CN103721240B

CN103721240B - 一种治疗畜禽消化道细菌性感染的复方制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103721240B
Application number: CN201310712288.0A
Authority: CN
Inventors: 熊以宓; 曹典军; 谭武贵; 张雄敏; 石磊; 蔡浩
Original assignee: HUNAN TAIGU BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Current assignee: Hunan Huigu Agricultural Ecology Research Institute Co.,Ltd.
Priority date: 2013-12-20
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2015-07-08
Anticipated expiration: 2033-12-20
Also published as: CN103721240A

Abstract

本发明涉及兽药制剂领域，特别涉及一种治疗畜禽消化道细菌性感染的复方制剂。所述制剂每100ml中包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星（以环丙沙星计）2-10g、硫酸粘菌素（折合成纯药计）1-7g，硫酸阿托品0.03-0.1g。本制剂采用对细菌敏感性高、协同抗菌能力强的乳酸环丙沙星和硫酸粘菌素，再配以对症治疗药物，标本兼治的方法进行组方，达到了明显的协同杀菌效果，减少了药物使用量，提高了治愈率，降低了治疗成本，制剂稳定。同时能有效的防止畜禽消化道致病菌耐药性的产生。本制剂处方价格低廉，便于推广使用。

Description

一种治疗畜禽消化道细菌性感染的复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及兽药制剂领域，具体地说，涉及一种治疗畜禽消化道细菌性感染的复方制剂及其制备方法。

背景技术

近年来，我国的畜牧养殖业发展迅速，养殖数量逐年上升，但以肠炎、腹泻、拉痢等表现形式细菌性消化道感染性疾病的发病率一直持高不下，每年给畜牧养殖业带来了极大的损失。临床上常见的此类疾病主要有仔猪黄白痢、腹泻拉稀、仔猪副伤寒、犊牛腹泻、犊牛副伤寒、禽大肠杆菌病等，病原为大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌等，均属革兰氏阴性菌。由于革兰氏阴性菌易产生耐药菌株，一些药物使用一段时间后即产生疗效不佳的状况。因此，市场迫切需要一种药效稳定、疗效好、起效快，不易产生耐药性、且价格便宜的制剂来进行治疗。对减少养殖场（户）的畜禽死亡率，提高经济损失显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗畜禽消化道细菌性感染的复方制剂。所述制剂对大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌等致病菌引起的仔猪黄白痢、腹泻拉稀、仔猪副伤寒、犊牛腹泻、犊牛副伤寒、禽大肠杆菌病等消化道疾病具有治疗效果，且具有治愈率高、药效稳定、起效快，价格便宜、不易产生耐药菌株的特点。

为了实现本发明目的，本发明首先提供一种治疗畜禽消化道细菌性感染的复方制剂，每100ml复方制剂中包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星（以环丙沙星计）2-10g、硫酸粘菌素（折合成纯药计）1-7g，硫酸阿托品0.03-0.1g。

作为优选，每100ml复方制剂中包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星2-5g、硫酸粘菌素2-4g、硫酸阿托品0.03-0.07g。

更为优选，每100ml复方制剂中包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星2.5g、硫酸粘菌素2g、硫酸阿托品0.05g。

本发明复方制剂中主药为乳酸环丙沙星和硫酸粘菌素。

乳酸环丙沙星属第三代氟喹诺酮药物，对大多数革兰氏阴性菌（包括大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌）和阳性菌、支原体都有良好的抗菌作用和明显的药后效应，杀菌力强，作用迅速。其作用机理是能与细菌DNA旋转酶A亚基结合，阻止了细菌DNA的复制，而呈快速杀菌作用。但该药在治疗革兰氏阴性菌所致疾病时，细菌极易产生耐药性，多次使用其抗菌效能下降。

硫酸粘菌素属多肽类药物，对革兰氏阴性菌（包括大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌）有强大的抗菌作用。主要作用于细菌细胞膜，当与敏感菌接触时，其化学结构中的游离氨基（带阳电）与细菌细胞膜上磷脂的磷酸根（带阴电）结合，使膜的通透性增加，导致细菌细胞内重要物质如氨基酸、嘌呤、嘧啶、K+等外漏而使细菌死亡。细菌对硫酸粘菌素不产生耐药性，也不与其他抗菌素有交叉耐药现象。

由于硫酸粘菌素能引起细菌细胞壁的破损，为乳酸环丙沙星进人细菌细胞内提供了条件，从而导致环丙沙星的抗菌作用明显提高。而两药合用，共同杀菌，呈明显的协同作用，极大地增强了其杀菌效能，减少了药物使用量，降低了治疗成本，同时有效的防止了上述致病菌对乳酸环丙沙星产生耐药性。

本发明中使用的硫酸阿托品，为辅助治疗药物，主要作用为解除平滑肌痉挛，胃肠绞痛、胆道痉挛以及急性微微循环障碍等。因此能迅速止泻，防止脱水休克，快速止痛，恢复食欲，提高机体抵抗力。

进一步地，每100ml复方制剂中包含如下用量的组分：局部止痛剂0.9-1.0g、等渗调节剂0.5-0.8g、助溶稳定剂2-10g，依地酸二钠0.02g-0.05g。

作为优选，局部止痛剂0.9g、等渗调节剂0.7g、助溶稳定剂2.5g、依地酸二钠0.03g。

上述配方中，可以按比例将复方制剂的体积调整为L、m3等体积，各组分的用量按照比例作相应调整即可。

其中，所述局部止痛剂为盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸丁卡因中的一种或两种以上。

其中，所述等渗调节剂为氯化钠、无水葡萄糖、含水葡萄糖中的一种或两种以上。

其中，所述助溶稳定剂为烟酰胺、甘氨酸中的一种或其混合物。

进一步地，前述制剂的剂型为注射剂。

本发明还进一步提供了所述复方制剂的制备方法，具体包括以下步骤：

（1）取水40%，加热至50℃，加入硫酸粘菌素搅拌溶解；再分别加入用已预溶好的局部止痛剂、等渗调节剂，充分搅拌成A液；

（2）取水30%，加热至60℃，投入乳酸环丙沙星溶解后，再投入已预溶的硫酸阿托品和依地酸二钠搅拌成B液；

（3）合并A液和B液，加入助溶稳定剂后搅拌均匀，加注射用水至98%，用适量酸性调节剂调节pH值为3.8-4.5，加注射用水至全量；过滤、充氮灌封、100℃流动蒸汽灭菌30分钟，即得。

其中，所述酸性调节剂为盐酸、乳酸、冰醋酸中一种或两种以上。

本发明的有益效果在于：

（1）本发明选用对大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌敏感的乳酸环丙沙星和硫酸粘菌素配伍成主药，硫酸阿托品为辅药，具有协同杀菌、高效速效、止痛止泻，防止脱水、恢复食欲的作用，达到了标本兼治目的。

（2）本发明通过两药合用，防止了乳酸环丙沙星等氟喹诺酮类药物治疗革兰氏阴性菌感染性疾病时细菌易产生耐药性的问题。

（3）本发明用药均属价格低廉易得药物，工艺简单、且用药量小，可有效地降低了养殖场（户）治疗成本，提高了经济效益，便于推广使用。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

若未特别指明，本发明实施例中所用的实验材料、试剂和仪器等均可市售获得，实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。

实施例1

本实施例的复方制剂包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星（以环丙沙星计）5g、硫酸粘菌素（折合成纯药计）4g、硫酸阿托品0.07g、盐酸普鲁卡因0.9g、氯化钠0.8g、烟酰胺5g、依地酸二钠0.04g、乳酸适量，注射用水加至100ml。

所述制备方法包括如下步骤：

（1）取注射用水40%热至50℃，加入硫酸粘菌素搅拌溶解；再分别加入用已预溶好的盐酸普鲁卡因、氯化钠，充分搅拌成A液；

（2）取注射用水30%，加热至60℃，投入乳酸环丙沙星溶解后，再投入已预溶的硫酸阿托品和依地酸二钠搅拌成B液；

（3）合并A液和B液，加入烟酰胺后搅拌均匀，加注射用水至98%，用乳酸调节PH值为3.8－4.5，再加注射用水至全量。过滤、充氮灌封、100℃流动蒸汽灭菌30分钟。

实施例2

本实施例的复方制剂包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星（以环丙沙星计）2.5g、硫酸粘菌素（折合成纯药计）2g、硫酸阿托品0.05g、盐酸普鲁卡因0.8g、氯化钠0.7g、烟酰胺2.5g、依地酸二钠0.03g、乳酸适量，注射用水加至100ml。

所述制备方法包括如下步骤：

实施例3

本实施例的复方制剂包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星（以环丙沙星计）4g、硫酸粘菌素（折合成纯药计）3g、硫酸阿托品0.05g、盐酸普鲁卡因0.8g、氯化钠0.6g、烟酰胺4g、依地酸二钠0.03g、乳酸适量，注射用水加至100ml。

所述制备方法包括如下步骤：

实施例4

本实施例的复方制剂包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星（以环丙沙星计）6g、硫酸粘菌素（折合成纯药计）5g、硫酸阿托品0.08g、盐酸利多卡因0.5g、氯化钠0.6g、甘氨酸2.5g、依地酸二钠0.05g、盐酸适量，注射用水加至100ml。

所述制备方法包括如下步骤：

（1）取注射用水40%热至50℃，加入硫酸粘菌素搅拌溶解；再分别加入用已预溶好的盐酸利多卡因、氯化钠，充分搅拌成A液；

（3）合并A液和B液，加入甘氨酸后搅拌均匀，加注射用水至98%，用盐酸调节PH值为3.8－4.5，再加注射用水至全量。过滤、充氮灌封、100℃流动蒸汽灭菌30分钟。

实施例5

本实施例的复方制剂包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星（以环丙沙星计）8g、硫酸粘菌素（折合成纯药计）6g、硫酸阿托品0.08g、盐酸丁卡因0.25g、无水葡萄糖0.5g、甘氨酸3.5g、依地酸二钠0.05g、盐酸适量，注射用水加至100ml。

所述制备方法包括如下步骤：

（1）取注射用水40%热至50℃，加入硫酸粘菌素搅拌溶解；再分别加入用已预溶好的盐酸丁卡因、无水葡萄糖，充分搅拌成A液；

实施例6

本实施例的复方制剂包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星（以环丙沙星计）10g、硫酸粘菌素（折合成纯药计）7g、硫酸阿托品0.1g、盐酸普鲁卡因1g、氯化钠0.8g、烟酰胺10g、依地酸二钠0.05g、乳酸适量，注射用水加至100ml。

所述制备方法包括如下步骤：

（3）合并A液和B液，加入烟酰胺后搅拌均匀，加注射用水至98%，用冰醋酸调节PH值为3.8－4.5，再加注射用水至全量。过滤、充氮灌封、100℃流动蒸汽灭菌30分钟。

实施例7

本实施例的复方制剂包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星（以环丙沙星计）9g、硫酸粘菌素（折合成纯药计）6.5g、硫酸阿托品0.09g、盐酸利多卡因0.4g、含水葡萄糖0.55g、甘氨酸3.5g、依地酸二钠0.04g、冰醋酸适量，注射用水加至100ml。

所述制备方法包括如下步骤：

（1）取注射用水40%热至50℃，加入硫酸粘菌素搅拌溶解；再分别加入用已预溶好的盐酸利多卡因、含水葡萄糖，充分搅拌成A液；

（3）合并A液和B液，加入甘氨酸后搅拌均匀，加注射用水至98%，用冰醋酸调节PH值为3.8－4.5，再加注射用水至全量。过滤、充氮灌封、100℃流动蒸汽灭菌30分钟。

实施例8

本实施例的复方制剂包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星（以环丙沙星计）3g、硫酸粘菌素（折合成纯药计）2g、硫酸阿托品0.06g、盐酸普鲁卡因0.7g、氯化钠0.65g、烟酰胺3g、依地酸二钠0.04g、乳酸适量，注射用水加至100ml。

所述制备方法包括如下步骤：

实施例9

本实施例的复方制剂包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星（以环丙沙星计）2g、硫酸粘菌素（折合成纯药计）1g、硫酸阿托品0.03g、盐酸普鲁卡因0.6g、氯化钠0.65g、烟酰胺2g、依地酸二钠0.02g、盐酸适量，注射用水加至100ml。

所述制备方法包括如下步骤：

实施例10

本实施例的复方制剂包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星（以环丙沙星计）9g、硫酸粘菌素（折合成纯药计）6g、硫酸阿托品0.1g、盐酸丁卡因0.4g、无水葡萄糖0.5g、甘氨酸4g、依地酸二钠0.05g、冰醋酸适量，注射用水加至100ml。

所述制备方法包括如下步骤：

实施例11

本实施例的复方制剂包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星（以环丙沙星计）6g、硫酸粘菌素（折合成纯药计）4g、硫酸阿托品0.07g、盐酸丁卡因0.4g、无水葡萄糖0.5g、甘氨酸3g、依地酸二钠0.05g、冰醋酸适量，注射用水加至100ml。

所述制备方法包括如下步骤：

（1）取注射用水40%热至50℃，加入硫酸粘菌素搅拌溶解；再分别加入用已预溶好的盐酸丁卡因、葡萄糖，充分搅拌成A液；

实施例12

本实施例的复方制剂包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星（以环丙沙星计）8.5g、硫酸粘菌素（折合成纯药计）5.5g、硫酸阿托品0.07g、盐酸利多卡因0.4g、无水葡萄糖0.5g、甘氨酸4g、依地酸二钠0.05g、盐酸适量，注射用水加至100ml。

所述制备方法包括如下步骤：

（1）取注射用水40%热至50℃，加入硫酸粘菌素搅拌溶解；再分别加入用已预溶好的盐酸利多卡因、无水葡萄糖，充分搅拌成A液；

实验例1药物稳定性试验

本发明提供了治疗畜禽消化道细菌性感染的复方制剂，为了验证其工艺的可行性，用三个批次的实施例2的适量样品，按农业部兽用化学药物的稳定性研究技术指导原则中稳定性试验的要求，置40±2℃的烘箱中进行了6个月的加速试验考察，观察其性状，检测含量（见表1）证实，实施例2的复方制剂的质量稳定，有效期可定为二年。

表1 乳酸环丙沙星-硫酸粘菌素注射液稳定性试验

实验例2临床药效试验

1、本试验用本发明制剂与对照制剂按畜禽类分别采用三个场进行，某猪场进行仔猪黄白痢、保育猪腹泻、拉稀治疗试验；某养鸡场进行鸡大肠杆菌病试验；某奶牛场进行犊牛腹泻、犊牛副伤寒试验。试验数据是是根据试验方案分批收集的。

2、药物试验组：按实施例2例得到的复方制剂，犊牛、猪按每公斤体重0.1ml。治疗时间为5天，每天注射2次；鸡按每公斤体重0.15ml。治疗时间为3天。

3、药物对照组：对照1组为5%乳酸环丙沙星注射液（10ml：环丙沙星0.5g+硫酸阿托品5mg）批号：13052801。湖南泰谷兽药有限公司生产。犊牛、猪按每公斤体重0.1ml。治疗时间为3天，每天注射2次；鸡按每公斤体重0.15ml。治疗时间为3天，每天注射2次。

对照2组为2.5%硫酸粘菌素注射液（10ml：硫酸粘菌素0.25g+硫酸阿托品5mg）批号：13051501。湖南泰谷兽药有限公司生产。犊牛、猪按每公斤体重0.1ml。治疗时间为3天，每天注射2次；鸡按每公斤体重0.15ml。治疗时间为3天，每天注射2次。

4、空白对照组：作为对照，不进行任何药物治疗。

5、试验条件：各个试验组均在原发病场进行，试验与饲养条件与原条件相同。

6、疗效判断标准：无效头（只）数为死亡数+仍有临床症状数；有效头（只）数为治愈数，即无临床症状，粪便正常，能正常采食。

结果见表2

表2 临床试验记录汇总（头、只）

结论：本发明实施例2的试验组治疗畜禽消化道细菌性感染的复方制剂在疗效试验上显著优于药物对照1组乳酸环丙沙星注射液和药物对照2组硫酸粘菌素注射液，且治愈率高、疗效好。实施例2试验组的药物含量分别比两个单方对照组的药物含量低25－50%以上，但治愈率却显著高于对照组，说明实施例2中的药物在治疗过程中呈明显的协同作用，极大地增强了其杀菌效能，减少了药物使用量。

除了实施例2的复方制剂，本发明其他实施例制得的复方制剂及通过本发明的配方及制备方法制得的复方制剂，均具有与实施例2相似的药物稳定性和临床药效。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种治疗畜禽消化道细菌性感染的复方制剂，其特征在于，每100ml复方制剂中包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星2-10g、硫酸粘菌素1-7g，硫酸阿托品0.03-0.1g。

2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，每100ml复方制剂中包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星2-5g、硫酸粘菌素2-4g、硫酸阿托品0.03-0.07g。

3.根据权利要求2所述的复方制剂，其特征在于，每100ml复方制剂中包含如下用量的组分：乳酸环丙沙星2.5g、硫酸粘菌素2g、硫酸阿托品0.05g。

4.根据权利要求1-3任一项所述的复方制剂，其特征在于，每100ml复方制剂中还包含如下用量的组分：局部止痛剂0.9-1.0g、等渗调节剂0.5-0.8g、助溶稳定剂2-10g，依地酸二钠0.02g-0.05g。

5.根据权利要求4所述的复方制剂，其特征在于，每100ml复方制剂中还包含如下用量的组分：局部止痛剂0.9g、等渗调节剂0.7g、助溶稳定剂2.5g、依地酸二钠0.03g。

6.根据权利要求4所述的复方制剂，其特征在于，所述局部止痛剂为盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸丁卡因中的一种或两种以上。

7.根据权利要求4所述的复方制剂，其特征在于，所述等渗调节剂为氯化钠、无水葡萄糖、含水葡萄糖中的一种或两种以上。

8.根据权利要求4所述的复方制剂，其特征在于，所述助溶稳定剂为烟酰胺、甘氨酸中的一种或其混合物。

9.根据权利要求1-3和权利要求5-7任一项所述的复方制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为注射剂。

10.权利要求1-9任一项所述的复方制剂的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

(1)取水40％，加热至50℃，加入硫酸粘菌素搅拌溶解；再分别加入已预溶好的局部止痛剂、等渗调节剂，充分搅拌成A液；

(2)取水30％，加热至60℃，投入乳酸环丙沙星溶解后，再投入已预溶的硫酸阿托品和依地酸二钠搅拌成B液；

(3)合并A液和B液，加入助溶稳定剂后搅拌均匀，加注射用水至98％，用适量酸性调节剂调节pH值为3.8-4.5，加注射用水至全量；过滤、充氮灌封、100℃流动蒸汽灭菌30分钟，即得。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述酸性调节剂为盐酸、乳酸、冰醋酸中一种或两种以上。