CN104906068A - 一种低吸湿性高分子复合材料胶囊剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种低吸湿性高分子复合材料胶囊剂，其特征在于由18～25%羟丙甲纤维素，0.1～1.0%卡拉胶，聚乙二醇0.3～0.4‰，0.1～0.5%氯化钾，0.022～0.025%的十二烷基硫酸钠，余量为水组成。本发明无色无味，透明度好，内容物清晰可见，韧性、强度等综合指标优异，不易破碎；含水量低，非常适合吸湿性强和对水敏感的药物或功能食品的充填。本发明性质稳定，不易受氧化、还原而变质，贮存期可达到24个月以上，贮存后崩解性能保持稳定，释药速度相对较稳定。

Description

一种低吸湿性高分子复合材料胶囊剂的制备方法

本发明是针对申请号201310730965.1、申请人为四川天圣药业有限公司、发明名称“一种高分子植物复合材料及其制备方法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及高分子植物复合材料领域，特别适用于植物空心胶囊。

背景技术

胶囊剂是药品最古老的剂型之一，起源于古埃及。维也纳的药剂师de Pauli于1730年在其旅行日记中已提到采用卵形胶囊来掩盖药物的不良气味，以减轻患者痛苦。

目前胶囊剂在保健和制药领域获得了长足而快速的发展，已成为口服固体制剂最主要的剂型之一。自1982年到2000年，全球批准的新药中，硬胶囊剂型呈现上升的趋势。

药用空心胶囊是一种特殊的药用辅料，它随着药品一起进入人体化系统，最终为人体所吸收，其好坏直接关系到用药的安全。但是，动物明胶容易受到疯牛病、口蹄疫等动物传染病的感染而将其传染给人类。因此，以猪、牛等动物的皮、骨为原料的明胶的安全性越来越受到人们的质疑。活体猪牛使用抗生素等药物后在皮、骨中残留所致，在明胶提制过程又不能破坏除去，导致在明胶中残留，最后在动物明胶空心胶囊中检出。由于动物明胶是微生物良好的培养基，其胶囊含有的水分又正是适宜微生物繁殖的最佳湿度条件，因此动物明胶空心胶囊必须加入不同品种的防腐剂或采取灭菌工艺，通常用对人体有害的环氧乙烷灭菌，以使产品达到微生物限度标准的要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高分子植物复合材料及其制备方法，尤其适用于肠溶胶囊。

本发明的目的是通过以下措施实现的：

一种高分子植物复合材料，其特征在于原料包括18～25％羟丙甲纤维素，0.1～1.0％卡拉胶，聚乙二醇0.3～0.4‰，0.1～0.5％氯化钾，适量水为溶剂。

羟丙甲纤维素(简称HPMC)是用植物纤维素(精制棉)原料精制而成的粉末状的非离子型高分子物质，化学名称：2-羟丙基醚甲基纤维素。采用的羟丙甲纤维素含甲氧基(-OCH₃)应为28.0～30.0％，含羟丙氧基(-OCH₂CHOHCH₃)应为7.0～12.0％。

为了提高产品的光洁度、流动性，并同时促进崩解，上述高分子植物复合材料，由18～25％羟丙甲纤维素，0.1～1.0％卡拉胶，聚乙二醇0.3～0.4‰，0.1～0.5％氯化钾，0.022～0.025％的十二烷基硫酸钠，余量为水组成。优选地，上述高分子植物复合材料，由19％羟丙甲纤维素、1％卡拉胶、0.4％‰聚乙二醇、0.3％氯化钾、0.023％十二烷基硫酸钠，余量为水组成。

本发明的配方有效的增强分子间的偶极矩，增强分子间作用，从而提高胶囊的成膜性和可塑性，促进原料溶解成型后凝结的过程，同时降低产品含水量。

本发明的另一目的在于提供上述高分子植物复合材料的制备方法。

上述高分子植物复合材料的制备方法，其特征在于先溶解羟丙甲纤维素溶解，在60℃及以下温度再加入卡拉胶。优选为40～50℃。

上述高分子植物复合材料的制备方法，羟丙甲纤维素加水溶解，在60℃及以下温度加入卡拉胶和聚乙二醇混合物，搅拌溶解后，加入氯化钾和十二烷基硫酸钠。

上述高分子植物复合材料的制备方法，包括以下步骤：羟丙甲纤维素在70～90℃水中溶解2～3小时，在60℃及以下温度加入卡拉胶和聚乙二醇混合物，搅拌溶解后，加入氯化钾和十二烷基硫酸钠，120目过滤，冷却至58～62℃放置3～5小时制得。

采用上述高分子植物复合材料制作胶囊的方法，包括以下步骤：羟丙甲纤维素在70～90℃水中溶解2～3小时，在60℃及以下温度加入卡拉胶和聚乙二醇混合物，搅拌溶解后，加入氯化钾和十二烷基硫酸钠，120目过滤，冷却至58～62℃放置3～5小时，在温度为45～55℃进行蘸胶，温度30～35℃、湿度55～65％烘干3～4小时，脱模，切割，套合，制得空心胶囊。

本发明以水为溶剂，溶液具有表面活性，经温度调节可依次经历从溶胶至凝胶的可逆转变；并提高了胶囊的长期稳定构型，防止胶囊变色发黄，并避免制备过程中泡沫的大量产生，同时提高胶囊原料的溶解性，使分子均匀分布，又提高溶解后的凝结性，使其形成稳定的凝胶构型。

有益效果

1、本发明含水量低，一般为5-8％，非常适合吸湿性强和对水敏感的药物或功能食品的充填。如中药提取物一般具有较强的吸湿性，易吸收胶囊中的水分，导致胶囊内容物结块、囊壳变硬、变脆、崩解时限或溶出度不合格等质量问题；而本发明的高分子植物复合材料制作而成的胶壳中含水量低，具有低吸湿性，可以保持内装药物干燥、不结块、不易变质，外现和溶解速度对囊壳中水分和环境湿度变化不敏感，产品质量较易控制。

2、本发明化学性质呈惰性，也无氨基结构，不会发生交联反应，易于崩解溶出，提高生物利用度。无美拉德反应，而导致内容物变质变色和囊壳变脆，无缩合反应与鞣(质)酸发生缩合反应生成不溶于水的鞣酸蛋白，避免内容物崩解或溶出迟缓，甚至不合格。本复合材料生产成型后，更容易脱模，填装内容物的上机率更高，质量更稳定。本发明性质稳定，不易受氧化、还原而变质，贮存期可达到24个月以上，贮存后崩解性能保持稳定，与出厂时无显著变化，释药速度相对较稳定，个体差异较小。

3、本发明制得的胶囊厚度为0.1～0.11mm，厚薄均匀，成膜性好。在溶解过程中不吸水膨胀，直接溶解于水。避免了副反应的发生。且溶出速度高，用本发明制得的胶囊可做成达到小肠、末梢小肠、结肠等部位的植物肠溶胶囊靶向制剂。

4、本发明无色无味，透明度好，内容物清晰可见。囊体韧性、强度等综合指标优异，不易破碎。低湿度环境中几乎不脆碎(30％RH，脆碎率＝2.1％)，高温下稳定性好(80℃，囊体变化＜1.0％)。脆碎率小于1％，绝大多数是零，贮存和填充药物的操作条件比较宽松。

5、目前市场上使用的肠溶胶囊是以涂膜包衣的形式来达到延时崩解的目的，本发明特别适用于肠溶植物胶囊，制得的肠溶植物胶囊是以整体肠溶材料制作而成，克服了涂层包衣不均、崩解时间受限、崩解点不精确而造成成品质量差异等技术难题的成品缺陷，大大提高了成品的稳定性。

6、本发明含水量低，且不含氮源，这对微生物来说是十分严酷的生存环境，因此具有一定的自净功能，无需灭菌工序就能保证达到微生物限度标准要求，这就完全避免了防腐剂以及灭菌剂残留对人体可能产生的危害。

具体实施方式

下面结合实施例，进一步阐述本发明。但本发明并不限于实施例。

实施例1

一种高分子植物复合材料，由19％羟丙甲纤维素、1％卡拉胶、0.4‰聚乙二醇、0.3％氯化钾、0.023％十二烷基硫酸钠，余量为水组成。

利用高分子植物复合材料制备胶囊的方法：羟丙甲纤维素在80℃水中溶解2小时，在45℃温度加入1％卡拉胶和0.4‰聚乙二醇混合物，搅拌溶解后，加入0.3％氯化钾和0.023％十二烷基硫酸钠，120目过滤，冷却至60℃放置4小时，在温度为50℃进行蘸胶，烘干(烘房温度35℃、湿度60％、时间3小时)、脱模、切割、套合，制得本发明的空心胶囊样品1。

实施例2

一种高分子植物复合材料，由18％羟丙甲纤维素，0.1％卡拉胶，聚乙二醇0.3‰，0.1％氯化钾，0.022％十二烷基硫酸钠，余量为水组成。

利用高分子植物复合材料制备胶囊的方法：羟丙甲纤维素在70℃水中溶解3小时，在50℃加入卡拉胶和聚乙二醇混合物，搅拌溶解后，加入氯化钾和十二烷基硫酸钠，120目过滤，冷却至58℃放置5小时，在温度为45℃进行蘸胶、烘干(烘房温度30℃、湿度55％、时间4小时)、脱模、切割、套合，制得空心胶囊样品2。

实施例3

一种高分子植物复合材料，其特征在于包括25％羟丙甲纤维素，1.0％卡拉胶，聚乙二醇0.4‰，0.5％氯化钾，0.024％十二烷基硫酸钠，余量为水组成。

利用高分子植物复合材料制备胶囊的方法：羟丙甲纤维素在90℃水中溶解2小时，在40℃加入卡拉胶和聚乙二醇混合物，搅拌溶解后，加入氯化钾和十二烷基硫酸钠，120目过滤，冷却至62℃放置3小时，在温度为55℃进行蘸胶、烘干(烘房温度35℃、湿度65％、时间3小时)、脱模、切割、套合，制得空心胶囊样品3。

实施例1～3的检测数据

依据《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XIX C“药物稳定性试验指导原则”原料药部分要求，设计并进行了空心胶囊的稳定性研究试验，试验工作包括影响因素试验、加速试验和长期稳定性试验。样品1、样品2、样品3分别为实施例1、实施例2、实施例3所得的胶囊。

试验用仪器、设备：

平式粘度计 型号：2mm、生产厂家：上海光学仪器厂

崩解仪 型号：BJ-6、厂家：天津天河医疗仪器有限公司

低温恒温恒湿箱 型号：SDH-02N(C)、厂家：重庆市永生实验仪器厂

药品强光照射试验箱 型号：SHH-100GD、厂家：重庆市永生实验仪器厂

生化培养箱 型号：SPX-150B-Z、上海博迅实业有限公司医疗设备厂

考察项目：

按照《中国药典》2010年版二部附录XIX C“药物稳定性试验指导原则”^[1]原料药部分要求等，我们选择：性状、松紧度、脆碎度、崩解时限、干燥失重、黏度等项目来考察该品在各种条件下的稳定性，在加速试验和长期稳定性试验的6月增加微生物检查。同时进行塑料袋密封性考察。

考察方法和结果：

影响因素试验考察结果及处方验证

高温加速试验

取上述三批样品(批号：样品1、样品2、样品3)，在温度40℃±2℃条件下放置10天，分别于0天、5天、10天各取样一次，按稳定性重点考察项目进行检查。具体结果见附表1、2、3。

高湿加速试验

取上述三批样品(批号：样品1、样品2、样品3)，在温度75％±5％条件下放置10天，分别于0天、5天、10天各取样一次，按稳定性重点考察项目进行检查。具体结果见附表1、2、3。

光加速试验

取上述三批样品(批号：样品1、样品2、样品3)，置光照箱内，于照度4500Lx条件下放置10天，分别于0天、5天、10天各取样一次，按稳定性重点考察项目进行检查。具体结果见附表1、2、3。

低温加速试验

取上述三批样品(批号：样品1、样品2、样品3)，在温度低于15℃条件下放置10天，分别于0天、5天、10天各取样一次，按稳定性重点考察项目进行检查。

具体结果见附表1、2、3。

低湿加速试验

取上述三批样品(批号：样品1、样品2、样品3)，在湿度低于35％条件下放置10天，分别于0天、5天、10天各取样一次，按稳定性重点考察项目进行检查。具体结果见附表1、表2、表3。

表1样品1影响因素试验结果

表2样品2影响因素试验结果

表3样品3影响因素试验结果

影响因素试验结果评价

影响因素试验结果显示：

(1)在高温(60℃)条件下放置10天，本品不变形，说明：本品在高温条件下稳定。

(2)在高湿(RH75％)条件下放置10天，本品未吸潮变形，说明本品具低吸湿性。

(3)在强光(4500Lx)条件下放置10天，本品颜色略微变化，其他各项控制指标检查结果均符合质量标准项下的规定。说明：强光照射也可引起本品不稳定，但不明显。

(4)在温度低于15℃条件下放置10天，本品不容易发脆，说明：本品在低温条件下稳定。

(5)在湿度低于35％条件下放置10天，本品水分散失，不容易发脆，说明：本品在低湿条件下相对稳定。

加速试验考察结果

试验条件：将空心胶囊采用模拟市售塑料袋包装，置30℃恒温干燥箱中，分别于1、2、3、6个月后取样检验。

温度：30℃±2℃(恒温箱)

湿度：RH60％±5％(NaNO₂饱和溶液)

试验开始时间：2009年6月17日

结果见表4。

表4羟丙甲基纤维素空心胶囊加速试验检验结果

加速试验结果表明：三批样品在相对湿度60％±5％、温度为30℃±2℃条件下放置6个月。三批样品的性状、松紧度、脆碎度、崩解时限、干燥失重等结果仍表现优异。

长期稳定性试验考察结果

长期稳定性试验考察

试验条件：将空心胶囊采用模拟市售塑料袋包装，于3、6个月后取样检验。长期稳定性试验在继续考察中。

温度：25℃±2℃

湿度：RH60％±10％(NaNO₂)饱和溶液。

结果见表5。

表5空心胶囊长期试验检验结果

长期稳定性试验结果表明：三批样品在相对湿度60％±10％、温度为25℃±2℃条件下放置6个月。三批样品的性状、松紧度、脆碎度、崩解时限、干燥失重等结果表现优异。

稳定性试验结论和有效期的确定

本产品在相应的包装条件下，在适当的环境中分别进行影响因素试验(包括：高温、高湿、低温、低湿加速试验、光加速试验)、加速试验及初步长期稳定性试验，并按稳定性重点考察项目进行检测，结果均表现优异。稳定性试验研究结果表明，本品质量稳定；本品在高温、高湿、低温、低湿、强光稳定。保质期可达到两年以上。

表6～8为样品1～3肠溶植物空心胶囊与酮洛芬肠溶胶囊相容性试验数据。

表9本发明植物胶囊的产品质量参数

Claims (1)

1.一种低吸湿性高分子复合材料胶囊剂的制备方法，其特征在于，采用如下原材料：

羟丙甲纤维素25%、卡拉胶1.0%、聚乙二醇0.4‰、氯化钾0.5%、十二烷基硫酸钠0.024%，余量的水；

将羟丙甲纤维素在90℃水中溶解约2小时，在40℃左右加入卡拉胶和聚乙二醇混合物，搅拌溶解后，加入氯化钾和十二烷基硫酸钠，120目过滤，冷却至62℃放置3小时，在温度为55℃进行蘸胶，在烘房温度35℃、湿度65%、3小时烘干，脱模、切割、套合，制得本发明空心胶囊剂。