CN103976970A - 美他多辛缓释片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种美他多辛缓释片剂的制备方法。该缓释片剂以美他多辛为活性成分，加入缓释材料，释放速度调节剂、填充剂、助流剂和润滑剂制得美他多辛缓释片。本发明的美他多辛缓释片剂能有效而稳定的在体内的释放美他多辛，减少由于血药浓度过高所引起的副作用。该缓释制剂具有制备方法简单、释药平稳、血药浓度维持时间长、稳定性好等优点。
Description
技术领域
本发明属化学制药领域，涉及一种美他多辛缓释片剂的制备方法。
背景技术
美他多辛(Metadoxine)由意大利LABORATORI BALDACCI S.P.A.公司研制开发，用于治疗急、慢性酒精中毒和酒精性肝病的药物，由于其良好的医疗效果和较低的毒性反应而深受病人的欢迎。美他多辛的化学名称为5-oxo-1-proline compound with5-hydroxy-6-methylpyridine-3，4-dimethanol(1∶1)。其化学结构式如下：
美他多辛在酒精性肝病的治疗中一方面作为乙醛脱氢酶激活剂，通过增加细胞中乙醇和乙醛脱氢酶的活性，加快血浆中乙醇和乙醛的消除，减少乙醇及其代谢产物对肝脏或其他组织的毒性作用时间。另一方面，近年来的研究表明，美他多辛对酒精中毒的预防和治疗作用的机理，可能与其对还原型谷胱甘肽及其酶系统的保护作用，从而减轻酒精引起的自由基损伤有关。在基础研究中发现，美他多辛在HepG2细胞中可预防由乙醇和乙醛引起的谷胱甘肽的耗竭和脂质过氧化损害的增加；对肝星状细胞，美他多辛可预防乙醛引起的胶原增加并减少TNF-α的分泌。为防止酒精引起的脂肪肝和肝细胞坏死，维持正常细胞内的氧化还原平衡是很重要的，美他多辛可通过预防肝细胞内的氧化还原失衡和减少TNF-α的分泌，防止酒精性肝病早期阶段的肝损害。此外，美他多辛可提高肝脏ATP浓度，加快细胞内氨基酸的转运。
美他多辛具有合成简单，具有水溶性好、吸收迅速、起效快、毒副作用低等特点。美他多辛口服后易吸收，其生物利用度为60％-80％，口服后1小时左右血中出现峰浓度；在体内分布广泛，以肝和肾组织为较高，血液和组织中美他多辛依旧保持着相等的比例。血液浓度半衰期40-60分钟，一部分参与γ-谷氨酰循环而代谢，代谢产物最后从尿(40％-45％)和粪(35％-50％)中排出。
目前国内有多家制药企业生产美他多辛制剂，生产的剂型有片剂，胶囊剂，口服液，注射液制剂。但普通片剂、胶囊剂和口服液用药剂量大，口服吸收迅速、半衰期短，容易造成体内血药浓度的波动大，长期服药的患者可引发周围神经性疾病和胃肠道毒副作用。病人的顺应性受到一定影响；由于酒精性肝病的治疗需要长期服用药物，而采用普通片剂、胶囊剂、口服液需要每日服用2-3次，服用次数偏多，病人的顺应性较差；如制成缓释片剂则每天只需服用一次，由于减少了服药次数，提高了病人服药的顺应性。同时，缓释片能够保证血液内药品浓度的稳定性，保证药品治疗的持续性，并避免药品突释造成的短时间内血药浓度过高可能引起的不良反应，显示出比片剂、颗粒剂、胶囊剂和口服液更多的优越性。
发明内容
本发明的目的是提供一种起效快，药效强，作用时间延长和毒副作用低的治疗酒精性肝病的美他多辛缓释片的制备方法。
本发明以美他多辛为活性成分，采用亲水性高分子凝胶材料作为缓释剂，这些缓释剂遇水可凝胶化形成凝胶层，使药物通过凝胶层逐渐释放，因而具有较好的缓控释作用和较高的生物利用度；同时释药后凝胶骨架溶解于体液中，而无残余骨架成分，有较好的生物相容性，维持较理想的释药速度；释放速度调节剂可以调整药物的释放速度；填充剂用于调整缓释剂的片重，助流剂，润滑剂等可以改善制剂的可压性。这种骨架型缓控释制剂具有速释和缓释的双重特点，制备工艺简单，成本低廉，性能稳定，易于工业化生产。每日服用一次，起效快，维持时间长，具有血药浓度稳定，毒副作用小等特点。
本发明中所述的缓释剂选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、果胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲壳素中任一种或两种。优选甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中任一种或两种；更优选羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中任一种或两种；最优选羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中任一种或两种。
本发明所述的美他多辛缓释片的处方中，释放速度调节剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮；硫酸钙，乳糖、聚维酮或可压性淀粉中任一种或两种；优选微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮中任一种或两种。
本发明所述的美他多辛缓释片的处方中，填充剂选自乳糖、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、微晶纤维素中的一种或两种；优选乳糖、淀粉、山梨醇、微晶纤维素中的一种或两种；更优选乳糖、微晶纤维素中一种或两种。
本发明所述的美他多辛缓释片的处方中，助流剂选自微粉硅胶、滑石粉中任一种；优选微粉硅胶。
本发明所述的美他多辛缓释片中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中任一种或两种。优选硬脂酸镁、滑石粉中任一种或两种；更优选硬脂酸镁。
本发明所采用药用辅料为市售。
本发明的缓释片剂，其中美他多辛的含量为每片100mg-500mg，其余为缓释材料和药物可接受的载体，片重在200mg-1000mg。
本发明优选的配方为(每1000片美他多辛缓释片含)
更优选的配方为(每1000片美他多辛缓释片含)
最优选的配方为(每1000片美他多辛缓释片含)
本发明的缓释片剂，可以用粉末直接压片或湿法制粒压片法制造，其中粉末直接压片法制备工艺如下：1.原料和辅料的前处理：美他多辛、微粉硅胶、硬脂酸镁→分别过100目筛→60℃-80℃干燥10小时→备用；其它辅料→分别过80目筛→60℃-80℃干燥10小时→备用；2.混合：取缓释剂，释放速度调节剂混合，过60目筛三次混合均匀；加入美他多辛，填充剂混合，过60目筛三次混合均匀；加入助流剂、润滑剂，过60目筛三次混合均匀；3.压片：取上述混合粉末，测定含量，计算片重，直接压片，制成含美他多辛100～500mg的缓释片剂。湿法制粒压片法制备工艺如下：1.辅料的前处理：美他多辛、微粉硅胶、硬脂酸镁，分别过100目筛，备用；其它辅料，分别过80目筛，备用；95％乙醇，加入适量的去离子水，80％的乙醇溶液，备用；2.混合：先将缓释剂和缓释调节剂过40目筛三次充分混匀；将美他多辛、填充剂与上述的混合物料混合，再过40目筛三次充分混匀；将微粉硅胶与上述混合物料过40目筛三次充分混匀；3.在上述混合均匀的物料中加入适量的80％乙醇溶液，混合均匀制备软材，过18目筛制粒，在45-55℃干燥1-4小时。4.整粒压片：干燥的颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片。
本发明的缓释片剂，可持续12小时释药，其释药过程符合零级动力学。其体外释放度实验按中国药典2010年版释放度实验浆法进行，转速50rpm。温度37℃±0.5℃。
具体实施方式
下列实施例仅供阐述用，并非用来限制本发明的有效范围。
实施例1
处方(每1000片美他多辛缓释片含)
(1)将处方量的羧甲基纤维素钠和微晶纤维素过40目筛三次充分混匀。
(2)将美他多辛与(1)中的物料混合均匀，再过40目筛三次充分混匀。
(3)将微粉硅胶与(3)中的物料过40目筛三次充分混匀。
(4)迅速在55℃干燥2小时。加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片。
根据《化学药物口服缓控释制剂药学研究技术指导原则》与药典附录采用转篮法，方法如下：取药片6片，分别置于转篮内，开动仪器使吊篮浸入37±1℃的水中，按50转/分钟转动。从片剂置于篮中开始计时0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0，7.0，8.0小时取转篮烧杯中溶液，直到美他多辛缓释片全部溶解。
抽取样品通过HPLC测定含量，流动相：甲醇/0.2％磷酸水溶液＝7∶93；流速：1ml/min；波长：291nm；柱温：30℃。
处方1(平均片重417.2mg，含美他多辛260.7mg)实验数据见表1
| 编号 | 峰面积 | 实际释放量 | 时间(h) | 释放度 |
| 1 | 224779 | 47.33 | 0.5 | 18.15 |
| 2 | 382068 | 80.91 | 1 | 31.04 |
| 3 | 558321 | 118.21 | 2 | 45.34 |
| 4 | 753962 | 159.77 | 3 | 61.29 |
| 5 | 878410 | 186.68 | 4 | 71.61 |
| 6 | 1082595 | 230.25 | 6 | 88.32 |
| 7 | 1109602 | 237.32 | 8 | 91.03 |
| 8 | 1029758 | 221.91 | 10 | 85.12 |
实施例2
处方(每1000片美他多辛缓释片含)
(1)将处方量的羧甲基纤维素钠和微晶纤维素过40目筛三次充分混匀。
(2)将美他多辛与(1)中的物料混合均匀，再过40目筛三次充分混匀。
(3)将微粉硅胶与(3)中的物料过40目筛三次充分混匀。
(4)迅速在55℃干燥2小时。加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片。
根据《化学药物口服缓控释制剂药学研究技术指导原则》与药典附录采用转篮法，方法如下：取药片6片，分别置于转篮内，开动仪器使吊篮浸入37±1℃的水中，按50转/分钟转动。从片剂置于篮中开始计时0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0，7.0，8.0小时取转篮烧杯中溶液，直到美他多辛缓释片全部溶解。
抽取样品通过HPLC测定含量，流动相：甲醇/0.2％磷酸水溶液＝7∶93；流速：1ml/min；波长：291nm；柱温：30℃。
处方2(平均片重414.1mg，含美他多辛258.8mg)实验数据见表2
| 标号 | 峰面积 | 实际释放量 | 时间(h) | 释放度 |
| 1 | 249227 | 52.85 | 0.5 | 20.42 |
| 2 | 419843 | 88.83 | 1 | 34.32 |
| 3 | 603970 | 127.82 | 2 | 49.39 |
| 4 | 767010 | 162.63 | 3 | 62.84 |
| 5 | 941806 | 200.08 | 4 | 77.31 |
| 6 | 1086113 | 231.36 | 6 | 89.40 |
| 7 | 1060965 | 227.36 | 8 | 87.85 |
| 8 | 1024307 | 220.93 | 10 | 85.37 |
实施例3
处方(每1000片美他多辛缓释片含)
(1)将处方量的羧甲基纤维素钠和微晶纤维素过40目筛三次充分混匀。
(2)将美他多辛与(1)中的物料混合均匀，再过40目筛三次充分混匀。
(3)将微粉硅胶与(3)中的物料过40目筛三次充分混匀。
(4)迅速在55℃干燥2小时。加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片。
根据《化学药物口服缓控释制剂药学研究技术指导原则》与药典附录采用转篮法，方法如下：取药片6片，分别置于转篮内，开动仪器使吊篮浸入37±1℃的水中，按50转/分钟转动。从片剂置于篮中开始计时0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0，7.0，8.0小时取转篮烧杯中溶液，直到美他多辛缓释片全部溶解。
抽取样品通过HPLC测定含量，流动相：甲醇/0.2％磷酸水溶液＝7∶93；流速：1ml/min；波长：291nm；柱温：30℃。
处方3(平均片重416.5mg，含美他多辛260.3mg)实验数据见表3
| 标号 | 峰面积 | 实际释放量 | 时间(h) | 释放度 |
| 1 | 291917 | 61.78 | 0.5 | 23.73 |
| 2 | 375271 | 79.54 | 1 | 30.56 |
| 3 | 566320 | 119.94 | 2 | 46.08 |
| 4 | 694575 | 147.43 | 3 | 56.64 |
| 5 | 812490 | 172.90 | 4 | 66.42 |
| 6 | 959537 | 204.59 | 6 | 78.60 |
| 7 | 990613 | 212.22 | 8 | 81.53 |
| 8 | 1028583 | 221.33 | 10 | 85.03 |
实施例4
处方(每1000片美他多辛缓释片含)
(1)将处方量的美他多辛和羧甲基纤维素钠过40目筛三次充分混匀。
(2)将微粉硅胶与(2)中的物料过40目筛三次充分混匀。
(3)在55℃干燥2小时。加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片。
根据《化学药物口服缓控释制剂药学研究技术指导原则》与药典附录采用转篮法，方法如下：取药片6片，分别置于转篮内，开动仪器使吊篮浸入37±1℃的水中，按50转/分钟转动。从片剂置于篮中开始计时0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0，7.0，8.0小时取转篮烧杯中溶液，直到美他多辛缓释片全部溶解。
抽取样品通过HPLC测定含量，流动相：甲醇/0.2％磷酸水溶液＝7∶93流速：1ml/min；波长：291nm；柱温：30℃。
处方4(平均片重423.4mg，含美他多辛264.6mg)实验数据见表4
| 编号 | 峰面积 | 实际释放量 | 时间(h) | 释放度 |
| 1 | 234636 | 49.80 | 0.5 | 18.82 |
| 2 | 435809 | 92.14 | 1 | 34.82 |
| 3 | 650929 | 137.65 | 2 | 52.02 |
| 4 | 790070 | 167.51 | 3 | 63.31 |
| 5 | 934990 | 198.73 | 4 | 75.11 |
| 6 | 1073297 | 228.4 | 6 | 86.32 |
| 7 | 1047428 | 223.87 | 8 | 84.61 |
| 8 | 1063374 | 228.42 | 10 | 86.33 |
实施例5
处方(每1000片美他多辛缓释片含)
(1)将处方量的羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠和微晶纤维素混合，过60目筛三次充分混匀。
(2)将美他多辛与(1)中的物料先以等量递加法混合，再过60目筛三次充分混匀。
(3)将微粉硅胶与(2)中的物料过60目筛三次充分混匀。
(3)在55℃干燥2小时。加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片。
实施例6
处方(每1000片美他多辛缓释片含)
(1)将处方量的羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠和乳糖混合，过60目筛三次充分混匀。
(2)将美他多辛与(1)中的物料先以等量递加法混合，再过60目筛三次充分混匀。
(3)将微粉硅胶与(2)中的物料过60目筛三次充分混匀。
(3)在55℃干燥2小时。加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片。
实施例7
处方(每1000片美他多辛缓释片含)
(1)将处方量的羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素过40目筛三次充分混匀。
(2)将美他多辛与(1)中的物料先以等量递加法混合，再过60目筛三次充分混匀。
(3)将微粉硅胶与(2)中的物料过40目筛三次充分混匀。
(3)在55℃干燥2小时。加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片。
实施例8
处方(每1000片美他多辛缓释片含)
(1)将处方量的美他多辛、羟丙基甲基纤维素和乳糖过40目筛三次充分混匀。
(2)将聚维酮溶解于85％乙醇中。
(3)取物料(1)，加入聚维酮85％乙醇溶液制软材。
(4)在55℃干燥6小时，加入处方量的微粉硅胶硬脂酸镁，整粒，充分混匀，测定含量，计算片重，压片。
Claims (7)
1.一种美他多辛缓释片剂的制备方法，其特征是以美他多辛为活性成分，加入缓释材料，释放速度调节剂、填充剂、助流剂和润滑剂制得美他多辛缓释片，制备方法为将美他多辛、缓释材料、释放速度调节剂、填充剂粉碎、过筛后在混合机中混合均匀，用干法制粒机制粒进行干燥，干燥后过筛整粒，然后加入经过筛选的润滑剂并混合均匀，压片制得美他多辛缓释片。
2.根据权利要求1所述的美他多辛缓释片，所述的缓释材料其含量为总含量的10％-50％，选自亲水凝胶缓释材料，包括纤维素衍生物、非纤维素多糖、天然胶、乙烯基聚合物和丙烯基聚合物；所述的释放速度调节剂其含量为总重量的0-20％；所述助流剂其含量为总重量的0-5.0％；所述润滑剂其含量为总重量的0-5.0％。
3.根据权利要求1所述的亲水凝胶缓释材料选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、果胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲壳素中任一种或两种。优选甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中任一种或两种；更优选羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中任一种或两种；最优选羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中任一种或两种。
4.根据权利要求1所述的组合物，所述的释放速度调节剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮；硫酸钙，乳糖、聚维酮或可压性淀粉中任一种或两种；优选微晶纤维素、乳糖、聚维酮中任一种或两种。
5.根据权利要求1所述的组合物，所述的填充剂选自乳糖、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、微晶纤维素中的一种或两种；优选乳糖、淀粉、山梨醇、微晶纤维素中的一种或两种；更优选乳糖、微晶纤维素中一种或两种。
6.权利要求1所述的组合物，所述的助流剂选自微粉硅胶，滑石粉的任一种；优选微粉硅胶。
7.权利要求1所述的组合物，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠的任一种或两种；优选硬脂酸镁、滑石粉中任一种或两种；更优选硬脂酸镁。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140813 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |