维酮 20.00   NF，Ph.Eur
  胶体无水二氧化硅/胶体二氧化硅/Aerosil 200 0.75   Ph.Eur/NF
  硬脂酸镁 2.5   NF，Ph.Eur
混合
  胶体无水二氧化硅/胶体二氧化硅/Aerosil 200 0.75   Ph.Eur/NF
  硬脂酸镁 2.00   NF，Ph.Eur
  包衣
  纯化水*) -
  DIOLACK pale red 00F34899 7.00
  总片剂质量 167.00
*)在加工过程中去除。
如下制造薄膜包衣片剂：
在扩散混合器(diffusion mixer)中预先混合缬沙坦、维晶纤维素、交聚维酮、部分胶体无水二氧化硅/胶体二氧化硅/Aerosile 200、二氧化硅和硬脂酸镁混合物，然后通过筛网磨粉机过筛。将所得的混合物在扩散混合器中再次预先混合，在轮压机中压紧然后通过筛网磨粉机过筛。将剩余的胶体无水二氧化硅/胶体二氧化硅/Aerosile 200加入到所得到的混合物中并且在扩散混合器中最后混合。在旋转压片机上将完整混合物压成片剂并且在多孔包衣锅中使用Diolack pale red将片剂包衣。
制剂实施例2：
薄膜包衣片剂：
组分 每单位组成(mg) 标准
  制粒
  缬沙坦[＝活性成分]   160.00
  维晶纤维素/Avicel PH 102   108.00   NF，Ph.Eur
  交聚维酮   40.00   NF，Ph.Eur
  胶体无水二氧化硅/胶体二氧化硅/Aerosil 200   1.50   Ph.Eur/NF
  硬脂酸镁   5.00   NF，Ph.Eur
  混合
  胶体无水二氧化硅/胶体二氧化硅/Aerosil 200   1.50   Ph.Eur/NF
  硬脂酸镁   4.00   NF，Ph.Eur
  包衣
  Opadry Light Brown 00F33172   10.00
总片剂质量 330.00
如制剂实施例1中所述制造薄膜包衣片剂。
制剂实施例3：
薄膜包衣片剂：
  组分   每单位组成(mg)   标准
  片心：内部相
  缬沙坦[＝活性成分]   40.00
  二氧化硅，胶体无水(胶体二氧化硅)[＝助流剂]   1.00   Ph.Eur，USP/NF
  硬脂酸镁[＝润滑剂]   2.00   USP/NF
  交聚维酮[崩解剂]   20.00   Ph.Eur
  维晶纤维素[＝粘合剂]   124.00   USP/NF
  外部相
  二氧化硅，胶体无水，(胶体二氧化硅)[＝助流剂]   1.00   Ph.Eur，USP/NF
  硬脂酸镁[润滑剂]   2.00   USP/NF
薄膜包衣
  Opadrybrown OOF16711*)   9.40
  纯化水**)   -
  总片剂质量   199.44
*)Opadrybrown OOF16711着色剂的组成列于下表。
**)在加工过程中去除。
Opadry组成：
  成分   占组合物的大约百分数
  氧化铁黑(C.I.No.77499，E 172)   0.50
  氧化铁棕(C.I.No.77499，E 172   0.50
  氧化铁红(C.I.No.77491，E 172)   0.50
  氧化铁黄(C.I.No.77492，E 172)   0.50
  Macrogolum(Ph.Eur)   4.00
  二氧化钛(C.I.No.77891，E 171)   14.00
  羟丙甲纤维素(Ph.Eur)   80.00
如制剂实施例1所述制造薄膜包衣片剂。
制剂实施例4：
胶囊剂：
  组分 每单位组成(mg)
  缬沙坦[＝活性成分] 80.00
  维晶纤维素 25.10
  交聚维酮 13.00
  聚乙烯吡咯酮 12.50
  硬脂酸镁 1.30
  十二烷基硫酸钠 0.60
  壳
  氧化铁红 0.123
  (C.I.No.77491，EC No.E 172)
  氧化铁黄(C.I.No.77492，EC No.E 172)   0.123
  氧化铁黑(C.I.No.77499，EC No.E 172)   0.245
  二氧化钛   1.540
  明胶   74.969
  总片剂质量   209.50
如下制造片剂：
制粒/干燥
在流化床制粒机中使用由溶于纯水的聚乙烯吡咯酮和十二烷基硫酸钠组成的制粒溶液将缬沙坦和微晶纤维素喷雾制粒。所得到的颗粒在流化床干燥机中干燥。
磨碎/混合
将干燥的颗粒与交聚维酮和硬脂酸镁一起磨碎。然后将块在锥形螺旋搅拌机中混合大约10分钟。
包囊
在控制的温度和湿度条件下将混合的大批颗粒填充入空的硬明胶胶囊内。将填充的胶囊除尘、肉眼检查、检查重量、以及直到质量保证部门的检疫。
制剂实施例5：
胶囊剂：
组分 每单位组成(mg)
缬沙坦[＝活性成分] 160.00
维晶纤维素 50.20
交聚维酮 26.00
聚乙烯吡咯酮 25.00
硬脂酸镁 2.60
十二烷基硫酸钠 1.20
壳
氧化铁红(C.I.No.77491，EC No.E 172) 0.123
氧化铁黄(C.I.No.77492，EC No.E 172) 0.123
氧化铁黑(C.I.No.77499，EC No.E 172) 0.245
二氧化钛 1.540
明胶 74.969
总片剂质量 342.00
如制剂实施例4所述制造制剂。
制剂实施例6：
硬明胶胶囊剂：
  组成   每单位组成(mg)
  缬沙坦[＝活性成分]   80.00
  十二烷基硫酸钠   0.60
  硬脂酸镁   1.30
  聚乙烯吡咯酮   12.50
  交聚维酮   13.00
  维晶纤维素   21.10
总片剂质量 130.00
实施例7-11：
  实施例   7   8   9   10   11
  组分   每单位组成(mg)   每单位组成(mg)   每单位组成(mg)   每单位组成(mg)   每单位组成(mg)
  制粒
  缬沙坦药物物质(DS)   80.000   160.000   40.000   320.000   320.000
  维晶纤维素(NF，Ph.Eur.)/Avicel PH102   54.000   108.000   27.000   216.000   216.000
  交聚维酮(NF，Ph.Eur.)   15.000   30.000   7.500   80.000   60.000
  胶体无水二氧化硅(Ph.Eur.)/胶体二氧化硅(NF)/Aerosil 200   1.500   3.000   0.750   3.000   6.000
  硬脂酸镁(NF，Ph.Eur.)   3.000   6.000   1.500   10.000   12.000
  混合
  胶体无水二氧化硅(Ph.Eur.)/胶体二氧化硅(NF)/Aerosil 200   ---   ---   ---   3.000   -
  硬脂酸镁，NF，Ph.Eur.   1.500   3.000   0.750   8.000   6.000
  核心重/mg   155.000   310.000   77.500   640.000   620.000
  包衣   -   -   3.800   15.000   16.000

Claims (7)

1.一种组合，例如组合制剂或药物组合物，其中所述组合分别包含：
(i)AT1受体拮抗物或其可药用盐，和
(ii)利尿剂阿米洛利或triameterine或其可药用盐，和
(iii)另外的利尿剂或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的组合，其包含：
(i)缬沙坦或其可药用盐，和
(ii)阿米洛利或其可药用盐，和
(iii)氢氯噻嗪或其可药用盐。
3.根据权利要求1所述的组合，其包含：
(i)缬沙坦，和
(ii)盐酸阿米洛利，和
(iii)氢氯噻嗪。
4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-3中任意一项所述的组合。
5.一种药物组合物，其用于对选自下列的疾病或状况的预防、进展延缓和治疗：
(a)高血压、充血性心力衰竭、经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路搭桥术后再狭窄；
(b)动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、二型糖尿病、肥胖症、肾病、甲状腺功能减退症、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血压、家族性脂质异常性高血压、胶原形成增加、纤维化和高血压后重塑(组合的抗增殖作用)，所有这些疾病或状况与高血压相关或不相关；
(c)伴有或不伴有高血压的内皮功能异常，
(d)高脂血症、高脂蛋白血症、动脉粥样硬化和高胆固醇血症，
(e)青光眼；以及
(f)单纯收缩期高血压(ISH)，
(g)糖尿病性视网膜病变，和
(h)末梢血管疾病；
其中所述药物组合物包含：
(i)AT1受体拮抗物或其可药用盐，和
(ii)利尿剂阿米洛利或triameterine或其可药用盐，和
(iii)另外的利尿剂或其可药用盐；和
(iv)辅料。
6.包含下列的组合的用途：
(i)AT1受体拮抗物或其可药用盐，和
(ii)利尿剂阿米洛利或triameterine或其可药用盐，和
(iii)另外的利尿剂或其可药用盐；
其用于制造对选自下列的疾病或状况进行预防、进展延缓和治疗的药物：
(a)高血压、充血性心力衰竭、经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路搭桥术后再狭窄；
(b)动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、二型糖尿病、肥胖症、肾病、甲状腺功能减退症、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血压、家族性脂质异常性高血压、胶原形成增加、纤维化和高血压后重塑(组合的抗增殖作用)，所有这些疾病或状况与高血压相关或不相关；
(c)伴有或不伴有高血压的内皮功能异常，
(d)高脂血症、高脂蛋白血症、动脉粥样硬化和高胆固醇血症，
(e)青光眼；以及
(f)单纯收缩期高血压(ISH)，
(g)糖尿病性视网膜病变，和
(h)末梢血管疾病。
7.用于对选自下列的疾病或状况进行预防、进展延缓和治疗的方法：
(a)高血压、充血性心力衰竭、经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路搭桥术后再狭窄；
(b)动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、二型糖尿病、肥胖症、肾病、甲状腺功能减退症、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血压、家族性脂质异常性高血压、胶原形成增加、纤维化和高血压后重塑(组合的抗增殖作用)，所有这些疾病或状况与高血压相关或不相关；
(c)伴有或不伴有高血压的内皮功能异常，
(d)高脂血症、高脂蛋白血症、动脉粥样硬化和高胆固醇血症，
(e)青光眼；以及
(f)单纯收缩期高血压(ISH)，
(g)糖尿病性视网膜病变，和
(h)末梢血管疾病；
其包括向需要其的包括人在内的温血的动物施用联合治疗有效量的
(i)AT1受体拮抗物或其可药用盐，和
(ii)利尿剂阿米洛利或triameterine或其可药用盐，和
(iii)另外的利尿剂或其可药用盐。
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