CN108324694A - 一种土霉素缓释片及其制备方法与用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于土霉素缓释片的缓释材料组合物，它是由下述重量配比的缓释材料组成的缓释剂：羟丙基甲基纤维素2～3份，海藻酸钠1份。本发明还提供了以上述缓释材料组合物为缓释剂的土霉素缓释片及其制备方法和用途。本发明的缓释材料组合物，协同增效作用明显，本发明的土霉素缓释片和用途，缓释效果明显，45min时释放量为20％左右，4h释放量50％左右，8h后释放量超过80％；抗菌效果好，抗感染时间长，具有较好的临床应用前景。

Description

一种土霉素缓释片及其制备方法与用途

技术领域

本发明具体涉及一种土霉素缓释片及其制备方法和用途。

背景技术

土霉素为四环素类抗生素，可用于敏感的革兰式阳性菌、革兰氏阴性菌和支原体感染的治疗。土霉素具有广谱抗病原微生物作用，为快速抑菌剂，高浓度时对某些细菌呈杀菌作用。其作用机制在于药物能特异性地与核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰-tRNA在该位置上的联结，从而抑制肽链的增长和影响细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。土霉素对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、化脓性链球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、产气杆菌、志贺菌属、耶尔森菌、单核细胞李斯特菌等有较强抗菌活性；此外，土霉素对立克次体、支原体、衣原体、放线菌等也有较强作用。

目前市面上的土霉素片为传统剂型，而传统剂型具有服药后血药浓度波动大、每天服药次数多、用药依从性差等缺点。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种可用于制备土霉素缓释片的缓释材料组合物及使用该缓释材料组合物的土霉素缓释片。

本发明用于土霉素缓释片的缓释材料组合物，是由下述重量配比的缓释材料组成的缓释剂：

羟丙基甲基纤维素2～3份，海藻酸钠1份。

进一步地，本发明用于土霉素缓释片的缓释材料组合物是由下述重量配比的缓释材料组成的缓释剂：

羟丙基甲基纤维素2份，海藻酸钠1份。

本发明的土霉素缓释片是由下述原辅料制备而成的：

土霉素5～25％，稀释剂54.6～88.6％，崩解剂0～5％，润滑剂5～15％，缓释剂1～5％，其余为粘合剂；

其中，缓释剂为上述的缓释材料组合物。

进一步地，本发明的土霉素缓释片是由下述原辅料制备而成的：

土霉素10～15％，稀释剂65～75％，崩解剂3～5％，润滑剂7～12％，缓释剂3～5％，其余为粘合剂；

其中，缓释剂为上述的缓释材料组合物。

进一步地，本发明的土霉素缓释片是由下述原辅料制备而成的：

土霉素12.5％，稀释剂69.1％，崩解剂5％，润滑剂10.4％，缓释剂3％，其余为粘合剂；

其中，缓释剂为上述的缓释材料组合物。

其中，所述稀释剂为淀粉。

其中，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠。

其中，所述润滑剂为滑石粉和硬脂酸镁的组合物。

进一步地，所述润滑剂中，滑石粉和硬脂酸镁的重量配比为10:0.4。

其中，所述粘合剂为水。

进一步地，本发明的土霉素缓释片是由下述原辅料制备而成的：

土霉素12.5％，淀粉69.1％，羧甲基淀粉钠5％，滑石粉10％，硬脂酸镁0.4％，羟丙基甲基纤维素2％，海藻酸钠1％，其余为水。

本发明还提供了上述土霉素缓释片的制备方法，它包括如下步骤：

1)混合：取处方量的缓释剂，加水制成糊状，加入处方量的土霉素、稀释剂、崩解剂和润滑剂；

2)制粒：将步骤1)所得混合物制粒，过筛，干燥；

3)压片：将步骤2)所得颗粒与处方量的硬脂酸镁混合，压片，即得。

其中，步骤2)所述过筛是指过10目筛。

其中，步骤2)所述干燥是指80℃下干燥至水分10％以下。

其中，步骤3)所述压片，片重为2g。

本发明还提供了上述土霉素缓释片在制备抗菌药物中的用途。

其中，上述感染是由革兰式阳性菌、革兰氏阴性菌和支原体所致的感染。

缓释制剂，是指用药后能在机体内缓慢释放药物，使药物在较长时间内维持血药浓度的制剂，与普通制剂相比，有以下优点：①减少服药次数，大大提高了病人的顺应性；②释药徐缓，使血药浓度平稳避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，减少耐药性的发生；③可发挥药物的最佳治疗效果；④可以按照要求定时、定位释放，更加适合疾病的治疗。

本发明的用于土霉素缓释片的缓释材料组合物，以羟丙基甲基纤维素-海藻酸钠(2:1)组成，克服了羟丙基甲基纤维素单独使用时缓释效果较差、海藻酸钠单独使用时崩解时限较长的缺陷，具有明显的协同增效作用。

本发明的土霉素缓释片具有如下优点：

1)缓释效果明显，45min时释放量为20％左右，4h释放量50％左右，8h后释放量超过80％；

2)抗菌效果好，抗感染时间长。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

药品与试剂：

土霉素，华北制药集团有限公司；淀粉、滑石粉、硬脂酸镁等，成都科立隆化学试剂有限公司；羧甲淀粉钠，上海源叶生物科技有限公司；羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素，上海阿拉丁生化科技有限公司；乙基纤维素、海藻酸钠，成都科龙化工试剂厂；土霉素对照品，中国食品药品检定研究院；金黄色葡萄球菌，中国医学微生物菌种保藏管理中心。

仪器与设备：

UV-1800-PC型紫外分光光度计，上海美谱达仪器有限公司；ALC-201型电子天平，德国赛多利斯公司；201型电热鼓风恒温干燥箱，成都电烘箱厂；YK-80型摇摆式颗粒机，江苏常州渝工干燥设备配件有限公司；T-AII单冲压片机，聊城万合工业制造有限公司；SY-6D型片剂四用测定仪，上海黄海药检仪器有限公司；手提式不锈钢蒸汽消毒器，上海三申医疗器械有限公司。

实施例1本发明土霉素缓释片的制备

1处方

土霉素125g，淀粉691g，羧甲基淀粉钠50g，滑石粉100g，硬脂酸镁4g，羟丙基甲基纤维素20g，海藻酸钠10g。

2制备方法

1)混合：取处方量的土霉素、淀粉、滑石粉、羧甲基淀粉钠置于混合机中，开机搅拌1小时；取处方量的羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠，加水制成糊状，加入上述混合物，混合均匀；

2)制粒：将步骤1)所得混合物搅拌至颗粒状，过10目筛，置于80℃烘箱中，烘干至含水量10％以下；

3)压片：将步骤2)所得干燥颗粒与处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片机压片，控制片重为2g/片，即得。

实施例2本发明土霉素缓释片的制备

1处方

土霉素250g，淀粉596g，羧甲基淀粉钠50g，滑石粉50g，硬脂酸镁4g，羟丙基甲基纤维素50g。

2制备方法

1)混合：取处方量的土霉素、淀粉、滑石粉、羧甲基淀粉钠置于混合机中，开机搅拌1小时；取处方量的羟丙基甲基纤维素，加水制成糊状，加入上述混合物，混合均匀；

2)制粒：将步骤1)所得混合物搅拌至颗粒状，过10目筛，置于80℃烘箱中，烘干至含水量10％以下；

3)压片：将步骤2)所得干燥颗粒与处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片机压片，控制片重为2g/片，即得。

实施例3本发明土霉素缓释片的制备

1处方

土霉素50g，淀粉816g，羧甲基淀粉钠30g，滑石粉70g，硬脂酸镁4g，海藻酸钠30g。

2制备方法

1)混合：取处方量的土霉素、淀粉、滑石粉、羧甲基淀粉钠置于混合机中，开机搅拌1小时；取处方量的海藻酸钠，加水制成糊状，加入上述混合物，混合均匀；

2)制粒：将步骤1)所得混合物搅拌至颗粒状，过10目筛，置于80℃烘箱中，烘干至含水量10％以下；

3)压片：将步骤2)所得干燥颗粒与处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片机压片，控制片重为2g/片，即得。

实施例4本发明土霉素缓释片的制备

1处方

土霉素100g，淀粉726g，羧甲基淀粉钠40g，滑石粉90g，硬脂酸镁4g，羟丙基甲基纤维素30g，海藻酸钠10g。

2制备方法

1)混合：取处方量的土霉素、淀粉、滑石粉、羧甲基淀粉钠置于混合机中，开机搅拌1小时；取处方量的羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠，加水制成糊状，加入上述混合物，混合均匀；

2)制粒：将步骤1)所得混合物搅拌至颗粒状，过10目筛，置于80℃烘箱中，烘干至含水量10％以下；

3)压片：将步骤2)所得干燥颗粒与处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片机压片，控制片重为2g/片，即得。

实施例5本发明土霉素缓释片的制备

1处方

土霉素150g，淀粉676g，羧甲基淀粉钠50g，滑石粉80g，硬脂酸镁4g，羟丙基甲基纤维素40g。

2制备方法

1)混合：取处方量的土霉素、淀粉、滑石粉、羧甲基淀粉钠置于混合机中，开机搅拌1小时；取处方量的羟丙基甲基纤维素，加水制成糊状，加入上述混合物，混合均匀；

2)制粒：将步骤1)所得混合物搅拌至颗粒状，过10目筛，置于80℃烘箱中，烘干至含水量10％以下；

3)压片：将步骤2)所得干燥颗粒与处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片机压片，控制片重为2g/片，即得。

以下通过实验例的方式来说明本发明的有益效果：

实验例1不同缓释剂及用量对本发明土霉素缓释片质量的影响

1样品来源

本实验中，拟采用缓释剂分别为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠和羧甲基纤维素。

在土霉素12.5％，羧甲基淀粉钠5％，滑石粉10％，硬脂酸镁0.4％的基础上，选用不同的缓释剂及用量，并相应的改变处方中淀粉的用量，按照本发明制备方法制备多批土霉素缓释片样品，并检查各批样品的含量、崩解时限和累计释放度，以比较不同的缓释剂及用量对本发明土霉素缓释片质量的影响。

各批次样品的缓释剂及用量见表1。

表1各批次样品的缓释剂及用量

2检测方法

1)含量测定方法

色谱条件以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；醋酸铵溶液(0.25mol/L醋酸铵溶液-0.05mol/L乙二胺四醋酸二钠溶液-三乙胺(100:10:1)，用醋酸调节pH值至7.5)-乙腈(88:12)为流动相；检测波长为280nm。

测定法取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(相当于土霉素250mg)，置于500ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液100ml，超声处理10分钟，使土霉素完全溶解，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置50ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。精密量取10ul，注入液相色谱仪；另取土霉素对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C22H24N2O9的含量，即得。

2)崩解时限检查法

用崩解仪对本品进行检查，打开崩解仪，将水温加热至37℃±1℃，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，调节吊篮位置使吊篮下降时距离杯底2.5cm，水位高度使吊篮上升时筛网在水面下并保证药片不出水面，待杯内水温37℃时，在吊篮的6各管里各放入一片药片，放入挡板，设置测定时间15分钟，吊篮上下移动频率为频率为30-32次/分，上下移动距离为55mm±2mm，启动崩解仪开始测定，提示时间达到15分钟后，取出吊篮，药片应全部通过筛网或少量未通过筛网，少量未通过筛网者应已软化，判为符合规定。如果6片中有一片判为不符合规定，则另取6片重新测定。

3)释放度检查法

取本品，照溶出度与释放度测定法(附录0931第一法)，以0.1mol/L的盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别在经45min、2h、4h、6h、8h、12h时，取溶液滤过，精密量取续滤液适量，用水稀释制成每1ml中含50μg的溶液，作为供试品溶液，且取样后及时补充相同体积的温度为37℃±1℃的溶出介质；另精密称取土霉素对照品适量，用水稀释制成每1ml约含50μg的溶液，作为对照品溶液；照紫外-可见分光光度法，在353nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。

3实验结果

实验结果见表2-4。

表2各批次样品含量和崩解时限检测结果

表3 1-4批次样品累计释放度

表4 5-8批次样品累计释放度

4结论

从实验结果可以看出：

(1)样品1-4可以看出：缓释剂为乙基纤维素和羧甲基纤维素(样品2和3)时，缓释片的崩解时限短，但是0.75h分别释放药物70％左右和50％左右，缓释作用不明显，故弃用乙基纤维素和羧甲基纤维素；缓释剂为羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠(样品1和4)时，缓释片有明显缓释作用，但缓释剂为羟丙基甲基纤维素(样品1)时，缓释效果不如缓释剂为海藻酸钠(样品4)时的缓释效果，而缓释剂为海藻酸钠(样品4)时，缓释片崩解时限>15min，不符合规定，故需对羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠用量作进一步优化。

(2)样品1、5、6可以看出，单独以羟丙基甲基纤维素作为缓释剂，随着羟丙基甲基纤维素用量的增加，缓释片的崩解时限逐渐增加，但缓释效果并没有明显的改善。

(3)样品1和7或者样品5和8可以看出，在缓释剂总量不变的情况下，羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠的组合物作为缓释剂，缓释片的缓释效果明显优于仅以羟丙基甲基纤维素为缓释剂时的缓释效果，缓释片的崩解时限明显短于仅以海藻酸钠为缓释剂时的崩解时限，说明本发明以羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠的组合物作为缓释剂，具有同时改善缓释效果和崩解时限的协同增效作用。

(4)样品7和8可以看出，缓释剂为羟丙基甲基纤维素-海藻酸钠(2:1)时，缓释片的崩解时限优于缓释剂为羟丙基甲基纤维素-海藻酸钠(3:1)时，但两种配比之间缓释效果没有明显差异，故当缓释剂为羟丙基甲基纤维素-海藻酸钠(2:1)时，协同增效作用最好。

综上，确定本发明最佳缓释材料组合物处方为：质量配比为2:1的羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠。

最终确定本发明土霉素缓释片的最佳处方为：土霉素12.5％，淀粉69.1％，羧甲基淀粉钠5％，滑石粉10％，硬脂酸镁0.4％，羟丙基甲基纤维素2％，海藻酸钠1％。

实验例2本发明土霉素缓释片具有抗感染作用

1实验材料

昆明系小白鼠；

金黄色葡萄球菌，中国医学微生物菌种保藏管理中心；

土霉素普通片；

土霉素缓释片，本发明实施例1制得。

1预试试验

将40只昆明系小白鼠(雌雄各半，体重18-22g)随机分成10组，每组4只，将金黄色葡萄球菌菌液(菌悬液浓度含菌数约1.0x109CFU/mL)分别以0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9ml、1.0ml腹腔注射小鼠，观察小鼠死亡情况，以在注射后3h内全部死亡的剂量作为感染剂量。

实验结果表明，金黄色葡萄球菌菌液(1.0x109CFU/mL)对小鼠3h内全部致死剂量为0.6ml，因此选用0.6ml作为感染剂量。

2正式试验

将40只昆明系小白鼠(雌雄各半，体重18-22g)随机分成2组，每组20只，即普通片组、缓释片组，以0.6ml剂量作为金黄色葡萄球菌菌液(1.0x109CFU/mL)感染剂量。普通片组和缓释片组小鼠分别按1.2ml/20g剂量灌服普通片药液(将普通片用蒸馏水溶解制成土霉素浓度为0.25mg/ml的溶液)和缓释片药液(将缓释片用蒸馏水溶解制成土霉素浓度为0.25mg/ml的溶液)。

各组小鼠按感染剂量腹腔注射金黄色葡萄球菌菌液0.5h后，分别按剂量灌服普通片药液和缓释片药液，观察统计各组小鼠灌药后3h的死亡情况。灌药6h后各组小鼠按感染剂量的一半(0.3ml/只)继续腹腔注射菌液，并观察统计二次攻毒后3h、6h各组小鼠的死亡情况。

3实验结果

实验结果见表5。

表5攻毒试验结果

实验结果可以看出：

(1)灌药3小时后，普通片组小鼠死亡2只，死亡率为10％；缓释片组小鼠死亡3只，死亡率为15％。说明本发明土霉素缓释片短时间抗感染效果与普通片相当；

(2)二次攻毒后3小时，普通片组小鼠死亡13只，死亡率65％，缓释片组小鼠死亡5只，死亡率25％；二次攻毒后6小时，普通片组小鼠死亡18只，死亡率90％，缓释片组小鼠死亡5只，死亡率25％。说明本发明土霉素缓释片在小鼠体内抗感染持续时间长，且抗感染效果明显。

综上，本发明的用于土霉素缓释片的缓释材料组合物，以羟丙基甲基纤维素-海藻酸钠(2:1)组成，克服了羟丙基甲基纤维素单独使用时缓释效果较差、海藻酸钠单独使用时崩解时限较长的缺陷，具有明显的协同增效作用；本发明的土霉素缓释片和用途，缓释效果明显，45min时释放量为20％左右，4h释放量50％左右，8h后释放量超过80％；抗菌效果好，抗感染时间长，具有较好的临床应用前景。

Claims (10)

1.一种用于土霉素缓释片的缓释材料组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的缓释材料组成的缓释剂：

羟丙基甲基纤维素2～3份，海藻酸钠1份。

2.根据权利要求1所述的缓释材料组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的缓释材料组成的缓释剂：

羟丙基甲基纤维素2份，海藻酸钠1份。

3.一种土霉素缓释片，其特征在于：它是由下述原辅料制备成的：

土霉素5～25％，稀释剂54.6～88.6％，崩解剂0～5％，润滑剂5～15％，缓释剂1～5％，其余为粘合剂；

其中，缓释剂为权利要求1或2任一项所述的缓释材料组合物。

4.根据权利要求3所述的缓释片，其特征在于：它是由下述原辅料制备而成的：

土霉素10～15％，稀释剂65～75％，崩解剂3～5％，润滑剂7～12％，缓释剂3～5％，其余为粘合剂；

其中，缓释剂为权利要求1或2任一项所述的缓释材料组合物。

5.根据权利要求4所述的缓释片，其特征在于：它是由下述原辅料制备而成的：

土霉素12.5％，稀释剂69.1％，崩解剂5％，润滑剂10.4％，缓释剂3％，其余为粘合剂；

其中，缓释剂为权利要求1或2任一项所述的缓释材料组合物。

6.根据权利要求3～5任一项所述的缓释片，其特征在于：

所述稀释剂为淀粉；和/或，

所述崩解剂为羧甲基淀粉钠；和/或，

所述润滑剂为重量配比为10:0.4的滑石粉和硬脂酸镁的组合物；和/或，

所述粘合剂为水。

7.根据权利要求3～6任一项所述的缓释片，其特征在于：它是由下述原辅料制备而成的：

土霉素12.5％，淀粉69.1％，羧甲基淀粉钠5％，滑石粉10％，硬脂酸镁0.4％，羟丙基甲基纤维素2％，海藻酸钠1％，其余为水。

8.权利要求3～7任一项所述的缓释片的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：

1)混合：取处方量的缓释剂，加水制成糊状，加入处方量的土霉素、稀释剂、崩解剂和润滑剂；

2)制粒：将步骤1)所得混合物制粒，过筛，干燥；

3)压片：将步骤2)所得颗粒与处方量的硬脂酸镁混合，压片，即得。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：

步骤2)所述过筛是指过10目筛；和/或，

步骤2)所述干燥是指80℃下干燥至水分10％以下；和/或，

步骤3)所述压片，片重为2g。

10.权利要求3～7任一项所述的缓释片在制备抗感染药物中的用途，其中，所述感染是由革兰式阳性菌、革兰氏阴性菌和支原体所致的感染。