CN101795687A - 减轻饮酒症状的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及美他多辛(metadoxine)及其生理相容性活性衍生物用于在有此需求之对象中减轻饮酒症状以及预防饮酒相关症状的方法和组合物，及其用途。

Description

减轻饮酒症状的方法
技术领域
本发明涉及美他多辛(metadoxine)及其生理相容性功能性衍生物用于在有此需求之对象中减轻饮酒症状以及预防饮酒相关症状的方法、组合物及其用途。
背景技术
社交饮酒(饮酒，而非醉酒)在多种文化中都是一种社交规范，并且早已被认为是可以使人们更自在轻松地进行社交活动的可接受的行为。对于很多人来说，饮酒是令人放松的，当控制饮酒而不至于醉酒时，在聚会前和聚会中、在酒吧或餐厅、用餐时以及与家人和朋友一起饮酒均被视为社交饮酒的范畴。
大大过量或危险形式的饮酒(通常是长期饮酒)可对饮酒者或受饮酒者影响的其他人具有潜在的危害。例如，意在喝醉或醉酒的饮酒、受酒精影响下的酒后驾驶、精神运动和言语失去协调、一时性黑矇(blackout)、呕吐、酒精中毒以及相关的死亡被视为有害的饮酒症状和影响，其超出了社交饮酒的范畴。有利地应当避免上述这些影响以及过量饮酒的其它影响或后果。
此外，在世界范围内，普通人群的酒精滥用是常见的问题。酒精滥用和酗酒(alcoholism)导致相当多的医学问题，其被看作是新时代流行病的一部分，其中最受关注的是酒精引起的肝病、原发性和继发性营养不良以及神经元损伤(常导致死亡)。
酗酒的药物治疗方面包括具有不同作用和目的的药物使用。美他多辛是一种具有显著酒精清除特性的维生素B6-吡咯烷酮羧酸盐(也称作“吡哆醇L，2-吡咯烷酮-5羧酸盐”或“吡哆醇5-氧-2-吡咯烷酮-羧酸盐”)，其已用于治疗急性酒精中毒、中毒和某些急性酒精综合征(参见综述Addolorato等，Int.J.Immunopathol.Pharmacol.(2003)16：207-214)。长期的数据显示，美他多辛用于人类是安全的。
美他多辛能够加速酒精从血液和组织中清除，有助于恢复肝脏的功能性结构并缓解与慢性酒精中毒有关的神经心理学疾病及相关综合征。在动物研究中，美他多辛提高了乙醇的血浆清除和尿排泄，抑制了在长期酒精摄入过程中肝脏中脂肪酸酯的生成增加，降低了氧化应激并预防谷胱甘肽在肝组织中的耗竭(Antonelli等，Pharmacol.Res.Commun.(1984)16：189-197)。在脑中，美他多辛提高了豚鼠额顶叶皮层中GABA和乙酰胆碱的水平。
美他多辛是吡咯烷酮羧酸盐(pyrrolidone carboxylate，PCA)和维生素B6两个化合物之间通过成盐作用而连接于单一产物中的离子对。与PCA的配对协同提高了维生素B6的药理活性(参见例如美国专利4,313,952)。美他多辛易溶于水和胃液。该药物经口吸收迅速，且生物利用度高(60～80％)。美他多辛在人血清中的半衰期短(40～60分钟)，经口和静脉内施用无明显差异(Addolorato等，同上；Lu Yuan等，Chin.Med.J.2007 120(2)160-168)。
美他多辛在若干国家作为处方药以500mg片剂和300mg注射剂的形式销售。片剂含有500mg的美他多辛、微晶纤维素和硬脂酸镁。安瓿含有300mg的美他多辛、焦亚硫酸钠、EDTA钠盐、对羟基苯甲酸甲酯和水。
饮酒后30～60分钟，血流中出现最高水平的乙醇。由于乙醇的快速吸收，因此洗胃对于乙醇过量来说是无效的。由于乙醇与水混溶，因此它会靶向于含水丰富的组织(例如脑)，并会在该处引起人们熟知的症状。一般性饮酒将血液乙醇水平提高至约20mg/dl，这通常可在约1小时内被代谢并清除。酗酒者中乙醇脱氢酶(ADH)的上调可将乙醇的清除提高至约每小时30mg/dl。
因此需要这样的方法和组合物，其能够在任何形式的饮酒后迅速降低酒精水平并迅速恢复清醒，或者减轻或预防饮酒症状，特别是对于尚未达到喝醉水平的对象或者未表现出慢性酒精相关综合征症状的对象。理想的是，例如，可以在饮用任意量酒精的社交饮酒中或不久后进行治疗，使得饮酒者能够迅速变清醒以足够进行合法驾驶。还需要更好的针对急性和慢性酒精中毒及相关疾病(例如酒精中毒)的治疗和预防。
发明内容
通过提供施用美他多辛组合物以减轻或预防饮酒影响的方法，本发明解决了上述的一个或多个问题。还提供了配制成持续释放或受控释放形式的美他多辛组合物(其任选地还包含立即释放组分)，以及使用本发明所述的持续释放或受控释放美他多辛制剂的方法。
因此，在某些方面中，本发明提供了用于在有此需求的对象中减轻或预防饮酒症状或影响的方法，优选地其中所述对象尚未到达喝醉的程度，所述方法包括施用含有美他多辛的组合物。
在某些方面中，本发明提供了用于在有此需求的对象中预防酒精中毒的方法，其包括施用含有美他多辛的组合物。
在某些方面中，本发明提供了用于在有此需求的对象中降低或消除血液酒精水平的方法，优选地其中所述对象尚未到达喝醉的程度，所述方法包括施用含有美他多辛的组合物。
在某些其它方面中，本发明提供了含有配制成持续释放或受控释放形式之美他多辛的组合物。在一些方面中，本发明提供了含有美他多辛的组合物，其中部分美他多辛配制成持续释放或受控释放形式，部分美他多辛配制成立即释放形式。
因此，在上述本发明方法的各种实施方案中，所述组合物可包含配制成立即释放、持续释放、受控释放或前述任意组合形式的美他多辛。在上述方法各实施方案的任一种中，所述施用是非长期施用。此外，美他多辛可包含本文所述的生理相容性美他多辛衍生物，或由其组成。
在某些其它方面中，本发明提供了用于在有此需求的对象中提高血液中美他多辛平均tmax的方法，该方法包括施用配制成持续释放或受控释放形式的本发明美他多辛组合物(任选地包含配制成立即释放形式的一部分美他多辛)。
在某些方面中，本发明提供了本发明任一种组合物在制备可用于实施本文所述本发明之各方法的治疗性组合物中的用途，例如用于减轻或预防饮酒症状或影响；用于预防酒精中毒；用于降低或消除对象中血液酒精水平；或用于提高对象血液中美他多辛的平均tmax，等等。
在本文所述美他多辛组合物的各实施方案之任一种中(例如，配制成立即释放、持续释放、受控释放或前述任意组合形式的美他多辛)，所述美他多辛可包含本文所述的生理相容性美他多辛衍生物，或由其组成。在某些实施方案中，美他多辛组合物经配制用于非长期施用，并优选用于非侵入性施用。
本发明还提供了包含本发明美他多辛组合物的递送装置和药盒，及其用于治疗或预防饮酒相关症状的方法。药盒可任选地包括用于在施用美他多辛组合物之前、期间或之后测量或监测血液酒精浓度(bloodalcohol concentration，BAC)水平的工具/装置。
附图说明
图1显示本发明某些美他多辛组合物的释放速率图，如实施例2-3中所述。该图示意美他多辛的立即释放制剂和缓慢释放制剂之间的差异。以释放的美他多辛(％)对时间(小时)作图。
图2示意使用不同聚合物制备的多种缓慢释放美他多辛制剂的示例性溶出速率，如实施例4-6中所述。以释放的美他多辛(％)对时间(小时)作图。
图3示意在施用立即释放和缓慢释放制剂之后三只猪中的美他多辛平均血清水平，如实施例13中所述。以美他多辛平均血清水平(微克(mcg)/ml)对时间(小时)作图。
图4示意在施用缓慢释放美他多辛制剂(250mg)和两倍剂量(500mg)缓慢释放美他多辛制剂之后三只猪中的美他多辛平均血清水平，如实施例13中所述。以美他多辛平均血清水平(mcg/ml)对时间(小时)作图。
发明描述
定义
为方便起见，本文收录了本说明书、实施例和所附实施方案中使用的某些术语。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的具有相同含义。
本文使用的单数形式是指一个(种)或多于一个(种)(即，至少一个(种))所述语法对象。例如，“元件”是指一个(种)或多于一个(种)元件。
本文使用的术语“包含/包括”意指短语“包含/包括但不限于”，并可与后者互换使用。
本文使用的术语“或”意指术语“和/或”，并可与后者互换使用，除非上下文中另有指明。
本文使用的术语“例如/如”意指短语“例如/如但不限于”，并可与后者互换使用。
术语“预防性”或“治疗性”治疗是指向对象施用本发明的一种或多种组合物。如果在不期望的病症(例如疾病或宿主动物的其它不期望之状态)临床表现之前施用，则所述治疗是预防性的，即其有助于预防(即保护)对象免于发生不期望的病症；而如果在不期望之病症表现后施用，则所述治疗是治疗性的(即其意在减弱、改善或阻止不期望之病症或其副作用的发展)。
术语“治疗性作用”是指由药理活性物质引起的动物(特别是哺乳动物，更特别地是人)中的局部或全身性作用。因此，所述术语是指意在用于在动物或人中诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病、或用于增强期望的身体或精神进展和状况的物质。术语“治疗有效量”是指所述物质以适于任一治疗的合理得益/风险比(benefit/risk ratio)产生某种期望的局部或全身性作用的量。在某些实施方案中，化合物或组合物的治疗有效量取决于其治疗指数、溶解性等。例如，本发明的某些美他多辛制剂可采用足以产生适于所选定治疗的合理得益/风险比的量来施用，如本领域技术人员可确定地。
术语“有效量”是指，当以合适的剂量和方案施用于对象时，产生至少一种期望结果的治疗剂的量。
待通过本发明方法进行治疗的“对象”或“患者”可以是指人或非人的动物，优选哺乳动物。
在本说明书中，词语“包含”或变化形式(例如“含有”)应理解为涵盖所指出的整体或整体之组，但不排除任何其它整体或整体之组。
术语“生物可利用的”是指全身性循环中存在至少一定量的特定化合物。经口生物利用度(oral bioavailability)的正规计算描述为“F值”(“Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics，”John G.Wegner，DrugIntelligence Publications；Hamilton，III.1975)。F值得自静脉内施用后全身循环(例如血浆)中母药(parent drug)浓度相对于非静脉内途径(例如经口)施用后全身循环中母药浓度的比值。因此，本发明范围内的经口生物利用度涉及经口施用后血浆中可检测之母药量相比于静脉内施用后血浆中可检测之母药量的比值或F值。
术语“治疗”是指缓解或减轻哺乳动物(例如人)中病症、疾病或失调的至少一种症状，或改善与病症、疾病或失调有关的可确定量度。
本文使用的术语“美他多辛”是指目前已知的和可获得的美他多辛形式，其是吡咯烷酮羧酸盐(PCA)和维生素B6两个化合物之间通过成盐作用而连接于单一产物中的离子对。本文使用的术语“美他多辛”还意在指并包括与维生素B6稳定结合的任何其它活性形式的吡咯烷酮羧酸盐(PCA)。PCA与维生素B6之间的稳定结合可以是非共价的(例如通过盐键来实现)，或是其它静水力或静电力。在其它情形中，稳定结合可通过共价键合来实现，例如通过PCA和维生素B6之间的接头或其它化学键来实现，其中美他多辛的活性得以保持。本领域技术人员能够用标准的美他多辛测定来测试任何此类复合物的生物活性。
有关美他多辛的术语“可接受的衍生物”是指美他多辛的任何盐、缀合物、酯、复合物或其它化学衍生物或者是包含上述成分的任何部分，向对象施用后，其能够(直接或间接地)提供美他多辛或其代谢物或功能性残基，或可测量的美他多辛活性。本文中的术语“生理相容性美他多辛衍生物”可以与术语“可接受的衍生物”互换使用，并且指美他多辛的功能性、活性、可药用的衍生物。
术语“赋形剂”是指无活性物质，其用作制剂中活性成分的载体。
术语“受控释放”是指在延长的时间内以受控的速度来递送药物的任何制剂，其设计用于获得期望的药物水平模式。
术语“持续释放”的使用与其常规含义相同，其是指提供在延长的时间内逐步释放活性物质的制剂，在某些实施方案中，其还可以在延长的时间段内获得基本上恒定的血液水平(即受控释放)。
术语“立即释放”的使用与其常规含义相同，其是指制剂在施用后提供非延迟或受控的活性物质释放。
术语物质的“半衰期”是指物质失去其一半的药理学、生理学或其它活性所需的时间。生物学半衰期是重要的药代动力学参数，通常用缩写t1/2表示。
术语“非侵入”是指不穿刺皮肤的治疗模式。
本文的术语“非长期施用”可以与术语“急性施用”互换使用，其是指基于非规律性的方式向对象给予定量或非定量的药物量或部份。非长期施用可以是单剂量治疗或多剂量治疗，并且可任选地施用一段时间。通常(但不总是)，给予非长期施用来治疗或预防非慢性病症。某些慢性病症也可以受益于本文所述的美他多辛组合物的非长期施用。
术语“长期施用”是指基于规律性的方式向对象给予定量的药物。在一些实施方案中，长期施用是用于治疗或预防一种或多种慢性病症或疾病。慢性疾病具有一种或多种如下特征：持久性的，遗留下残疾，由不可逆的病理变化引起，需要对患者进行特殊训练以便康复，或者可预计需要长期监护、观察或护理。
术语“单剂量治疗”是指一次性给予定量的药物。根据个人需求，基于非规律性的方式给予以治疗非慢性病症。
术语“酗酒”是指一种原发性慢性疾病，称为“酒精依赖综合征”，它是一系列饮酒问题的最严重阶段。酗酒被认为是进行性疾病，也就是说，饮酒的症状和影响随时间逐渐加重(Morse R.等，JAMA268(8)：1012-4(1992))。
术语“酒精滥用”是指重复性饮酒，包括与酒精相关的身体的、社会的、心理的或职业性的问题(The Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，IV)。当酒精滥用达到酒精依赖阶段时，人们可能还会经历耐受、脱瘾(withdrawal)以及不能控制的想要饮酒。
本领域公知的饮酒症状包括：中枢神经系统活性降低、失去肌张力、失去良好的运动协调、蹒跚的“醉酒”步态、眼神显得迷离、瞳孔可能对刺激的反应变慢、瞳孔可能会收缩、心率减慢、血压降低以及呼吸速率降低、反射应答降低、反应时间变慢、皮肤摸上去可能变凉(但是饮酒者可能会觉得温热)、大量出汗、失去良好的运动协调或呼吸中有酒精的气味。饮酒综合征和酒精中毒的诊断标准包括描述在Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders DSM-IV，例如303.00部分Diagnostic Criteria for Alcohol Intoxication中的那些。
本文使用的术语“酒精中毒(alcohol intoxication)”是指这样一种情况，即人饮用的酒精量超出个体对酒精的耐受水平，并且(在饮酒中或不久后)产生临床上严重的精神、行为或身体异常，例如不适宜的攻击性、判断障碍以及社交能力障碍。饮酒后不久出现一种或多种如下的酒精中毒征兆或症状：(1)言语不清；(2)运动协调障碍；(3)步态不稳；(4)眼球震颤(不自觉的、非规律性的眼运动，其特征在于：沿一个方向追踪物体，而沿其它方向扫视)；(5)注意力不集中和/或记忆障碍；以及(6)神志不清或昏迷(参见Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，第四版(DSM-IV)303.00)。
可利用一种或多种本领域公知的测试来测量清醒、喝醉、酒精滥用、与酒精有关的攻击性或酗酒，所述测试例如精神运动测试、血清酒精水平测试(例如已被认可的吸入式测试)(Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders，第四版(DSM-IV))、戒酒自我效能量表(AlcoholAbstinence  Self-Efficacy  Scale，AASE；DiClemente，Carbonari，Montgomery和Hughes，1994)、Barratt冲动量表-11(BarrattImpulsiveness Scale-11，BIS-11；Barratt，1994)、表达愤怒特点列表-2(State-Trait Anger Expression Inventory-2，STAXI-2；Spielberger，1999)、解决冲突、冲动和攻击性问卷(Conflict Resolution，Impulsivity andAggression Questionnaire，CRIAQ；Honess，Maguire和Vanstone，2001)、解决社交问题列表-修订版(Social Problem-Solving Inventory-Revised，SPSI-R；D′Zurilla，Nezu和Maydeu-Olivares，2002)、酒精相关攻击性问卷(Alcohol-Related Aggression Questionnaire，ARAQ；McMurran，Egan，Austin和Charlesworth，审评中)或鉴定酒精使用失调的测试(The AlcoholUse Disorders Identification Test，AUDIT；Saunders，Aasland，Babor等，1993)。机体中的酒精水平可以在尿液、血液、呼吸或唾液中测量。
不同个体可以耐受而不会喝醉的血液酒精水平的变化范围广泛。该范围可以从0.3至1.5mg/ml，然而美国大多数州将合法驾驶的非醉水平设定为0.8mg/ml(DSM-IV，303.00；同上)。有些饮酒者可在比法定限度低得多的血液酒精浓度(Blood Alcohol Concentration，BAC)时发生显著的行为变化或喝醉。这种病症被称为“特异质酒精中毒(AlcoholIdiosyncratic Intoxication)”或“病理性酒精中毒(PathologicalIntoxication)”(DSM-IV，291.9)。然而，通常，以下症状与BAC水平提高有关：
·0.02-0.03BAC：尚未失去协调，轻微兴奋并失去羞耻感。镇静剂效果不明显。
·0.04-0.06BAC：感觉良好，放松，降低抑制，感觉温热。兴奋。推理和记忆轻微障碍，警觉性下降。
·0.07-0.09BAC：平衡感、言语、视物、反应时间和听力轻微障碍。兴奋。判断力和自我控制力降低，警觉性、推理和记忆障碍。
·0.10-0.125BAC：明显的运动协调障碍，并且失去良好的判断力。言语不清；平衡感、视物、反应时间和听力障碍。兴奋。在该醉酒水平下，驾驶机动车是非法的。
·0.13-0.15BAC：严重的运动障碍，失去身体控制。视物模糊，显著失去平衡感。兴奋降低，而开始出现烦躁不安(焦虑、不安)。
·0.16-0.20BAC：烦躁不安占支配地位，可能出现恶心。饮酒者表现出“烂醉”。
·0.25BAC：饮酒者行走需要辅助；完全的意识混乱。烦躁不安伴有恶心，有时呕吐。
·0.30BAC：失去自我意识。
·0.40BAC及以上：发生昏迷，可能因呼吸阻滞而导致死亡。
术语“社交饮酒”是指以安全、合法和社会可接受的方式饮酒，通常不意在达到喝醉的程度(即达到酒精中毒)。尽管导致醉酒的血液酒精量很大程度上因人而异，但是社交饮酒的范围通常被认为是三杯或更少量的饮酒(或血液酒精水平达到0.05％)。
术语“场合饮酒(session drinking)”是指在某一段时间内或场合中大量饮酒，而不意在烂醉。关键在于所述场合的社交方面。
术语“豪饮(binge drinking)”是指仅只为了喝醉的饮酒，然而豪饮在社交场合很常见，因此社交饮酒与豪饮之间有部分重叠。在某些实施方案中，豪饮是指在一次饮酒场合下女性饮四杯，男性饮五杯。因为饮酒场合可以持续至5或7个小时，所以很多这种豪饮者不会喝醉。
术语“tmax”是指达到峰值的时间。根据如下公式计算单剂量施用后达到最高浓度时的时间：
t max = 2.303 λ a - λ z log λ a λ z
其中λa和λz分别是表观吸收和清除速率常数。
使用美他多辛组合物治疗和预防的方法
在某些实施方案中，本发明提供了用于减轻或预防有此需求的对象中饮酒症状或影响的方法，尤其是其中所述对象尚未达到喝醉水平，所述方法包括施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物。在某些这样的实施方案中，所述方法包括非长期施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于预防有此需求的对象中酒精中毒的方法，该方法包括施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物。在某些这样的实施方案中，所述方法包括非长期施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物。在某些实施方案中，用于预防喝醉的方法包括用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物治疗对象，其中所述对象先前已达到喝醉的水平，并随后在同一饮酒场合中恢复清醒并达到低于喝醉的水平。
在某些实施方案中，本发明提供了用于预防有此需求的对象酗酒的方法，尤其当所述对象不是急性饮酒时，所述方法包括施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于减缓有此需求的对象酗酒进展的方法，尤其当所述对象不是急性饮酒时，所述方法包括施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于减少或消除有此需求的对象中血液酒精水平的方法，尤其是其中所述对象尚未达到喝醉水平，所述方法包括施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物。在某些这样的实施方案中，所述方法包括非长期施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物。
在某些实施方案中，本发明提供用于提高有此需求的对象中血液中美他多辛平均tmax的方法，包括施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物，尤其是其中所述组合物包含全部或部分配制成持续释放或受控释放形式的美他多辛或其生理可接受衍生物。在某些这样的实施方案中，所述方法包括非长期施用含有全部或部分配制成持续释放或受控释放形式之美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物。在本发明的某些实施方案中，对象血液中美他多辛平均tmax提高了50％、100％、150％、200％、300％、400％、500％或大于500％。
在某些实施方案中，本申请提供了用于提高有此需求的对象中血液或血清中美他多辛半衰期(t1/2)的方法，包括施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物，尤其是其中所述组合物包含全部或部分配制成持续释放或受控释放形式的美他多辛或其生理可接受衍生物，任选地包含部分配制用于立即释放的美他多辛。在本发明的某些实施方案中，对象血液或血清中美他多辛的t1/2提高了50％、100％、150％、200％、300％、400％、500％或大于500％。
在本发明的某些实施方案中，美他多辛或其生理可接受衍生物用于在有此需求的对象中迅速缓解醉酒状态以及恢复清醒。在一些实施方案中，所述对象尚未达到酒精中毒水平。这种迅速缓解对于防止多种危险(特别是机动车事故和其它人身伤害)具有很大的价值。在某些这样的实施方案中，所述方法包括非长期施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物，并且可任选地全部或部分配制成持续释放或受控释放形式。
在某些实施方案中，美他多辛或其生理可接受衍生物用于在有此需求的对象中延长缓解醉酒状态以及恢复清醒。在一些实施方案中，所述对象尚未达到酒精中毒水平。如上，这种延长缓解对于防止多种危险(特别是机动车事故和其它人身伤害)具有很大的价值，并且对于预防和治疗与延长或频繁饮酒有关的症状和病症具有价值。在某些这样的实施方案中，所述方法包括非长期施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物，并且可任选地全部或部分配制成持续释放或受控释放形式。
在某些实施方案中，本发明的方法可用于治疗已饮酒但未喝醉的对象。在某些实施方案中，本发明的方法可用于治疗已饮酒但精神运动兴奋和攻击性尚未提高的对象。本发明的方法意在用于多种类型、任意量的饮酒之前、期间或之后的多种对象。由于每个对象将呈现不同的饮酒症状，因此单独使用血液酒精浓度常常是有用的，但是不足以充分描述将受益于本发明组合物和方法的对象。
在某些实施方案中，本发明的美他多辛组合物(例如全部或部分配制成持续释放或受控释放形式)使得在治疗或预防非慢性或慢性酒精中毒及其相关的综合征和病症中更有效地利用美他多辛。
在某些实施方案中，本发明的方法可用于预防饮酒相关症状。在某些实施方案中，在任意饮酒之前治疗对象。在某些实施方案中，在饮酒之后但在症状出现之前治疗对象。在某些实施方案中，在饮酒之后但在对象喝醉之前治疗对象。这些实施方案并不相互排斥，并且可以任何期望的组合进行结合。
在某些实施方案中，本发明的方法可预防饮用一杯酒或其部分的饮酒相关症状。在某些实施方案中，本发明的方法可预防饮用2、3、4、5或更多杯酒的饮酒相关症状。
在另一实施方案中，本发明提供了用于在有需要此类治疗的对象中在饮酒之后快速或立即恢复清醒的方法，其包括向所述对象施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物。在某些实施方案中，所述对象尚未达到酒精中毒水平。在某些实施方案中，所述施用是非长期施用。
此外，本发明提供了用于在有需要此类治疗的对象中治疗和/或预防酒精中毒的方法，其包括向所述对象施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物。在某些实施方案中，所述对象尚未达到酒精中毒的水平。在某些实施方案中，所述施用是非长期施用。
此外，本发明涉及在有需要此类治疗的对象中降低血液、血清或组织(例如肌肉和其它非脂肪组织)酒精水平的方法，其包括向所述对象施用含有美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物。在某些实施方案中，所述对象尚未达到酒精中毒水平。在某些实施方案中，所述施用是非长期施用。
在某些实施方案中，本发明提供了在正在或已经饮酒的对象中降低或预防BAC提高的方法。在某些实施方案中，本发明的方法可以降低或预防BAC提高，从而所述对象具有在法律上允许该对象驾驶机动车的足够低的BAC。在某些实施方案中，本发明的组合物可以预防BAC的提高超过1、2、3或更多个水平(如以上定义中所述)。在某些实施方案中，本发明的组合物可降低BAC。在某些实施方案中，本发明的方法可以将BAC降低至允许合法驾驶机动车的水平。在某些实施方案中，本发明的组合物可以将BAC降低1、2、3或更多个水平(如以上定义中所述)。
在本发明的某些上述方法中，所述美他多辛或其可接受的衍生物可配制成施用于对象的立即释放形式。在本发明的某些上述方法中，所述美他多辛或其可接受的衍生物可配制成施用于对象的持续释放和/或受控释放形式，并且可任选地配制成既具有立即释放特征又具有持续释放和/或受控释放特征。在某些实施方案中，美他多辛或其生理可接受衍生物配制成用于非长期施用。本发明的美他多辛制剂如下更加详细地描述。
美他多辛制剂和施用方案
在某些实施方案中，本发明提供了包含配制成当施用于对象时持续释放和/或受控释放的美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物。
在某些实施方案中，本发明提供了包含美他多辛或其生理可接受衍生物的组合物，其中部分美他多辛或衍生物配制成当施用于对象时的持续释放和/或受控释放形式，部分美他多辛或衍生物配制成当施用于对象时的立即释放形式。
在某些实施方案中，美他多辛组合物可减轻饮用一杯酒或其部分的饮酒相关症状。在某些实施方案中，美他多辛组合物可减轻饮用2、3、4、5或更多杯酒的饮酒相关症状。
在某些实施方案中，美他多辛组合物可以单剂量形式递送，例如以单剂量饮用。在某些实施方案中，本发明的组合物可以在每次饮酒场合时以单剂量递送。在某些实施方案中，美他多辛组合物可以在每次豪饮场合时以单剂量递送。在某些实施方案中，美他多辛组合物可以在每次急性酒精相关病症或潜在病症时以单剂量递送。在某些实施方案中，美他多辛组合物可以在每次喝醉或可能喝醉时以单剂量形式递送。潜在的病症或醉酒可以是不加干预则会导致病症或醉酒的状态。在某些实施方案中，单剂量可以是部分剂量，即，单剂量形式的一部分。
在某些实施方案中，可以在饮酒前24小时、12小时、8小时、4小时、2小时、1小时、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟或临时施用美他多辛组合物。
在某些实施方案中，可以在酒精相关症状发生前24小时、12小时、8小时、4小时、2小时、1小时、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟或临时施用美他多辛组合物。
在某些实施方案中，可以在饮酒后24小时、12小时、8小时、4小时、2小时、1小时、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟或即刻施用美他多辛组合物。
在某些实施方案中，可以在酒精相关症状发生后24小时、12小时、8小时、4小时、2小时、1小时、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟或即刻施用美他多辛组合物。
在某些实施方案中，可以每小时、每天、每周、每月、每年(例如，采用延时释放形式(time release form))或一次性递送来施用美他多辛组合物。所述施用可以是长期或非长期的。在某些实施方案中，所述递送不是连续的。在某些实施方案中，美他多辛组合物可以单剂量递送。在某些实施方案中，所述施用是在12至24小时期间内进行一次、两次、三次或更多次，其间的治疗是不连续的。在某些实施方案中，所述施用是24至48小时期间内进行一次、两次、三次或更多次，其间的治疗是不连续的。在某些实施方案中，递送方式是非侵入性的。在某些实施方案中，所述递送不是静脉内递送。
在某些实施方案中，所述递送可以是一段时间内的连续递送(例如静脉内递送)。在本文所述方法的一个实施方案中，至少每小时施用一次所述美他多辛组合物。在本文所述方法的一个实施方案中，每小时施用所述美他多辛组合物。在本文所述方法的一个实施方案中，至少每天施用一次所述美他多辛组合物。在一个实施方案中，每天施用所述美他多辛组合物。在一个实施方案中，每隔一天施用所述美他多辛组合物。在一个实施方案中，每6至8天(或更具体地，每周)施用所述美他多辛组合物。
在某些实施方案中，施用美他多辛后，约10至约20、30、40、50或60分钟内获得活性成分的有效血清水平。在某些实施方案中，施用美他多辛后，约5至约20、30、40、50或60分钟内获得活性成分的有效血清水平。在某些实施方案中，施用美他多辛后，约20至约20、30。、40、50或60分钟内获得活性成分的有效血清水平。在某些实施方案中，约5、10、15、20、30、40、50或60分钟内获得活性成分的有效血清水平。
在某些实施方案中，施用美他多辛后，约5至约20、30、40、50或60分钟内实现酒精相关症状的缓解或减轻或预防。在某些实施方案中，施用美他多辛后，约10至约20、30、40、50或60分钟内实现酒精相关症状的缓解或减轻或预防。在某些实施方案中，施用美他多辛后，约15至约20、30、40、50或60分钟内实现酒精相关症状的缓解或减轻或预防。
在某些实施方案中，施用美他多辛后，约1小时至约2、3、4、5、6、7或8小时内实现酒精相关症状的缓解或减轻或预防。在某些实施方案中，施用美他多辛后，约2小时至约3、4、5、6、7或8小时内实现酒精相关症状的缓解或减轻或预防。在某些实施方案中，施用美他多辛后，约3小时至约4、5、6、7或8小时内实现酒精相关症状的缓解或减轻或预防。在某些实施方案中，施用美他多辛后，约4小时至约5、6、7或8小时内实现酒精相关症状的缓解或减轻或预防。在某些实施方案中，施用美他多辛后，约5小时至约6、7或8小时内实现酒精相关症状的缓解或减轻或预防。在某些实施方案中，施用美他多辛后，约6小时至约7或8小时内实现酒精相关症状的缓解或减轻或预防。在某些实施方案中，施用美他多辛后，约7小时至约8小时内实现酒精相关症状的缓解或减轻或预防。
在某些实施方案中，施用美他多辛后，约5、10、15、20、30、40、50或60分钟内实现酒精相关症状的缓解或减轻或预防。在某些实施方案中，施用美他多辛后，约2、3、4、5、6、7或8小时内实现酒精相关症状的缓解或减轻或预防。
在某些实施方案中，所述治疗有效量(或剂量)可取决于饮用或待饮用酒精的量、醉酒的状态、对象的严重程度和反应、或者是否需要进行长期或急性治疗。美他多辛治疗的疗程可以从几分钟持续至若干天至若干月，或直至实现治愈或症状、病症或疾病状态的减退。所选择的治疗方案可以是长期的或非长期的。可以通过测量药物在患者体内的积累来计算最佳给药方案。普通技术人员可容易地确定最佳剂量、给药方法和重复率。通常，根据体重来计算剂量，可以每天、每周、每月或每年给药一次或多次，或者甚至每2至20年给药一次。本领域普通技术人员可基于所测量的本发明组合物在体液或组织中的停留时间和浓度而容易地估计出给药重复率。成功治疗后，可有利地对患者进行维持治疗来防止疾病状态的复发，其中本发明的组合物以维持剂量每天施用一次或多次。
本发明人已开发出基于肠内(通过消化道)和/或肠胃外(消化道以外的其它途径)途径的新的美他多辛施用方法。这些方法为递送系统提供了合理的设计，所述递送系统基于对载体(例如，适当的表面活性剂/助表面活性剂(co-surfactant)组合物或捕获活性成分的微米/纳米颗粒(如脂质体或纳米脂质体)或者其它添加剂或赋形剂)的谨慎选择而具有针对目的递送系统的期望性质。
所述肠内递送系统可以设计用于经口施用(片剂、囊剂、锭剂、胶囊剂、胶囊锭(gelcaps)、滴剂、或其它可食用的形式)或经直肠施用(栓剂或(微型)灌肠剂形式)。
此外，所述目的递送系统可以采用液体形式，例如滴液、糖浆。另外，所述目的递送系统可以采用饮料或食品形式。因此，用于本发明的活性成分可以包含在饮料中，尤其是软饮料例如果汁、花蜜、水、苏打水或其它充汽饮料、搅拌起沫饮料(shakes)、奶昔和其它基于奶的饮料等。液体制剂还可以采用浓缩糖浆的形式，用水或苏打水进行稀释。或者，活性成分可以包含在食品中，例如零食棒、保健食品棒、饼干、曲奇、甜食、糖果制品、冰淇淋、冰棒等。
此外，本发明涉及包含生理活性维生素B6衍生物(特别是吡哆醇L，2-吡咯烷酮-5羧酸盐(美他多辛))的食品或饮料，用于使有此需求的对象在饮酒后快速恢复清醒，尤其是其中所述对象尚未达到喝醉程度。在某些实施方案中，食用/饮用本发明的食品或饮料可使得在服用后约10至约40-60分钟内实现所述活性成分的血清水平。
肠胃外的方式包括皮下、透皮(通过完整的皮肤扩散)、透粘膜(通过粘膜扩散)、舌下、口含(通过牙龈附近的面颊吸收)施用，或通过吸入施用。在某些实施方案中，本发明的组合物不通过侵入性的治疗方式施用(即，是非侵入性的)。在某些实施方案中，所述美他多辛组合物不通过静脉内注射施用。
在某些实施方案中，本发明的组合物作为适用于雾化的微晶粉末或溶液来递送；对于阴道内或直肠内施用来说，作为阴道栓剂、栓剂、霜剂或泡沫来递送。优选的制剂是用于经口施用的制剂。另一优选制剂用于局部施用。另一优选制剂用于透粘膜施用、舌下施用、口含施用(通过牙龈附近的面颊吸收)、通过吸入施用或经眼部施用(例如滴眼剂)。
施用美他多辛用于医疗用途需要安全有效的递送系统。本发明提供通过非侵入方式用于安全递送多种物质的递送系统，由其特殊的物化特性所导致(特别是直接吸收)，从而避免副作用。所述递送系统基于其独特的物化特性显著地增强美他多辛吸收的效率和质量，使得以生物活性形式向对象递送的活性物质的浓度或量更低。本发明的递送系统使活性物质直接到达组织，并因此向有此需求的对象提供美他多辛的即刻或接近即刻的作用。
因此，在某些实施方案中，本发明提供了非侵入性药物递送系统用于改进生理活性维生素B6(特别是吡哆醇L，2-吡咯烷酮-5羧酸盐(美他多辛))或其生理可接受衍生物的施用，其包含在适当载体中作为活性成分的所述生理活性维生素B6，用于使有此需求的对象在饮酒后快速恢复清醒，尤其是其中所述对象尚未达到喝醉的程度。在某些实施方案中，在施用后约10至约40-60分钟之内实现所述活性成分的血清水平。
在另一实施方案中，本发明提供了非侵入性药物递送系统用于改进生理活性维生素B6衍生物(特别是吡哆醇L，2-吡咯烷酮-5羧酸盐(美他多辛))的施用，用于在有此需求的对象中预防或治疗慢性和/或急性酒精中毒，其包括在适当的载体中作为活性成分的所述维生素B6衍生物。在某些实施方案中，在施用后约10至约40-60分钟之内实现所述活性成分的血清水平。
在某些实施方案中，本发明的药物递送系统可设计用于经口、经鼻、经眼、经直肠、皮下、透皮、透粘膜、舌下、口含或吸入施用。所述药物递送系统可提供受控释放模式的活性物质。在某些实施方案中，本发明的药物递送系统还可包含至少一种另外的药物活性剂。
本发明的递送系统通常可包含缓冲剂(即调节其渗透压的试剂)以及任选的一种或多种本领域已知的可药用载体、赋形剂和/或添加剂。附加的可药用活性成分也可以并入所述组合物中。所述载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物以及植物油的溶剂或分散介质。可例如通过使用包衣(如卵磷脂)、通过在分散情形中维持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
本文使用的“可药用载体”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂等。针对药物活性物质使用的此类介质和试剂在本领域是众所周知的。除非由于任一常规介质或试剂与所述活性成分不相容，否则可考虑将其用于所述治疗性组合物中。可以考虑，活性剂可以通过任何药学可接受的途径以及采用任何药学可接受的剂型来递送。
经口形式包括但不限于片剂、胶囊剂、丸剂、囊剂、锭剂、滴剂、粉末剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆和乳剂。还包括经口迅速释放、控时释放和延迟释放的药物剂型。所述活性药物组分可以在与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(本文统称为“载体”)、针对目标施用形式而适当选择的材料的混合物中施用。
当所述递送系统针对经口施用并采用片剂或胶囊剂等形式时，所述活性药物组分可以与无毒的可药用惰性载体联用，所述惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、改性糖、改性淀粉、甲基纤维素及其衍生物、磷酸氢二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇及其它还原糖和非还原糖、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、甘油山嵛酸酯(glyceryl behenate)、硬脂酸钙等。对于采用液体形式的经口施用来说，所述活性药物组分可以与无毒的可药用惰性载体联用，所述惰性载体例如乙醇、甘油、水等。当期望或需要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂以及调味剂也可以并入所述混合物中。还可以加入稳定剂(例如抗氧化剂、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钙、氢醌(hydroquinone)和7-羟基香豆素)来稳定剂型。其它合适的化合物可包括明胶、甜味剂、天然及合成的胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸盐)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。
可用在这些药物组合物中的其它合适的可药用载体包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、硬脂酸镁、卵磷脂、血清蛋白质(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。在一些实施方案中，所述可药用载体是硬脂酸镁。常规认可并使用的另一些药物赋形剂可在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Gennaro，A.编，MackPub.，1990)中找到。
为了肠胃外施用的目的，可以使用适当的油(例如芝麻油或花生油)溶液或丙二醇水溶液，以及相应的水溶性盐的无菌水溶液。必要时，这样的水溶液可进行适当缓冲，首先用足够的盐水或葡萄糖使该液体稀释剂等渗。这些水溶液尤其适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射的目的。在这方面，所使用的无菌含水基质均可通过本领域技术人员熟知的标准技术容易地获得。使用一定量的活性成分制备各种药物组合物的方法对于本领域技术人员而言是已知的，或者根据本公开内容是显而易见的。
美他多辛在人血清中的半衰期很短。Lu Yuan等(Chin.Med.J.2007 120(2)160-168)显示平均半衰期约为0.8小时。一种延长活性部分血清水平的方式是通过施用持续释放制剂形式的材料来实现。因为美他多辛易溶于水和多种生物流体(参见实施例1)，所以很难维持其释放以及延长其吸收时间。因此，预计不到能够实现持续释放。美他多辛的受控释放剂型可基于活性成分在生物流体中的预定逐渐释放，从而获得在一段延长的时间内具有小幅血浆水平波动的持续作用。
在某些实施方案中，本发明的递送系统可采用受控释放制剂来施用。在某些实施方案中，施用方法将通过主治医师或其它本领域技术人员对对象的情况和要求进行评价后来确定。本发明方法的一个实施方案是施用持续释放形式的本文所述治疗性化合物。本领域普通技术人员已知的任何受控释放或持续释放方法(例如Langer，Science249(4976)：1527-33(1990)中所述的)可以与本发明的组合物和方法一起使用。此类方法包括施用持续释放组合物、栓剂或经包衣的可植入医疗装置，从而向该方法的对象连续递送治疗有效剂量的本发明组合物。也可使用设计并配制用于所述目的的贴剂来实现持续释放。本发明的组合物可通过胶囊来递送，其允许一段时间内试剂的持续释放。受控释放或持续释放组合物包括亲脂贮库(lipophilic depot)型制剂(例如脂肪酸、蜡、油)。本发明还包括聚合物包被的颗粒组合物(例如泊洛沙姆(Poloxamer)或泊洛沙胺(Poloxamine))。持续释放配方或装置、或任何局部用制剂还可包含用以稳定所述组合物或穿透生理屏障(例如皮肤或粘膜)的组分。示例性的其它组分可包括任何生理可接受的去污剂或溶剂(例如二甲亚砜(DMSO))。
在某些实施方案中，本发明组合物中的美他多辛可以配制成用于在至少0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个小时的时间内持续释放或受控释放。在某些实施方案中，本发明组合物中的美他多辛可以配制成用于在约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个小时的时间内持续释放或受控释放。在某些实施方案中，本发明组合物中的美他多辛可以配制成用于在约0.5、1、2、3或4小时至约5、6、7、8、9、10、11或12个小时的时间内持续释放或受控释放。在某些实施方案中，本发明组合物中的美他多辛可以配制成用于在约5、6、7或8小时至约9、10、11或12个小时的时间内持续释放或受控释放。
在某些实施方案中，本发明组合物中的美他多辛可采用立即释放、迅速释放或突然释放(burst release)形式。
在某些实施方案中，本发明组合物中的美他多辛可以配制成用于在约0.5、1、2、3、4、5、6、7或8小时内释放高达全部美他多辛的5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、99.5％或100％。在某些实施方案中，本发明组合物中的美他多辛可以配制成用于在约0.5、1、2、3、4、5、6、7或8小时内释放不低于全部美他多辛的5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99、99.5或100％。
在某些实施方案中，本发明组合物中的美他多辛可以采用持续释放或缓慢释放与立即释放或迅速释放形式的组合。在某些实施方案中，持续释放或缓慢释放的美他多辛与立即释放或迅速释放的美他多辛的相对比例为例如1∶99、5∶95、10∶90、15∶85、20∶80、25∶75、30∶70、35∶65、40∶60、45∶55、50∶50、55∶45、60∶40、65∶35、70∶30、75∶25、80∶20、85∶15、90∶10、95∶5、或99∶1。
在某些实施方案中，使用聚合物材料来持续释放或受控释放美他多辛。在某些实施方案中，聚合物材料的类型和用量对于美他多辛从本发明产物中的释放速率具有强烈的影响。聚合物的实例包括疏水性和亲水性聚合物。疏水性聚合物的实例包括但不限于：乙基纤维素及其它纤维素衍生物、脂肪例如硬脂酸棕榈酸甘油酯、蜂蜡、glycowax、蓖麻蜡、卡那巴蜡、单硬脂酸甘油酯或硬脂醇、疏水性聚丙烯酰胺衍生物和疏水性甲基丙烯酸衍生物以及这些聚合物的混合物。亲水性聚合物包括但不仅限于：亲水性纤维素衍生物(如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基甲基纤维素聚乙烯醇)、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醋酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯以及这些聚合物的混合物。此外，任选地可使用一种或多种疏水性聚合物以及一种或多种亲水性聚合物的任何混合物。
在某些实施方案中，用于本发明组合物中的聚合物材料是微晶纤维素，例如FMC BioPolymer′s制造的“Avicel PH 101”。
在某些实施方案中，用于本发明组合物中的聚合物材料是羟丙基甲基纤维素，例如Shin-Etsu Chemical Co制造的“Metholose”。
在某些实施方案中，用于本发明组合物中的聚合物材料是乙基纤维素，例如Dow Chemical Company制造的“EthocelTM”。
在某些实施方案中，用于本发明组合物中的聚合物材料是丙烯酸类聚合物，例如Rohm GmbH制造的“Eudragit RSTM”。
在某些实施方案中，用于本发明组合物中的聚合物材料是二氧化硅胶体，例如Degussa制造的“AerosilTM”。
在某些实施方案中，用于本发明组合物中的聚合物材料是聚醋酸乙烯酯，例如BASF制造的“Kollicoat SR”。
在某些实施方案中，用于本发明组合物中的聚合物材料是乙酸乙酯和乙酸乙烯酯溶液，例如Delasco Dermatologic Lab&Supply，Inc.制造的“Duro-Tak”。
在某些实施方案中，本发明组合物包含或主要由配方1组成。配方1包含或主要由100-3000mg美他多辛以及5-20,000mg Metholose组成。
在某些实施方案中，本发明组合物包含或主要由配方2组成。配方2包含或主要由100-3000mg美他多辛以及5-7000mg Ethocel E10TM组成。
在某些实施方案中，本发明组合物包含或主要由配方3组成。配方3包含或主要由100-3000mg美他多辛以及5-20,000mg EudragitRSTM组成。
在某些实施方案中，本发明组合物包含或主要由约250、300、400、500、600、700、800或900mg至约1000、1500、2000、2500或3000mg美他多辛组成。在某些实施方案中，本发明组合物包含或主要由约5、100、500或1000mg至约2000、4000、10000、15000或20000mg AvicelPH 101TM组成。在某些实施方案中，本发明组合物包含或主要由约25、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550或600mg至约650、700、750、800、850、900、950、1000、5000、10000、15000或20000mg聚合物材料组成。在某些实施方案中，所述聚合物材料是metholose、Ethocel E10TM或Eudragit RSTM。在某些实施方案中，metholose占或基本上占制剂的1～90％，优选5～70％。在某些实施方案中，EthocelTM占或基本上占制剂的1～30％，优选2～20％。在某些实施方案中，EudragitTM占或基本上占制剂的1～90％，优选5～70％。
在某些实施方案中，本发明的递送系统包括递送装置。在某些实施方案中，本发明的组合物通过渗透过程以受控的速率来递送，例如通过渗透泵来实现。所述系统可以通过用控速半透膜包被渗透活性剂来构建。这种膜可包含临界尺寸的孔，试剂通过该孔递送。所述剂型接触水性流体后，以由膜的流体渗透性以及核心制剂的渗透压确定的速率将水吸入。这种水的渗透吸入导致在核心中形成活性材料的饱和溶液，其以受控速率从膜中的递送孔扩散。
在某些实施方案中，使用生物可降解的微粒递送本发明的组合物。在某些实施方案中，制备微粒的系统由如下组成：由含有溶解的聚合物和待包封之材料的挥发性溶剂组成的有机相，其被乳化于水相中。在某些实施方案中，可用于微粒基质的生物可降解聚合物包括聚乳酸(PLA)或乳酸-乙醇酸共聚物(PLAGA)。PLAGA聚合物随时间水解为其单体组分，后者易于通过天然生命过程从机体清除。
所述制剂还可包含吸收增强剂和其它可选组分。吸收增强剂的实例包括但不限于环糊精、磷脂、壳聚糖、DMSO、吐温、Brij、甘胆酸盐(glycocholate)、皂苷、夫西地酸盐(fusidate)和基于能量的吸收增强设备。
存在于所述剂型中的可选组分包括但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、着色剂、调味剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂等。
稀释剂(也称为“填充剂”)包括例如：二水磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、二氧化硅、胶体二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石、微晶纤维素和糖粉。对于液态形式的施用，稀释剂包括例如乙醇、山梨醇、甘油、水等。
粘合剂用于赋予制剂以粘着性能。合适的粘合剂材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和预糊化淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋葡萄糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蜡、天然及合成胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、纤维素和硅酸铝镁(Veegum)，以及合成聚合物例如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。
润滑剂用于利于生产；合适的润滑剂的实例包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、甘油山嵛酸酯和聚乙二醇。
表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、两性或非离子型表面活性剂，优选阴离子型表面活性剂。合适的阴离子型表面活性剂包括但不限于与阳离子(例如钠、钾和铵离子)结合的含有羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的表面活性剂。特别优选的表面活性剂包括但不限于：长烷基链磺酸盐和烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠；磺基琥珀酸二烷基酯钠(dialkyl sodium sulfosuccinate)，例如磺基琥珀酸二-(2-乙基己基)酯钠；以及烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠。
稳定剂(例如抗氧化剂)包括但不限于：没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钙、氢醌和7-羟基香豆素。
需要时，本发明组合物还可包含少量的无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂等。
本发明的任意组合物可单独使用或者与一种或多种另外的治疗剂联合使用，用于治疗饮酒相关的症状。对于另外的治疗剂的实例参见美国专利申请公开No.2005/0271739、2004/0162270和2002/0192303，其通过引用全部并入本文中。
可与载体材料联用以产生单剂量形式的化合物和另外治疗剂的量将取决于被治疗的宿主和具体的施用模式来变化。优选地，应当配制本发明的组合物使得可以施用0.1～1g/kg体重/天(优选0.1～300mg/kg体重)的剂量。所述化合物的剂量取决于患者的病症和病情以及期望的每日剂量。在人的治疗中，经口施用的每日剂量优选10～3000mg。这些剂量以单位剂型来施用，在某些情况下(尤其是经口治疗中)，可将所述单位剂型分成用于每天施用的2～3份更小剂量。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以彼此联合协同作用，还可以在存在另外治疗剂时协同作用。因此，此类组合物中化合物和另外治疗剂的量将低于仅使用该治疗剂的单药治疗中所需的量。在这样的组合物中，可以施用0.1～1g/kg体重/天剂量的其它治疗剂。
使用美他多辛制备治疗性组合物
在某些实施方案中，根据本文所述本发明方法中的任意一种，本发明提供了美他多辛(或美他多辛的功能性、生理可接受衍生物)在制备可用于向有此需求之对象施用的治疗性组合物中的用途。在某些实施方案中，根据本文所述本发明组合物中的任意一种，本发明提供了美他多辛(或美他多辛的功能性、生理可接受衍生物)在制备可用于向有此需求之对象施用的治疗性组合物中的用途。
药盒和递送装置
本发明还提供了包含本发明美他多辛组合物的递送装置和药盒，及其使用方法。本发明的递送装置和药盒可用于实施本文所述的本发明每一种方法，例如用于减轻或预防饮酒症状或影响；用于预防酒精中毒；用于降低或消除对象中的血液酒精水平，或用于提高对象血液中美他多辛的平均tmax，等等。
在本发明的某些实施方案中，本发明的药盒和递送装置可单独或作为药盒的一部分连同标签和施用说明书一起包含在容器、包装或分配装置中。在本发明的某些实施方案中，用于实施本发明方法的组分可单独或作为药盒的一部分连同标签和施用说明书一起包含在容器、包装或分配装置中。在某些实施方案中，所述组分可包含用于在施用美他多辛组合物之前、期间或之后测量或监测BAC水平的工具/装置。通过本领域技术人员已知的常规手段进行BAC水平的测量或监测。
用于本发明组合物和方法的递送装置可包括本领域技术人员已知的任何药物递送装置。在某些实施方案中，递送装置用于维持本发明组合物的持续释放或受控释放。
实施例
以下实施例意在举例说明本发明的公开内容。所述实施例是非限制性的，并且本领域技术人员会明确属于本发明范围内的其它实施方案。除非另有指明，否则使用本领域普通技术人员知晓的技术来实施方法。
实施例1-美他多辛的溶解性测试
称量200mg美他多辛粉末，放入4个试管中。向每个试管加入2g水性介质。所测试的介质是Dulbecco′s PBS pH 7.2、不含胃蛋白酶的模拟胃液USP(SGF pH 1.2)、磷酸缓冲液10mM pH 4.5以及不含胰酶的模拟肠液USP(SIF pH 6.8)。将材料充分溶解于所有四种水性介质中。以200mg份加入额外量的美他多辛粉末，直至达到1.4g最大重量。结果：
美他多辛(1.4g)溶于2g各介质中。终浓度(w/w)为70％。
结论：
美他多辛易溶于多种生物液体。
实施例2-美他多辛的立即释放片剂
使用与市售产品同样的成分(微晶纤维素和硬脂酸镁)制备500mg片剂。
美他多辛           500mg
Avicel PH 101TM    100mg
硬脂酸镁           14mg
将材料混合在一起并压成片剂。使用USP设备2(桨法)、50rpm、500ml肠液pH＝6.8、37℃测试溶出。片剂立即溶出，30分钟后达到100％(参见图1)。
实施例3-美他多辛的缓慢释放片剂
使用与市售产品同样的成分再加上基质形成之聚合物制备500mg的片剂。聚合物的选择对于实现这种高溶解性分子的缓慢释放是重要的。这种聚合物浸没在水性介质中形成粘性凝胶，其缓慢释放活性材料。
美他多辛          500mg
Avicel PH 101TM   72mg
Metholose 90SH    250mg
硬脂酸镁          21mg
将材料混合在一起并压成片剂。使用USP设备2(桨法)、50rpm、500ml肠液pH＝6.8、37℃测试溶出。片剂缓慢溶出，6小时后达到74％(参见图1)。
实施例4-美他多辛的缓慢释放胶囊
使用高剪切造粒(high shear granulation)和真空干燥制备颗粒。造粒溶剂的选择是重要的，这是因为其溶解聚合物但不溶解活性材料。
美他多辛         每个胶囊中250mg
Avicel PH 101TM  每个胶囊中51.5mg
Metholose 90SH   每个胶囊中125mg
将材料混合在一起并用乙醇辅助制成颗粒。将颗粒装入明胶胶囊内。使用USP设备2(桨法)、50rpm、500ml肠液pH＝6.8、37℃测试溶出。颗粒缓慢溶出，4小时后达到75％(参见图2)。
实施例5-美他多辛的缓慢释放胶囊
使用高剪切造粒和真空干燥制备颗粒。该组合物通过扩散来溶出。
美他多辛           每个胶囊中250mg
Avicel PH 101TM    每个胶囊中83.5mg
Ethocel E10TM      每个胶囊中36.5mg
将材料混合在一起，并用乙醇辅助制成颗粒。将颗粒装入明胶胶囊内。使用USP设备2(桨法)、50rpm、500ml肠液pH＝6.8、37℃测试溶出。颗粒缓慢溶出，4小时后达到85％(参见图2)。
实施例6-美他多辛的缓慢释放胶囊
使用高剪切造粒和真空干燥制备颗粒。该实施例中使用丙烯酸疏水性聚合物作为聚合物材料。
美他多辛         每个胶囊中250mg
Avicel PH 101TM  每个胶囊中90mg
Eudragit RSTM    每个胶囊中46mg
将材料混合在一起，并用Eudragit RSTM溶液的乙醇溶液制成颗粒。将颗粒装入明胶胶囊内。使用USP设备2(桨法)、50rpm、500ml肠液pH＝6.8、37℃对测试溶出。颗粒缓慢溶出，2小时后达到100％(参见图2)。
实施例7-美他多辛的受控释放糖浆
使用上置式旋转混合器制备糖浆。
美他多辛颗粒        每5ml中950mg
草莓调味剂          每5ml中20mg
70％的山梨醇溶液    添加以使体积为5ml
将美他多辛的缓慢释放颗粒(来自实施例5)与70％的山梨醇溶液混合。加入草莓调味剂。
实施例8-美他多辛的可吞服囊剂
在混合造粒器中进行两种制粒：
颗粒1：
美他多辛        600mg
环糊精          500mg
颗粒2：
美他多辛        800mg
Metholose 90SH  200mg
Ethocel E10TM   50mg
最终混合：
硬脂酸镁        10mg
Aerosil 200TM   10mg
将颗粒1(增强吸收配方)和颗粒2(缓慢释放配方)与另一些成分混合在一起，并装入囊剂内。
实施例9-美他多辛冰激凌
使用挤出技术制备微粒(小丸)：
美他多辛        2500mg
甘露醇          200mg
Ethocel E10TM   50mg
将小丸在Wurster流化床干燥器(Wurster Fluidized Bed Dryer)中进行包衣。
Kollicoat SR 30D  200mg
将小丸与冰激凌混合，并作为巧克力包被的冰激凌小块递送。
实施例10-美他多辛的皮肤贴剂
将(如下)材料混合在一起，形成透明的凝胶。使用涂覆设备将凝胶涂到衬膜上。使该层压材料干燥，将聚酯释放衬里层压至干燥的美他多辛凝胶上。将所述片层切割成小片，并保存在凉爽的地方。
美他多辛            2300mg
Durotak 387-2287    200mg
乙醇                10ml
水                  5ml
实施例11-美他多辛巧克力棒
使用挤出技术制备微粒(小丸)：
美他多辛         2000mg
Ethocel E10TM    70mg
小丸混合有
美他多辛         1000mg
将该混合物掺入融化的巧克力棒中。
实施例12-美他多辛泡腾糖果(Effervescent Candy)
使用挤出技术制备微粒(小丸)：
美他多辛        70mg
Metholose 90SH  35mg
小丸混合有
美他多辛        60mg
碳酸氢钠      60mg
柠檬酸        100mg
三氯蔗糖      20mg
樱桃调味剂    10mg
将混合物装入囊剂中。
实施例13-在猪中的药代动力学研究
向3头空腹的健康猪单次经口施用后，进行三交叉(three-waycrossover)生物利用度测试。该研究的一个分支涉及250mg立即释放胶囊-作为研究对照(与目前市场上的制剂相同)。该研究的第二分支涉及250mg缓慢释放胶囊-测试制剂。该研究的第三分支涉及摄入两份250mg缓慢释放胶囊(500mg)-测试制剂。该分支的目的在于确立缓慢释放递送的最佳剂量。通常，缓慢释放制剂比立即释放制剂含有更高的剂量，并且给药不那么频繁。
对总共3头市售猪(15～18kg体重)进行处理。在实验之前使猪禁食36小时，但在实验前24小时进食液体食物。根据所述处理分支，动物经口接受药物。处理之前以及药物施用后20分钟、40分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时，抽取3ml血液进EDTA管中。将血液离心，收集血清并冷冻。使用灵敏的特异性HPLC方法对血清进行美他多辛含量分析。
结果显示，缓慢释放制剂到达峰值的时间(tmax)延迟(约为2小时，而立即释放制剂的时间约为1小时)(图3；表1)。这两种制剂的曲线下面积(area under the curve，AUC)相似(表1)。当给予两倍剂量时，tmax延迟至与缓慢释放单剂量相同的程度，而AUC翻倍(图4；表1)。
表1
 制剂 AUC(μg/h＊ml)   Cmax(μg/ml)   Tmax(h)
 立即释放   32.8   8.7   1
 缓慢释放   34.9   8.9   2
 缓慢释放×2   69.0   18.2   2
实施例14-人对象中的药代动力学研究
向9名健康的空腹对象分3次施用单剂量美他多辛制剂，每次间隔至少3天的洗脱期(washout period)，进行随机的三交叉比较生物利用度研究。该研究的一个分支涉及500mg立即释放片剂-作为研究对照(与目前市场上的制剂相同)。该研究的第二分支涉及500mg缓慢释放片剂-测试制剂。该研究的第三分支涉及摄入两份500mg缓慢释放片剂(1000mg)-测试制剂。为了表征药物的吸收和清除，在各阶段根据预定的时间表来收集血液样品。
过夜禁食(至少10小时)之后，对象早晨到达。每位对象被分配一个对象编码，其用于划分治疗组。通过无菌静脉穿刺获得基线(0时刻)血液样本。然后，每名对象均用200ml自来水摄入单剂量美他多辛(如上所述的测试产物或参考产物)。而后，在给药后0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12和24小时(各时期总共15次)抽取静脉血(各6ml)(用EDTA抗凝)。通过标明研究编码、对象编号、时期和样品编号的标签来辨认各血液样本。立即处理血液样品，并进行离心分离，将血浆等分至3组试管中，-75℃(名义上)下冻存以用于美他多辛的浓度分析。期间至少3天的洗脱后，对分配有各自产物的各对象中重复所述过程。
预期在人中的结果与实施例13中猪的结果相似。缓慢释放制剂的tmax延迟，两种制剂的AUC相似。当给予两倍剂量时，tmax延迟至与缓慢释放单剂量相同的程度，然而AUC翻倍。
尽管本发明的一些实施方案通过举例方式进行了描述，但是很显然实践中本发明可以有多种改进、变化和调整，以及使用本领域技术人员已知范围内的多种等价或替代解决方案，而不背离本发明的精神或超出权利要求的范围。
所有公开物、专利和专利申请均通过引用整体并入本文，就如同专门地、单独地指明各公开物、专利或专利申请通过引用整体并入本文。

Claims (38)

1.在有此需求的对象中降低或预防饮酒症状或影响的方法，其中所述对象未达到喝醉的程度，所述方法包括非长期施用含有美他多辛的组合物。
2.在有此需求的对象中预防酒精中毒的方法，其中所述对象未达到喝醉的程度，所述方法包括施用含有美他多辛的组合物。
3.在有此需求的对象中降低或消除血液酒精水平的方法，其中所述对象未达到喝醉的程度，所述方法包括施用含有美他多辛的组合物。
4.根据权利要求2或3的方法，其中所述组合物通过非长期施用进行施用。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述对象正在或将要社交饮酒、场合饮酒或豪饮。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述组合物以单剂量形式或其部分进行施用。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述施用方式是经口、舌下、口含、经鼻、透皮、透粘膜、经直肠或皮下施用。
8.含有美他多辛的组合物，其配制成持续释放或受控释放形式向对象施用。
9.含有美他多辛的组合物，其中部分美他多辛配制成向对象施用的持续释放形式，部分美他多辛配制成向对象施用的立即释放形式。
10.权利要求8的组合物，其中所述持续释放美他多辛与立即释放美他多辛的相对比例为1∶99～99∶1，均以整数计。
11.根据权利要求8-10中任一项的组合物，其选自药物组合物、膳食补充剂、食物和饮料。
12.根据权利要求8-11中任一项的组合物，其中所述美他多辛是生理相容性衍生物。
13.根据权利要求8-12中任一项的组合物，其中所述组合物配制成用于非长期施用。
14.根据权利要求13的组合物，其中所述组合物以单剂量形式或其部分进行施用。
15.根据权利要求8-14中任一项的组合物，其中所述组合物配制成在8小时内释放不少于全部美他多辛的50％。
16.根据权利要求8-14中任一项的组合物，其中所述组合物配制成在6小时内释放不少于全部美他多辛的50％。
17.根据权利要求8-14中任一项的组合物，其中所述组合物具有大于约1小时的美他多辛在血液中的tmax。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述组合物具有比立即释放组合物高约2倍的美他多辛在血液中的tmax。
19.根据权利要求8-18中任一项的组合物，其中所述组合物配制成以单剂量施用或其部分来递送高达3000mg的美他多辛。
20.根据权利要求8-19中任一项的组合物，其中所述组合物还包含聚合物材料。
21.根据权利要求8-20中任一项的组合物，其中所述组合物还包含吸收增强剂。
22.根据权利要求8-21中任一项的组合物，其中所述组合物还包含可接受的赋形剂。
23.根据权利要求8-22中任一项的组合物，其中所述组合物包含配方1或基本由配方1组成。
24.根据权利要求8-22中任一项的组合物，其中所述组合物包含配方2或基本由配方2组成。
25.根据权利要求8-22中任一项的组合物，其中所述组合物包含配方3或基本由配方3组成。
26.根据权利要求8-25中任一项的组合物，其中所述持续释放是受控释放。
27.在有此需求的对象中提高血液中美他多辛平均tmax的方法，其包括施用权利要求8-26中任一项的组合物。
28.根据权利要求27的方法，其中所述组合物具有比立即释放组合物高约2倍的美他多辛在血液中的tmax。
29.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述组合物是权利要求8-26中任一项的组合物。
30.根据权利要求28-29中任一项的方法，其中所述对象正在或将要社交饮酒、场合饮酒或豪饮。
31.根据权利要求28-30中任一项的方法，其中所述组合物通过非长期施用来施用。
32.根据权利要求31的方法，其中所述组合物以单剂量形式或其部分进行施用。
33.根据权利要求28-32中任一项的方法，其中所述施用方式是经口、经鼻、经直肠、皮下、透粘膜、舌下、口含或透皮施用。
34.美他多辛或其功能性衍生物在制备用于降低或消除血液酒精水平的治疗性组合物中的用途。
35.美他多辛或其功能性衍生物在制备用于减轻或预防饮酒症状或影响的治疗性组合物中的用途。
36.美他多辛或其功能性衍生物在制备用于预防酒精中毒的治疗性组合物中的用途。
37.配制成用于持续释放或受控释放的美他多辛或其功能性衍生物在制备用于提高血液中美他多辛平均tmax的治疗性组合物中的用途。
38.药物递送装置，其包含权利要求8-26中任一项的美他多辛组合物。
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