CN1650862A - 美他多辛分散片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种美他多辛分散片及其制备方法,该美他多辛分散片包含以下组分:美他多辛、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂。所述的制备方法是按照以下步骤制备:原、辅料分别过60目筛,备用;将美他多辛、填充剂、崩解剂、矫味剂混合均匀;加入润滑剂和助流剂,混匀;压片,即得。
Description
所属技术领域
本发明涉及一种含美他多辛(Metadoxine)的分散片及其制备方法。
背景技术
脂肪肝、酒精肝成为继病毒性肝炎之后的肝病第二大杀手。美国肝病专业调查机构经过四年对酒精肝人群跟踪调查发现,患酒精肝及酒精性脂肪肝病人的死亡率大大高于普通人群,重症酒精性脂肪肝如不及时治疗,大部分病人可能在几个月内死亡。目前,在我国由于饮酒的原因,酒精肝及酒精性脂肪肝的发病率也呈上升趋势。其可怕之处在于酒精肝及酒精性脂肪肝若不及时控制会不断恶化,使患者走上酒精肝及酒精性脂肪肝→肝硬化→肝癌的死亡三步曲。
美他多辛最早由意大利LABORATORI BALDACCI S.P.A.公司研制开发,对于治疗急、慢性酒精中毒及酒精性肝病具有很好的疗效。美他多辛为一离子对,具有吡哆辛(维生素B6)和吡咯烷酮羧酸(焦谷氨酸:谷氨酸的环化衍生物)之间形成的盐和共价结合的某些特性。美他多辛是一个乙醛脱氢酶激活剂,可使乙醛脱氢酶的活性明显增加。实验证明在本品的存在下,乙醛代谢及转化成乙酸盐的速度明显加快,并能降低白蛋白与乙醛相互作用引起具细胞毒活性的长效大分子复合物的生成,提高肝脏ATP浓度,加快细胞内氨基酸的转运,拮抗乙醇对色氨酸吡咯酶的抑制作用,从而加快血液及尿中乙醇及乙醛的消除,恢复肝功能。临床用于治疗急、慢性酒精中毒及酒精性肝病。
目前,美他多辛在国外上市的口服制剂有普通片及口服液,规格均为500mg。国内尚无美他多辛的制剂上市。美他多辛普通片剂存在以下问题:(1)美他多辛不普通片体积大,对于吞咽咀嚼困难的患者来说,应用不便;(2)美他多辛常用于治疗急性酒精中毒,而普通片口服后,药物的崩解及主药溶出需要一段时间,因此起效慢,生物利用度低,因而美他多辛普通片不适用于急性酒精中毒患者;(3)美他多辛常用于治疗酒精性肝病,需长期用药,由于美他多辛具有强烈的酸味,普通片口感不好,造成长期用药困难,患者顺应性差。美他多辛口服液虽然不存在上述问题,但是由于体积较大,且玻瓶包装易碎,患者携带不便。总体上看来,现有的美他多辛口服制剂不能满足治疗酒精性肝病及急、慢性酒精中毒的需求。因而需要有一种美他多辛的新型制剂,该制剂应具有以下特点:体积小,便于携带;适用于吞咽咀嚼困难的患者;起效快、生物利用度高;口感好,适于患者长期用药。
如将美他多辛制成分散片则能够使上述问题得到解决,但是存在以下困难:
(1)美他多辛极易吸湿,采用普通制备工艺制得的分散片崩解时限不符合规定,且易吸湿潮解,不易保存;(2)美他多辛原料药流动性差,采用普通辅料不易制成分散片;(3)美他多辛规格较大,每片500mg,如采用普通辅料及工艺制备分散片,需加入较多的辅料,造成片剂体积大、成本高的问题。
本发明将美他多辛制成分散片,能够使上述问题得到解决。美他多辛分散片在使用前放入少量水中振摇,很快崩解分散成溶液状态,具有以下优点:(1)方便吞咽咀嚼困难的患者用药;(2)溶液状态易吸收,生物利用度高,起效快,可适用于急性酒精中毒患者;(3)口感好,利于提高患者顺应性;(4)体积小,便于携带;(5)采用本发明的工艺技术制备美他多辛分散片,所用的辅料量减少,且简化生产工艺,可降低生产成本。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足,克服现有美他多辛制剂的局限性,提供一种吸收快,生物利用度高、应用和携带方便的美他多辛分散片及其制备方法。
本发明的目的通过下述试验方案予以实现。
本发明的美他多辛分散片由以下组分组成:美他多辛50~1000mg,填充剂20~600mg,崩解剂3~200mg,矫味剂2~50mg,润滑剂0.2~40mg,助流剂0.5~20mg。
所述的填充剂选自下式之一或任意两种或任意两种以上的的混合物:
①预胶化淀粉②乳糖③甘露醇④微晶纤维素。
所述的崩解剂选自下式之一或任意两种或任意两种以上的的混合物:
①微晶纤维素②低取代-羟丙基纤维素③交链羧甲基纤维素钠④交联聚乙烯吡咯烷酮⑤羧甲基淀粉钠⑥吐温-80⑦十二烷基硫酸钠。
所述的矫味剂选自下式之一或任意两种或任意两种以上的的混合物:
①甜菊素②阿斯巴坦③甘草甜素④糖精钠。
所述的润滑剂和助流剂选自下式之一或任意两种或任意两种以上的的混合物:
①硬脂酸镁②滑石粉③微粉硅胶④十二烷基硫酸镁⑤十二烷基硫酸钠⑥硬脂酸。
本发明的美他多辛分散片的优选组成是:
美他多辛 50~1000mg
甘露醇 20~600mg
交联聚乙烯吡咯烷酮 3~200mg
阿斯巴坦 2~50mg
微粉硅胶 0.2~40mg
硬脂酸镁 0.5~20mg
上述美他多辛分散片组成中优选的各组分配比为:
美他多辛 500mg
甘露醇 250mg
交联聚乙烯吡咯烷酮 50mg
阿斯巴坦 16mg
微粉硅胶 24mg
硬脂酸镁 8mg
处方中片剂的组成可根据需要进行适当的调整,片剂的形状亦可根据需要进行调整,可为圆形、椭圆形、多边形或其他异型片。
上述美他多辛分散片的制备方法,可采用以下两种工艺进行:
1.粉末直接压片法,上述美他多辛分散片的制备方法,按照以下步骤顺序进行:
(1)原、辅料分别过60目筛,备用;
(2)将美他多辛、填充剂、崩解剂、矫味剂混合均匀;
(3)加入润滑剂和助流剂,混匀;
(4)压片。片剂形状可为圆形、椭圆形、多边形或其他一切合理的形状。
2.干法制粒压片法,上述美他多辛分散片的制备方法,按照以下步骤顺序进行:
(1)原、辅料分别过100目筛,备用;
(2)将美他多辛、填充剂、崩解剂、矫味剂混合均匀;
(3)采用滚压法或大片法压成大片;
(4)将大片粉碎,过20目筛;
(5)加入崩解剂、润滑剂和助流剂,混匀;
(6)压片。片剂形状可为圆形、椭圆形、多边形或其他一切合理的形状。
本发明所述的美他多辛分散片及其制备方法可产生以下有益效果:
(1)美他多辛分散片在使用前放入少量水中振摇,很快崩解分散成溶液状态,方便吞咽咀嚼困难的患者用药;
(2)溶液状态易吸收,生物利用度高,起效快,也适用于急性酒精中毒患者;
(3)口感好,利于提高患者顺应性;
(4)体积小,便于携带;
(5)采用粉末直接压片工艺或干法制粒压片工艺,避免使用乙醇等有机溶剂,而且生产工艺简单,利于工业化生产;
(6)采用本方法制备美他多辛分散片,可减少辅料用量,降低成本。
具体实施方式
通过下面给出的具体实施例及应用实施例可以进一步清楚的了解本发明,但它们不是对本发明的限定。
实施例1
按制备1000片美他多辛分散片投料量计算,原辅料的用量如下:
美他多辛 500g
甘露醇 250g
交联聚乙烯吡咯烷酮 50g
阿斯巴坦 16g
微粉硅胶 24g
硬脂酸镁 8g
制备上述处方的美他多辛分散片,按照以下步骤进行:
(1)辅料分别过60目筛,备用;
(2)将美他多辛、填充剂、崩解剂、矫味剂混合均匀;
(3)加入润滑剂和助流剂,混匀;
(4)压片,即得。每片含美他多辛500mg,片重约为0.7g。
鉴别:美他多辛结构中含有类似酚羟基结构,可与三氯化铁产生颜色反应。方法:取本品20片,研细,称取细粉适量(约相当于美他多辛100mg),用蒸馏水10ml振摇使主药溶解,用0.8μm微孔滤膜过滤,取续滤液1.0ml,加入FeCl3试液1滴,试液显橙红色。
检查:
分散均匀性 中国药典2000年版二部附录IA规定分散片分散均匀性检查方法如下:取分散片两片,置100ml水中振摇,在20±1℃水中,3分钟应全部崩解并通过2号筛(孔径850μm)。
其他应符合片剂项下有关规定(中国药典2000年版二部附录IA)
含量测定:
色谱条件及系统适用性试验:
色谱柱:C18柱250mm×4.6mm,φ5μm;
流动相:乙睛∶0.2%磷酸(1∶99);
检测波长:205nm;
流速:1ml/min;
理论板数分别按VB6组分峰(峰1)和焦谷氨酸组分峰(峰2)计算均不得低于3000。
测定方法:取本品20片,研细,精密称取适量(约相当于美他多辛50mg),置100ml量瓶中,加流动相至刻度,超声30分钟溶解,滤过,精密量取续滤液10ml置100ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。另精密称取干燥至恒重的美他多辛适量,用流动相稀释成50μg/ml的溶液,作为对照液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以两组分峰面积和计算含量。应为标示量的90%~110%。
适应症:急、慢性酒精中毒,酒精性肝病。
用法用量:服用前放入适量温开水中振摇分散均匀后服用或口服,每日2次,每次1片。
规格:500mg
贮藏:避光、防潮、密闭保存。
实施例2
除处方改为以下组成外,其他同实施例1。
处方组成为:
美他多辛 250g
甘露醇 150g
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
阿斯巴坦 6g
硬脂酸镁 6g
微粉硅胶 6g
实施例3
除处方改为以下组成外,其他同实施例1。
处方组成为:
美他多辛 500g
甘露醇 150g
交联聚乙烯吡咯烷酮 20g
阿斯巴坦 9g
微粉硅胶 14g
硬脂酸镁 8g
实施例4
除处方改为以下组成外,其他同实施例1。
处方组成为:
美他多辛 500g
乳糖 250g
交联聚乙烯吡咯烷酮 50g
阿斯巴坦 16g
微粉硅胶 24g
硬脂酸镁 8g
实施例5
除制备工艺按以下步骤实施外,其他同实施例1。
制备工艺按下步骤实施:
(1)辅料分别过100目筛,备用;
(2)将美他多辛、填充剂、崩解剂、矫味剂混合均匀;
(3)采用滚压法或大片法压成大片;
(4)将大片粉碎,过20目筛;
(5)加入崩解剂、润滑剂和助流剂,混匀;
(6)压片,即得。
实施例6
除处方改为以下组成外,其他同实施例5。
处方组成为:
美他多辛 250g
甘露醇 150g
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
阿斯巴坦 6g
微粉硅胶 6g
硬脂酸镁 6g
实施例7
除处方改为以下组成外,其他同实施例5。
处方组成为:
美他多辛 500g
甘露醇 150g
交联聚乙烯吡咯烷酮 20g
阿斯巴坦 9g
微粉硅胶 14g
硬脂酸镁 8g
实施例8
除处方改为以下组成外,其他同实施例5。
处方组成为:
美他多辛 500g
乳糖 250g
交联聚乙烯吡咯烷酮 50g
阿斯巴坦 16g
微粉硅胶 24g
硬脂酸镁 8g
实施例9美他多辛分散片与美他多辛片分散均匀性及溶出性能比较
1.取实施例1美他多辛分散片与美他多辛片(意大利LABORATORIBALDACCI S.P.A.公司,商品名:METADOXIL),按照分散均匀性检查方法进行检查:取本品两片,置100ml水中振摇,在20±1℃水中,3分钟应全部崩解并同过2号筛。记录完全崩解时间,结果见表1。
表1 美他多辛分散片与美他多辛片分散均匀性检查结果
制剂 | 崩解时限 |
美他多辛分散片 | 29秒 |
美他多辛片 | 600秒 |
2.取实施例1美他多辛分散片与美他多辛片(意大利LABORATORIBALDACCI S.P.A.公司,商品名:METADOXIL),按照下述溶出度检查方法进行溶出度试验:取样品,分别以900ml脱气蒸馏水为溶出介质,温度为37℃,转速为50转/分,依法操作,并于2、5、10、20、30、45分钟分别取样5ml(同时补充同温蒸馏水5ml),0.8μm微孔滤膜滤过,取续滤液稀释适当倍数后采用HPLC法进行测定,计算相对累计溶出百分率。试验结果见表2:
表2 美他多辛分散片与美他多辛片溶出度检查结果
时间(分钟) | 2 | 5 | 10 | 20 | 30 | 45 |
美他多辛分散片 | 92.3 | 97.8 | 98.0 | 98.1 | 98.1 | 98.1 |
美他多辛片 | 9.2 | 20.6 | 31.3 | 47.9 | 60.8 | 80.3 |
上述结果表明:本发明所述的美他多辛分散片的崩解和溶出性能明显优于美他多辛片,而崩解和溶出是口服制剂吸收的限速过程,故美他多辛分散片能够提高药物的吸收速度及生物利用度,从而达到速效、高效的目的。
实施例10美他多辛分散片稳定性试验
取实施例1美他多辛分散片进行稳定性研究,包括:加速试验及长期试验。
1.加速试验
样品按上市包装,于温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下放置6个月,分别于0、1、2、3、6月取样测定各项指标,并与0月进行比较。结果见表3。
表1 加速试验结果
时间 外观 含量 有关物质 溶出度
批号 分散均匀性
(月) 性状 (%) (%) (%)
0 白色片 100.24 0.27 符合规定 98.03
1 白色片 100.79 0.25 符合规定 97.48
030706 2 白色片 99.56 0.30 符合规定 96.72
3 白色片 101.21 0.20 符合规定 96.91
6 白色片 100.07 0.24 符合规定 96.50
0 白色片 98.50 0.31 符合规定 97.06
1 白色片 99.12 0.30 符合规定 97.46
030707 2 白色片 99.37 0.26 符合规定 97.23
3 白色片 98.16 0.33 符合规定 93.63
6 白色片 99.09 0.19 符合规定 96.55
0 白色片 101.48 0.33 符合规定 98.19
1 白色片 100.16 0.22 符合规定 97.33
030708 2 白色片 101.69 0.35 符合规定 97.56
3 白色片 100.75 0.23 符合规定 96.76
6 白色片 100.91 0.26 符合规定 95.68
结果表明:本品经加速试验6个月,与0月相比,三批样品各项指标均无明显变化。
2.长期试验
样品按上市包装,于室温条件下放置6个月,分别于0、3、6月取样测定各项指标,并与0月进行比较。结果见表2。
表2 长期试验结果
时间 外观 含量 有关物质 溶出度
批号 分散均匀性
(月) 性状 (%) (%) (%)
0 白色片 100.24 0.27 符合规定 98.03
030706 3 白色片 101.03 0.20 符合规定 97.15
6 白色片 100.70 0.33 符合规定 97.60
0 白色片 98.50 0.31 符合规定 97.06
030707 3 白色片 99.15 0.23 符合规定 97.20
6 白色片 98.76 0.27 符合规定 96.96
0 白色片 101.48 0.33 符合规定 98.19
030708 3 白色片 101.02 0.26 符合规定 97.83
6 白色片 100.97 0.23 符合规定 96.57
结果表明:本品经长期试验6个月,与0月比较,三批样品各项指标均无明显变化。
稳定性试验结果表明,本发明所述的美他多辛分散片稳定性良好。
Claims (10)
1.一种美他多辛分散片,其特征在于所述的美他多辛分散片包含以下组分:
美他多辛 50~1000mg
填充剂 20~600mg
崩解剂 3~200mg
矫味剂 2~50mg
助流剂 0.2~40mg
润滑剂 0.5~20mg。
2.如权利要求1所述的美他多辛分散片,其中所述的填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素,以及它们的混合物。
3.上述权利要求所述的美他多辛分散片,其中所述的崩解剂选自微晶纤维素、低取代-羟丙基纤维素、交链羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠,以及它们的混合物。
4.上述权利要求所述的美他多辛分散片,其中所述的矫味剂选自甜菊素、阿斯巴坦、甘草甜素、糖精钠,以及它们的混合物。
5.上述权利要求所述的美他多辛分散片,其中所述的润滑剂和助流剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酸,以及它们的混合物。
6.上述权利要求所述的美他多辛分散片,其特征在于所述的美他多辛分散片由以下组分组成:
美他多辛 50~1000mg
甘露醇 20~600mg
交联聚乙烯吡咯烷酮 3~200mg
阿斯巴坦 2~50mg
微粉硅胶 0.2~40mg
硬脂酸镁 0.5~20mg。
7.上述权利要求所述的美他多辛分散片,其特征在于所述的美他多辛分散片由以下组分组成:
美他多辛 500mg
甘露醇 250mg
交联聚乙烯吡咯烷酮 50mg
阿斯巴坦 16mg
微粉硅胶 24mg
硬脂酸镁 8mg
8.一种制备如权利要求1-7所述的美他多辛分散片的方法,其特征在于以按照以下步骤制备:
(1)原、辅料分别过60目筛,备用;
(2)将美他多辛、填充剂、崩解剂、矫味剂混合均匀;
(3)加入润滑剂和助流剂,混匀;
(4)压片,即得。
9.一种制备如权利要求1-7所述的美他多辛分散片的方法,其特征在于以按照以下步骤制备:
(1)原、辅料分别过100目筛,备用;
(2)将美他多辛、填充剂、崩解剂、矫味剂混合均匀;
(3)采用滚压法或大片法压成大片;
(4)将大片粉碎,过20目筛;
(5)加入崩解剂、润滑剂和助流剂,混匀;
(6)压片,即得。
10.如权利要求8或9所述的美他多辛分散片的制备方法,其特征在于崩解剂的加入方法采用内加法、外加法或内、外加法中的任意一种。
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