KR20150046394A - 메타독신을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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야론 일란
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Abstract

본 발명은, 메타독신을 활성 성분으로서 포함하는, 경구 투여용의 약학적 조성물 및 치료를 필요로 하는 알코올 소비 증상을 감소시킬 뿐만 아니라 알코올 소비 관련된 증상을 예방하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

메타독신을 포함하는 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING METADOXINE}
본 발명은 메타독신 및 그의 기능적, 생리학적 혼화성(compatible) 유도체를 포함하는 약학적 조성물, 그리고 치료를 필요로 하는 검체에서 알코올 소비의 증상을 감소시킬 뿐만 아니라 알코올 소비와 관련된 증상의 방지에서 이들의 용도에 관한 것이다.
사교 음주(취하지 않고 알코올 소비)는 다수 문화에서 사회적 규범이며 또 오랫동안 사람들이 더 자유롭고 쉽게 함께 사귀게 하는 용인되는 관습으로 간주되어 왔다. 음주는 많은 사람에게 긴장을 풀어주고, 또 술집 또는 식당에서 파티하기 전 또는 파티하는 동안 식사와 함께 또 가족과 친구들과 하는 음주는 알코올 소비가 중독에 도달하지 않도록 유지될 때 모든 행위가 사교 음주 범위에 드는 것으로 간주된다.
만성적인 음주와 같이 더 과도하거나 또는 더 심각한 형태의 음주는 음주자및 그 음주자에게 영향을 받는 다른 사람에게 유해할 수 있다. 예를 들어, 취하기 위해 또는 만취하기 위해 음주하는 것, 알코올 영향하의 음주 및 음주 운전, 정신운동 협응 상실 및 언어의 손실, 기억상실, 구토, 알코올 중독 및 관련된 사망은 사교 음주 범위 밖에 드는 음주의 유해 증상과 효과로 간주된다. 과도한 알코올 소비의 이들 효과나 결과 및 그 밖의 효과나 결과를 피하는 것이 바람직할 것이다.
더구나, 알코올 남용은 전 세계적으로 일반 인구에서 흔한 문제이다. 알코올 남용 및 알코올중독은 새로운 유행병의 일부로 간주되는 다양한 의료 문제에 책임이 있으며, 그 중에서도 가장 잘 알려진 것은 알코올-유발성 간질환, 일차적 및 이차적 영양불량 및 신경손상, 흔히 치사를 초래하는 것이다.
알코올 중독의 약학적-치료적 요지는 상이한 작용과 목적을 지닌 약물을 사용하는 것을 포함한다. 메타독신은 급성 알코올 중독, 피독 및 특정 급성 알코올 증후군을 치료하기 위해 사용되어 온 현저한 알코올 분해 특성을 갖는 피리독신-피롤리돈 카르복실레이트(피리독솔 L,2-피롤리돈-5 카르복실레이트 또는 피리독신 5-옥소-2-피롤리돈-카르복실레이트로 공지됨)이다(참고: Addolorato et al., Int. J. Immunopathol. Pharmacol. (2003) 16:207-214). 장기간 데이터에 의하면 메타독신은 인간에 사용하기에 안전하다고 한다.
메타독신은 혈액 및 조직으로부터 알코올 제거를 촉진하고, 간의 기능적 구조 회복을 도우며 또 만성 알코올 중독과 관련된 신경심리학적 장애 및 관련된 주후군을 경감시킬 수 있다. 동물 연구에서, 메타독신은 에탄올의 혈장 제거 및 뇨 분비를 증가시켰고, 만성적인 알코올 섭취 동안 간에서 지방산 에스테르의 생산증가를 억제하였으며, 산화적 스트레스를 감소시켰고 또 간조직에서 글루타치온 소모를 방지하였다(Antonelli et al., Pharmacol. Res. Commun. (1984) 16:189-197). 뇌에서, 메타독신은 기니아 피그의 전두두정엽 수피에서 GABA 및 아세틸콜린 양을 증가시켰다.
메타독신은 염화(salination)에 의해 단일 생성물로 연결된 2개 화합물인 피롤리돈 카르복실레이트(PCA)와 피리독신(비타민 B6) 사이의 이온쌍이다. PCA와 쌍을 이루는 것은 피리독신의 약리학적 활성을 상승작용적으로 증가시킨다(참조: 예컨대, 미국 특허 4,313,952). 메타독신은 물과 위액에 자유로이 용해성이다. 이 약물의 경구 흡수는 신속하며 생체이용률(60-80%)이 높다. 메타독신의 인간 혈청에서의 반감기는 경구 투여와 정맥내 투여 사이에 다소의 차이 없이 짧다(40-60 분)(Addolorato et al., supra; Lu Yuan et al., Chin. Med. J. 2007 120(2) 160-168).
메타독신은 500 ㎎ 정제 및 300 ㎎ 주사액 형태의 처방약으로서 수 개국에서 시판되고 있다. 정제는 500 ㎎의 메타독신, 미세결정성 셀룰로스 및 스테아르산 마그네슘을 함유한다. 앰풀은 300 ㎎의 메타독신, 나트륨 메타비설파이트, EDTA 나트륨, 메틸-p-하이드록시벤조에이트 및 물을 함유한다.
에탄올의 최대 수준은 음주한지 30-60분 후 혈류에서 나타난다. 에탄올의 신속한 흡수로 인하여, 위 세척은 에탄올 남용에 대해 효과적이지 않다. 에탄올은 물과 섞이기 때문에, 에탄올은 뇌와 같이 물이 풍부한 조직으로 향할 것이고, 익숙한 증상을 초래할 것이다. 보통의 음주는 혈중 에탄올 수준을 약 20 ㎎/㎗로 증가시키며, 이는 전형적으로 약 1시간 이내에 대사되어 제거될 것이다. 술꾼들에서 알코올-탈수소효소(alcohol dehydrogenase: ADH이라 약칭)의 상향조절은 에탄올 제거를 약 30 ㎎/㎗/시간으로 증가시킬 것이다.
특히 중독 수준에 도달하지 않은 검체 또는 만성 알코올 관련 증후군의 증상을 나타내지 않는 사람에서 알코올 수준을 신속하게 감소시킬 수 있고 또 어떤 유형의 음주에서건 알코올 소비 이후 맑은 정신을 빠르게 회복하게 하거나, 또는 알코올 소비 증상을 감소 또는 방지시키는 방법 및 조성물이 요청되고 있다. 예를 들어, 임의 양의 알코올을 사교 음주한 동안 또는 직후, 음주자가 합법적으로 운전하기에 충분할 만큼 신속하게 맑은 정신으로 되게 할 수 있도록 투여될 수 있는 치료제를 갖는 것이 바람직할 것이다. 급성 및 만성 알코올 중독 및 알코올 중독과 같은 관련된 질병을 더욱 잘 치료하고 예방하기 위한 방법이 여전히 요청된다.
본 발명은 메타독신 조성물을 경구 투여함으로써 알코올 소비의 효과를 감소 또는 방지하는 다양한 방법을 제공하는 것에 의해 상술한 하나 이상의 문제점을 해결한다. 메타독신 조성물은 즉각적인 방출 성분을 경우에 따라 포함하는 서방성 또는 방출 제어형으로 제형화되며, 이러한 본 발명의 서방성 또는 방출 제어형 메타독신 제형을 사용하는 방법도 또한 제공된다.
따라서, 특정 요지로서, 본 발명은, 메타독신을 활성 성분으로서 포함하는, 경구 투여용의 약학적 조성물로서, 검체에 투여될 때, 상기 메타독신의 일부는 서방성으로 제형화되고, 그리고 상기 메타독신의 일부는 즉각 방출형으로 제형화되되,
a) 상기 약제학적 조성물 중의 메타톡신의 양이 10 내지 3000㎎이고;
b) 서방성으로 제형화되는 상기 메타독신의 부분은 적어도 8시간의 기간에 걸친 방출을 위하여 제공되며;
c) 상기 서방성으로 제형화되는 상기 메타독신의 부분 대 즉각 방출형으로 제형화되는 상기 메타독신 부분의 상대적 비율이, 모두 정수로, 60:40 내지 80:20의 범위인 것인 약학적 조성물을 제공한다.
참고로, 본 발명은, 타독신을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 검체에서, 바람직하게는 중독에 도달하지 않는 검체에서 알코올 소비의 증상 또는 효과를 감소 또는 방지하는 방법을 제공한다.
참고로, 본 발명은 메타독신을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 검체에서 알코올 중독을 방지하는 방법을 제공한다.
참고로, 본 발명은 메타독신을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 검체, 바람직하게는 중독에 도달하지 않는 검체에서 혈중 알코올 농도를 감소 또는 제거하는 방법을 제공한다.
참고로, 본 발명은 서방성 또는 방출 제어형으로 제형화된 메타독신을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 요지로서, 본 발명은 메타독신의 일부가 서방성 또는 방출 제어형으로 제형화되고 또 메타독신의 일부가 즉각 방출형으로 제형화되는, 메타독신을 포함하는 조성물을 제공한다.
따라서, 상술한 본 발명의 방법의 다양한 양태에서, 상기 조성물은 즉각 방출형, 서방성, 방출 제어형으로 제형화된 메타독신, 또는 상술한 것의 조합물을 포함할 수 있다. 상술한 방법의 다양한 양태에서, 투여는 비-만성적 투여이다. 또한, 메타독신은 본 명세서에 기재된 바와 같은 생리학적 혼화성 메타독신 유도체로 구성되거나 또는 그를 포함할 수 있다.
참고로, 본 발명은 경우에 따라 즉각 방출형으로 제형화된 일부의 메타독신을 포함하는, 서방성 또는 방출 제어형으로 제형화된 본 발명의 메타독신 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 검체에서 혈중 메타독신의 평균 tmax를 증가시키는 방법을 제공한다.
참고로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 각 방법을 실시하기에 유용한, 예를 들어, 알코올 소비 증상 또는 효과를 감소 또는 예방하고; 알코올 중독을 예방하며; 검체에서 혈중 알코올 농도를 감소 또는 제거하고; 또는 검체의 혈중 메타독신의 평균 tmax를 증가시키기에 유용한 치료용 조성물의 제조에서 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다.
본 명세서에 기재된 메타독신 조성물의 다양한 양태에서(예컨대 즉각 방출형, 서방성, 방출 제어형으로 제형화된 메타독신, 또는 이들의 조합), 상기 메타독신은 본 명세서에 기재된 바와 같은 생리학적 혼화성 메타독신 유도체로 구성되거나 또는 그를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 메타독신 조성물은 비-만성적 투여, 바람직하게는 비-침습적 투여용으로 제형화된다.
참고로, 본 발명은 또한 본 발명의 메타독신 조성물을 포함하는 전달 장치 및 키트 및 알코올 소비와 관련된 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 방법을 제공한다. 키트는 메타독신 조성물을 투여하기 전, 투여하는 동안 또는 투여 한 후의 혈중 알코올 농도(BAC: blood alcohol concetration) 수준을 측정하거나 모니터링하는 수단을 경우에 따라 포함할 수 있다.
도 1은 실시예 2 내지 3에 기재된 본 발명의 특정 메타독신 조성물을 방출하는 속도의 그래프를 도시한다. 상기 그래프는 메타독신의 즉각 방출형 제형 및 서방성 제형 사이의 차이를 도시한다. 방출된 메타독신(%) 대 시간(시간);
도 2는 실시예 4 내지 6에 기재된 바와 같은 상이한 중합체를 사용하여 제조한 다양한 서방성 메타독신 제형의 예시적 용해 속도를 도시한다. 방출된 메타독신(%) 대 시간(시간);
도 3은 실시예 13에 기재된 바와 같은 즉각 방출형 및 서방성 제형을 투여한 후 3마리 돼지에서 메타독신 평균 혈청 수준을 도시한다. 메타독신 평균 혈청 수준(마이크로그램(mcg)/㎖) 대 시간(시간);
도 4는 실시예 13에 기재된 바와 같은 서방성 메타독신 제형(250 ㎎) 및 이중 투약량 (500 ㎎)의 서방성 메타독신 제형을 투여한 후 3마리 돼지에서 메타독신 평균 혈청 수준을 도시한다. 메타독신 평균 혈청 수준(mcg/㎖) 대 시간(시간).
정의
편의상, 본 명세서, 실시예 및 첨부한 양태에서 이용된 특정 용어를 모았다. 다르게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 공업적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자들이 일반적으로 이해하는 의미와 동일하다.
본 명세서에서 "단수"로 표현한 의미는 관사의 문법적 목적어의 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 1개)을 지칭한다. 예를 들어, 단수로 표현된 "요소"는 1개의 요소 또는 1개 이상의 요소를 의미한다.
용어 "포함하는"도 본 명세서에 사용되며, 표현 "비제한적으로 포함하는"과 상호교환적으로 이용된다.
용어 "또는" 특별히 다르게 정의하지 않는 한 용어 "및/또는"과 상호교환적으로 이용된다.
용어 "와 같은"이 본 명세서에 사용되며, 표현 "비제한적으로"와 상호 교환적으로 이용된다.
용어 "예방적" 또는 "치료적" 치료는 1 이상의 본 발명의 조성물을 검체에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직하지 않은 상태(예컨대, 숙주 동물의 질병 또는 기타 원하지 않는 상태)가 임상적으로 만연해지기 전에 투여되면, 그 처리는 예방적, 즉 원하지 않는 상태로부터 검체를 예방, 즉 보호하는 것인 반면에, 원하지 않는 상태가 만연해진 후 투여되면, 그 치료는 치료적이다(즉, 그것은 원하지 않는 상태 또는 그로 인한 부작용의 진행을 감소, 완화 또는 방지하기 위한 것이다).
용어 "치료 효과"는 약리학적 활성 물질 또는 물질들에 의해 유발된 동물, 특히 포유동물 및 특히 인간에서 국소적 또는 전신적 효과를 지칭한다. 따라서, 이 용어는 동물 또는 인간에서 질병의 진단, 치료, 완화, 치료 또는 예방 또는 바람직한 신체적 또는 정신적 발달 및 상태의 향상을 위한 물질을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 임의 치료에 적용할 수 있는 합리적인 수익성/위험성 비율에서 일부 소망하는 국소적 또는 전신적 효과를 생성하는 물질의 양을 의미한다. 특정 양태에서, 치료적 유효량의 화합물 또는 조성물은 그의 치료 지수, 용해도, 등에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 본 발명의 특정 메타독신 제형은 당업자들이 결정하는 바와 같이 선택된 치료에 적합한 합리적인 수익성/위험성 비율을 생성하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
용어 "유효량"은 검체에 적절한 투약량 및 처방으로 검체에게 투여될 때 적어도 1개의 바람직한 결과를 내는 치료제 양을 지칭한다.
본 발명의 방법에 의해 치료할 "검체" 또는 "환자"는 인간 또는 비인간 동물, 바람직하게는 포유동물일 수 있다.
본 명세서를 통하여, 단어 "포함한다" 또는 "포함하는" 또는 "포함하여"와 같은 그의 변형은 기재된 정수를 포함한 것 또는 정수의 집합을 의미하지만, 다른 정수 또는 정수군을 배제하는 것은 아니다.
용어 "생체이용가능한"은 적어도 일부 양의 특정 화합물이 전신 순환에 존재하는 것을 의미한다. 경구 생체이용률의 정식 계산은 F 값("Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics," John G. Wegner, 약물 Intelligence 공보; Hamilton, 111. 1975)으로 기재된다. F 값은 비-정맥 경로(예컨대 경구)에 의해 투여된 후 전신 순환에서 모 약물의 농도에 대한 정맥내 투여 이후 전신 순환(예컨대 혈장)에서 모 약물의 농도의 비율로부터 유도된다. 따라서, 본 발명의 범위에서 경구 생체이용률은 정맥내 투여와 비교한 경구 투여 후 혈장에서 검출가능한 모약물의 양의 F 값을 고려한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 인간과 같은 포유동물에서 상태, 질환 또는 장애의 적어도 1개 증상을 완화 또는 경감하는 것, 또는 상태, 질환 또는 장애와 관련된 확인가능한 측정의 개선을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "메타독신"은 염화에 의해 단일 생성물로 연결된 2개 화합물 피롤리돈 카르복실레이트(PCA: pyrrolidone carboxylate)와 피리독신(비타민 B6) 사이의 이온쌍인 메타독신의 현재 공지되고 시판되는 형태를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "메타독신"은 피리독신(비타민 B6)과 안정하게 결합한 피롤리돈 카르복실레이트(PCA)의 다른 활성 형태를 지칭하고 또 그를 포함한다. PCA와 피리독신 사이의 안정한 결합은 염 결합과 같이 비-공유결합적일 수 있거나, 또는 기타 수압력 또는 정전력일 수 있다. 다른 경우, 안정한 결합은 공유결합, 예컨대 메타독신 활성이 유지되는 PCA와 피리독신 사이의 링커 또는 기타 화학결합에 의해 달성될 수 있다. 당업자들은 표준 메타독신 에세이에서 이러한 착물의 생물학적 활성을 시험할 수 있을 것이다.
메타독신에 대하여 용어 "허용되는 유도체"는 메타독신의 임의의 염, 콘쥬게이트, 에스테르, 착물 또는 기타 화학적 유도체를 지칭하거나 또는 동일한 것을 포함하며, 검체에 투여될 때(직접적으로 또는 간접적으로) 메타독신 또는 그 대사물 또는 기능적 잔류물을 제공할 수 있거나 또는 측정가능한 메타독신 활성을 제공할 수 있는 임의 잔기를 지칭한다. 용어 "생리학적 혼화성 메타독신 유도체"는 용어 "허용되는 유도체"와 상호교환적으로 사용될 수 있고 또 메타독신의 기능적, 활성적, 약학적으로 허용되는 유도체를 지칭한다.
용어 "부형제"는 제형에서 활성 성분에 대한 담체로서 사용되는 불활성 물질을 지칭한다.
용어 "방출 제어형"은 제어된 속도로 연장된 시간 동안 약물을 전달하며 또 소망하는 약물 수준 프로필을 달성하도록 고안된 임의 제형을 지칭한다.
용어 "서방성"은 통상적인 의미로 사용되며 연장된 시간에 걸쳐 활성 물질의 점진적인 방출을 제공하며, 특정 양태에서, 연장된 시간 동안 실질적으로 일정한 혈중 수준을 초래할 수 있는, 즉 방출을 제어하는 제형을 지칭한다.
용어 "즉각 방출형"은 일반적 의미로 이용되며 투여시 활성 물질의 지연방출 또는 방출 제어를 제공하지 않는 제형을 지칭한다.
용어 물질의 "반감기"는 물질이 그의 약리학적, 생리학적 또는 기타 활성을 절반 상실하는데 걸리는 시간을 지칭한다. 생물학적 반감기는 중요한 약물동력적 변수이며 또 흔히 t1/2 로 약칭하여 나타낸다.
용어 "비침습적"은 피부를 찌르지 않는 치료 형태를 지칭한다.
용어 "비-만성 투여"는 용어 "급성 투여"와 상호교환적으로 이용될 수 있으며 또 비-정규 기본으로 검체에게 측정된 양 또는 측정하지 않은 양 또는 일부 양의 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 비-만성 투여는 단일 투여 치료 또는 다수회 투여 치료일 수 있고, 또 경우에 따라 장시간에 걸쳐 투여될 수 있다. 언제나 그런 것은 아니나 전형적으로, 비-만성 투여는 비-만성 상태를 치료 또는 예방하기 위해 실시된다. 특정 만성 상태는 본 명세서에 기재된 메타독신 조성물의 비-만성 투여로부터 이득을 얻을 수 있다.
용어 "만성 투여"는 정규 기준으로 검체에게 측정된 양의 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 일부 양태에서, 만성 투여는 1 이상의 만성 상태 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 것이다. 만성 질환은 1 이상의 하기 특징을 갖는다: 이들은 영속적이고, 잔류적 장애를 남기며, 비가역적인 병원체 변화에 의해 유발되며, 재활을 위해 특별한 환자 훈련을 필요로 하거나, 또는 장시간의 감독, 관찰, 또는 보호를 필요로 할 것으로 기대될 수 있다.
용어 "단일 투여 치료"는 1회에 취하여지는 측정된 양의 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 이것은 비정규 기준으로 개인의 필요에 따라 비-만성 상태를 치료하기 위해 투여될 수 있다.
용어 "알코올중독"은 알코올 의존성 증후군으로 알려진 일차적 만성 질환을 지칭하며, 음주 문제들 중 가장 심각한 단계이다. 알코올 중독은 점진적 질환으로 간주되며, 즉 알코올을 마시는 증상 및 효과가 시간이 경과함에 따라서 점점 더 심각해지는 것을 의미한다(Morse R. et al., JAMA 268(8):1012-4 (1992)).
용어 "알코올 남용"은 알코올-관련된 신체적, 사회적, 심리적, 또는 직업적 문제에도 불구하고 알코올을 반복해서 마시는 것을 지칭한다(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV). 알코올 남용이 알코올 의존 단계에 도달하면, 그 사람은 용인성, 금단 및 음주하려는 제어되지 않는 욕구를 경험할 것이다.
알코올 소비의 인정된 증상은 다음을 포함한다: 중앙 신경계의 활성 감소, 근긴장도 이완, 소근육 운동능력 상실, 비틀거리는 "술취한" 걸음걸이, 눈 광택이 나타남, 동공이 자극에 느리게 반응, 동공이 수축되거나, 줄어든 심박, 낮은 혈압 및 호습수, 감소된 반사반응, 느린 반응 시간, 피부가 차가운 감각(사용자는 따뜻하게 느낄 수 있음), 다량의 땀내기, 소근육운동 능력 상실, 또는 숨 쉴 때 알코올 냄새. 알코올 소비 증상 및 알코올 중독의 진단 기준은 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-IV, 예컨대 section 303.00 Diagnostic Criteria for alcohol Intoxication에 기재된 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알코올 중독"은 어떤 사람이 소비한 알코올의 양이 알코올에 대한 개인의 용인치를 초과하여서 음주하는 동안 또는 음주 직후, 예컨대 비적절한 공격성 및 판단력 손상 및 사회적 기능 손상과 같은 임상적으로 중요한 심리학적, 거동적 또는 신체적 비정상을 나타내는 상황을 지칭한다. 음주한 직후에 알코올 중독의 1 이상의 하기 징후 또는 증상이 나타난다: (1) 불분명한 말; (2) 운동능력 손상; (3) 불안정한 걸음걸이; (4) 안진(어떤 물질을 한 방향으로는 원활하게 보지만 다른 방향으로는 실룩거리는 움직임을 특징으로 하는 본의 아닌, 불규칙적인 눈 움직임); (5) 부주의 및/또는 기억 손상; 및 (6) 인사불성 또는 혼수(참고: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, (DSM-IV) 303.00).
맑은 정신, 중독, 알코올 남용, 알코올-관련된 공격성 또는 알코올중독은 정신운동 텍스트, 혈청 알코올 수준 시험, 예를 들어 허용되는 흡입 시험인 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, (DSM-IV), Alcohol Abstinence Self-Efficacy Scale (AASE; DiClemente, Carbonari, Montgomery, and Hughes, 1994), Barratt Impulsiveness Scale-11 (BIS-11; Barratt, 1994), State-Trait Anger Expression Inventory-2 (STAXI-2; Spielberger, 1999), Conflict Resolution, Impulsivity and Aggression Questionaire (CRIAQ; Honess, Maguire, and Vanstone, 2001), Social Problem-Solving Inventory-Revised (SPSI-R; D'Zurilla, Nezu, and Maydeu-Olivares, 2002), Alcohol-Related Aggression Questionaire (ARAQ; McMurran, Egan, Austin, and Charlesworth, under review), 또는 The Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT; Saunders, Aasland, Babor, et al., 1993)에 따라서 측정할 수 있다. 체내 알코올 수준은 요, 혈액, 숨결 또는 타액에서 측정될 수 있다.
혈중 알코올 농도에서 광범위로 다양함이 존재하여서 상이한 개인들은 중독되지 않고 용인될 수 있다. 이 범위는 0.3 내지 1.5 ㎎/㎖ 이상일 수 있지만, 미국에서 대부분의 주는 합법적으로 운전할 수 있는 맑은 정신 기준을 0.8 ㎎/㎖ (DSM-IV, 303.00; 상기 참조)를 설정하고 있다. 일부 사람들은 법적인 한도보다 훨씬 낮은 혈중 알코올 농도 (BAC)에서도 현저한 행동 변화를 나타내거나 또는 취할 수 있다. 이러한 상태는 "알코올 특이체질성 중독" 또는 "병리학적 중독" (DSM-IV, 291.9)으로 공지되어 있다. 그러나, 일반적으로, 이하의 증상은 증가하는 BAC 수준과 관련되어 있다:
● 0.02-0.03 BAC: 동작 협응 손실 없음, 약간의 다행감 및 부끄러움 상실. 우울한 효과는 나타나지 않음.
● 0.04-0.06 BAC: 웰빙 느낌, 이완, 낮은 억제감, 온열감. 다행감. 사고 및 기억의 일부 미소한 손상, 주의력 감소.
● 0.07-0.09 BAC: 균형, 말, 시력, 반응 시간 및 청각의 약간의 손상. 다행감. 판단 및 자가-제어가 감소되고, 주의력, 사고력 및 기억력이 손상된다.
● 0.10-0.125 BAC: 운동 능력의 상당한 손상 및 양호한 판단력의 손실. 말이 부정확해지고; 균형, 시력, 반응 시간 및 청각이 손상될 것이다. 다행감. 이 수준의 취한 상태에서 자동차 운전은 불법이다.
● 0.13-0.15 BAC: 대근육운동 손상 및 심리적 제어 결여. 흐릿한 시력 및 균형의 상실. 다행감은 감소되고 불쾌감(불안, 가만히 있기 힘든 것)이 나타나기 시작한다.
● 0.16-0.20 BAC: 불괘감이 지배하며, 구역질이 나타날 수 있다. 음주자는 "단정치못한 만취자"의 모습을 갖는다.
● 0.25 BAC: 음주자는 걸을 때 다른 사람의 도움이 필요하다; 전체적인 정신적 혼돈. 구역질과 일부 구토와 함께 불괘감.
● 0.30 BAC: 의식 상실.
● 0.40 BAC 이상: 혼수 시작, 호흡 정지로 인하여 사망할 수도 있음.
용어 "사교 음주"는 안전하고, 법적 및 사회적으로 허용되는 방식으로, 취하려는(즉, 알코올 중독에 도달) 의도 없이 통상적으로 알코올을 소비하는 것을 지칭한다. 중독을 초래하는 혈중 알코올의 양은 개인별로 다양하게 다를 수 있지만, 3 또는 그 이하로 측정된 음주(또는 0.05% 이하의 혈중 알코올 수준)는 일반적으로 사교 음주 범위에 드는 것으로 간주된다.
용어 "과음(session drinking)"은 단일한 기간, 또는 회기 동안 만취하려는 의도없이 다량 음주하는 것을 지칭한다. 그 기회의 사회적 양상에 초점을 둔다.
용어 "폭음(binge drinking)"은 취할 목적으로만 알코올을 마시는 것을 지칭하지만, 폭음이 사교 상황에 적용되는 것이 흔하므로 사교 음주 및 폭음 사이에 중복이 생길 수 있다. 특정 양태에서, 폭음은 단일 음주 기회에서 여자의 경우 4잔을 소비하는 것 및 남자의 경우 5잔을 소비하는 것을 지칭한다. 음주 기회는 5 또는 7시간 지속될 수 있기 때문에, 다수의 이러한 폭음자들은 결코 취하지 않는다.
용어 "tmax"는 피이크 농도에 도달하는 시간을 지칭한다. 단일 투여량 투여 이후에 최대 농도가 생기는 시간의 산출은 다음 식에 따라서 실시한다:
Figure pat00001
식 중에서,
Figure pat00002
및
Figure pat00003
는 각각 겉보기 흡수 및 제거 속도 상수이다.
메타독신 조성물을 사용한 치료 및 예방 방법
특정 양태에서, 본 발명은 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 검체, 특히 중독에 도달하지 않은 검체에서 알코올 소비의 증상 또는 효과를 감소 또는 방지하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 비-만성 투여하는 것을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 검체에서 알코올 중독을 방지하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물의 비-만성 투여를 포함한다. 특정 양태에서, 중독을 예방하는 방법은 검체를 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물로 처리하는 것을 포함하며, 상기 검체는 이전에 중독에 도달한 다음 단일 음주 기간 동안 중독치 아래 수준으로 술이 깨었다.
특정 양태에서, 본 발명은 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는, 특히 급성 알코올 중독이 아닌 검체에서 알코올 중독을 방지하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 검체에서, 특히 급성 알코올 중독이 아닌 검체에서, 알코올 중독의 진행을 느리게 하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 검체에서, 특히 중독에 도달하지 않은 검체에서, 혈중 알코올 농도를 감소 또는 제거하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물의 비-만성 투여를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물, 특히 전체적으로 또는 부분적으로 서방성 또는 방출 제어형으로 제형화된 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 검체에서 혈액에서 메타독신의 평균 tmax를 증가시키는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 전체적으로 또는 부분적으로 서방성 또는 방출 제어형으로 제형화된 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물의 비-만성 투여를 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, 검체의 혈중 메타독신의 평균 tmax는 50%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 500% 이상으로 증가한다.
특정 양태에서, 본 출원은 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물, 특히 전체적으로 또는 부분적으로 서방성 또는 방출 제어형으로 제형화된 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 검체의 혈액 또는 혈청에서 메타독신의 반감기(t1/2)를 증가시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 특정 양태에서, 검체의 혈중 또는 혈청 중의 메타독신의 t1/2은 50%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 500% 이상 증가할 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체는 치료를 필요로 하는 검체에서 술 취한 상태의 즉각적인 완화 및 맑은 정신 회복을 위해 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 상기 검체는 알코올 중독 수준에 도달하지 않았다. 이러한 즉각적인 완화는 다양한 위험을 방지하는데, 특히 자동차 사고 및 기타 개인적 상해를 방지하는데 가치가 있다. 특정 양태에서, 상기 방법은 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하며, 또 경우에 따라 전체적으로 또는 부분적으로 서방성 또는 방출 제어형으로 제형화될 수 있는 조성물의 비-만성 투여를 포함한다.
특정 양태에서, 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체는 연장된 시간 동안 술 취한 상태의 완화 및 맑은 정신의 회복을 위해 사용된다. 일부 양태에서, 상기 검체는 알코올 중독 수준에는 도달하지 않았다. 상술한 바와 같이, 이러한 연장된 기간 동안의 완화는 다양한 위험을 방지하는데, 특히 자동차 사고 및 기타 개인적 상해를 방지하는데 가치가 있고 또 장시간 동안 또는 빈번한 알코올 소비와 관련된 다양한 증상 및 상태를 예방 및 치료하는데 가치가 있다. 특정 양태에서, 상기 방법은 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하며, 경우에 따라 서방성 또는 방출 제어형으로 제형화될 수 있는 조성물의 비-만성 투여를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 방법은 알코올을 소비했지만 취하지 않은 검체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 방법은 알코올을 소비하였지만 정신운동 흥분 및 공격성에서 증가되지 않은 검체를 치료하기 위해 이용될 수 있다. 본 발명의 방법은 다양한 유형의 임의 양의 알코올을 소비하기 전, 소비하는 동안 또는 소비한 후 다양한 검체에서 이용하기 위한 것이다. 각 검체는 상이한 알코올 소비 증상을 갖도록 제공되기 때문에, 혈중 알코올 농도 단독은 유용하지만, 본 발명의 조성물과 방법으로 이득을 보는 검체를 단독적으로 기술하기에는 불충분하다.
특정 양태에서, 예컨대 전체적으로 또는 부분적으로 서방성 또는 방출 제어형으로 제형화된 본 발명의 메타독신 조성물은 비-만성 또는 만성 알코올 중독 및 증후군과 그와 관련된 상태를 치료 또는 예방함에 있어서 메타독신의 더욱 효과적인 사용을 가능하게 한다.
특정 양태에서, 본 발명의 방법은 알코올 소비 관련된 증상을 방지하기 위해 이용될 수 있다. 특정 양태에서, 검체는 알코올 소비 이전에 처리한다. 특정 양태에서, 검체는 알코올 소비 이후이지만 증상이 생긴 후에 처리한다. 특정 양태에서, 검체는 알코올 소비 이후이지만 검체가 취하기 전에 처리한다. 이들 양태는 상호배타적이지 않으며 소망하는 조합으로 조합될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 방법은 1회 음주 또는 그 일부를 음주하는 것과 관련된 알코올 소비 증상을 방지할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 방법은 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상의 음주와 관련된 알코올 소비 증상을 방지할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 검체에게 투여하는 것을 포함하는, 검체에서 알코올 소비 이후 신속한 또는 즉각적인 맑은 정신 회복을 위한 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 상기 검체는 알코올 중독 수준에는 도달하지 않은 것이다. 특정 양태에서, 상기 투여는 비-만성 투여이다.
또한, 본 발명은 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 검체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 검체에서 알코올 중독을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 상기 검체는 알코올 중독 수준에는 도달하지 않은 것이다. 특정 양태에서, 상기 투여는 비-만성 투여이다.
또한, 본 발명은 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 검체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 검체에서 혈중, 혈청 중 또는 조직 (예컨대 근육 및 기타 비-지방 조직) 중 알코올 수준을 감소하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 상기 검체는 알코올 중독 수준에는 도달하지 않은 것이다. 특정 양태에서, 상기 투여는 비-만성 투여이다.
특정 양태에서, 본 발명은 알코올을 소비한 검체에서 BAC 증가를 감소 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명의 방법은 검체가 자동차 운전이 허용될 만큼 법적으로 충분히 낮은 BAC를 갖도록 BAC 증가를 감소 또는 예방할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 상기 정의에서 기재한 바와 같이 1, 2, 3 초과 또는 그 이상 수준으로 BAC 증가를 방지할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 BAC를 감소시킬 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 방법은 자동차 운전이 법적으로 허용되는 수준으로 BAC를 감소시킬 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 BAC를 상기 정의에서 기재한 바와 같이 1, 2, 3 또는 그 이상의 수준으로 감소시킬 수 있다.
본 발명의 상기 기재한 방법의 특정 양태로서, 상기 메타독신 또는 그의 허용되는 유도체는 검체에 투여될 때 즉각 방출형으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 상기 기재한 방법의 특정 양태로서, 상기 메타독신 또는 그의 허용되는 유도체는 검체에 투여될 때, 서방성 및/또는 방출 제어형으로 제형화될 수 있고 또 경우에 따라 즉각 방출형 및 서방성 및/또는 방출 제어형으로 제형화될 수 있다. 특정 양태에서, 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체는 비-만성 투여용으로 제형화된다. 본 발명의 메타독신 제형은 이하에 더욱 자세하게 기재한다.
메타독신 제형 및 투여 처방법
특정 양태에서, 본 발명은 검체에 투여될 때 서방성 및/또는 방출 제어형으로 제형화된 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 검체에 투여될 때 메타독신 또는 그의 유도체의 일부는 서방성 및/또는 방출 제어형으로 제형화되고 또 메타독신 또는 그의 유도체의 일부는 즉각 방출형으로 제형화된, 메타독신 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 메타독신 조성물은 1회 음주 또는 그의 일부 음주와 관련된 알코올 소비 증상을 감소시킬 수 있다. 특정 양태에서, 메타독신 조성물은 2, 3, 4, 5회 또는 그 이상의 음주와 관련된 알코올 소비 증상을 감소시킬 수 있다.
특정 양태에서, 메타독신 조성물은 단일 투여 음용과 같은 단일 투여 형태로 전달될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 음주 기간당 단일 투여로 전달될 수 있다. 특정 양태에서, 메타독신 조성물은 폭음 기간당 단일 투여로 전달될 수 있다. 특정 양태에서, 메타독신 조성물은 급성 알코올 관련 상태 또는 가능성 있는 상태당 단일 투여로 전달될 수 있다. 특정 양태에서, 메타독신 조성물은 중독 또는 가능성 있는 중독당 단일 투여로 전달될 수 있다. 가능성 있는 상태 또는 중독은 간섭 없이는 그러한 상태 또는 중독에 이를 수 있는 상태일 수 있다. 특정 양태에서, 단일 투여는 부분적 투여, 즉 단일 투여 형태의 일부일 수 있다.
특정 양태에서, 메타독신 조성물은 알코올 소비한 지 24시간, 12시간, 8시간, 4시간, 2시간, 1시간, 55분, 50분, 45분, 40분, 35분, 30분, 25분, 20 분, 15분, 10분, 5분 후 또는 직후에 투여될 수 있다.
특정 양태에서, 메타독신 조성물은 알코올 관련 증상이 나타나기 전 24시간, 12시간, 8시간, 4시간, 2시간, 1시간, 55분, 50분, 45분, 40분, 35분, 30분, 25분, 20분, 15분, 10분, 5분 전 또는 직전에 투여될 수 있다.
특정 양태에서, 메타독신 조성물은 알코올을 소비한 지 24시간, 12시간, 8시간, 4시간, 2시간, 1시간, 55분, 50분, 45분, 40분, 35분, 30분, 25분, 20분, 15분, 10분, 5분 후 또는 직후에 투여될 수 있다.
특정 양태에서, 메타독신 조성물은 알코올 관련 증상이 생긴지 24시간, 12시간, 8시간, 4시간, 2시간, 1시간, 55분, 50분, 45분, 40분, 35분, 30분, 25 분, 20분, 15분, 10분, 5분 후 또는 직후에 투여될 수 있다.
특정 양태에서, 메타독신 조성물은 시간당, 매일, 매주, 매달, 매년 (예컨대 시간 방출 형태로) 투여되거나 또는 1회 전달로 투여될 수 있다. 상기 투여는 만성 또는 비-만성적일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 전달은 연속적이지 않다. 특정 양태에서, 메타독신 조성물은 단일 투여량으로 전달될 수 있다. 특정 양태에서, 상기 투여는 치료가 연속되지 않는 12 내지 24시간의 기간 내에 1회, 2회, 3회 또는 그 이상이다. 특정 양태에서, 상기 투여는 치료가 연속되지 않는 시간인 24 내지 48 시간 이내에 1회, 2회, 3회 또는 그 이상이다. 특정 양태에서, 상기 전달 형태는 비침습적이다. 특정 양태에서, 상기 전달은 정맥 투여가 아니다.
특정 양태에서, 상기 전달은 시간 기간 동안 연속적인 전달, 예컨대 정맥 전달일 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법의 일 양태에서, 상기 메타독신 조성물은 시간 당 적어도 1회 투여된다. 본 명세서에 기재된 방법의 일 양태에서, 상기 메타독신 조성물은 시간 당 투여된다. 본 명세서에 기재된 방법의 일 양태에서, 상기 메타독신 조성물은 하루 당 적어도 1회 투여된다. 일 양태에서, 상기 메타독신 조성물은 매일 투여된다. 일 양태에서, 상기 메타독신 조성물은 이틀마다 투여된다. 일 양태에서, 상기 메타독신 조성물은 6 내지 8일마다 투여되거나, 또는 더욱 특별히 매주 투여된다.
특정 양태에서, 활성 성분의 효과적인 혈청 수준은 메타독신을 투여한 지 약 10 내지 약 20 또는 30 또는 40 또는 50 또는 60분 이내에 달성된다. 특정 양태에서, 활성 성분의 효과적인 혈청 수준은 메타독신 투여한 지 약 5 내지 약 20 또는 30 또는 40 또는 50 또는 60분 이내에 달성된다. 특정 양태에서, 활성 성분의 효과적인 혈청 수준은 메타독신을 투여한 지 약 20 내지 약 20 또는 30 또는 40 또는 50 또는 60분 이내에 달성된다. 특정 양태에서, 활성 성분의 효과적인 혈청 수준은 약 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 또는 60분 이내에 달성된다.
특정 양태에서, 알코올 관련된 증상의 완화 또는 감소 또는 예방은 메타독신 투여한 지 약 5 내지 약 20 또는 30 또는 40 또는 50 또는 60분 이내에 달성될 수 있다. 특정 양태에서, 알코올 관련된 증상의 완화 또는 감소 또는 예방은 메타독신 투여한 지 약 10 내지 약 20 또는 30 또는 40 또는 50 또는 60분 이내에 달성될 수 있다. 특정 양태에서, 알코올 관련된 증상의 완화 또는 감소 또는 예방은 메타독신 투여한 지 약 15 내지 약 20 또는 30 또는 40 또는 50 또는 60분 이내에 달성될 수 있다.
특정 양태에서, 알코올 관련된 증상의 완화 또는 감소 또는 예방은 메타독신 투여한 지 약 1 시간 내지 약 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8시간 이내에 달성된다. 특정 양태에서, 알코올 관련된 증상의 완화 또는 감소 또는 예방은 메타독신 투여한 지 약 2 시간 내지 약 3, 4, 5, 6, 7 또는 8시간 이내에 달성된다. 특정 양태에서, 알코올 관련된 증상의 완화 또는 감소 또는 예방은 메타독신 투여한 지 약 3 시간 내지 약 4, 5, 6, 7 또는 8시간 이내에 달성된다. 특정 양태에서, 알코올 관련된 증상의 완화 또는 감소 또는 예방은 메타독신 투여한 지 약 4시간 내지 약 5, 6, 7 또는 8시간 이내에 달성된다. 특정 양태에서, 알코올 관련된 증상의 완화 또는 감소 또는 예방은 메타독신 투여한 지 약 5 시간 내지 약 6, 7 또는 8시간 이내에 달성된다. 특정 양태에서, 알코올 관련된 증상의 완화 또는 감소 또는 예방은 메타독신 투여한 지 약 6시간 내지 약 7 또는 8시간 이내에 달성된다. 특정 양태에서, 알코올 관련된 증상의 완화 또는 감소 또는 예방은 메타독신 투여한 지 약 7 내지 약 8 시간 이내에 달성된다.
특정 양태에서, 알코올 관련된 증상의 완화 또는 감소 또는 예방은 메타독신 투여한 지 약 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 또는 60분 이내에 달성된다. 특정 양태에서, 알코올 관련된 증상의 완화 또는 감소 또는 예방은 메타독신 투여한 지 약 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8시간 이내에 달성된다.
특정 양태에서, 치료 유효량, 또는 투여량은 소비할 또는 소비된 알코올의 양, 중독 상태, 환자의 심각도 및 반응성, 또는 만성 또는 급성 치료가 있었는지 여부에 따라 달라질 것이다. 메타독신 치료 경로는 수 분 내지 수 일간 내지 수 개월간 지속될 수 있거나, 또는 치료가 달성되거나 또는 증상, 상태 또는 질병 상태의 약화가 달성될 때까지 지속될 수 있다. 선택한 치료 처방은 만성 또는 비-만성적일 수 있다. 적합한 투여 스케줄은 환자의 체내에 약물 축적 정도를 계산하여 산출할 수 있다. 당업자들은 최적 투여량, 투여 방법 및 반복 비율을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 투여량은 체중에 따라 산출하며, 또 매일, 매주, 매달 또는 매년, 또는 2 내지 20년마다 1회 이상 투여될 수 있다. 당업자들은 측정한 본 발명의 조합된 조성물이 체액 또는 조직에서 체류하는 시간 및 농도를 기초로 하여 반복 투여 비율을 용이하게 산출할 수 있다. 성공적인 치료 이후, 환자는 질병 상태의 재발을 예방하기 위하여 유지 치료를 받는 것이 바람직할 수 있으며, 이때 본 발명의 조합된 조성물은 유지 투여량으로 매일 1회 이상 투여된다.
본 발명자들은 장내(소화관을 통한) 경로 및/또는 비경구적(소화관 이외의 경로) 경로를 기본으로 하여 메타독신을 투여하기 위한 혁신적인 방법을 개발하였다. 이들 방법은 세심한 담체 선발을 기초로 하여 소망하는 특성을 갖는 이상적인 전달계 디자인, 예컨대 관심있는 전달계를 위하여 적절한 계면활성제/공-계면활성제 조성물 또는 미세/나노 입자(리포좀 또는 나노-리포좀과 같은) 포획 활성성분, 또는 기타 첨가제 또는 부형제를 포함하는 디자인을 제공한다.
장내 전달계는 경구 투여(정제, 사세, 로젠지, 캡슐, 겔캡, 점적제, 또는 기타 씹을 수 있는 형태) 또는 직장 투여(좌약 또는 (미니) 관장 형태)를 위해 고안될 수 있다.
또한, 중요한 전달계는 액체 형태, 예를 들어 점적액, 시럽일 수 있다. 또한, 중요한 전달계는 음료 또는 음식 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명에 의해 사용된 활성 성분(들)은 음료, 특히 쥬스, 넥타, 물, 스파클링 워터 및 기타 스파클링 음료와 같은 청량음료, 세이크, 밀크 세이크 및 기타 밀크계 음료 등에 포함될 수 있다. 액체 제제는 물로 희석하는 농축된 시럽 형태 또는 스파클링 워터일 수 있다. 다르게는 활성 성분(들)은 스낵 바, 헬쓰바, 비스킷, 쿠키, 사탕, 과자, 아이스크림, 아이스 롤리 등과 같은 음식에 포함될 수 있다.
또한, 본 발명은 치료를 필요로 하는 검체에서 알코올 소비 이후에 검체가 취하기 전에 맑은 정신을 신속하게 회복하기 위해 생리학적 활성 피리독신 유도체, 특히 피리독솔 L,2-피롤리돈-5 카르복실레이트(메타독신)를 포함하는 식품 또는 음료에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명의 식품 또는 음료의 소비는 그를 소비한 후 약 10 내지 약 40-60분 이내에 활성 성분의 혈청 수준 달성을 초래할 수 있다.
비경구적 방법은 피하 투여, 경피 투여(피부를 통한 확산), 경점막 투여(점막을 통한 확산), 설하 투여, 볼내 투여(잇몸선 근처의 볼을 통한 흡수) 또는 흡입을 통한 투여를 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 비침습적 치료 형태에 의해 투여되지 않는다(즉, 비침습적이다). 특정 양태에서, 상기 메타독신 조성물은 정맥 주사에 의해 투여되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 미세분무(nebulization)에 적합한 미세결정성 분말 또는 용액으로 전달된다; 질내 투여 또는 직장내 투여의 경우, 패서리(pessaries), 좌약, 크림 또는 폼(foam)이다. 바람직한 제형은 경구 투여용 제형이다. 다른 바람직한 제형은 국소 투여이다. 다른 바람직한 투여는 경점막 투여, 설하 투여, 볼내 투여(잇몸선 근처의 볼을 통한 흡수), 흡입 투여 또는 예컨대 안약(점적제)와 같은 눈 투여이다.
의료적 용도의 메타독신의 투여는 안전하고 효과적인 전달 계를 필요로 한다. 본 발명은 그의 특수한 물리화학적 특징, 특히 직접 흡수로 인하여 비침습적 수단에 의해 다양한 물질을 안전하게 전달하여 부작용을 피할 수 있는 전달계를 제공한다. 상기 전달 계는 독특한 물리화학적 특징을 기초로 하여 메타독신 흡수 효율과 품질을 현저히 개선시키므로, 생물학적 활성 형태로 검체에 전달될 활성 성분의 농도 또는 양을 낮출 수 있다. 본 발명의 전달계는 활성 물질이 조직으로 직접적으로 접근되게 하므로 치료를 필요로 하는 검체에게 메타독신의 즉각적인 또는 즉각적인 것에 가까운 효과를 제공한다.
따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 검체에서 알코올 소비 이후에, 특히 검체가 취하기 전에 맑은 정신을 신속하게 회복하기 위하여 적합한 담체 중에 활성 성분으로서 생리학적 활성 피리독신을 포함하는, 생리학적 활성 피리독신, 특히 피리독솔 L,2-피롤리돈-5 카르복실레이트(메타독신), 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체의 투여를 개선한 비침습적 약학적 전달계를 제공한다. 특정 양태에서, 활성성분의 혈청 수준은 투여한 지 약 10 내지 약 40-60분 이내에 달성된다.
다른 양태로서, 본 발명은 적합한 담체 중에 활성 성분으로서 생리학적 활성 피리독신을 포함하는, 치료를 필요로 하는 검체에서 만성 및/또는 급성 알코올 중독을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한, 생리학적 활성 피리독신, 특히 피리독솔 L,2-피롤리돈-5 카르복실레이트(메타독신), 또는 그의 생리학적 허용되는 유도체의 투여를 개선한 비침습적 약학적 전달계를 제공한다. 특정 양태에서, 활성성분의 혈청 수준은 투여한 지 약 10 내지 약 40-60 분 이내에 달성된다.
특정 양태에서, 본 발명의 약물 전달계는 경구, 경비, 눈, 직장내, 피하, 경피, 경점막, 설하, 볼내 또는 흡입 투여에 맞게 고안될 수 있다. 상기 약물 전달계는 방출 제어형으로 활성 성분을 제공할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 약물 전달계는 적어도 1개의 부가적인 약학적 활성제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 전달계는 일반적으로 완충제, 삼투압 조절제 및 임의의 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 당해 분야에 공지된 첨가제를 포함할 수 있다. 보조적인 약학적으로 허용되는 활성 성분이 조성물에 포함될 수 있다. 상기 담체는 용매 또는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글라이콜 및 액체 폴리에틸렌 글라이콜 등), 그의 적합한 혼합물, 식물 오일을 함유하는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅을 사용하는 것에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지하는 것에 의해 및 계면활성제를 사용하는 것에 의해 적합한 유동성이 유지될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용되는 담체"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제 등을 포함한다. 이러한 매질 및 약학적 활성 성분제는 당분야에 공지되어 있다. 통상의 매질 또는 물질이 활성성분과 비혼화성인 것을 제외하면, 치료용 조성물에서 그의 용도도 고려할 수 있다. 활성제는 임의의 약학적으로 허용되는 경로에 의해 또 임의의 약학적으로 허용되는 투여 형태로 전달될 수 있다.
경구 형태는 비제한적으로 정제, 캡슐, 환약, 사세, 로젠지, 점적제, 분말, 과립, 엘릭서, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼을 포함한다. 경구 신속 방출, 시간 방출 제어형 및 지연 방출 약학적 투여 형태도 또한 포함된다. 활성 약물 성분은 적합한 약학적 희석제, 부형제 또는 담체(여기서 일괄적으로 "담체"라 칭함), 목적하는 투여 형태에 따라 적절하게 선택된 물질과의 혼합물로 투여될 수 있다.
전달계가 경구 투여용이고 또 정제 또는 캡슐 등의 형태이면, 활성 약물 성분은 비-독성의 약학적으로 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토오스, 녹말, 수크로스, 글루코오스, 변형된 당, 변형된 녹말, 메틸셀룰로스 및 그의 유도체, 다이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 만니톨, 소르비톨 및 기타 환원성 및 비-환원성 당, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트 등과 조합될 수 있다. 액체 형태로 경구 투여하는 경우, 상기 활성 약물 성분은 비-독성 약학적으로 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 소망하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제 및 향미제가 상기 혼합물에 혼입될 수 있다. 안정화제, 예컨대 산화방지제, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 시트르산, 칼슘 메타비설파이트, 하이드로퀴논 및 7-하이드록시쿠마린도 상기 투여 형태를 안정화하기 위하여 부가될 수 있다. 다른 적합한 화합물은 젤라틴, 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 또는 알지네이트, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌, 글라이콜, 왁스 등을 포함할 수 있다.
이들 약학적 조성물에 사용될 수 있는 부가적 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 비제한적으로 이온 교환물질, 알루미나, 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 마그네슘, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글라이콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌글라이콜 및 양모지(wool fat)를 포함한다. 일부 양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 스테아르산 마그네슘이다. 일반적으로 허용되고 사용되는 부가적 약학적 부형제는 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, A., ed., Mack Pub., 1990)에서 찾아 볼 수 있다.
비경구 투여를 위하여, 참기름 또는 땅콩유와 같은 적합한 오일 중의 용액 또는 수성 프로필렌 글라이콜 중의 용액뿐만 아니라 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 적합하게 완충될 수 있으며, 필요에 따라서, 충분한 염수 또는 글루코오스를 사용하여 액체 희석제를 등장액으로 만든다. 이들 수용액은 정맥, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 이용된 멸균 수성 매질은 당업자에게 공지된 표준 수법에 의해 용이하게 얻을 수 있다. 특정 양의 활성 성분을 갖는 다양한 약학적 조성물을 제조하는 것은 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 공지된 문헌을 참조하면 명백할 것이다.
인간 혈청 중에서 메타독신의 반감기는 매우 짧다. 루 유안(Lu Yuan) et al.(Chin. Med. J. 2007 120(2) 160-168)은 약 0.8 시간의 평균 반감기를 나타낸다. 활성 부분의 혈청 수준을 연장하는 방법은 서방성 제형으로 물질을 투여하는 것이다. 메타독신은 물 및 다양한 생체액에 자유로이 용해될 수 있기 때문에 (참고: 실시예 1), 그의 방출을 서서히 하거나 또는 그의 흡수를 연장하는 것은 어렵다. 따라서, 서방성이 달성될 수 있을 것이라고는 예상되지 않았다. 메타독신의 방출 제어 투여 형태는 생체액에서 활성성분의 소정의 점진적 방출을 기본으로 할 수 있으며, 결국 장시간에 걸쳐서 혈장 수준의 변동이 적은 서방성 작용을 초래한다.
특정 양태에서, 본 발명의 전달계는 방출 제어 제형으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 투여 방법은 검체의 상태 및 요건을 평가한 후 의사 또는 기타 당업자에 의해 결정될 것이다. 본 발명의 방법의 양태는 서방성 형태로 상기 치료 화합물을 투여하는 것이다. 당업자에게 공지된 방출 제어형 또는 서방성 방법은 Langer, Science 249(4976): 1527-33 (1990)에 기재된 바와 같이, 본 발명의 조성물 및 방법과 함께 이용될 수 있다. 이러한 방법은 서방성 조성물, 좌약, 또는 코팅된 이식성 의료 장치의 투여를 포함하므로, 본 발명의 조성물의 치료 효과적 투여량이 이러한 방법에 의해 연속적으로 전달된다. 서방성은 상기 목적을 위해 고안되고 제형화된 패치를 사용하여 또한 달성될 수 있다. 본 발명의 조성물은 장시간에 걸쳐 약물의 서방을 허용하는 캡슐을 통하여도 전달될 수 있다. 방출 제어형 또는 서방성 조성물은 친유성 데포(depots)(예컨대 지방산, 왁스, 오일) 중의 제형을 포함한다. 본 발명에 또한 포함되는 것은 중합체(예컨대, 폴록사머 또는 폴록사민)에 의해 코팅된 미립자 조성물이다. 서방성 제형 또는 장치, 또는 국소적 제형은 부가적으로 조성물을 안정화시키거나 또는 피부 또는 점막과 같은 생리적 장벽을 투과하는 조성물을 함유할 수 있다. 부가적 성분의 예는 생리학적 허용되는 세제, 또는 용매, 예를 들어, 다이메틸설폭사이드(DMSO)를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 상기 메타독신은 적어도 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12시간의 기간에 걸쳐 서방성 또는 방출 제어형으로 제형화될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 상기 메타독신은 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12시간의 기간에 걸쳐 서방성 또는 방출 제어형으로 제형화될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 상기 메타독신은 약 0.5 또는 1 또는 2 또는 3 또는 4시간 및 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12시간의 기간에 걸쳐 서방성 또는 방출 제어형으로 제형화될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 상기 메타독신은 약 5 또는 6 또는 7 또는 8시간 및 약 9, 10, 11 또는 12시간의 기간에 걸쳐 서방성 또는 방출 제어형으로 제형화될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 상기 메타독신은 즉각적, 신속적 파열 방출 형태이다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 상기 메타독신은 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8시간 내에 전체 메타독신의 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, 99.5 또는 100%까지 방출하도록 제형화될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 상기 메타독신은 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8시간 내에 전체 메타독신의 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, 99.5 또는 100% 이상 방출하도록 제형화될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 상기 메타독신은 서방성 또는 천천히 방출되는 형태 또는 즉각 방출 또는 신속 방출 형태의 조합일 수 있다. 특정 양태에서, 즉각 방출형 또는 신속 방출형 메타독신에 대한 서방성 또는 천천히 방출되는 메타독신의 상대적 비율은 예컨대 1 대 99, 5 대 95, 10 대 90, 15 대 85, 20 대 80, 25 대 75, 30 대 70, 35 대 65, 40 대 60, 45 대 55, 50 대 50, 55 대 45, 60 대 40, 65 대 35, 70 대 30, 75 대 25, 80 대 20, 85 대 15, 90 대 10, 95 대 5, 또는 99 대 1이다.
특정 양태에서, 메타독신의 서방성 또는 방출 제어를 위하여 중합체 물질이 사용된다. 특정 양태에서, 중합체 물질의 유형 및 사용량은 본 발명의 생성물로부터 메타독신을 방출하는 속도에 강한 영향을 갖는다. 중합체의 예는 소수성 및 친수성 중합체 모두를 포함한다. 소수성 중합체의 예는 비제한적으로 에틸 셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 지방 예컨대 글리세롤 팔미토-스테아레이트, 밀랍, 글리코왁스, 카스토르왁스, 카르나우바왁스, 글리세롤 모노스테아레이트 또는 스테아릴 알코올, 소수성 폴리아크릴아마이드 유도체 및 소수성 메타크릴산 유도체, 뿐만 아니라 이들 중합체의 혼합물을 포함한다. 친수성 중합체는 비제한적으로 친수성 셀룰로스 유도체, 예컨대, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 하이드록시에틸메틸셀룰로스 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스타이렌, 폴리아크릴아마이드, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리비닐아세테이트, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트뿐만 아니라 이들 중합체의 혼합물을 포함한다. 또한 1 이상의 소수성 중합체 및 1 이상의 친수성 중합체의 혼합물도 또한 임의적으로 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물에 사용될 중합체 물질은 미세결정성 셀룰로스, 예컨대 FMC BioPolymer's사에서 제조된 "아비셀(Avicel) PH 101"이다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물에 사용될 중합체 물질은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 예컨대 신에츠 카가쿠사에서 제조한 "메톨로스"(Metholose)이다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물에 사용될 중합체 물질은 에틸 셀룰로스 예컨대 더 다우 케미컬사에서 제조한 "에토셀"(Ethocel)(상표명)이다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물에 사용될 중합체 물질은 아크릴 중합체 예컨대 롬 게엠베하사에서 제조한 "유드라지트 RS"(Eudragit RS(상표명))이다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물에 사용될 중합체 물질은 콜로이드성 이산화 실리콘 예컨대 데구사에서 제조한 "에어로실(Aerosil)(상표명)"이다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물에 사용될 중합체 물질은 폴리(비닐 아세테이트), 예컨대, 바스프사에서 제조한 "콜리코트(Kollicoat) SR"이다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물에 사용될 중합체 물질은 에틸 아세테이트 및 비닐 아세테이트 용액 예컨대 델라스코 더마톨로직 랩 앤드 서플라이, 인코포레이티드사에서 제조한 "Duro-Tak"이다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 제형 1을 포함하거나 본질적으로 그에 의해 구성된다. 제형 1은 100-3000 ㎎ 메타독신 및 5-20,000 ㎎의 메톨로스를 포함하거나 본질적으로 그에 의해 구성된다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 제형 2를 포함하거나 본질적으로 그에 의해 구성된다. 제형 2는 100-3000 ㎎ 메타독신 및 5-7,000 ㎎의 에토셀 E10(상표명)을 포함하거나 본질적으로 그에 의해 구성된다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 제형 3을 포함하거나 본질적으로 그에 의해 구성된다. 제형 3은 100-3000 ㎎ 메타독신 및 5-20,000 ㎎의 유드라지트 RS(상표명)를 포함하거나 본질적으로 그에 의해 구성된다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 또는 900 ㎎ 내지 약 1000, 1500, 2000, 2500 또는 3000 ㎎의 메타독신을 포함하거나 본질적으로 그에 의해 구성된다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 5, 100, 500, 또는 1000 ㎎ 내지 약 2000, 4000, 10,000, 15,000, 또는 20,000 ㎎의 아비셀 PH 101(상표명)을 포함하거나 본질적으로 그에 의해 구성된다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 또는 600 ㎎ 내지 약 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 5000, 10,000, 15,000 또는 20,000 ㎎의 중합체 물질을 포함하거나 본질적으로 그에 의해 구성된다. 특정 양태에서, 상기 중합체 물질은 메톨로스, 에토셀 E10(상표명) 또는 유드라지트 RS(상표명)이다. 특정 양태에서, 메톨로스는 제형의 1 내지 90%, 바람직하게는 5 내지 70%를 포함하거나 본질적으로 그에 의해 구성된다. 특정 양태에서, 에토셀(상표명)은 제형의 1 내지 30%, 바람직하게는 2 내지 20%를 포함하거나 본질적으로 그에 의해 구성된다. 특정 양태에서, 유드라지트(상표명)는 제형의 1 내지 90%, 바람직하게는 5 내지 70%를 포함하거나 본질적으로 그에 의해 구성된다.
특정 양태에서, 본 발명의 전달계는 전달 장치를 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 삼투 펌프와 같은 것에 의해 제어되는 속도로 삼투 과정에 의해 전달된다. 상기 계는 속도 제어 반투과성 막을 사용하여 삼투적으로 활성제를 코팅하는 것에 의해 작성될 수 있다. 상기 막은 약물이 전달되는 임계 크기의 오리피스를 함유할 수 있다. 수성 액체와 접촉한 후 투여 형태는 막의 액체 투과성 및 코어 제형의 삼투압에 의해 결정된 비율로 물을 흡수한다. 물의 삼투 팽윤은 코어 내에서 활성물질의 포화 용액의 형성을 초래하며, 이것은 막에서 전달 오리피스로부터 제어되는 속도로 분배된다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 생분해성 미립자를 사용하여 전달된다. 특정 양태에서, 미립자를 제조하기 위한 계는 휘발성 용매와 용해된 중합체 용매로 구성된 유기 상 및 수성 상에 캡슐화되고, 유화된 물질로 구성된다. 특정 양태에서, 미립자 매트릭스용으로 사용될 수 있는 생분해성 중합체는 폴리락트산(PLA) 또는 락트산의 공중합체 및 글라이콜산(PLAGA)을 포함한다. PLAGA 중합체는 시간이 경과함에 따라 가수분해적으로 그 단량체 성분으로 분해하며, 천연 수명 과정을 통하여 체내로부터 제거된다.
상기 제제는 또한 흡수 향상제 및 기타 임의의 성분을 함유할 수 있다. 흡수 향상제의 예는 비제한적으로 시클로덱스트린, 인지질, 키토산, DMSO, 트윈(Tween), Brij, 글라이콜레이트, 사포닌, 후지데이트 및 에너지를 기초한 흡수장치 장치를 포함한다.
투여 형태에 존재하는 임의의 성분은 비제한적으로 희석제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 착색제, 향미제, 완충제, 보존제, 안정화제 등을 포함한다.
충전제로도 불리는 희석제는 예를 들어, 다이칼슘 포스페이트 이수염, 칼슘 설페이트, 락토오스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화 나트륨, 건조 녹말, 가수분해된 녹말, 이산화 실리콘, 콜로이드성 실리카, 산화 티탄, 알루미나, 탈크, 미세결정성 셀룰로스 및 분말화된 당을 포함한다. 액체 형태로 투여하기 위하여, 희석제는 예를 들어, 에탄올, 소르비톨, 글리세롤, 물 등을 포함한다.
제형에 응집 특성을 부여하기 위해 결합제가 사용된다. 적합한 결합제 물질은 비제한적으로 녹말(옥수수 녹말 및 예비젤라틴화된 녹말 포함), 젤라틴, 당(수크로스, 글루코오스, 덱스트로스, 락토스 및 소르비톨 포함), 폴리에틸렌 글라이콜, 왁스, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트래거캔스, 나트륨 알지네이트, 셀룰로스 및 비검(Veegum) 및 합성 중합체 예컨대 폴리메타크릴레이트 및 폴리비닐 피롤리돈를 포함한다.
제조를 용이하게 하기 위하여 윤활제가 사용된다. 적합한 윤활제의 예는 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다.
계면활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성 계면 활성 물질일 수 있고, 음이온성 계면활성제가 바람직하다. 적합한 음이온성 계면활성제는 비제한적으로, 나트륨, 칼륨 및 암모늄 이온과 같은 양이온과 조합하여 카르복실레이트, 설포네이트 및 설페이트 이온을 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특히 바람직한 계면활성제는 비제한적으로 장쇄 알킬 설포네이트 및 알킬 아릴 설포네이트 예컨대 나트륨 도데실벤젠 설포네이트; 다이알킬 나트륨 설포숙시네이트, 예컨대 나트륨 비스-(2-에틸헥실)-설포숙시네이트; 및 알킬 설페이트 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
산화방지제와 같은 안정화제는 비제한적으로 프로필갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 시트르산, 칼슘 메타비설파이트, 하이드로퀴논 및 7-하이드록시쿠마린을 포함한다.
필요한 경우, 본 발명의 조성물은 습윤제 또는 유화제, 보존제 등과 같은 비독성 보조제 성분을 소량 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 단독으로 사용되거나 또는 알코올 소비 관련된 증상을 치료하기 위한 1 이상의 부자적 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 부가적 치료제의 예는 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 출원 공보 제2005/0271739호, 제04/0162270호 및 제2002/0192303호를 참조한다.
단일 투여 형태를 생성하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 화합물 및 부가적 치료제의 양은 치료할 환자 및 특정 투여 형태에 따라서 다를 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 0.1-1 g/체중 ㎏/일, 바람직하게는 0.1-300 ㎎/체중 ㎏의 투여량이 투여되도록 제형화되어야 한다. 상기 화합물의 투여량은 환자의 상태 환자의 질병 및 소망하는 매일 투여량에 따라서 다를 것이다. 인간 치료의 경우, 매일 경구 투여량은 바람직하게는 10-3000 ㎎이다. 이들 투여량은 단일 투여 형태로 투여되며, 특정 경우, 특히 경구 치료에서 매일 2-3회 소량 투여량으로 나뉠 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 서로에 대하여 조합되어 상승작용적으로 작용할 수 있고 또 또한 부가적 치료제 존재하에서 상승작용적으로 작용할 수도 있다. 따라서, 이러한 조성물 중의 화합물 및 부가적 치료제의 양은 그 치료제만을 이용하는 단일요법에 비하여 더 적을 것이다. 이러한 조성물에서 0.1-1 g/체중 ㎏/일의 투여량의 부가적 치료제를 투여할 수 있다.
치료용 조성물을 제조하기 위한 메타독신의 용도
특정 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 본 발명의 방법 중의 어느 하나에 따라 치료를 필요로 하는 검체에 투여하기에 유용한 치료용 조성물의 제조에서 메타독신(또는 메타독신의 기능적, 생리학적 허용되는 유도체)의 용도를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 본 발명의 조성물 중의 어느 하나에 따라 치료를 필요로 하는 검체에 투여하기에 유용한 치료용 조성물의 제조에서 메타독신(또는 메타독신의 기능적, 생리학적 허용되는 유도체)의 용도를 제공한다.
키트 및 전달 장치
본 발명은 또한 본 발명의 메타독신 조성물을 포함하는 전달 장치 및 키트 및 이들을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 전달 장치 및 키트는 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 방법을 실시하기 위해, 예컨대 알코올 소비 증상 또는 효과를 감소 또는 예방하기 위해; 알코올 중독을 예방하기 위해; 검체에서 혈중 알코올 농도를 감소 또는 제거하기 위하여, 또는 검체의 혈중에서 메타독신의 평균 tmax를 증가시키기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, 본 발명의 키트 및 전달 장치는 용기, 팩키지 또는 디스펜서에 단독으로 포함되거나 또는 투여를 위한 라벨 및 지시사항이 들어있는 키트의 일부로 포함될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 본 발명의 방법을 실시하기 위한 성분은 용기, 팩키지 또는 디스펜서 내에 단독으로 포함되거나 또는 투여를 위한 라벨과 지시사항이 들어 있는 키트의 일부로 포함될 수 있다. 특정 양태에서, 상기 성분은 메타독신 조성물을 투여하기 전, 투여하는 동안 또는 투여한 후에 BAC 수준을 측정 또는 모니터링하기 위한 수단을 포함할 수 있다. BAC 수준을 측정하거나 모니터링하는 것은 당업자에게 공지된 통상적인 수단에 의해 실시할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법을 이용하기 위한 전달 장치는 당업자에게 공지된 약물 전달을 위한 장치를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 상기 전달 장치는 본 발명의 조성물을 서방성 또는 방출 제어형으로 유지하기 위해 사용된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것이다. 실시예는 비제한적이며, 또 당업자들은 다른 양태도 본 발명의 범위에 포함되는 것을 숙지할 것이다. 다르게 정의하지 않는 한, 방법들은 당업자들이 잘 이해하고 있는 수법을 이용하여 실시하였다.
실시예 1 - 메타독신의 용해도 시험
200 ㎎의 메타독신 분말을 측량해서 4개 시험관에 넣었다. 각 시험관의 경우, 2 g의 1개 수성 배지를 부가하였다. 시험한 배지는 둘베코 PBS pH 7.2, 펩신 USP을 갖지 않는 모의 위액(SGF pH 1.2), 포스페이트 완충액 10mM pH 4.5 및 판크레아틴 USP를 갖지 않는 모의 장액(SIF pH 6.8)이었다. 상기 물질을 모든 4개 수성 배지에 완전히 용해시켰다. 부가량의 메타독신 분말을 200 ㎎ 부분씩 최대 중량 1.4 g에 도달할 때까지 부가하였다.
결과:
메타독신(1.4 g)은 2 g의 각 배지에 용해되었다. 최종 농도(w/w)는 70%이었다.
결론:
메타독신은 다양한 생체액에서 자유로이 용해성이다.
실시예 2- 메타독신의 즉각 방출형 정제
동일 성분을 시판 제품 미세결정성 셀룰로스 및 스테아르산 마그네슘으로 사용하여 500 ㎎ 정제를 제조하였다:
메타독신 500 ㎎
아비셀 PH 101(상표명) 100 ㎎
스테아르산 마그네슘 14 ㎎
상기 물질을 함께 혼합하고 압축하여 정제로 만들었다. USP 장치 2(패들), 50rpm, 500㎖ 장액 pH=6.8, 37℃를 이용하여 용해를 시험하였다. 용해된 정제는 30분 후 즉각적으로 100%에 도달하였다(참고: 도 1).
실시예 3 - 메타독신의 서방성 정제
동일한 성분을 시판 제품 및 매트릭스 형성 중합체로서 사용하여 500 ㎎ 정제를 제조하였다. 고 용해성 분자의 서방성을 달성하기 위하여 중합체 선발이 중요하다. 이 중합체는 수성 배지를 삼켜서 점성 겔을 형성하며, 이것은 서서히 활성 물질을 방출한다.
메타독신 500 ㎎
아비셀 PH 101(상표명) 72 ㎎
메톨로스 90SH 250 ㎎
스테아르산 마그네슘 21 ㎎
상기 물질을 함께 혼합하고 압축하여 정제로 만들었다. USP 장치 2(패들), 50rpm, 500㎖ 장액 pH=6.8, 37℃를 이용하여 용해를 시험하였다. 정제는 서서히 용해되어 6시간 후 74%에 도달하였다(참고: 도 1).
실시예 4 - 메타독신의 서방성 캡슐
고전단 과립화 및 진공 건조를 이용하여 과립을 제조하였다. 용매는 중합체는 용해시켜야 하지만 활성 물질은 용해시키지 않아야 하므로 과립화 용매 선택이 중요하다.
메타독신 250 ㎎/캡슐
아비셀 PH 101(상표명) 51.5 ㎎/캡슐
메톨로스 90SH 125 ㎎/캡슐
상기 물질들을 함께 혼합하고 또 에탄올을 이용하여 과립화하였다. 이들 과립을 젤라틴 캡슐 내부에 충전시킨다. 용해는 USP 장치 2(패들), 50rpm, 500㎖ 장액 pH=6.8, 37℃를 이용하여 시험하였다. 과립은 서서히 용해되어 4시간 후 75%에 도달하였다(참고: 도 2).
실시예 5 - 메타독신의 서방성 캡슐
고전단 과립화 및 진공 건조를 이용하여 과립을 제조하였다. 상기 조성물의 용해는 확산에 의한다.
메타독신 250 ㎎/캡슐
아비셀 PH 101(상표명) 83.5 ㎎/캡슐
에토셀 E10(상표명) 36.5 ㎎/캡슐
상기 물질들을 함께 혼합하고 또 에탄올을 이용하여 과립화하였다. 이들 과립을 젤라틴 캡슐 내부에 충전시킨다. 용해는 USP 장치 2(패들), 50rpm, 500㎖ 장액 pH=6.8, 37℃를 이용하여 시험하였다. 과립은 서서히 용해되어 4시간 후 85%에 도달하였다(참고: 도 2).
실시예 6 - 메타독신의 서방성 캡슐
고전단 과립화 및 진공 건조를 이용하여 과립을 제조하였다. 이것은 중합체 물질인 소수성 아크릴 중합체의 예이다.
메타독신 250 ㎎/캡슐
아비셀 PH 101(상표명) 90 ㎎/캡슐
유드라지트 RS(상표명) 46 ㎎/캡슐
상기 물질들을 함께 혼합하고 또 에탄올에 유드라지트 RS(상표명)가 용해된 용액을 사용하여 과립화하였다. 이들 과립을 젤라틴 캡슐 내부에 충전시킨다. 용해는 USP 장치 2(패들), 50rpm, 500㎖ 장액 pH=6.8, 37℃를 이용하여 시험하였다. 과립은 서서히 용해되어 2시간 후 100%에 도달하였다(참고: 도 2).
실시예 7 - 메타독신의 방출 제어형 시럽
시럽은 오버헤드 회전 혼합기를 이용하여 제조하였다.
메타독신 과립 950 ㎎/5 ㎖
딸기향 20 ㎎/5 ㎖
소르비톨 70% 용액 부피 5 ㎖를 완성하기 위한 양
메타독신 서방성 과립(실시예 5로부터)을 소르비톨 70% 용액 중에서 혼합하였다. 딸기향을 부가하였다.
실시예 8 - 메타독신 사쉐(sachet)를 삼키기 위한 준비
혼합기 과립기에서 과립화를 2회 실시하였다:
과립 번호 1:
메타독신 600 ㎎
시클로덱스트린 500 ㎎
과립 번호 2:
메타독신 800 ㎎
메톨로스 90SH 200 ㎎
에토셀 E10(상표명) 50 ㎎
최종 혼합물:
스테아르산 마그네슘 10 ㎎
에어로실 200(상표명) 10 ㎎
과립 번호 1(증가된 흡수 제형) 및 과립 번호 2(서방성 제형)를 다른 성분과 함께 혼합하고 또 사쉐 내부에 충전시켰다.
실시예 9 - 메타독신 아이스 크림
마이크로과립(펠릿)은 압출 기술을 이용하여 제조하였다:
메타독신 2500 ㎎
만니톨 200 ㎎
에토셀 E10(상표명) 50 ㎎
펠릿을 부르스터 유동층상 건조기(Wurster Fluidized Bed Dryer)에서 코팅하였다.
콜리코트 SR 30D 200 ㎎
펠릿을 아이스크림과 혼합하고 초콜렛 코팅된 아이스크림 큐브로 전달하였다.
실시예 10 - 메타독신의 경피 패치
하기 물질을 함께 혼합하여 투명 겔을 형성하였다. 이 겔을 코팅 장치를 이용하여 지지 막 상에 코팅하였다. 적층을 건조하고 또 폴리에스테르 방출 라이너를 상기 건조된 메타독신 겔 상에 적층하였다. 이 시트를 패치로 절단하고 냉소에 저장하였다.
메타독신 2300 ㎎
듀로텍(Durotak) 387-2287 200 ㎎
에탄올 10 ㎖
물 5 ㎖
실시예 11 - 메타독신 초콜렛 바
압출 기술을 이용하여 미세과립(펠릿)을 제조하였다:
메타독신 2000 ㎎
에토셀 E10(상표명) 70 ㎎
펠릿을 메타독신 1000 ㎎과 혼합하였다.
이 혼합물을 용융 초콜렛 바 내부에 혼입하였다.
실시예 12 - 메타독신 거품 사탕
압출 기술을 이용하여 미세과립(펠릿)을 제조하였다:
메타독신 70 ㎎
메톨로스 90SH 35 ㎎
펠릿을 메타독신 60 ㎎과 혼합하였다.
중탄산 나트륨 60 ㎎
시트르산 100 ㎎
수크랄로스 20 ㎎
체리향 10 ㎎
상기 혼합물을 사쉐 내부에 충전시켰다.
실시예 13 - 돼지에서 약물 동력학 연구
3마리의 금식한 건강한 돼지에게 단일 경구 투여한 후 3원(three-way) 교차(crossover) 생체이용률 시험을 실시하였다. 연구의 한 줄기는 250 ㎎의 즉각 방출형 캡슐을 대조 연구군으로 포함한다(현재 시판되는 제형과 동일). 연구의 두 번째 줄기는 250 ㎎의 서방성 캡슐을 시험 제형으로 포함한다. 연구의 세 번째 줄기는 2개의 250 ㎎ 서방성 캡슐(500 ㎎)- 시험 제형의 흡수를 포함한다. 상기 줄기의 목적은 서방성 전달에 대한 최적 투여량을 확립하기 위한 것이었다. 통상, 서방성 제형은 즉각 방출형 제형에 비하여 더 높은 투여량을 함유하며 덜 빈번하게 투여된다.
총 3마리의 15-18 ㎏ 체중의 시판되는 돼지를 처리하였다. 이들 돼지는 실험하기 24시간 전에 액체 음식을 섭취한 것을 제외하고는 실험하기 전 36 시간 동안 굶겼다. 이들 동물에게 처리 줄기에 다른 약물을 경구적으로 투여하였다. 처리 하기 전에 3 ㎖의 혈액을 EDTA 관에 채혈하고 또 약물 투여한 지 20분, 40분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간 및 24시간에서 채혈하였다. 혈액을 원심분리하고, 혈청을 수집하며 또 냉동시켰다. 혈청은 민감성 특이적 HPLC 방법을 이용하여 메타독신 함량에 대해 분석하였다.
결과는 서방성 제형의 피이크 시간(tmax)이 지연됨을 보여준다(즉각 방출형 제형의 약 1시간에 비하여 약 2시간)(도 3, 표 1). 양쪽 제형의 곡선 아래의 면적(AUC)은 유사하였다(표 1). 이중 투여량을 주었을 때, tmax는 서방성 단일 투여와 동일한 정도로 지연되었지만, AUC는 배가되었다(도 4; 표 1).
제형 AUC (㎍/h*㎖) Cmax(㎍/㎖) Tmax(h)
즉각 방출형 32.8 8.7 1
서방성 34.9 8.9 2
서방성×2 69.0 18.2 2
실시예 14 - 인간 검체에서 약물동력학 연구
적어도 3일의 약효세척(washout) 기간에 의해 분리된 3개 경우에서 메타독신 제형의 단일 투여량을 투여받은 건강한 9마리의 굶고 있는 검체를 이용하여 무작위 3-웨이 교차 대조 생체이용률 연구를 실시하였다. 연구의 1줄기는 대조 연구(현재 시판되는 제형과 동일)로서 500 ㎎의 즉각 방출형 정제를 포함한다. 연구의 두 번째 줄기는 시험 제형으로서 500 ㎎의 서방성 정제를 포함한다. 연구의 세 번째 줄기는 2개의 500 ㎎ 서방성 정제(1000 ㎎)- 시험 제형의 섭취를 포함한다. 약물 흡수 및 제거를 특징화하기 위하여 각 기간 동안 소정 시간 스케줄에 따라서 혈액 샘플을 채혈하였다.
검체는 밤동안 금식(적어도 10시간) 한 후 아침에 도착하였다. 각 검체에게 검체 번호를 할당하여, 처리군으로 할당하였다. 기저선(시간 0) 혈액 시편은 무균 정맥천자에 의해 얻었다. 이어 각 검체는 앞서 개략적으로 나타낸 바와 같은 시험 생성물 또는 대조 생성물이든 단일 투여량의 메타독신을 200 ㎖ 수돗물과 함께 섭취한다. 투여한 지 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 및 24 시간 후에(각 기간에서 총 15) 정맥 혈액(6 ㎖ 각각)을 채혈하였다(EDTA에 의해 항응고됨). 각 혈액 시편은 연구 번호, 검체 #, 기간 및 샘플 #를 특정하는 라벨로 확인하였다. 혈액 샘플을 즉시 취급하고 원심분리에 의해 분리하며 또 혈장을 3세트의 시험관으로 나누며 또 메타독신 농도 분석을 위해 -75℃에서 냉동시켰다. 기간 사이에 적어도 3일간의 약효세척기간이 지난 후, 상기 과정을 반복하여 각 검체에게 대체 생성물을 분배하였다.
인간에서 결과는 실시예 13에서의 돼지의 결과와 유사할 것으로 기대된다. 서방성 제형의 tmax는 지연되며 또 양쪽 제형의 AUC는 유사하였다. 이중 투여량이 투여되면, tmax는 서방성 단일 투여량에서와 동일한 정도로 지연되었지만, AUC는 배가되었다.
본 발명의 일부 양태가 예시적으로 기재되었으나, 본 발명은 다수의 변형, 변이 및 적응을 가하고 또 본 발명의 정신을 벗어나지 않거나 또는 특허청구범위를 초과하지 않고 당업자의 범위 내에서 다수의 등가적 또는 교체적 해결책을 이용하여 실시될 수 있음이 분명할 것이다.
모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각 개별 공보, 특허 또는 특허출원이 특이적으로 또 개별적으로 그 전체가 참고로 포함되는 것으로 지시된 바와 같이 전체적으로 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.

Claims (1)

  1. 메타독신을 활성 성분으로서 포함하는, 경구 투여용의 약학적 조성물로서, 검체에 투여될 때, 상기 메타독신의 일부는 서방성으로 제형화되고, 그리고 상기 메타독신의 일부는 즉각 방출형으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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