CN103462939B

CN103462939B - 一种治疗奶牛乳房炎的聚维酮碘涂膜剂及其制备方法

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Publication number: CN103462939B
Application number: CN201310420999.0A
Authority: CN
Inventors: 冯小花; 周望平; 杨俊�; 邱美珍; 张长弓; 段洪峰; 王慧
Original assignee: HUNAN PROV RESEARCH INST OF ANIMAL HUSBANDRY AND VETERINARY
Current assignee: HUNAN PROV RESEARCH INST OF ANIMAL HUSBANDRY AND VETERINARY
Priority date: 2013-09-16
Filing date: 2013-09-16
Publication date: 2016-01-20
Anticipated expiration: 2033-09-16
Also published as: CN103462939A

Abstract

本发明公开了一种治疗奶牛乳房炎的聚维酮碘涂膜剂，所述1000ml涂膜剂中含有如下重量的原料：质量百分比浓度为10%的PVP-I（聚维酮碘原液）48～52g；CMC（羧甲基纤维素钠）18～22g；型号为k_13-18的聚乙烯吡咯烷酮1～4g；碘酸钾0.3～0.7g。本发明制备的聚维酮碘涂膜制剂稳定性好，抗菌效果明显增强，提高奶牛产奶量的同时，还节省了大量人工与用药成本，获得了良好的应用效果，是一种专治奶牛乳房炎的低成本且高疗效涂膜剂。其制备工艺简单、含量测定方法简便，质量稳定，效果可靠，适用于广大奶牛养殖场。

Description

一种治疗奶牛乳房炎的聚维酮碘涂膜剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药制剂技术领域，具体涉及一种治疗奶牛乳房炎的聚维酮碘涂膜剂及其制备方法。

背景技术

聚维酮碘(PVP-I)，又名碘络酮，是聚乙烯吡咯烷酮与碘的复合物，是一种新型高效广谱消毒杀菌药。由于其高效、广谱、刺激性小、作用缓和持久、不良反应少及价廉等特点。现已广泛应用于临床，用于烧烫伤、皮肤溃疡、妇科疾病的预防和治疗。目前，国内上市该药品的剂型有聚维酮碘溶液、聚维酮碘栓、聚维酮碘凝胶等。由于溶液剂稳定性差，碘易挥发，不能长期保持有效的药物浓度；栓剂在40℃以上不稳定，易熔融，不便保存。而凝胶剂载药量小，使用不便，影响其药效发挥。

奶牛乳房炎是奶牛四大常见疾病之一，传统的治疗方法是采用抗生素疗法，结合普通消毒剂使用。由于奶牛每天需要挤奶，奶头碰触机械、接受挤压，加之奶头长期裸露在外，感染的几率增加，临床上经常出现乳房炎治疗不彻底，重复感染的现象。

发明内容

本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种治疗奶牛乳房炎的聚维酮碘涂膜剂及其制备方法，以提高其治疗及消毒效果，减少治疗及用药次数，降低饲养成本。

为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为：

一种治疗奶牛乳房炎的聚维酮碘涂膜剂，1000ml所述涂膜剂中含有如下重量的原料：

优选地，1000ml所述涂膜剂中含有如下重量的原料：

上述涂膜剂的制备方法，以1000ml涂膜剂为例，包括如下步骤：

（1）按权利要求1或2所述的重量取CMC、型号为k_13-18的聚乙烯吡咯烷酮和碘酸钾，分别用80～100ml水溶解，并依次分别标记为A液、B液和C液；

（2）按权利要求1或2所述的重量向480～520ml水中加入质量百分比浓度为10%的PVP-I，搅拌；然后依次加入全部A液、B液和C液，搅拌至黏稠状液体，标记为D液；

（3）用PH2.5的磷酸盐缓冲液调节D液PH为4.5～5.5，然后用水定容至1000ml。

优选地，所述步骤（1）是用水在60～80℃条件下溶解CMC、型号为k_13-18的聚乙烯吡咯烷酮和碘酸钾。

优选地，所述步骤（1）是用100ml水溶解CMC、型号为k_13-18的聚乙烯吡咯烷酮和碘酸钾。

优选地，步骤（2）是向500ml水中加入质量百分比浓度为10%的PVP-I。

对本发明而言，聚维酮碘溶液成膜和稳定性是很重要的，实验测得聚维酮碘溶液的PH在5.0左右，表现稳定；经过稳定性试验，含量未见明显变化，表现正常；根据美国FDA推荐的标准，该消毒剂的有效期2年。临床实验表明，本发明的聚维酮碘涂膜剂对皮肤无明显刺激性，其抑菌效果较聚维酮碘普通溶液效果好，对急性奶牛乳房炎的治疗的总有效率达到97.5%，显优于聚维酮碘普通溶液。

本发明将聚维酮碘原液（PVP-I）、羧甲基纤维素钠(CMC)、聚乙烯吡咯烷酮(K_13-18)、碘酸钾等经适当比例溶解、混合、搅拌、分装得到成品，应用于防治奶牛乳房炎。其创新之处在于：

（1）首次将羧甲基纤维素钠（CMC）和聚乙烯吡咯烷酮（K_13-18）联合应用于聚维酮碘涂膜制剂中，并经过多次试验，筛选出二者在该制剂中的最佳投放比例为10:1。随着兽药行业的不断规范及兽医临床上对绿色安全高效兽药的要求，本发明选用的增稠成膜材料均是无毒且具优良生物相容性。羧甲基纤维素钠是当今世界上使用范围最广、用量最大的纤维素种类，增稠性能好，在食品中经常作为增稠剂使用，且本身有辅助成膜的功能。聚乙烯吡咯烷酮（K_13-18）作为一种合成水溶性高分子化合物，具有胶体保护作用、成膜性、粘结性、吸湿性、增溶或凝聚作用，且有优良的生物相容性，对皮肤、粘膜、眼睛等不形成任何刺激。在该发明试验中，由于聚维酮碘溶液本身的黏稠度不够，单独使用聚乙烯吡咯烷酮（K_13-18）成膜效果不太理想，加入羧甲基纤维素钠（CMC）明显增强了聚维酮碘溶液的黏稠度与成膜性能，同时由于羧甲基纤维素钠（CMC）价格低廉、无生理毒性，使用广泛等优点，使其更符合工业化大规模生产需求。

（2）将聚维酮碘涂膜剂专用于治疗奶牛乳房炎。因所选成膜材料无毒且具生物相容性，即使进入体内也不会对机体造成任何不良影响。奶牛乳头为一个特殊的柔弱组织，因产奶一天需要经过多次挤压，易感染病菌，即使治好也容易复发。聚维酮碘涂膜剂涂到皮肤上，5min后会自然干燥形成均匀的薄膜，并开始释放药物，所形成的薄膜具有良好的粘附性、收缩性，该薄膜覆盖在奶牛乳头上，能有效阻止致病菌侵入乳房，治疗的同时控制了乳房炎的继发感染。

另外，本发明采用碘酸钾为聚维酮碘制剂的稳定剂。聚维酮碘溶液在贮存过程中，能够不断地解离出碘，碘与水反应生成HIO和I^-，HIO进一步歧化生成HIO₃，使反应继续进行下去，聚维酮碘不断减少，含量不断下降，以上反应是可逆的。碘酸钾在溶液中也解离出HIO，增加了溶液中的HIO浓度，使生成HIO的反应不易进行。当加入碘酸钾作稳定剂时，会使溶液的有效碘含量保持相对稳定，从而增加了聚维酮碘溶液的稳定性。

总之，本发明制备的聚维酮碘涂膜制剂稳定性好，抗菌效果明显增强，提高奶牛产奶量的同时，还节省了大量人工与用药成本，获得了良好的应用效果，是一种专治奶牛乳房炎的低成本且高疗效涂膜剂。其制备工艺简单、含量测定方法简便，质量稳定，效果可靠，适用于广大奶牛养殖场。

具体实施方式

实施例1

一种治疗奶牛乳房炎的聚维酮碘涂膜剂，1000ml涂膜剂中含有如下重量的原料：

实施例2

实施例3

实施例4

聚维酮碘涂膜剂的制备及性能测定

一、材料与方法

1材料

1.1试剂

10%聚维酮碘原液（PVP-I，山西益鑫泰生物科技有限公司），聚乙烯吡咯烷酮（K_13-18，AladdinChemistryCo.Ltd）、碘酸钾（湖北兴恒业化工有限公司）、羧甲基纤维素钠（CMC，分析纯，天津市科密欧化学试剂开发中心）、磷酸盐缓冲液（PH2.5，实验室自制）

1.21仪器

HHS型电热恒温水浴锅(上海博迅实业有限公司医疗设备厂)；PHS-25型酸度计(上海精密科学仪器有限公司)；SG2200HE超声波清洗器(上海冠特超声仪器有限公司)；电子分析天平AUW120D(日本岛津)；恒温磁力搅拌器(上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司)

1.3动物

昆明系健康小白鼠50只，体重19±2g，雌雄各半，购于湖南中医学院动物实验部。

2.方法

2.1制备方法

2.1.1磷酸盐缓冲液的配制：取磷酸二氢钾100g，加水800ml，用盐酸调节PH至2.5，用水稀释至1000ml。

配制工艺：以配制总量为1000ml聚维酮碘溶液涂膜剂为例。

首先，准备10%聚维酮碘原液50g，聚乙烯吡咯烷酮（K_13-18）2g、碘酸钾0.5g、羧甲基纤维素钠（CMC）20g、磷酸盐缓冲液10-20ml，准备水940ml。然后按如下步骤制备：

步骤1：将20gCMC、2.0g聚乙烯吡咯烷酮（K_13-18）、0.5g碘酸钾分别用100ml温热水（60-80℃）溶解，分别为A液、B液、C液。

步骤2：在配液容器内加入500ml水，加入10%聚维酮碘原液50g搅拌5分钟，先后加入全部A液、B液和C液，搅拌10分钟，至溶液成均匀的黏稠状液体，为D液；

步骤3：用磷酸盐缓冲液调节D液PH至5.0左右，用水定容至1000ml，即可。

2.2含量测定

精密移取本品适量（约相当于聚维酮碘1.25g），置烧杯中，加水至125ml，照电位滴定法，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于12.69mg的I。计算有效碘的含量。

2.3热稳定性试验

精密移取PVP-I涂膜剂10ml，放入棕色磨口瓶中，分别在40℃、60℃的条件下放置1w，分别在第1d、3d、7d按“2.2”测定其含量，并考察涂膜剂的外观性状。

2.4光照试验

精密移取PVP-I涂膜剂10ml，分别放入棕色瓶和普通玻璃瓶中，将它们暴露放置在2000LX照度光下(相当于一般室内照度)照射，分别在不同时间，按“2.2”方法测定含量。

2.5皮肤刺激性试验

取小白鼠20只，用8％Na₂S溶液涂膜于小白鼠的背部，脱毛备皮。在脱毛区用药，连续用药7d，观察用药皮肤是否出现红肿或斑块。

3.结果

一般质量控制

3.1成膜时间

取猪皮一块，洗净吹干，取涂膜剂适量涂于其表面，观察其成膜时间，大约在5min左右。

3.2性状

本品为红棕色黏稠状液体，可均匀涂布于皮肤上。

3.3鉴别

3.3.1取本品药液3滴，加水10ml与淀粉指示液1滴，即显蓝紫色。

3.3.2取本品药液10ml，置50ml锥形瓶中，瓶口覆盖一张用淀粉指示液润湿的滤纸，放置60秒钟，不显蓝色。

3.4含量测定

共检验3批PVP-I涂膜剂的有效碘平均含量为5.05％。RSD为0.71％。

3.5热稳定性试验

实验结果表明：随着放置时间的延长，其外观性状与刚放置时差异不大，但含量略有下降，并且在高温条件下，含量下降的明显(P<0.01)，说明碘在高温下，随着时间的延长会有部分挥发。结果见表1。

表1聚维酮碘涂膜剂热稳定性实验结果

3.6光稳定性试验结果：实验结果表明：随着放置时间的延长，在2000LX照度条件下，含量自然放置要比避光放置下降的明显(P<O.01)，说明本制剂应避光保存。结果见表2。

表2光稳定性试验结果（n=4）

注：避光组与自然放置组比较，^＊P<O.05，^＊＊P<O.01。

3.7皮肤刺激性试验

观察结果表明，小鼠用药部位未出现明显红肿或斑块，表明本制剂对皮肤无明显刺激性。

实施例5

聚维酮碘涂膜剂的抑菌试验

1.材料与仪器

样品A液(聚维酮碘溶液涂膜剂，本实验制备，批号20130412)；样品B液(聚维酮碘普通溶液，试验室自备，批号20130413)；样品C液（聚维酮碘溶液，杭州某制药厂)；样品D液（聚维酮碘溶液，江西某兽药公司）。金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、链球菌(中国兽医药品监察所提供)。

肉汤和虎红琼脂培养基(宜兴市万石培养基厂)；霉菌培养箱(上海虹浦仪器厂)；无菌操作台(杭州仪器厂)。

2实验方法

2.1菌液制备按抗生素敏感试验，WHO推荐K—B法制备.浓度为1.5×10⁸CFU·ml^-1。

2.2消毒液准备按照中国药典方法测定4种消毒液有效碘含量，然后以有效碘含量最低的消毒液(10m1)为基准，把消毒液分别用无菌蒸馏水稀释成与其相同有效碘含量的1Oml消毒液，即得。

2.3抑菌试验

在无菌净化台上，100ml灭菌培养基中加菌液1.2ml，摇匀，迅速注入消毒平皿。每皿约2Oml。取上述含菌平皿，分别呈井式置人内径为6mm的消毒不锈钢管4只中，每平皿钢管各加不同品种消毒液250μl，恒温35±1℃培养48h，用游标卡尺测量抑菌圈大小（结果见表3）。

表3聚维酮碘制剂对三种病原菌的抑菌结果（单位：mm）

从上表可看出，聚维酮碘涂膜剂的抑菌效果较聚维酮碘普通溶液效果好。初步分析是由于PH的适当调整及稳定剂的添加，使聚维酮碘溶液发挥了最佳的杀菌效果。

实施例6

聚维酮碘涂膜剂对奶牛乳房炎的临床治疗试验

1材料与方法

1.1材料

1.1.1药品：青霉素钾（四川某药业公司）、聚维酮碘涂膜剂（实验室自制）、聚维酮碘普通溶液（实验室自制）；

1.1.2动物：选择患急性奶牛乳房炎的奶牛80头，奶牛来源于湖南省某奶牛场。其诊断标准如下：

症状：食欲减少，体温升高，精神不振，严重时有明显的全身症状。乳叶肿胀，皮肤充血发红而紧张，触诊有热痛反应，乳房实质坚硬。患病乳叶的乳量减少，随着病程发展，乳汁变稀薄，内有絮状物。

1.2方法

1.2.1疗效判定标准

痊愈：用药后病牛临床症状消失，乳房红肿消退，无炎性分泌物，产奶量回升。

好转：临床症状开始消失，乳区周围肿块明显缩小。

无效：临床症状没有改善或由于病菌对该制剂产生耐药性，病情日趋严重。

总有效率=痊愈+好转。

1.2.2试验设计

将患有不同类型的乳房炎的奶牛随机分成2组，其中试验组40头，对照组40头。将奶牛挤完奶后对奶牛乳头腔或乳腺腔中注入青霉素钾后，试验组涂上聚维酮碘成膜制剂，对照组涂上聚维酮碘普通溶液。一日两次，连用5-7天。实验结果见表4

表4不同处理组的临床疗效

由上表可看出，试验组对急性奶牛乳房炎的治疗的总有效率达到97.5%，对照组对急性奶牛乳房炎的治疗总有效率为87.5%，由此可见，聚维酮碘涂膜剂效果明显优于聚维酮碘普通溶液。

Claims

1.一种治疗奶牛乳房炎的聚维酮碘涂膜剂，其特征在于，1000ml所述涂膜剂由如下重量的原料组成：

质量百分比浓度为10%的PVP-I48～52g

CMC-Na18～22g

型号为k_13-18的聚乙烯吡咯烷酮1～4g

碘酸钾0.3～0.7g；

其余为水。

2.如权利要求1所述的涂膜剂，其特征在于，1000ml所述涂膜剂由如下重量的原料组成：

质量百分比浓度为10%的PVP-I50g

CMC-Na20g

型号为k_13-18的聚乙烯吡咯烷酮2g

碘酸钾0.5g；

其余为水。

3.如权利要求1或2所述涂膜剂的制备方法，以1000ml涂膜剂计，包括如下步骤：

（1）按权利要求1或2所述的重量取CMC-Na、型号为k_13-18的聚乙烯吡咯烷酮和碘酸钾，分别用80～100ml水溶解，并依次分别标记为A液、B液和C液；

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）是用水在60～80℃条件下溶解CMC-Na、型号为k_13-18的聚乙烯吡咯烷酮和碘酸钾。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）是用100ml水溶解CMC-Na、型号为k_13-18的聚乙烯吡咯烷酮和碘酸钾。

6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（2）是向500ml水中加入质量百分比浓度为10%的PVP-I。